Serum BDNF nivåer hos patienter med spelstörning är förknippade med svårighetsgraden av spelstörning och Iowa Gambling Task Index (2016)

* Motsvarande författare: Samuel Suk-Hyun Hwang; Institutionen för psykologi,
Chonnam National University, 77 Yongbong-ro, Buk-gu, Gwangju 500-757,
Korea; Telefon: + 82 62 530 2651; Fax: + 82 62 530 2659; E-post: hwansama@hanmail.netto

DOI: http://dx.doi.org/10.1556/2006.5.2016.010

Detta är en artikel med öppen åtkomst som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i något medium för icke-kommersiella ändamål, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras.

Abstrakt

Bakgrund och mål

Gambling disorder (GD) delar många likheter med substansanvändning (SUD) i kliniska, neurobiologiska och neurokognitiva särdrag, inklusive beslutsfattande. Vi utvärderade relationerna mellan GD, beslutsfattande och hjärnavledande neurotrofisk faktor (BDNF), mätt med serum BDNF-nivåer.

Metoder

21 manliga patienter med GD och 21 friska sex- och åldersmatchade kontrollpersoner utvärderades för sammanslutningar mellan serum BDNF-nivåer och PGSI-problemet, liksom mellan serum BDNF-nivåer och Iowa Gambling Task (IGT) index.

Resultat

Den genomsnittliga BDNF-nivån i serum ökade signifikant hos patienter med GD jämfört med friska kontroller. En signifikant korrelation mellan serum BDNF-nivåer och PGSI-poängen hittades vid kontroll av ålder, depression och varaktighet av GD. En signifikant negativ korrelation erhölls mellan serum BDNF-nivåer och IGT-förbättringspoäng.

Diskussion

Dessa fynd stöder hypotesen att serum BDNF-nivåer utgör en dubbel biomarkör för neuroendokrina förändringar och graden av GD hos patienter. Serum BDNF-nivå kan fungera som en indikator på dålig beslutsfattande prestanda och lärprocesser i GD och hjälpa till att identifiera de gemensamma fysiologiska grundarna mellan GD och SUD.

Nyckelord:spelstörning, hjärnavledande neurotrofisk faktor (BDNF), Iowa Gambling Task (IGT), beteendemässig beroende

Beskrivning

Gambling disorder (GD), en typ av beteendemässig beroende, kännetecknas av bestående och återkommande missgynnsamt spelbeteende som leder till betydande skadliga juridiska, finansiella och psykosociala konsekvenser (Grant, Kim och Kuskowski, 2004). GD delar många liknande kliniska och neurobiologiska egenskaper med substansanvändningsstörningar (SUD), såsom förändringar av den mesolimbiska dopaminbelöningsbanan (Potenza, 2008), såväl som neurokognitiva särdrag, inklusive nedsatt beslutsfattande.

Dålig prestanda på Iowa Gambling Task (IGT), utformad för att bedöma riskabelt beslutsfattande, har konsekvent visats bland SUDs (Noel, Bechara, Dan, Hanak, & Verbanck, 2007). På samma sätt har patienter med GD visat hög riskupptagande prestation på uppgiften (Lawrence, Luty, Bogdan, Sahakian, & Clark, 2009). Trots att den biologiska grunden för beslutsfattandet är dåligt förstått har neurala system relaterade till verkställande funktion och minne varit inblandade (Brand, Recknor, Grabenhorst & Bechara, 2007).

Ett protein associerat med olika kognitiva funktioner såsom beslutsfattande och minne är den hjärnavledda neurotrofiska faktorn (BDNF) (Yamada, Mizuno och Nabeshima, 2002). BDNF spelar en viktig roll i neuronal överlevnad, neurogenes och synaptisk plasticitet. Studier har visat associationer mellan BDNF och förändringar i beteende och psykopatologi i psykiatriska störningar som depression, schizofreni och bipolär sjukdom (Montegia et al., 2007), såväl som autismspektrumstörning (Wang et al., 2015). Ökningar i serumnivåer av BDNF har observerats vid narkotikamissbruk (Angelucci et al., 2010), där involvering av BDNF i de ventrala tegmentala area-nucleus accumbens (VTA-NAc) -medierade processerna har blivit implicerad (Pu, Liu och Poo, 2006).

