Striatal dopamin D2 / D3-receptorbindning vid patologisk spel är korrelerad med humörrelaterad impulsivitet (2012)

Neuroimage. 2012 Oct 15; 63 (1): 40-6. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 Jul 6.

Clark L, Stokes PR, Wu K, Michalczuk R, Benecke A, Watson BJ, Egerton A, Piccini P, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.

källa

Institutionen för experimentell psykologi, University of Cambridge, Cambridge, Storbritannien. [e-postskyddad]

Abstrakt

Patologiskt spelande (PG) är en beteendeberoende beroende av förhöjd impulsivitet och misstänkt dopamin dysreglering. Minskad striatal dopamin D (2) / D (3) mottagare tillgänglighet har rapporterats i narkotikamissbruk och kan utgöra en premorbull sårbarhetsmarkör för beroendeframkallande sjukdomar.

Syftet med föreliggande studie var att bedöma striatal dopamin D (2) / D (3) mottagare tillgänglighet i PG, och dess förening med egenskapsimpulsivitet. Män med PG (n = 9) och manliga friska kontroller (n = 9) genomgick [11C] -rakloprid positron-emissionstomografi och fullbordade UPPS-P-impulsivitetsskalan.

Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupper i striatal dopamin D (2) / D (3) mottagare tillgänglighet, i motsats till tidigare rapporter om narkotikamissbruk.

Emellertid var humörrelaterad impulsivitet ('Urgency') negativt korrelerad med [11C] -racloprid-bindande potentialer i PG-gruppen. Frånvaron av en gruppskillnad i striatal dopamin bindning innebär skillnad mellan beteendeavvikelser och narkotikamissbruk. Ändå indikerar våra data heterogenitet i dopamin mottagare tillgänglighet i oordning spelande, så att individer med hög humörrelaterad impulsivitet kan visa olika fördelar från dopaminbaserade läkemedel.

Nyckelord: Spel, Impulsivitet, Dopamin, Neuroimaging, Addiction, Striatum

Gå till:

slingor

► Bedömd 11C-raclopridbindning vid patologisk spel, en förmodad beteendeavvikelse. ► Ingen gruppskillnad i striatal dopaminbindning från friska kontroller. ► Dopaminbindning negativt korrelerad med humörrelaterad impulsivitet ("Urgency").

Gå till:

Beskrivning

Patologiskt spelande (PG) är en DSM-IV-impulskontrollstörning med väsentlig klinisk och etiologisk överlappning med narkotikamissbruk, vilket innebär en återkonceptualisering av PG som en "beteendeberoende" (Bowden-Jones och Clark, 2011; Frascella et al., 2010). Neurobiologiska modeller av drogmissbruk betonar dysregulering av dopamin: många missbruksmedel stimulerar dopamin-neurotransmission (Di Chiara och Imperato, 1988) och minskningar av dopamin D2/D3 receptortillgänglighet har beskrivits hos patienter som är beroende av olika missbrukade läkemedel (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001). Det är oklart huruvida dessa förändringar speglar en följd av långsiktig narkotikamissbruk eller en existerande sårbarhet mot missbruk. I överensstämmelse med en sårbarhetsmarkör associeras "narkotikamissbruk" med låg D2/D3 receptortillgänglighet (Volkow et al., 1999) och en gnagare-stam som inavlades för att vara beteende impulsiv visade snabbt förvärv av kokain självadministrering och reducerad striatal dopamin D2/D3 receptortillgänglighet före läkemedelsexponering (Dalley et al., 2007). Som en form av missbruk med förmodligen försumbar toxicitet kan studier av PG möjliggöra ytterligare studie av sårbarhetsmodeller hos människor och hjälpa till att skiljera problem av orsak och konsekvens (Verdejo-Garcia et al., 2008). Faktum är att det finns ett antal indikationer på dopamin-dysregulering i PG. Perifera dopaminmarkörer i cerebrospinalvätska dysregleras hos problemgamlare (Bergh et al., 1997; Meyer et al., 2004), liksom fMRI-svar i dopaminrika kretsar under prestanda på speluppgift (Chase och Clark, 2010; Reuter et al., 2005), även om effektriktningen är inkonsekvent. Dessutom verkar dopaminagonistmedicin för Parkinsons sjukdom kunna utlösa oordningsspel som en bieffekt (Voon et al., 2009).

Positron Emission Tomography (PET) bildbehandling med [11C] -rakloprid ger ett sätt att kvantifiera striatal dopaminöverföring i den levande mänskliga hjärnan. [11C] -rakloprid har nyligen använts i fyra PET-studier som skannar deltagare med oordnat spel i dynamiska (dvs. uppgiftsrelaterade) konstruktioner (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009). Två av dessa studier gjordes på patienter med Parkinsons sjukdom (O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009), där det fortfarande är oklart hur omfattningen av associerade impulsstyrningsstörningar är funktionellt relaterad till sjukdomens primära neuropatologi (Voon et al., 2009). De andra två studierna, i primär PG, använde båda komplexa beslutsfattande / speluppgift där baslinjescanningen involverade en sensorimotorisk kontrolluppgift (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011). Endast en studie (Steeves et al., 2009) hittade bevis för minskad striatal dopamin D2/D3 receptortillgänglighet i gruppen med oordnad spelande. Den föreliggande studien undersökte baslinjen striatal dopamin D2/D3 receptortillgänglighet hos behandlingssökande patienter med en primär diagnos av PG, där vi förutsåg en minskning av D2/D3 receptortillgänglighet baserat på tidigare studier i drogmissbruk.

Vi försökte också utforska striatal D2/D3 receptor tillgänglighet i relation till egenskapsimpulsivitet. Förhöjd impulsivitet observeras på ett tillförlitligt sätt både på narkotikamissbruk och PG (Verdejo-Garcia et al., 2008) och ses också för att prospektivt förutsäga utvecklingen av substansanvändning och spelproblem (Slutske et al., 2005). Vi använde nyligen UPPS-P impulsivitetsskalan (Cyders et al., 2007) för att bedöma subfacet av impulsivitetskonstruktionen hos patienter med PG som deltar i UK National Problem Gambling Clinic (Michalczuk et al., 2011). Signifikanta skillnader observerades mellan PG-gruppen och friska kontroller på flera UPPS-P-abonner inklusive Hastighet - tendensen att vara impulsiv under negativa eller positiva humörtillstånd ("utslagseffektivitet") och aspekter av "smal" impulsivitet (Brist på Planering och brist på uthållighet). Effektstorlekarna för brådskande skillnader var emellertid signifikant högre än för smala impulsivitetsfasetter, vilket ledde till slutsatsen att stämningsrelaterad impulsivitet är särskilt relevant i samband med oordnat spelande (Michalczuk et al., 2011). Mot bakgrund av dessa observationer fokuseras våra individuella skillnader analyser a priori på de två brådskande abonnenterna (negativ hastighet och positiv hastighet) som prediktorer.

