Neurobiologi av patologiskt spelande och drogmissbruk en översikt och nya fynd (2008)

 

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 oktober 12; 363(1507): 3181-3189.

Publicerad online 2008 July 18. doi:  10.1098 / rstb.2008.0100

Abstrakt

Spel är ett vanligt rekreationsbeteende. Ungefär 5% av vuxna har uppskattats ha problem med spelande. Den allvarligaste typen av spel, patologiskt spelande (PG), är erkänt som ett psykiskt tillstånd. Två alternativa icke-ömsesidigt exklusiva konceptualiseringar av PG har ansett det som en obsessiv-kompulsiv spektrumstörning och en "beteendemässig" beroende. Den mest lämpliga konceptualiseringen av PG har viktiga teoretiska och praktiska konsekvenser. Data tyder på en närmare relation mellan PG och substansanvändningstörningar än existerande mellan PG och obsessiv-tvångssyndrom. Detta dokument kommer att granska data om neurobiologi av PG, betrakta dess konceptualisering som en beteendemässig beroende, diskutera impulsivitet som en underliggande konstruktion och presentera nya hjärnbildningsfynd som undersöker de neurala korrelaten av begärtillstånd i PG jämfört med de som är beroende av kokain. Inverkan på förebyggande och behandlingsstrategier kommer att diskuteras.

Nyckelord: spel, beroende, impulsivitet, impulsstyrningsstörning, hjärnbildning, funktionell magnetisk resonansbildning

1. Rekreations-, problem- och patologiskt spelande

Spel kan definieras som att placera något av värde i fara i hopp om att få något av större värde (Potenza 2006). En majoritet av vuxna spelar, och de flesta gör det utan att möta betydande problem. Icke desto mindre har spelproblem bland vuxna uppskattats så hög som 5%, med vissa grupper (unga vuxna, personer med psykiska sjukdomar och fängslade individer) som uppskattar flera gånger högre (Shaffer et al,. 1999). Patologiskt spel (PG), som utgör den mest allvarliga typen av problemspel (se nedan), har prevalensuppskattningar på ungefär 0.5-1% (Petry et al,. 2005). Med tanke på den ökade tillgängligheten av legaliserat spelande och dess popularitet under de senaste decennierna, är ökad uppmärksamhet på hälsoeffekterna av specifika nivåer av spelbeteende motiverat (Shaffer & Korn 2002).

Det var inte förrän 1980 att Diagnostisk och statistisk manual (DSM) definierade kriterier för en spelstörning (American Psychiatric Association 1980). Termen "PG" valdes till förmån för andra termer (t ex tvångsspel) som förmodligen var mer använda vid tiden, kanske i ett försök att skilja störningen från tvångssyndrom. Tillsammans med pyromania, kleptomani, trichotillomania och intermittent explosionsstörning klassificeras PG för närvarande som en "impulsstyrningsstörning (ICD) som inte kategoriseras någon annanstans" i DSM. På samma sätt, i den internationella klassificeringen av sjukdomar, är sjukdomen klassificerad under "Habit och impulsstörningar" tillsammans med pyromani, kleptomani och trichotillomani. Många av de aktuella diagnostiska kriterierna för PG-delningsfunktioner med de som är beroende av narkotikamissbruk (DD). Kriterier som riktar sig mot tolerans, återkallande, upprepade misslyckade försök att skära ned eller sluta, och interferens i viktiga områden för livsförloppet finns exempelvis i kriterierna för både PG och DD. Likheterna sträcker sig till fenomenologiska, epidemiologiska, kliniska, genetiska och andra biologiska områden (Goudriaan et al,. 2004; Potenza 2006; Brewer & Potenza 2008), som ställer frågor om huruvida PG bäst kan karakteriseras som en "beteendemässig" missbruk.