Däremot har endast ett fåtal studier undersökt associeringen mellan BDNF och GD (Angelucci et al., 2013; Geisel, Banas, Hellweg, & Muller, 2012), och hur BDNF-nivåer relaterar till svåraheten hos GD och nivån på nedsättning i neurokognitiva uppgifter är oklart. Reducerat serum BDNF har visat sig relatera till dålig prestanda på IGT (Hori, Yoshimura, Katsuki, Atake och Nakamura, 2014) och omedelbart minne (Zhang et al., 2012) hos patienter med schizofreni. Föreningarna mellan låga BDNF-nivåer och kognitiv försämring har bekräftats ytterligare hos en stor äldre befolkning (Shimada et al., 2014).

I denna studie undersökte vi förhållandet mellan GD, BDNF och beslutsfattande prestanda på IGT i ett urval av GD-patienter och jämförde serum BDNF-halterna hos GD-patienter med de hos friska kontrollpersoner. Vi undersökte sedan associeringen av serum BDNF-nivåer med allvaret av GD- och IGT-index.

Metoder

Deltagare

Tjugofem manliga patienter som uppfyllde DSM-5-kriterierna för GD rekryterades från poliklinikens klinik för klinisk behandling, Gangnam Eulji Hospital, Eulji University, Korea. Diagnoserna bestämdes av en styrelsecentrerad psykiater (SWC) genom undersökning av tidigare journaler och en halvstrukturerad intervju som inkluderade frågor om förekomst av samverkande störningar. En självbetänkande frågeformulär angående ålder, vikt, höjd, alkoholrelaterad historia, regelbunden medicinering, spelrelaterad historia och kliniska variabler administrerades också. Svårighetsgraden av GD bedömdes med Problemgambling Severity Index (PGSI), en utvärderingsåtgärd för nio objekts självrapportering som rapporterades vara användbar för både kliniska och icke-kliniska inställningar (Young & Wohl, 2011). Moodsymtom bedömdes med hjälp av Beck Depression Inventory (BDI). Uteslutningskriterierna för patientgruppen var 1), vilken historia som helst av en kronisk fysisk sjukdom, 2) regelbunden användning av något läkemedel och 3) närvaro av comorbida psykiatriska störningar, inklusive alkohol och nikotinberoende. Kontrollgruppen bestod av 21 ålders- och könsmatchade friska manliga volontärer som inte hade någon aktuell eller tidigare psykiatrisk historia eller historia om medicineringsanvändning.

åtgärder

Mätning av serum BDNF-nivåer.

Totalt 10 ml blod drogs från varje patient till ett serumseparatorrör. Prover tilläts att koagulera i 30 minuter före centrifugering under 15 minuter vid cirka 1000 g, varefter serumet avlägsnades. Alla prover förvarades vid -80 ° C. BDNF-nivåerna i serum bestämdes med användning av ett ELISA-protokoll enligt tillverkarens instruktioner (DBD00; FoU-system, Europa).

IGT.

För denna datorstyrda uppgift bad deltagarna att de skulle rita sig från fyra kortkort. Varje däck bestod av slumpmässigt fördelade kort med olika mängder vinster och straff, vilket gav upphov till ett förutbestämt nettoresultat. Två däck innehöll kort med låga vinster (t.ex. $ 50) och påföljder (t.ex. $ 40), men deras nettoresultat var gynnsamt (t.ex. $ 100); De andra två däcken bestod av kort med höga vinster (t.ex. $ 100) men ännu högre straff (t.ex. $ 200), så att deras nettoresultat var ogynnsamt (t.ex. - $ 250).

Alla deltagare fick instruktioner att försöka tjäna så mycket pengar som möjligt genom att teckna kort en i taget från ett däck efter eget val. De informerades om att vissa däck var mer fördelaktiga än andra men fick inte veta däckens sammansättning. Hela IGT-proceduren avslutades vid ritning av 100-kort.

Tre IGT-index blev härledda med höga poäng som indikerar effektivt strategiskt tänkande: nettotillskott, beräknat som antalet dragningar från fördelaktiga däck minus det från de nackdeliga däcken (Barry & Petry, 2008); andel av fördelaktiga däckval från det totala antalet kort; och förbättringspoäng, beräknad genom att subtrahera nettotsultatet för det första blocket av 20-kort från det sista blocket.

Statistiska analyser

En analys av kovarians, med ålder, kropps-massindex (BMI) och BDI-poäng som inkommit som kovariater användes för att jämföra serum BDNF-nivåer hos patienterna och kontrollerna. Korrelationen mellan serum BDNF-nivåer och graden av GD baserat på PGSI-värden i patientgruppen undersöktes med användning av Pearson-partiell korrelationsanalys, genom kontroll för ålder, BDI-poäng och varaktigheten av problemgambling. Slutligen analyserades sambandet mellan serum BDNF-nivåer och IGT-prestanda med samma metod. Alla data presenteras som medel ± standardavvikelser (SD). Signifikansnivån sattes till p <0.05. Alla statistiska analyser utfördes med SPSS, version 18.1 (Chicago, Illinois, USA).