Gå till:

Metoder och material

Deltagare

Nio manliga frivilliga med PG (medelålder 35.3 år, sd 9.0, intervall 25–49) jämfördes mot nio manliga friska kontroller (medelålder 37.2, sd 5.6, intervall 30-46). Ett tionde PG-ämne rekryterades men var inte tillgängligt för analys på grund av radiokemisvikt. Kontroll av frivilliga baslinjeanalyser identifierades från två tidigare studier (Egerton et al., 2010; Stokes et al., 2010) med en normativ databas av racloprid-skanningar som hölls vid MRC Clinical Sciences Center och skilde sig inte från PG-gruppen i åldern (t16 = 0.53, p = .602). PG-deltagarna utbildades till åtminstone gymnasienivå med IQ-uppskattningar i det hälsosamma intervallet (Wechsler Adult Scale for Intelligence: medelvärde 116, sd 10.8; Nationellt vuxenläsningstest: medelvärde 117, sd 5.7); tidigare arbete indikerar inget konsekvent samband mellan intelligens och dopaminbindningsnivåer. Alla volontärer gav skriftligt informerat samtycke till studien, som godkändes både av Hammersmith Research Ethics Committee och Administration of Radioactive Substances Advisory Committee, Storbritannien.

PG deltagare rekryterades från National Problem Gambling Clinic, NHS Foundation Trust, Central North West London. Sex frivilliga avbildades strax före eller under en tio sessionskurs av kognitiv beteendeterapi och tre hade nyligen avslutat behandlingen. Alla nio volontärer hade en ny historia av aktivt spelande. DSM-IV diagnos av PG bekräftades med Massachusetts Gambling Screen (MAGS; medelvärde 9.8, sd 2.2, intervall 5-12) (Shaffer et al., 1994), administrerad av en assistentpsykolog vid tidpunkten för behandlingsinitiering. Diagnosen bekräftades med Problemgambling Severity Index (Ferris och Wynne, 2001), en självrapporteringsskala som också ges i början av behandlingen (medelvärde 18.4, sd 5.7, intervall 8–24; poängen 8 eller högre indikerar problem med spel). Fördröjningen mellan den kliniska utvärderingen och PET-skanningen var 2–8 månader hos 8/9 deltagare och 23 månader i en PG som skannades efter behandlingen. Psykiatriska komorbiditeter bedömdes hos PG-deltagarna genom en semistrukturerad intervju med hjälp av ICD-10, i samband med den datoriserade versionen av Mini International Neuropsychiatric Interview (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Florida) (Sheehan et al., 1998). Två frivilliga hade en tidigare historia av stor depressiv sjukdom, och en frivillig uppfyllde kriterier för aktuell och livslängd stor depressiv sjukdom. En frivillig uppfyllde kriterier för tidigare alkoholberoende, och en andra uppfyllde kriterier för tidigare cannabisberoende. Fyra volontärer var nuvarande cigarettrökare vid rekrytering till studien (Fagerstrom Nicotine Dependence Scale poäng från 6 till 12). Uteslutningskriterier för PG-gruppen var: historia av neurologisk sjukdom, tidigare psykiatrisk inträde, aktuell farmakoterapi och signifikant fysisk sjukdom. Som sådan var de upptäckta psykiatriska komorbiditeterna inte av tillräcklig svårighetsgrad för att kräva kliniskt ingrepp. Alla kontrolldeltagare hade tidigare bedömts av en psykiater för att utesluta aktuella eller tidigare signifikanta psykiska problem och substansberoende som definierat av DSM-IV, allvarlig fysisk sjukdom, tidigare neurologiska störningar eller tidigare användning av psykotropa mediciner.

Spelverksamhet bedömdes i PG-deltagarna med hjälp av objekt 1-3 på South Oaks Gambling Screen (Lesieur och Blume, 1987). Sex deltagare betraktade elektroniska spelautomater ("Fixed Odds Betting Terminals") för att representera deras problematiska spelform; De återstående tre betraktas som sportspel (på hästar), internetpoker / blackjack och kasinospel (roulette) för att vara mest problematiska. Vid betygsättning av den största summan av pengar som spelades på en enda dag, godkändes fem på £ 1,000- £ 10,000-facket och fyra godkändes över £ 10,000. När en fråga om spelrelaterade skulder vägrade en gambler att ge skuldinformation, rapporterade en spelare inte någon skuld på grund av användandet av personliga besparingar och nuvarande skuld i de återstående sju varierade från £ 4000- £ 35,000 (medelvärde £ 15,714).

Deltagarna fullbordade UPPS-P impulsiv beteendeskala (Cyders et al., 2007), ett frågeformulär med 59 artiklar om självrapportering med fem delskalor som bedömer negativ brådska (t.ex. ”Ibland när jag mår dåligt kan jag inte tycks stoppa det jag gör trots att det får mig att känna mig värre”), Positiv brådskande ( t.ex. "När jag är överlycklig känner jag att jag inte kan hindra mig från att gå överbord"), (brist på) Planering (t.ex. "Jag brukar bestämma mig genom noggrant resonemang" - negativ belastning), (brist på) uthållighet (t.ex. “Jag avslutar det jag börjar” - negativ belastning) och Sensation Seeking (t.ex. “Jag skulle njuta av känslan av att åka skidor mycket snabbt nerför en hög bergssluttning”). Vi kunde inte få UPPS-P-data från en av databaskontrollvolontärerna.

Bildförvärv och bearbetning

Alla PET-skanningar förvärvades med användning av en ECAT HR + 962-skanner (CTI / Seimens) med ett axiellt synfält på 15.5 cm. [11C] -racloprid administrerades som en intravenös bolusinjektion för PG-volontärer och för kontrollvolontärerna som en initial intravenös bolus följt av konstant infusion med en infusionslängd på 85 minuter för fyra skanningar från Egerton et al. studie (2010) och 100 min för fem skanningar från Stokes et al. studie (2010). En 10 minuters överföringssökning utfördes före varje utsläppssökning för att mäta och korrigera för vävnadsdämpning. Dynamiska utsläppsskanningar förvärvades i tredimensionellt läge med användning av ett standardinhämtningsprotokoll (20 tidsramar över 60 minuter för PG-deltagare, 28 tidsramar över 85 minuter för Egerton et al. (2010) skanningar och 38-ramar över 100 minuter för Stokes et al. (2010) skanningar). För PG-deltagarna involverade deras skanning presentationen av neutrala bilder, inklusive landskap, hushållsobjekt och slumpmässiga mönster, men utan motorbehov (deltagarna skannades bara en gång).