2. PG som en missbruk

Om PG representerar en missbruk bör den dela med DD-kärnfunktioner. Kärnkomponenter av missbruk har föreslagits inklusive (i) fortsatt engagemang i beteenden trots negativa konsekvenser, (ii) minskad självkontroll över engagemang i beteendet, (iii) tvångsmässigt engagemang i beteendet, och (iv) en aptit begärande tillstånd före engagemanget i beteendet (Potenza 2006). Många av dessa egenskaper, liksom andra, såsom tolerans och uttag, förefaller relevanta för PG och DD (Potenza 2006). Samtidiga studier av både PG och DD bör hjälpa till att definiera aspekter som är relaterade till droger. Det innebär att droger kan påverka hjärnans struktur och funktion på sätt som är centrala eller inte relaterade till missbruksprocessen. I det att PG kan konceptualiseras som en missbruk utan läkemedlet, kan direkt jämförelse av båda sjukdomarna ge insikt i de centrala neurobiologiska egenskaperna hos missbruk och styra utvecklingen och testningen av effektiva behandlingar.

3. Neurotransmittorsystem och PG

Specifika neurotransmittorer har antagits för att relatera till olika aspekter av PG. Baserat på studier av PG och / eller andra sjukdomar har noradrenalin antagits i ICD: er för att vara särskilt relevant för aspekter av upphetsning och spänning, serotonin till beteendeinitiering och upphörande, dopamin till belöning och förstärkning samt opioider till nöje eller uppmaningar. Dessa och andra system betraktas nedan.

(a) noradrenalin

Studier utförda under 1980: erna jämförde män med PG till de utan och fann högre nivåer av noradrenalin eller dess metaboliter i urin-, blod- eller cerebrospinalvätskeprover i den tidigare (Roy et al,. 1988) och noradrenerga åtgärder korrelerade med extraversionsåtgärder (Roy et al,. 1989). Spel eller relaterade beteenden har förknippats med autonom upphetsning, med pachinko-spel och kasino blackjack som var förknippade med hjärtfrekvenshöjningar och ökning av noradrenerga åtgärder (Shinohara et al,. 1999; Meyer et al,. 2000). Under casino blackjack spel, puls och noradrenerga åtgärder höjs i högre grad hos män med spelproblem jämfört med dem utan (Meyer et al,. 2004). Förutom en möjlig roll i upphetsning eller spänning kan noradrenalin vara relaterat till andra aspekter av PG. Noradrenergisk aktivitet påverkar exempelvis prefrontal kortikalfunktion och bakre uppmärksamhetsnätverk och läkemedel (t.ex. noradrenalintransportinhibitoratomoxetin och alfa-2-adrenerga agonisterna klonidin och guanfacin) som verkar genom adrenerga mekanismer har visat sig vara effektiva vid behandling av uppmärksamhet -defekt hyperaktivitetsstörning och andra psykiatriska störningar (Arnsten 2006). Adrenerga läkemedel har visat sig påverka specifika aspekter av impulskontroll i djur- och humanstudier (Chamberlain & Sahakian 2007). Dessa resultat tyder på flera möjliga roller för adrenerg funktion i PG och dess behandling, och ytterligare undersökning behövs på detta område för att undersöka dessa möjligheter.

(b) serotonin

Traditionellt har serotoninfunktionen ansetts vara av väsentlig betydelse för att mediera impulskontroll. Människor med kliniskt relevanta nivåer av nedsatt impulskontroll, inklusive de med PG (Nordin & Eklundh 1999) eller impulsiv aggression (Linnoila et al,. 1983), har visat låga halter av serotoninmetaboliten 5-hydroxiindolättiksyra. Individer med PG eller andra störningar eller beteenden som präglas av nedsatt impulskontroll (t.ex. impulsiv aggression) uppvisar olika beteendemässiga och biokemiska reaktioner på serotonerga läkemedel än hälsosamma kontrollpersoner. Individer med PG rapporterade en "hög" efter administrering av meta-klorofenylpiperazin (m-CPP), en partiell serotoninagonist som binder till multipel 5HT1 och 5HT2 receptorer med särskilt hög affinitet för 5HT2c receptor (DeCaria et al,. 1998; Pallanti et al,. 2006). Detta svar stred mot det hos kontrollpersoner och liknade de höga betyg som tidigare rapporterats av antisociala, borderline och alkoholiska ämnen efter mottagande av läkemedlet. Prolactinsvar på m-CPP särskiljde även PG- och kontrollgrupperna, med större höjd observerad i det förra.