Etik

Eulji-universitetets etiska kommitté, Korea, godkände detta studieprotokoll. I enlighet med Helsingfors deklaration rådde alla ämnen om förfarandena och undertecknade det skriftliga informerade samtycket före deltagandet.

Resultat

Demografiska data, spelrelaterade kliniska variabler och IGT-index anges i tabell 1. Den genomsnittliga BDNF-nivån i serum ökade signifikant hos patienterna med GD (29051.44 ± 6237.42 pg / ml) jämfört med friska kontroller (19279.67 ± 4375.58 pg / ml, p <0.0001) (Figur 1). Vi fann också en signifikant korrelation mellan serum BDNF-nivåer och PGSI-poäng (r = 0.56, p <0.05) efter kontroll av ålder, BDI-poäng och varaktigheten av problemspel.

Tabell 1. Demografiska data, BDI, BDNF, IGT-index och GD-relaterade variabler

Notera: * Markerade variabler är kategoriska variabler med N (%), därför användes Chi-square test. GD: spelstörning BMI: kroppsmassindex (vikt / höjd²); BDI: Beck Depression Inventory; BDNF: hjärn-härledd neurotrofisk faktor; IGTs totala nettopoäng: totalt fördelaktigt däcktal minus totalt nackdeliga däckräkningar; Fördelaktig andel: fördelaktiga däckräkningar / totalt kortval (100-kort); IGT förbättringspoäng: block5 IGT netto poäng minus block1 IGT netto poäng; CPGI-PGSI: Kanadensisk Problem Gambling Index-Problem Gambling Severity Index.

^a Strategiskt: kasinospel (t.ex. Black Jack); Analytisk: sportspel, hästkapplöpning, cykeltävling, motorbåtracing, aktiehandel.

Figur 1. De genomsnittliga serum-BDNF-nivåerna ökade signifikant hos patienter med spelstörning (29051.44 ± 6237.42 pg / ml) jämfört med friska kontroller (19279.67 ± 4375.58 pg / ml, p <0.0001) av ANCOVA med ålder, BMI och poängen för BDI som kovariater. Lådtabellerna visar median och kvartiler, och morrhattarna för lottdiagrammen visar medelvärdena för 5: e och 95: e percentilen .; * Indikerar statistisk signifikans (F = 12.11, p ≤ 0.001)

Serum BDNF-nivåer var också signifikant negativt korrelerad med IGT-förbättringspoängen (r = –0.48, p <0.05), men inte med IGT totala nettopoäng (r = –0.163, ns) eller fördelaktig andel (r = –0.19, ns).

Diskussion

I denna studie fann vi signifikant högre serum BDNF-nivåer bland patienter med GD än hos friska kontroller, liksom en positiv association mellan serum BDNF-nivåer och svåra GD. Sådana resultat är delvis överens med tidigare studier som visar att serum BDNF-nivåer ökade i GD (Angelucci et al., 2013; Geisel et al., 2012), även om dessa studier presenterar olika resultat avseende associeringen mellan serum BDNF-nivåer och svåra GD. Sådana skillnader kan vara relaterade till externa faktorer som påverkar serum BDNF-nivåer, inklusive BMI, depression och andra confounding faktorer (Piccinni et al., 2008). Tillsammans med dessa två tidigare studier (Angelucci et al., 2013; Geisel et al., 2012), visar våra resultat att beteendemässiga beroendeframkallande kan associeras med neural plasticitet liknande förändringar observerade i SUDs. Ökade BDNF-nivåer i serum kan då representera en kompensationsmekanism för normalisering av dopaminerg överföring i VTA och NAc (Geisel et al., 2012). En annan trolig förklaring är att ökad BDNF spelar en roll i neuroprotective och stress-preventiva processer hos patienter med GD, särskilt under stressiga situationer, som finns hos dem med SUDs (Bhang, Choi och Ahn, 2010; Geisel et al., 2012).