Alla dynamiska skanningar korrigerades för huvudrörelse med hjälp av ram-för-ram (FBF) -justering (Montgomery et al., 2006). Denna procedur applicerades på alla ramar för att generera en FBF-korrigerad dynamisk bild, vilken sedan analyserades med användning av en automatiserad region av intresse (ROI) -analys kompletterad med en bekräftande voxel-analys.

ROI-analys

Striatala och cerebellära ROI definierades med användning av en atlas bestående av de tre funktionella delavdelningarna av striatumen; limbisk, associativ och sensorimotorisk striatum och cerebellum som referensregion. De striatala delavdelningarna är anatomiskt analoga med ventralstriatumet (limbisk striatum), pre-commissural dorsal putamen, pre-commissural dorsal caudate och post-commissural dorsal caudate (associativ striatum) och post-commissural putamen (sensimotorisk striatum) (Martinez et al., 2003). En [11C] -raklopridmall transformerades spatiellt till det individuella PET-utrymmet för varje FBF-korrigerad tilläggsbild (genererad från varje FBF-korrigerad dynamisk bild med användning av in-house-mjukvara som skrivits i Matlab (version 5; The MathWorks, Inc, Natick, Mass )) inom SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) och den resulterande deformationsmatrisen applicerades sedan på atlasen. Den deformerade striatalatlasen användes för att samla räkningar från dynamiska [11C] -raklopridbilder för PG-skanningarna och från ett vägt stabilt tillstånd lägg till bild för kontrollskanningar med hjälp av Analys 8.0-programvara (www.analyzedirect.com). För PG-skanningar, [11C] -rakloprid BPND värden, förhållandet av specifikt bunden radioligand till den hos den icke-förskjutbara liganden i cerebellärreferensvävnaden (Innis et al., 2007), beräknades med användning av en förenklad referensvävnadsmodell med cerebellum som referensvävnad med användning av in-house-mjukvara skrivet i Matlab. För kontrollskanningar, [11C] -rakloprid BPND värdena beräknades som förhållandet mellan striatala räkningar och cerebellära räkningar, minus 1, under steady state-tidsperioden. Tidsperioden för steady state för bolusinfusionsskanningar definierades som att börja 39 minuter efter injektionen och fortsätta till slutet av scanningen, baserat på uppskattningar av den optimala tidpunkten för upprättandet av steady state (Watabe et al., 2000).

Voxelwise analys

För PG-volontärskanningar genererades parametriska [11C] -raclopridbilder från individuella dynamiska bilder med hjälp av en förenklad referensvävnadsmodell med cerebellum som referensvävnad med hjälp av egen programvara skriven i Matlab. För kontrollvolontärskanningar genererades parametriska bilder från individuella viktade steady state-tilläggsbilder med bildalgebra inom SPM5 genom att dela räkningar för varje voxel med cerebellära räkningar och subtrahera en. Alla parametriska bilder normaliserades sedan till en [11C] -racloprid PET-mall med användning av deformationsmatrisen producerad av den rumsliga omvandlingen av individuella add-bilder till mallen. Normaliserade parametriska bilder utjämnades sedan inom SPM5 med användning av en 6 mm utjämningskärna.

Statistisk analys

Gruppskillnader i impulsivitet och regionala BPND värden utvärderades med användning av multivariat variansanalys (MANOVA), implementerad i SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). Förhållandena mellan Urgency och BPND värden utvärderades med användning av partiella korrelationskoefficienter, kontrollerande för ålder med tanke på ålderens starka inflytande på PET-mått på D2/D3 receptor tillgänglighet även i mitten av vuxen ålder (Backman et al., 2000; Kim et al., 2011). En Bonferroni-korrigerad statistisk tröskel på p <.00625 implementerades för korrelationsanalyserna, justerande för de fyra striatala regionerna (övergripande, limbisk, associativ, sensorimotorisk) och två brådskande skalor. För den voxelvisa analysen undersöktes korrelationer mellan Urgency och [11C] -raclopridbindning med användning av en multipel regressionsanalys inom SPM5, begränsad till striatum och inkluderade återigen volontärålder som ett kovariat. En korrigerad klusternivåtröskel på p <0.05 med en klusterstorlek större än tio voxels användes för statistisk signifikans.

Gå till:

Resultat

På UPPS-P-impulsivitetsskalan fanns en övergripande huvudeffekt av gruppen (Wilks 'lambda = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = .002) med PG-gruppen som fick betydligt högre poäng än friska kontroller på Negativ. Brådskande (F1,15 = 43.0, p <.001), Positiv brådska (F1,15 = 17.4, p = .001) och (brist på) planering (F1,15 = 4.95, p = 042) delskalor. I överensstämmelse med vår senaste rapport i en utökad grupp av PG rekryterade genom samma klinik (Michalczuk et al., 2011), var effektstorlekarna störst på de två skyndsamma abonnenterna (se bord 1). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupper om (brist på) uthållighet (F1,15 = 0.59, p = .455) och Sensation Seeking (F1,15 = 0.76, p = .398).

Tabell 1

bord 1

Striatal dopamin D2 / 3-receptorbindningspotentialer och aspekter av impulsivitet hos de patologiska spelarna och friska kontroller, med effektstorlekar rapporterade som Cohens d.

ROI-analys

Det fanns ingen total gruppskillnad i [11C] -rakloprid BPND värden (Wilks 'lambda = 0.59, F (4,13) = 2.22, p = 124), utan skillnad i det totala striatumet (F1,16 = 0.22, p = .64) eller i någon av de tre striatala underavdelningarna (limbisk F1,16 = 0.02, p = 0.879; associativ F1,16 = 0.54, p = 0.473; sensormotor F1,16 = 0.05, p = .819) (se figur 1 och bord 1).

Fig 1

figur 1

[11C] -raklopridbindningspotentialer (BPND) för den övergripande striatumregionen av intresse (bilateral) och limbisk underavdelning, för enskilda fall med patologisk spel och hälsosamma kontroller.