Serotonerga prober har använts i samband med hjärnbildning hos individer med nedsatt impulskontroll. Hos individer med impulsiv aggression jämfört med de utan, ses ett trubbigt svar i den ventromediala prefrontala cortexen (vmPFC) som svar på m-CPP (Ny et al,. 2002) eller den indirekta agonisten fenfluramin (Siever et al,. 1999), i överensstämmelse med resultaten hos alkoholister (Hommer et al,. 1997). Liknande studier har hittills inte gjorts i PG, även om andra undersökningar har medfört vmPFC-funktionen i PG (se nedan).

Med tanke på de uppgifter som föreslår en viktig roll för serotoninfunktionen vid PG och impulsdyskontroll har serotonerga läkemedel undersökts vid behandling av PG (Bryggare et al,. 2008). Serotoninåterupptagshämmare visar blandade resultat. I en liten placebokontrollerad dubbelblind, crossover-studie av fluvoxamin, aktiva och placeboarmar skilde sig signifikant under andra halvan av försöket, med aktivt läkemedel som överstiger placebo (Hollander et al,. 2000). En separat liten placebokontrollerad studie observerade ingen skillnad mellan aktiv fluvoxamin och placebo (vit et al,. 2002). På samma sätt visade en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie av paroxetin överlägsenhet av aktivt läkemedel över placebo (kim et al,. 2002), medan en större randomiserad, placebo-kontrollerad, dubbelblind studie med flera centra inte fann någon signifikant skillnad mellan aktivt läkemedel och placebo (Grant et al,. 2003). Dessa initiala försök utesluter typiskt personer med samverkande psykiatriska störningar. En liten, öppen test av escitalopram följt av dubbelblind avbrytning utfördes hos individer med PG och samverkande ångeststörningar (Grant & Potenza 2006). Under open-label-fasen förbättrades spel och ångest åtgärder på ett i stort sett parallellt sätt. Randomisering till placebo var förknippad med en återupptagande av spel- och ångestmått, medan randomisering till aktivt läkemedel var associerat med långvariga svar. Även om preliminära, tyder dessa resultat på att viktiga enskilda skillnader existerar bland individer med PG, och att dessa skillnader har viktiga konsekvenser för behandlingssvaret.

(c) dopamin

Dopamin är inblandad i belöning och förstärkning av beteenden och narkotikamissbruk (Nestler 2004). Men få studier har undersökt direkt en roll för dopamin i PG. Tvetydiga fynd har rapporterats för cerebrospinalvätskaåtgärder av dopamin och dess metaboliter i PG (Bergh et al,. 1997; Nordin & Eklundh 1999). På liknande sätt involverade en tidig molekylärgenetisk studie på PG TaqA1-allelen av dopaminreceptorgenen DRD2 på samma sätt över PG, missbruk och andra psykiatriska störningar (Kommande 1998). Tidiga molekylärgenetiska studier av PG inkluderade ofta metodiska begränsningar såsom brist på stratifiering genom ras eller etnicitet och ofullständiga diagnostiska bedömningar och efterföljande studier med metoder som kontrollerar ras / etnicitet och erhållande av DSM-IV-diagnoser har inte observerat skillnader i TaqA1 allelfrekvenser i PG (da Silva Lobo et al,. 2007). Peer-reviewed publikationer som involverar PG-ämnen och undersöker dopamin (eller andra) system med användning av ligandbaserade metoder existerar inte, och sådana studier utgör ett viktigt område för framtida utredning.