Även om en nyligen genomförd studie (Kang et al., 2010) visade att BDNF Val66Met-polymorfismen kan påverka beslutsförmågan, mätt av IGT, så vitt vi vet är vår studie den första som visar en signifikant samband mellan serum BDNF-nivåer och IGT-förbättringspoäng. IGT-förbättringspoängen speglar särskilt inlärningsprocesser baserat på utvärdering av valresultat av belöningar och påföljder som leder till långsiktig vinst eller förlust. Denna inlärning innebär diskontering av omedelbara belöningar, samtidigt som man formulerar en fördelaktig strategi baserad på tidigare kumulativa resultat. En ny studie (Kräplin et al., 2014) fann att problemspelare visade högre övergripande impulsivitet jämfört med friska kontroller och högre "valimpulsivitet" jämfört med en Tourette-syndromgrupp, men liknande nivåer av impulsivitet som en alkoholberoende grupp. Högre BDNF-koncentration har också varit positivt korrelerad med högre impulsivitet hos PTSD-patienter (Martinotti et al., 2015) som tyder på att impulsiviteten kan associeras med större BDNF-uttryck. Dessutom har BDNF i murina modeller implicerats i verkningarna av serotonerga neuroner, särskilt vid aggression och impulsivitet (Lyons et al., 1999). Både BDNF och serotonin reglerar utveckling och plasticitet hos neurala kretsar i humörsjukdomar (Martinowich & Lu, 2008). Hos människor har BDNF Val66Met-polymorfi hos schizofrenipatienter associerats med aggressivt beteende (Spalletta et al., 2010), medan serotonin har visat sig spela en viktig roll i lärande och minne (Meneses & Liy-Salmeron, 2012). Sammantaget tyder våra resultat på att BDNF också kan spela en roll i lärprocesser, och att relationen mellan BDNF och serotonin behöver undersökas ytterligare.

Några begränsningar av denna studie garanterar diskussion; vår provstorlek var blygsam och innehöll endast manliga GD-patienter, vilket begränsade generaliserbarheten av våra resultat. Serum BDNF-nivåer undersöktes snarare än BDNF-nivåer i centrala nervsystemet. Även om BDNF-reglering i perifert blod fortfarande är dåligt förstått används perifera koncentrationer i stor utsträckning som en spegel av samma hjärnparameter (Yamada et al., 2002). Eftersom BDNF är känt att korsa blod-hjärnbarriären i båda riktningarna, kan en väsentlig del av perifer BDNF härröra från neuronala celler i centrala nervsystemet (Karege, Schwald, & Cisse, 2002). För närvarande är förhållandena mellan BDNF, svårighetsgrad av sjukdomar och beslutsfattande hos GD-patienter inte tydligt avgränsade, och framtida studier bör överväga dessa begränsningar i deras konstruktioner för att bättre förstå sådana relationer. Dessutom tog vi inte hänsyn till personlighetsfaktorer i vår studiedesign. Tidigare studier har föreslagit relationer mellan patologiska spel och personlighetsegenskaper som nyhetssökande och självständighet (Jiménez-Murcia et al., 2010; Martinotti et al., 2006), men konsensus om förhållandet mellan BDNF-nivåerna och dessa personlighetsdrag har ännu inte uppnåtts på grund av inkonsekventa resultat (Maclaren, Fugelsang, Harrigan och Dixon, 2011). Resultaten av vår studie bör tolkas noga med tanke på en sådan begränsning.

Slutsatser

Resultaten av denna studie stöder hypotesen att serum BDNF-nivåer kan fungera som en kandidatbiomarkör för neural plasticitet och graden av GD hos dessa patienter. Vidare kan ökade BDNF-nivåer i GD indikera dålig beslutsfattande prestanda, ett karakteristiskt särdrag hos SUDs. Denna studie är därför ett meningsfullt tillskott till den växande forskningsdelen som stöder den gemensamma neurobiologiska grunden för SUDs och GD.

Författarnas bidrag

S-WC bidrog till att erhålla finansiering, studera koncept och design, förvärv, analys och tolkning av data; Y-CS bidrog till att erhålla finansiering, och studera koncept och design och tolkning av data; JYM bidrog till att studera koncept och design, förvärv, analys och tolkning av data; D-JK och J-SC bidrog till att studera koncept och design samt tolkning av data; och SS-HH bidrog till analys och tolkning av data samt utarbetande och revision av manuskriptet. Alla författare hade fullständig tillgång till alla data i studien och tar fullt ansvar för dataens integritet och noggrannheten i dataanalysen.

Intressekonflikt

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Tack

Vi är tacksamma för patienterna med GD som deltog i denna studie. Vi tackar också forskningsassistent Minsu Kim för hans stöd av denna forskning.

Referensprojekt