Inom PG-gruppen observerades negativa korrelationer (delvis för ålder) mellan Negative Urgency och [11C] -rakloprid BPND värden i det totala striatum (figur 2A) och limbiska och associativa underindelningar av striatumet, var och en var betydande på den Bonferroni-korrigerade nivån (se bord 2). Positiv brådskande korrelerade signifikant negativt med BPND värden i det totala striatum (figur 2B) och associerande underindelning vid den korrigerade tröskeln. Negativ brådskande och positiv brådskande var själva måttligt inbördes relaterade (57% delad varians i PG, 81% delade varians i kontroller). Förhållandena mellan Urgency och BPND förklarades inte uppenbarligen närvaron av fyra rökare i PG-gruppen: rökarna (kontra PG icke-rökare) uppvisade försumbara skillnader i brådskande poäng (Negativt brådskande medelvärde = 39.0 mot 38.4; Positivt brådskande medelvärde = 38.8 mot 37.0) och BPND värden (limbisk striatum medelvärde = 2.20 mot 2.24). Utan ålder ingår som en delvariabel, BPND korrelationerna var fortfarande signifikanta för negativ brådska (totalt r9 = −.875, p = .002; limbisk r9 = −.846, p = .004; associativ r9 = −.868, p = .002) men korrelationerna mot Positive Urgency uppnådde inte betydelse vid den korrigerade tröskeln (total r9 = −.703, p = .035; associativ r9 = −.738, p = .023). Poäng på indexet för problemspelande svårighetsgrad (PGSI) var omvänt korrelerat med BPND värden i det associativa striatumet (partiell rho = −.881, p = .004) men var icke-signifikanta utan ålder inkluderade som en partiell variabel (r9 > - 0.45, p> 0.22). PGSI var starkt korrelerad med Positive Urgency (r9 = .916, p <.001) men inte signifikant med negativ brådska (r9 = .627, p = .071).

Fig 2

figur 2

Korrelationer i patologiska spelare mellan [11C] -rakloprid BPND i övergripande striatum och UPPS-P Negativ Hastighet (A) och Positiv Hastighet (B). C: Kvadratisk relation mellan [11C] -rakloprid BPND i limbisk striatum och negativ brådskning i poolen .

Tabell 2

bord 2

Partiell korrelationskoefficient (kontrollerande för ålder) hos patologiska spelare mellan [11C] -rakloprid BPND i de striatala områdena av intresse och drag Urgency (Negativt, Positivt). Värden i fetstil var statistiskt signifikanta efter Bonferroni .

BPND värdena var inte signifikant korrelerade med brådskande åtgärder i kontrollgruppen (r = - 0.36 till 0.31, p> 0.42). Faktiskt för förhållandet mellan Negative Urgency och BPND i det limbiska striatumet bekräftade ett direkt test av skillnaden mellan korrelationskoefficienterna en starkare relation i PG-gruppen jämfört med kontrollerna (Fishers r till z-transformation; z = 2.03, p = 043), även om ekvivalenta tester i det övergripande striatumet för negativ brådska (z = 1.48, p = .139) och positiv brådska (z = 0.97, p = .332) var inte signifikant. Med tanke på gruppökningen i humörrelaterad impulsivitet i PG-gruppen genomförde vi också en post-hoc-analys för att testa för ett kvadratiskt samband mellan Urgency och [11C] -racloprid BPND i det samlade provet, mot bakgrund av en ny rapport om ett "inverterat U" -förhållande mellan ventral striatal raclopridbindning och egenskap Sensation Söker hos friska frivilliga (Gjedde et al., 2010). Vid regression av [11C] -raclopridbindningsvärden i det limbiska striatumet (beroende variabel) till Negative Urgency (prediktorvariabel) uppnådde inte den övergripande modellen signifikans (F (2,14) = 3.65, p = 053) men det fanns en signifikant effekt av den kvadratiska termen (β = - 4.07, t = - 2.21, p = 045) (figur 2C). Dessa kvadratiska effekter observerades inte för positiv brådska i det limbiska striatumet (β = - 2.30, t = - 1.40, p = .183), eller i det totala striatumet (negativ brådska: β = - 3.10, t = - 1.56, p = .141; Positiv brådska: β = - 1.75, t = - 1.06, p = .306). Ett direkt försök att replikera den kvadratiska effekten för Sensation Seeking i det limbiska striatumet var också icke-signifikant (β = 1.35, t = 0.44, p = .664).

Voxelwise analys

Voxelvis gruppjämförelse bekräftade inga signifikanta skillnader i [11C] -raclopridbindning mellan PG och kontroller. Den voxelvisa regressionen mot negativ brådska i PG-gruppen bekräftade ett omvänt förhållande med [11C] -raclopridbindning i bilaterala foci som sträckte sig från den ventrala putamen till huvudet på caudat till höger (toppkoordinater: x = 10, y = 17 , z = - 5, klusterstorlek = 227, p <0.001 kluster korrigerad) och vänster caudatkropp (toppkoordinater: x = - 10, y = 13, z = 2, klusterstorlek = 103, p = 0.001 kluster rättad). Regressionen mot Positive Urgency gav bilaterala foci som sträcker sig från nucleus accumbens och ventral putamen till caudatkroppen till höger (toppkoordinater: x = 21, y = 15, z = - 5, klusterstorlek = 409, p <0.001 kluster korrigerad) och vänster caudat och putamen (toppkoordinater: x = - 25, y = 13, z = - 2, klusterstorlek = 297, p <0.001 kluster korrigerad) (se figur 3). För att bedöma specificiteten hos dessa korrelationer till humörrelaterad impulsivitet, angav vi också (brist på) planering som en prediktor för [11C] -raklopridbindning; inga supra-tröskelvoxlar detekterades.

Fig 3

figur 3

Resultat av voxelvis regression av [11C] -rakloprid BPND i de patologiska spelarna, visar negativ associering med negativ brådska (A) (y = +15, z = - 5) och positiv brådska (B) (y = +15, .

Gå till:

Diskussion

Vi upptäckte inga skillnader i striatal dopamin D2/D3 receptorns tillgänglighet mellan män med PG som deltar i en specialistbehandlingstjänst och åldersmatchade manliga hälsosamma kontroller. Förutom att kvantifiera övergripande striatal D2/D3 receptorns tillgänglighet, undersökte ROI-analysen även receptorns tillgänglighet i tre funktionella delavdelningar av striatumet. Den limbiska underavdelningen innefattar kärnan accumbens, ventral putamen och ventral caudate och är omfattande inblandade i beroendeframkallande störningar inklusive oordnad spel (Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009). Vår observation av inga skillnader i baslinjen striatal dopamin D2/D3 receptorns tillgänglighet mellan PG-deltagare och kontroller överensstämmer med två nyligen genomförda [11C] -raklopridstudier som bedömde förändringen i bindning då PG-personer utförde olika besluts / speluppdrag (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011), och med en tredje PET-studie som jämför patienter med Parkinsons sjukdom med och utan impulskontrollstörningar inklusive PG, under visning av belöningsrelaterade bilder (O'Sullivan et al., 2011). Vi kunde inte underbygga minskningen av BPND värden som rapporterats av Steeves et al (2009) i 7 fall med Parkinsons sjukdom, med dopamin-agonistinducerad PG. Det bör noteras att deras baslinjeavsökningar involverade motorval (serieval mellan fyra kortdäck med meningslös återkoppling), vilket kan snedvrida uppskattningar av baslinjetillgänglighet (Egerton et al., 2009).