PG och andra ICD har observerats hos individer med Parkinsons sjukdom (PD), en sjukdom som kännetecknas av degeneration av dopamin och andra system (Jellinger 1991; Potenza et al,. 2007). Individer med PD behandlas med läkemedel som främjar dopaminfunktionen (t.ex. levodopa eller dopaminagonister, såsom pramipexol eller ropinirol) eller ingrepp (t.ex. djup hjärnstimulering) som främjar neurotransmission via relaterade kretsar (Lang & Obeso 2004). Som sådan kan ICD i PD potentiellt uppstå ur patofysiologin hos sjukdomen, dess behandling eller någon kombination därav. Två studier undersökte ICD i flera hundra individer med PD (Voon et al,. 2006; Weintraub et al,. 2006). ICD: er associerades med klassen dopaminagonister i stället för specifika medel, och individer med ICD var yngre och hade tidigare åldrar vid PD-start. Individer med och utan ICD var också olika för andra faktorer relaterade till nedsatt impulskontroll. I en studie hade de med en ICD mer sannolikt att ha upplevt en ICD före PD-start (Weintraub et al,. 2006). I en annan utsattes PD-individer med och utan PG genom impulsivitetsåtgärder, nyhetssökande och personlig eller familjär alkoholism (Voon et al,. 2007). Det potentiella bidraget från dessa och andra individuella skillnadsvariabler garanterar ytterligare överväganden vid undersökningar av patofysiologier och behandlingar för ICD i PD. Även om anekdotiska och fallstudier rapporterar förbättring av ICD-symtom med avbrytande eller minskad dosering av dopaminagonister (Mamikonyan et al,. 2008), dessa studier är preliminära i naturen och föremål för typiska fördomar av okontrollerade studier. Dessutom kan vissa patienter inte tolerera högre doser levodopa som används för att kontrollera symptom på PD medan andra kan missbruka dessa läkemedel (Giovannoni et al,. 2000; Evans et al,. 2005). Tillsammans indikerar dessa resultat att mer forskning behövs i patofysiologierna och behandlingarna för ICD i PD.

(d) Opioider

Opioider har blivit involverade i behagliga och givande processer, och opioidfunktionen kan påverka neurotransmission i den mesolimbiska vägen som sträcker sig från det ventrala tegmentala området till kärnans accumbens eller ventralstriatum (Spanagel et al,. 1992). På grundval av dessa fynd och likheter mellan PG och missbruk, såsom alkoholberoende, har opioidantagonister utvärderats vid behandling av PG och andra ICD. Placebo-kontrollerade, dubbelblinda, randomiserade studier har utvärderat effektiviteten och toleranserna hos naltrexon och nalmefen. Högdos naltrexon (genomsnittlig slut på studiedosen = 188mgd-1; sträcka upp till 250mgd-1) var överlägsen placebo vid behandling av PG (kim et al,. 2001). Liksom i alkoholberoende föreföll läkemedlet särskilt användbart för individer med starkt spelande uppmaningar vid behandlingstiden. Imidlertid observerades leverfunktionstestavvikelser hos över 20% av patienter som fick aktiva läkemedel under den korta försöket. Nalmefen, en opioidantagonist som inte var associerad med nedsatt leverfunktion utvärderades därefter (Grant et al,. 2006). Nalmefen var överlägsen placebo och abnormiteter i leverfunktionstest observerades inte. Den dos som uppvisade mest effektivitet och tolerans var 25mgd-1 dos, en som är ungefär lika med 50mgd-1 dos som vanligtvis används vid behandling av alkohol eller opiatberoende. En efterföljande analys av behandlingsresultatet i PG-mottagande opioidantagonister identifierade en familjehistoria av alkoholism som mest starkt associerad med ett positivt läkemedelssvar, ett resultat som överensstämmer med alkoholismlitteraturen (Grant et al,. 2008). I vilken utsträckning andra faktorer associeras med behandlingssvar mot opioidantagonister i alkoholism (t.ex. allelvarianter av genen som kodar för μ-opioidreceptorn; Oslin et al,. 2003) sträcker sig till behandlingen av PG-teckningsoptioner direkt undersökning.

(e) glutamat

Glutamat, den mest rikliga excitatoriska neurotransmittorn, har blivit involverad i motivationsprocesser och narkotikamissbruk (Chambers et al,. 2003; Kalivas & Volkow 2005). Baserat på dessa data och preliminära undersökningar som tyder på en roll för glutamatergiska terapier i andra ICD-er (Coric et al,. 2007), det glutamatergiska moduleringsmedlet N-acetylcystein undersöktes vid behandling av PG (Grant et al,. 2007). Studieutformningen involverade öppen behandling följd av dubbelblind avbrytning. Under open-label-fasen förbättrades spel symptomatologin avsevärt. Efter dubbelblind avbrytning bibehölls förbättring hos 83% av respondenterna randomiserat till aktivt läkemedel jämfört med 29% av de som randomiserades till placebo. Dessa preliminära data indikerar behovet av ytterligare undersökningar av glutamatergiska bidrag till PG och glutamatergiska terapier för behandling.