Flera möjliga slutsatser kan dras av våra resultat i PG. För det första minskningarna av dopamin D2/D3 receptortillgänglighet som tidigare beskrivits hos substansanvändare (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001) kan utfällas av de neuroadaptiva eller neurotoxiska egenskaperna hos läkemedlen själva och inte anpassas till den premorbala sårbarheten för beroendeframkallande störningar. I överensstämmelse med detta konto, D2 receptor tillgänglighet var negativt korrelerad med varaktigheten av stimulantmissbruk i en primat experimentell modell (Nader et al., 2006). En alternativ tolkning är att reduktioner av dopaminbindning kan utgöra en riskfaktor för drogmissbruk som gör det inte generalisera till PG som beteendemässig beroende. Reducerad tillgänglighet av dopaminreceptor rapporterades tidigare i fetma (Wang et al., 2001), som en annan kandidat beteendemässig beroende. Naturligtvis hindrar våra resultat inte på något sätt möjligheten att förändra andra neurotransmittorsystem i PG, såsom glutamat, GABA eller serotonin (Leeman och Potenza, 2012), eller ändå förändringar i andra aspekter av dopaminöverföring såsom frisättning (Linnet et al., 2011), återupptagning (Cilia et al., 2010) eller metabolism (Bergh et al., 1997). En andra inledning från våra resultat är att varje dopaminfrisättning inducerad av de kroniska schemaerna att vinna och förlora erfarna av problemspelare (t.ex. Zald et al., 2004) kan inte vara tillräcklig för nedreglering av striatal D2/D3 receptortillgänglighet.

Likväl inom gruppen av spelare var [11C] -raklopridbindningen negativt korrelerad med impulsivitet, en etablerad riskfaktor för problemspel (Slutske et al., 2005) och substansanvändningsstörningar (Ersche et al., 2010). Den impulsivitetsfas som vi identifierar som prediktiv för striatal dopaminbindning var brådskande (eller "utslagseffektivitet"), tendensen att begå impulsiva handlingar under intensiva humörstater. Jämförelser mellan fall och kontroll på brådskande fasett gav starkare effektstorlekar än "smal" impulsivitet (dvs. brist på planering, brist på uthållighet), vilket också ses i en större grupp rekryterad från samma kliniska miljö (Michalczuk et al., 2011). Bristen på planeringsabonnemang förutspådde inte striatal dopaminbindning vid den våglösa analysen. Urgency poäng förutspår övergångar till problemspel, missbruk och andra riskiva beteenden i college prov (Cyders och Smith, 2008). Lite är känt om hjärnsystemen som reglerar denna specifika impulsivitet, även om en nyligen genomförd magnetisk resonansspektroskopi studie rapporterade brådskande korrelationer med GABA-nivåer i dorsolateral prefrontal cortex (Boy et al., 2011) och data om gnagare demonstrerar reglering av striataldopaminnivåer med kortikal GABA (Matsumoto et al., 2005). I PG-gruppen förutspådde både negativa och positiva aspekter av brådskande striatal dopamin D2/D3 receptortillgänglighet. Dessa relationer noterades i den totala striatala ROI, såväl som de limbiska (negativa brådskande) och associativa (både negativa och positiva brådskande) striatala indelningar, och bekräftades i voxelwise-analysen. Negativa och positiva brådskande poäng var själva interrelaterade, även om det fortfarande är oklart huruvida enskilda patienter med PG är lika utsatta för positiva (t.ex. eufori) och negativa (t.ex. tristess, depression) emotionella utlösare (Blaszczynski och Nower, 2002; Stewart och Zack, 2008).

Relationen mellan brådskande och dopaminreceptor tillgänglighet uppenbarades inte i den lilla gruppen av friska kontroller som testades här. Faktum är att koefficienten för negativ hastighet i den limbiska striatumen var signifikant starkare i PG-gruppen än kontrollerna. Hos människor med metamfetaminberoende, striatal D2/D3 receptor tillgänglighet var också negativt korrelerad med egenskapsimpulsivitet (Lee et al., 2009). I ljuset av en ny rapport i friska deltagare som illustrerade ett kvadratiskt förhållande mellan ventral striatal [11C] -raklopridbindning och egenskap Sensation Seeking (Gjedde et al., 2010) utförde vi en post-hoc-analys för att testa en liknande effekt för brådskande egenskaper i vårt samlade prov av PG och hälsosamma kontroller. Vi replikerade "inverted U" (eller Yerkes-Dodson) effekten i den limbiska striatumen, som en funktion av negativ hastighet. Detta indikerar att både höga och låga nivåer av humörrelaterad impulsivitet associeras med låg striatal raclopridbindning, och att BPND är maximal i distansens mittområde.

I princip sänktes BPND kan återspegla minskningar i uttrycket av striatal D2/D3 dopaminreceptorer och / eller ökning av synaptiska dopaminnivåer. En studie med användning av alfa-metylparatyrosin (AMPT) för att tömma dopamin hos kokainberoende patienter indikerade reducerad receptortillgänglighet i kombination med reducerad extracellulära dopaminnivåer under baslinjebetingelser (Martinez et al., 2009). Emellertid har preliminärt arbete i PG indikerat ökat uppgiftsrelaterat dopaminfrisättning i en delmängd av PG-deltagare som rapporterade uppgiftsrelaterad spänning (Linnet et al., 2011). Det är tänkbart att låga BPND i låga impulser kan drivas av minskad D2 / D3-receptor tillgänglighet, medan lågt BPND i högimpulser kan drivas av både reducerad receptor tillgänglighet och förhöjd extracellulär dopamin (Gjedde et al., 2010). Ökningar i dopaminfrisättning kan också vara associerade med kompensatorisk nedreglering av (midbrain) autoreceptor tillgänglighet, som detekteras med [18F] -fallypridliganden (Buckholtz et al., 2010). I de aktuella uppgifterna är viss försiktighet motiverad av det faktum att den kvadratiska termen huvudsakligen drivs av PG-deltagarna som faller på den högra nedåtgående delen, i kombination med den uttalade egenskapsdifferensen i den gruppen. För att klargöra dessa förhållanden behövs ytterligare studier med användning av flera markörer av dopaminfunktion över hela impulssystemet, men vi rekommenderar att framtida studier överväger både linjära och kvadratiska individuella skillnader i hela dopaminvägen.