4. Neurala system

Relativt få undersökningar har undersökt hur hjärnans aktiviteter skiljer sig åt hos individer med PG eller andra ICD jämfört med dem utan. En första funktionell magnetisk resonansbildningsstudie (fMRI) -undersökningen undersökte begär eller begärs tillstånd hos män med PG (Potenza et al,. 2003b). När de visade spelband och före starten av subjektivt motivations- eller känslomässigt svar visade de patologiska spelarena (PGers) jämfört med fritidsaktiviteterna relativt mindre blodsubstansberoende (BOLD) signalförändring i frontala kortikala, basala ganglioniska och thalamiska hjärnområdena . Dessa skillnader mellan grupperna observerades inte under de lyckliga eller ledsna videobandförhållandena under de jämförbara epokserna och fynden skiljer sig från studier av individer med tvångssyndrom, vilka vanligen visar relativt ökad aktivering av dessa regioner under symptomprovokationsstudier (Breiter & Rauch 1996). Under den sista perioden av bandvisning, den tid då de mest robusta spelimpulserna presenterades var män med PG jämfört med de som inte var mest framträdande genom att visa relativt minskad BOLD signalförändring i vmPFC. Dessa resultat förefaller vara i överensstämmelse med dem från studier av nedsatt impulskontroll i andra beteendemässiga domäner, särskilt aggression (Siever et al,. 1999; Ny et al,. 2002) och beslutsfattande (Bechara 2003).

Även om andra avbildningsstudier har implicerat frontala regioner i PG (Crockford et al,. 2005) har flera undersökningar observerat skillnader i vmPFC-funktionen i PG. En studie av kognitiv kontroll med hjälp av en händelsesrelaterad version av Stroop-färgordsinterferensuppgiften visade att män med PG jämfört med de utan var mest framträdande av en relativt minskad BOLD-signalförändring i vänster vmPFC efter presentation av incongruenta stimuli (Potenza et al,. 2003a). Vid utförande av samma fMRI Stroop-paradigm skildes personer med bipolär sjukdom mest från kontrollpersoner i en liknande region av vmPFC (Blumberg et al,. 2003), vilket tyder på att vissa element som är gemensamma för störningarna (t.ex. nedsatt impulskontroll, dålig känslomässig reglering) delar neurala substrat över diagnostiska gränser. Analogt visade individer med substansberoende med eller utan PG mindre aktivering av vmPFC än att kontrollera personer i en "speluppgift" som bedömer beslutsfattande (Tanabe et al,. 2007).

I en annan fMRI-studie jämförde individer med PG jämfört med dem utan att mindre aktivering av vmPFC under simulerat spel i kontrast jämförande att vinna och förlora tillstånd och BOLD-signalförändring i vmPFC korrelerade omvänt med spelighetssvärden bland PGers (Reuter et al,. 2005). I samma studie och användande av samma kontraster observerades ett liknande mönster av minskad aktivering i PGer i ventralstriatumet, en hjärnregion med dopaminerge innerveringar och som är allmänt inblandad i drogmissbruk och belöningsbehandling (Everitt & Robbins 2005). Baserat på arbete i primater (Schultz et al,. 2000) har studier av belöningsprocessering hos människor associerat aktivering av ventralstriatum med förhoppning att arbeta för monetär belöning och aktivering av vmPFC med mottagande av monetära belöningar (Knutson et al,. 2003). Denna krets verkar särskilt relevant för behandlingen av omedelbara belöningar eftersom valet av större försenad belöning innebär mer dorsala kortikala nätverk (McClure et al,. 2004). Blackjack-spel i jämförelse med att spela blackjack för poäng är associerat med större kortikostriatala aktiveringar i PGers (Hollander et al,. 2005). Denna studie omfattade emellertid inte ämnen utan PG och undersökte således inte hur PG-ämnen skilde sig från de som inte hade störningen. Upptäckten av relativt minskad aktivering av ventralstriatum i PGer i det simulerade spelparadigmet (Reuter et al,. 2005) överensstämmer med resultaten från studier av belöningsförväntning hos individer med missbruk eller till synes risk för sådana sjukdomar. Till exempel har relativt minskad aktivering av ventralstriatum under förväntan på monetära belöningar rapporterats hos individer med alkoholberoende (Hommer 2004; Wrase et al,. 2007) eller kokainberoende (CD; Pearlson et al,. 2007) liksom hos ungdomar jämfört med vuxna (Bjork et al,. 2004) och de med en familjehistoria av alkoholism jämfört med dem utan (Hommer et al,. 2004). Tillsammans föreslår dessa resultat att relativt minskad aktivering av ventralstriatum under förutseende faser av belöningsbehandling kan representera en viktig mellanliggande fenotyp för substansmissbruk och ICD.