Som ytterligare begränsningar av den aktuella studien var våra gruppstorlekar små och därför var studien inte tillräckligt driven för att upptäcka små effektstorlekar. Baserat på effektstorleken för det totala striatumet (Cohen's d = 0.22) skulle två grupper om minst 350 deltagare behövas för att upptäcka en statistiskt signifikant skillnad. För det andra införde användningen av hälsosamma kontroller från en normativ databas några mindre procedurella skillnader mellan de två grupperna: PG-ämnena fick neutrala bilder under sin skanning (om än utan svarskrav) och PG-ämnena fick en bolusinjektion medan kontroller fick en bolus plus infusion. Tidigare arbete indikerar att [11C] -raklopridbindningsvärden som genereras av bolus-endast-metoden är nästan identiska med bindningsvärden som genereras av en bolusinfusionsmetod hos samma volontärer (Carson et al., 1997; Ito et al., 1998). I PG-deltagarna fanns en grad av heterogenitet i skanningens tidpunkt i förhållande till behandlingen (mest men inte alla skannades förbehandling) och psykiatriska comorbiditeter var närvarande i fyra deltagare. Post-hoc-analyser visade att våra effekter inte åtminstone var hänförliga till rökningstillstånd (Busto et al., 2009; cf Fehr et al., 2008). Psykiatriska comorbiditeter är naturligtvis mycket framträdande i PG (Kessler et al., 2008) och införandet av sådana fall ökar generaliserbarheten hos våra resultat.

När det gäller klinisk tillämpning är det anmärkningsvärt att medan dopaminagonisten pramipexol och partiell agonist aripiprazol har blivit involverade i initieringen av oordnat spelande (Smith et al., 2011; Voon et al., 2009), dopamin D2 receptorantagonister, såsom olanzapin, har ännu inte lyckats visa total effektivitet vid PG-behandlingstester (Fong et al., 2008; McElroy et al., 2008). Inom grupper av friska deltagare påverkar tillgängligheten av dopaminerga medel i enlighet med den inverterade U-modellen (Cools och D'Esposito, 2011), och därmed våra resultat av heterogenitet i dopamindysreglering vid oordningsspel innebär att individer med hög humörrelaterad impulsivitet kan visa olika fördelar med dopaminbaserade läkemedel. Till exempel, om låg [11C] -racloprid-bindning i högimpulsiva spelare kan tillskrivas ökad synaptisk dopamin (Gjedde et al., 2010), kan dessa individer reagera företrädesvis på dopamin-blockad. De kvadratiska relationerna med individuella skillnader innebär säkert att flera dopaminerga mekanismer kan vara på jobbet i beroendeframkallande störningar (Buckholtz et al., 2010; Cilia et al., 2010; Gjedde et al., 2010).

Gå till:

Upplysningar

L Clark förklarar konsultverksamhet för Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes har fått honoraria från Janssen-Cilag, Pfizer, Servier och från British Association for Psychopharmacology. Hon har tillhandahållit konsultverksamhet till NET Device Corp, fått forskningsfinansiering från Archimedes, Lundbeck, Pfizer och Schering och har forskningsbidrag med GlaxoSmithKline. DJ Nutt har varit ledamot i Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma och har även fått honoraria från Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline och Schering-Plough. Han har fått forskningsfinansiering från P1vital, har aktieoptioner med P1vital och får redaktionellt honoraria från Sage. AR Lingford-Hughes och DJ Nutt är båda medlemmar i Lundbeck International Neuroscience Foundation. Dr Stokes, Dr Wu, Michalczuk, Benecke, Dr Egerton, Dr Watson, Dr Piccini och Dr Bowden-Jones har inga ekonomiska intressen att förklara.

Gå till:

Erkännanden

Detta arbete stöddes av Medical Research Council beviljar G0802725 till LC och HBJ, och G0400575 till DJN och ALH. Den nationella problemgamblingkliniken stöds av Responsible Gambling Fund. Projektet avslutades inom institutet för beteende och klinisk neurovetenskap, med stöd av en konsortieutmärkelse från MRC och Wellcome Trust (regissör: TW Robbins). Uppgifterna presenterades vid British Association for Psychopharmacology sommarmöte, Harrogate, Storbritannien (juli 2011).

Gå till:

referenser

Backman L., Ginovart N., Dixon RA, Wahlin TB, Wahlin A., Halldin C., Farde L. Åldersrelaterade kognitiva underskott medierade av förändringar i striataldopaminsystemet. Am. J. Psykiatri. 2000; 157: 635-637. [PubMed]

Bergh C., Eklund T., Sodersten P., Nordin C. Ändrad dopaminfunktion vid patologisk spelande. Psychol. Med. 1997; 27: 473-475. [PubMed]

Blaszczynski A., Nower L. En väg modell av problem och patologiskt spelande. Missbruk. 2002; 97: 487-499. [PubMed]

Bowden-Jones H., Clark L. Patologisk spel: en neurobiologisk och klinisk uppdatering. Br. J. Psykiatri. 2011; 199: 87-89. [PubMed]

Boy F., Evans CJ, Edden RA, Lawrence AD, Singh KD, Husain M., Sumner P. Dorsolateral prefrontal gamma-aminosmörsyra hos män förutsäger individuella skillnader i utslagningspulsivitet. Biol. Psykiatri. 2011; 70: 866-872. [PubMed]

Buckholtz JW, Treadway MT, Cowan RL, Woodward ND, Li R., Ansari MS, Baldwin RM, Schwartzman AN, Shelby ES, Smith CE, Kessler RM, Zald DH Dopaminerga nätverksskillnader i humant impulsivitet. Vetenskap. 2010; 329: 532. [PubMed]

Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA Dopaminerg aktivitet hos deprimerade rökare: en positron-emissionstomografistudie. Synapse. 2009; 63: 681-689. [PubMed]

Carson RE, Breier A., ​​de Bartolomeis A., Saunders RC, Su TP, Schmall B., Der MG, Pickar D., Eckelman WC Kvantificering av amfetamininducerade förändringar i [11C] raclopridbindning med kontinuerlig infusion. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997; 17: 437-447. [PubMed]

Chase HW, Clark L. Gambling severity förutspår midbrain svar på nära missa resultat. J. Neurosci. 2010; 30: 6180-6187. [PubMed]

Cilia R., Ko JH, Cho SS, van Eimeren T., Marotta G., Pellecchia G., Pezzoli G., Antonini A., Strafella AP Minskad dopamintransportörtäthet i ventralt striatum hos patienter med Parkinsons sjukdom och patologiskt spelande. Neurobiol. Dis. 2010; 39: 98–104. [PubMed]