5. Appetitiva uppmaningstillstånd i PG och CD

Små och medelstora drömmar kräver ofta omedelbart att engagera sig i problematiska beteenden som spel för PGers eller narkotikamissbruk vid narkotikamissbruk. Som sådan har en förståelse för de neurala korrelaten av dessa tillstånd viktiga kliniska konsekvenser (Kostnad et al,. 2006). Från ett vetenskapligt perspektiv kan studier av liknande processer, såsom krävande tillstånd hos individer med PG eller de med DD, klargöra aspekter som är centrala för de underliggande motivationsprocesserna genom störningar oberoende av effekterna av akut eller kronisk drogexponering.

För att undersöka använde vi data från våra publicerade studier av spelande uppmaningar i PG (Potenza et al,. 2003b) och läkemedelsbehov i CD (Wexler et al,. 2001). Eftersom vår spelstudie endast omfattade manliga ämnen begränsade vi analyser till män, vilket gav ett prov inklusive 10 PG-ämnen och 11-fritidsspelare (CPG ämnen) som tittade på spel, tråkiga och glada videoband under fMRI- och 9-CD-ämnen och 6-icke-kokain-användande kontrolljämförelse män (CCD ämnen) som tittade på kokainen, sorgliga och glada scenarier, som beskrivits tidigare. Vi undersökte på följande sätt i vilken utsträckning hjärnaktivering i motivations- och emotionell behandling var lika eller distinkt i en beteendemässig beroende som PG jämfört med CD-narkomanen. Vi förutspådde att hjärnregioner vars funktion påverkades av kokainexponering, såsom frontal och främre cingulatcortex, skulle vara olika involverade i kokainbehov i CD- och speluppmaningar i PG.

Vi använde ett voxelbaserat randomiseringsförfarande för att tilldela statistisk signifikans i genereringen av p-kartor som identifierar skillnader i hur de drabbade personernas hjärnfunktion skiljer sig från kontrollerna i spel- och kokaingrupperna under visning av missbruk, glada och sorgliga videobandWexler et al,. 2001; Potenza et al,. 2003b). För varje ämnesgrupp som visade varje bandtyp genererade vi en t-karta som jämför perioden med scenariovisning jämfört med de genomsnittliga grunderna före och efter tejp. Därefter genererade vi för varje bandtyp t-kartor som kontrasterar sätten där de berörda ämnena (t.ex. PG) skilde sig från deras respektive kontroller (t.ex. CPG), vilket alstrar en PG-CPG kontrast. Därefter kontrast vi mot sättet på vilket de drabbade grupperna skilde sig från kontroller över missbrukarna ((PG-CPG) - (CD-CCD); tabell 1a, se figur 1A i det elektroniska kompletterande materialet). På p<0.005 och använder ett kluster på 25 för att öka stringensen (Friston et al,. 1994) observerades skillnader i störningar i kontrasterna mellan drabbade och obehandlade subjektgrupper under betraktandet av missbruk banden (tabell 1a; se figur 1A i det elektroniska tilläggsmaterialet) men inte de ledsna eller glada scenarierna (ej visade). Regionerna av ventral och dorsal främre cingulat och höger inferior parietal lobule identifierades under betraktande av missbruksscenarierna, med relativt minskad aktivitet i (PG-CPG) kontrast jämfört med (CD-CCD) jämförelse. Inom ämnesgruppens bidrag till dessa skillnader är tabellerna (tabell 1a). Den främre cingulära cortexen, en hjärnregion involverad i emotionell behandling och kognitiv kontroll i friska (Bush et al,. 2000) och CD-ämnen (Goldstein et al,. 2007) har visat sig aktivera under kokainbehovet (Childress et al,. 1999). Kokainadministration aktiverar det främre cingulatet (Febo et al,. 2005), och tidpunkten och mönstret för kokainadministration påverkar främre cinguleringsfunktionen (Harvey 2004). Skillnaden i inferior parietal lobule aktivering över ämnesgrupper återspeglar främst en skillnad i kontrollgruppernas neurala svar på spel- och kokainvideoband. Den underlägsna parietala lobulen har blivit implicerad i responsinhiberingskomponenter av impulsreglering (Menon et al,. 2001; Garavan et al,. 2006). Resultaten tyder således på att tittarband av olika innehåll (t.ex. beskrivningar av ett socialt sanktionsat beteende (spel) jämfört med en olaglig aktivitet (simulerad kokainanvändning)) är associerad med differentiell aktivering hos kontrollpersoner i en hjärnregion involverad i förmedlande respons hämning.