Cools R., D'Esposito M. Inverterad U-formad dopaminåtgärd på mänskligt arbetsminne och kognitiv kontroll. Biol. Psykiatri. 2011; 69: e113 – e125. [PubMed]

Cyders MA, Smith GT Emotionsbaserade dispositioner mot hudutslag: positivt och negativt brådskande. Psychol. Tjur. 2008; 134: 807-828. [PubMed]

Cyders MA, Smith GT, Spillane NS, Fischer S., Annus AM, Peterson C. Integration av impulsivitet och positivt humör för att förutsäga riskabelt beteende: utveckling och validering av en åtgärd av positiv brådska. Psychol. Bedöma. 2007; 19: 107-118. [PubMed]

Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., Pena Y., Murphy ER, Shah Y., Probst K., Abakumova I., Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y., Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW Nucleus accumbens D2 / 3 receptorer förutsäger egenskapsimpulsivitet och kokainförstärkning. Vetenskap. 2007; 315: 1267-1270. [PubMed]

Di Chiara G., Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbiska systemet med fritt rörliga råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274-5278. [PubMed]

Egerton A., Mehta MA, Montgomery AJ, Lappin JM, Howes OD, Reeves SJ, Cunningham VJ, Grasby PM Den dopaminerga basen för mänskliga beteenden: en genomgång av molekylära bildningsstudier. Neurosci. Biobehav. Rev. 2009; 33: 1109-1132. [PubMed]

Egerton A., Shotbolt JP, Stokes PR, Hirani E., Ahmad R., Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Howes OD, Grasby PM. Akut effekt av anti-addiction drug bupropion på extracellulära dopaminkoncentrationer i humant striatum: en [11C] racloprid PET-studie. Neuroimage. 2010; 50: 260-266. [PubMed]

Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S., Bullmore ET, Robbins TW Drogmissbruk endophenotyper: impulsiv kontra sensationssökande personlighetsdrag. Biol. Psykiatri. 2010; 68: 770-773. [PubMed]

Fehr C., Yakushev I., Hohmann N., Buchholz HG, Landvogt C., Deckers H., Eberhardt A., Klager M., Smolka MN, Scheurich A., Dielentheis T., Schmidt, LG, Rosch F., Bartenstein P., Grunder G., Schreckenberger M. Association av låg tillgänglighet för dopamin dopamin d2-receptor med nikotinberoende som det som ses med andra droger. Am. J. Psykiatri. 2008; 165: 507-514. [PubMed]

Ferris J., Wynne H. Canadian Centre for Substance Abuse; Ottawa, Ontario: 2001. Kanadensisk Problem Gambling Index.

Fong T., Kalechstein A., Bernhard B., Rosenthal R., Rugle L. En dubbelblind, placebokontrollerad studie av olanzapin för behandling av videopokerpatologiska spelare. Pharmacol. Biochem. Behav. 2008; 89: 298-303. [PubMed]

Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR Delade hjärnans sårbarheter öppnar vägen för missbruk av nonsubstans: carving missbruk vid en ny ledd? Ann. NY Acad. Sci. 2010; 1187: 294-315. [PubMed]

Gjedde A., Kumakura Y., Cumming P., Linnet J., Moller A. Inverterad U-formad korrelation mellan tillgänglighet av dopaminrecept i striatum och sensationssökning. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010; 107: 3870-3875. [PubMed]

Heinz A., Siessmeier T., Wrase J., Hermann D., Klein S., Grusser SM, Flor H., Braus DF, Buchholz HG, Grunder G., Schreckenberger M., Smolka MN, Rosch F., Mann K ., Bartenstein P. Korrelation mellan dopamin D (2) receptorer i ventralstriatum och central behandling av alkoholvaror och begär. Am. J. Psykiatri. 2004; 161: 1783-1789. [PubMed]

Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, Holden J., Houle S., Huang SC, Ichise M., Iida H., Ito H., Kimura Y., Koeppe RA , Knudsen GM, Knuuti J., Lammertsma AA, Laruelle M., Logan J., Maguire RP, Mintun MA, Morris ED, Parsey R., Pris JC, Slifstein M., Sossi V., Suhara T., Votaw JR, Wong DF, Carson RE-konsensusnomenklatur för in vivo avbildning av reversibelt bindande radioligander. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007; 27: 1533-1539. [PubMed]

Ito H., Hietala J., Blomqvist G., Halldin C., Farde L. Jämförelse av övergående jämvikt och kontinuerlig infusionsmetod för kvantitativ PET-analys av [11C] raclopridbindning. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998; 18: 941-950. [PubMed]

Joutsa J., Johansson J., Niemela S., Ollikainen A., Hirvonen MM, Piepponen P., Arponen E., Alho H., Voon V., Rinne JO, Hietala J., Kaasinen V. Mesolimbic dopaminfrisättning är länkad till symtomsvärdet vid patologisk spelande. Neuroimage. 2012; 60: 1992-1999. [PubMed]

Kessler RC, Hwang I., LaBrie R., Petukhova M., Sampson NA, Winters KC, Shaffer HJ DSM-IV patologiskt spelande i den nationella kommorbiditetsundersökningsreplikationen. Psychol. Med. 2008; 38: 1351-1360. [PubMed]

Kim JH, Son YD, Kim HK, Lee SY, Cho SE, Kim YB, Cho ZH Effekter av ålder på dopamin D (2) -receptor tillgänglighet i striatala indelningar: En studie med positiv upplösning av positronutsläppstomografi. Eur. Neuropsychopharmacol. 2011; 21: 885-891. [PubMed]

Lee B., London ED, Poldrack RA, Farahi J., Nacca A., Monterosso JR, Mumford JA, Bokarius AV, Dahlbom M., Mukherjee J., Bilder RM, Brody AL, Mandelkern MA Striatal dopamin d2 / d3 receptor tillgänglighet reduceras i metamfetaminberoende och är kopplat till impulsivitet. J. Neurosci. 2009; 29: 14734-14740. [PubMed]

Leeman RF, Potenza MN Likheter och skillnader mellan patologiska spel och substansanvändning: fokus på impulsivitet och tvångsmässighet. Psykofarmakologi (Berl) 2012; 219: 469-490. [PubMed]

Lesieur HR, Blume SB South Oaks Gambling Screen (SOGS): Ett nytt instrument för identifiering av patologiska spelare. Am. J. Psykiatri. 1987; 144: 1184-1188. [PubMed]

Linnet J., Moller A., ​​Peterson E., Gjedde A., Doudet D. Dopaminfrigöring i ventralstriatum under Iowa Gambling Uppgiftens prestation är associerad med ökade spänningsnivåer vid patologiskt spelande. Missbruk. 2011; 106: 383-390. [PubMed]

Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., Cooper T., Kegeles L., Zarahn E., Abi-Dargham A., Haber SN, Laruelle M. Imaging human mesolimbic dopaminöverföring med positronutsläppstomografi. Del II: Amfetamininducerad dopaminfrisättning i striatumens funktionella indelningar. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003; 23: 285-300. [PubMed]

Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Kokainberoende och d2-receptortillgänglighet i funktionella delavdelningar av striatum: förhållande till kokain-sökande beteende. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]

Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., Slifstein M., Van Heertum R., Kleber HD Lägre nivå av endogen dopamin hos patienter med kokainberoende: fynd från PET-avbildning av D (2) / D (3) receptorer efter akut dopaminutarmning. Am. J. Psykiatri. 2009; 166: 1170-1177. [PubMed]

Matsumoto M., Togashi H., Kaku A., Kanno M., Tahara K., Yoshioka M. Cortical GABAergic regulation of dopaminerg respons to psychological stress in rats dorsolateral striatum. Synapse. 2005; 56: 117-121. [PubMed]

McElroy SL, Nelson EB, Welge JA, Kaehler L., Keck PE, Jr. Olanzapin vid behandling av patologiskt spelande: En negativ randomiserad placebokontrollerad studie. J. Clin. Psykiatri. 2008; 69: 433-440. [PubMed]

Meyer G., Schwertfeger J., Exton MS, Janssen OE, Knapp W., Stadler MA, Schedlowski M., Kruger TH Neuroendokrinsvar mot kasinospel i problemspelare. Psychon. 2004; 29: 1272-1280. [PubMed]

Michalczuk R., Bowden-Jones H., Verdejo-Garcia A., Clark L. Impulsivitet och kognitiva snedvridningar hos patologiska spelare som deltar i Storbritanniens nationella problemspelsklinik: en preliminär rapport. Psychol. Med. 2011; 41: 2625-2635. [PMC gratis artikel] [PubMed]

Montgomery AJ, Thielemans K., Mehta MA, Turkheimer F., Mustafovic S., Grasby PM Korrigering av huvudrörelsen på PET-studier: jämförelse av metoder. J. Nucl. Med. 2006; 47: 1936-1944. [PubMed]

Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., Ehrenkaufer R., Mach RH PET-bildbehandling av dopamin D2-receptorer under kronisk kokain självadministration hos apor. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]

O'Sullivan SS, Wu K., Politis M., Lawrence AD, Evans AH, Bose SK, Djamshidian A., Lees AJ, Piccini P. Cue-inducerad striatal dopaminfrisättning i Parkinsons sjukdomsassocierade impulsiva-kompulsiva beteenden. Hjärna. 2011; 134: 969–978. [PubMed]

Reuter J., Raedler T., Rose M., Hand I., Glascher J., Buchel C. Patologiskt spel är kopplat till reducerad aktivering av mesolimbic belöningssystemet. Nat. Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]

Shaffer HJ, LaBrie R., Scanlan KM, Cummings TN Patologiskt spel bland ungdomar: Massachusetts Gambling Screen (MAGS) J. Gambl. Hingst. 1994; 10: 339-362.

Sheehan DV, Lecrubier Y., Sheehan KH, Amorim P., Janavs J., Weiller E., Hergueta T., Baker R., Dunbar GC. Den Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): utveckling och validering av en strukturerad diagnostisk psykiatrisk intervju för DSM-IV och ICD-10. J. Clin. Psykiatri. 1998; 59 (Suppl. 20): 22-33. [PubMed]

Slutske WS, Caspi A., Moffitt TE, Poulton R. Personlighet och problemspel: En prospektiv studie av en födelsekohort av unga vuxna. Båge. Gen. Psykiatri. 2005; 62: 769-775. [PubMed]

Smith N., Kitchenham N., Bowden-Jones H. Patologiskt spelande och behandling av psykos med aripiprazol: fallrapporter. Br. J. Psykiatri. 2011; 199: 158-159. [PubMed]

Steeves TD, Miyasaki J., Zurowski M., Lang AE, Pellecchia G., Van Eimeren T., Rusjan P., Houle S., Strafella AP Ökad striatal dopaminfrisättning hos Parkinsons patienter med patologiskt spel: en [11C] racloprid PET studie. Hjärna. 2009; 132: 1376-1385. [PubMed]

Stewart SH, Zack M. Utveckling och psykometrisk utvärdering av ett tredimensionellt spelföreläkningsformulär. Missbruk. 2008; 103: 1110-1117. [PubMed]

Stokes PR, Egerton A., Watson B., Reid A., Breen G., Lingford-Hughes A., Nutt DJ, Mehta MA Signifikanta minskningar i frontal och temporal [11C] -raklopridbindning efter THC-utmaning. Neuroimage. 2010; 52: 1521-1527. [PubMed]

Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. Impulsivitet som sårbarhetsmarkör för substansanvändningsstörningar: granskning av fynd från högriskforskning, problemspelare och genetiska föreningsstudier. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 777-810. [PubMed]

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Minskad striatal dopaminerg responsivitet i avgifta kokainberoende ämnen. Natur. 1997; 386: 830-833. [PubMed]

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Gifford A., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N. Förutsättning av förstärkande respons på psykostimulerande medel hos människor av hjärndopamin D2-receptornivåer. Am. J. Psykiatri. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]

Volkow ND, Chang L., Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M., Logan J., Franceschi D., Gatley J., Hitzemann R., Gifford A., Wong C., Pappas N. hjärndopamin D2-receptorer hos metamfetaminmissbrukare: associering med metabolism i orbitofrontal cortex. Am. J. Psykiatri. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]

Voon V., Fernagut PO, Wickens J., Baunez C., Rodriguez M., Pavon N., Juncos JL, Obeso JA, Bezard E.Kronisk dopaminerg stimulering vid Parkinsons sjukdom: från dyskinesier till impulskontrollstörningar. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]

Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamin och fetma. Lansett. 2001; 357: 354-357. [PubMed]

Watabe H., Endres CJ, Breier A., ​​Schmall B., Eckelman WC, Carson RE Mätning av dopaminfrisättning med kontinuerlig infusion av [11C] racloprid: optimering och signal-till-brus överväganden. J. Nucl. Med. 2000; 41: 522-530. [PubMed]

Zald DH, Boileau I., El-Dearedy W., Gunn R., McGlone F., Dichter GS, Dagher A. Dopaminöverföring i den mänskliga striatumen under monetära belöningsuppgifter. J. Neurosci. 2004; 24: 4105-4112. [PubMed]