Tabell 1

Hjärnaktivering i PG och CD jämfört med kontrollpersoner.

Vi undersökte nästa hjärnregioner som är gemensamma för kokainbehov och speluppmuntrar, och hypoteser att vi skulle identifiera hjärnregioner som på liknande sätt har blivit involverade i CD och PG, såsom minskad aktivering av ventralstriatum i belöningsbehandling i påverkan jämfört med kontrollämnen (Reuter et al,. 2005; Pearlson et al,. 2007). För varje ämnesgrupp som visade varje bandtyp genererade vi en t-karta som jämför perioden med scenariot till de genomsnittliga pre- och post-tapens baslinjer. Därefter skapade vi för varje bandtyp t-kartor som visar aktiveringsavvikelser i patientgrupperna genom att kontrastera varje patientgrupp med sin respektive kontroll, vilket alstrar PG-CPG och CD-CCD kontraster. Datorgenererade jämförelser vid successiva signifikans tröskelvärden (p<0.005, p<0.01, p<0.02 och p<0.05) gjordes för att identifiera regioner där PG-CPG och CD-CCD kontraster visade liknande resultat. Individuell grupp p-kartor användes för att identifiera hjärnregioner som bidrar till dessa fynd. Inga hjärnregioner identifierades med hjälp av denna procedur för missbruk, glada och ledsna band. Eftersom våra tidigare studier visat att den initiala perioden för bandvisning, före den rapporterade starten på motivations- / känslomässigt svar, var förknippat med signifikanta skillnader mellan grupperna i svaren på missbrukets videoband (Wexler et al,. 2001; Potenza et al,. 2003b), utförde vi liknande analyser med inriktning på den ursprungliga perioden av bandvisning jämfört med förbandets baslinje. Denna procedur identifierade flera hjärnregioner (tabell 1b; se figur 1B i det elektroniska tilläggsmaterialet) som visar liknande aktivitetsändringar i kontrasterna mellan beroende och kontrollpersoner under visning av respektive beroendeband och inga regioner identifierades i jämförelser som involverar de sorgliga eller glada banden (ej visade).

Hjärnregionerna som identifierats som att visa vanliga aktiveringsmönster i de missbrukade versus icke-beroende ämnesgrupperna innefattar regioner som bidrar till emotionell och motivativ behandling, belöning utvärdering och beslutsfattande, responsinhibering och resultat i missbruksbehandling. I de flesta fall aktiverades dessa regioner i kontrollämnen men inte i beroende. Relativt minskad aktivering av ventralstriatum observerades hos de beroende patienterna jämfört med kontrollpersoner, i överensstämmelse med resultaten om uppgifter som involverar belöningsbehandling i PG- och CD-ämnesgrupper (Reuter et al,. 2005; Pearlson et al,. 2007). Ventrala komponenter i prefrontal cortex, särskilt den orbitofrontala cortexen, har blivit involverade i behandlingen av belöningar (Schultz et al,. 2000; Knutson et al,. 2003; McClure et al,. 2004) och den laterala regionen antas aktiveras när ytterligare information behövs för att styra beteendemässiga handlingar eller när beslutsfattandet innebär att man undertrycker tidigare belönade svar (Elliott et al,. 2000). Sidoområden av ventral prefrontal cortex, såsom den sämre frontala gyrus, anses också vara av betydelse för responsinhibering och impulskontroll (Chamberlain & Sahakian 2007). Andra hjärnregioner vars aktiveringsmönster särskiljer beroende och icke-beroende ämnen i den föreliggande studien har också blivit involverade i att mediera impulskontroll. I ett Go / NoGo-paradigm med friska försökspersoner aktiverades insula, precuneus och posterior cingulat under felbehandling och orbitofrontal cortex och lingual gyrus under responsinhibering (Menon et al,. 2001). Insulär aktivering bidrar också till medvetna uppmaningar och kan därmed påverka beslutsprocesser i beroende (Craig 2002; Naqvi et al,. 2007). Misslyckandet av missbrukade ämnen för att aktivera dessa regioner i de tidiga stadierna av svar på signaler som tjänar som utlösare kan bidra till dålig självkontroll och efterföljande drogbruk. Dessa resultat har konsekvenser för behandlingsresultat för både PG och narkotikamissbruk. Till exempel har insula skador förknippats med försämrat vadslagningsbeteende som påvisas av att man inte anpassat satsningarna med avseende på odds för att vinna och sålunda kan nedsatt aktivering vara särskilt relevant för PG (Clark et al,. 2008). Posterior cingulate aktivering under visning av kokain videoband var associerad med behandlingsresultat i CD-ämnen, med de som kunde avstå från att visa större aktivering av denna hjärnområde (Kostnad et al,. 2006). Således, även om dessa resultat bör betraktas preliminära med tanke på de relativt små proverna för varje grupp av individer kompletterar fynden den större litteraturen om PG, narkotikamissbruk, impulskontroll och de neurala korrelaten av behandlingsresultatet för narkotikamissbruk. Ytterligare undersökningar som involverar större och mer olika prover behövs för att underbygga och utvidga dessa resultat.

6. Slutsatser och framtida riktningar

Även om betydande framsteg har gjorts i vår förståelse av PG under det senaste decenniet kvarstår stora luckor i vår förståelse av störningen. De flesta biologiska studier hittills har involverat småprover av övervägande eller uteslutande män, vilket ger upphov till oro för att resultaten kan generaliseras, särskilt för kvinnor. Sexskillnader i spelbeteenden har rapporterats både vad gäller typer av spelproblem som är problematiska för kvinnor jämfört med män såväl som för utvecklingsmönster för spelproblem (Potenza et al,. 2001). Exempelvis beskrivs "teleskopande" fenomenet, en process som hänvisar till den förkortade tidsramen mellan initiering och problematiska nivåer av beteendemässigt engagemang, först för alkoholism, senast för DD och senast för problem och PG (Potenza et al,. 2001). Med tanke på sådana kliniskt relevanta skillnader bör undersökningar i PG: s underliggande biologi överväga potentiella påverkan på kön. På samma sätt bör olika stadier av spelpatologien övervägas i biologiska undersökningar, med tanke på de data som föreslår olika involveringar av neurokretsen (t.ex. ventral kontra dorsalstriatum) som beteenden fortskrider från mer roman eller impulsiv till vanliga eller tvångsmässiga (Everitt & Robbins 2005; Chambers et al,. 2007; Belin & Everitt 2008; Brewer & Potenza 2008). Ytterligare överväganden inkluderar impulsivitetens art och dess relation till ICD och substansmissbruk. Det är möjligt att substansanvändning kan leda till mer spel, mer spel kan leda till substansanvändning, eller att gemensamma faktorer som impulsivitet kan bidra till överdriven engagemang i varje domän. Att klargöra dessa möjligheter i djur och verkliga miljöer utgör ett kliniskt och vetenskapligt relevantt mål (Dalley et al,. 2007). Med tanke på att impulsiviteten är en komplex mångfacetterad konstruktion (Moeller et al,. 2001), förstå hur specifika aspekter relaterar till patofysiologier av och behandlingar för PG och narkotikamissbruk är viktigt. Slutligen är PG utan tvekan det bästa som studeras av en grupp av ICD som för närvarande kategoriseras i diagnostiska manualer. Ytterligare forskning behövs i andra ICD-er och deras neurobiologi, förebyggande och behandling, särskilt eftersom dessa störningar är förknippade med markörer av större psykopatologi och verkar för närvarande att bli ofta odiagnostiserade i kliniska inställningar (Grant et al,. 2005).

Erkännanden

Bruce Wexler och Cheryl Lacadie hjälpte med det presenterade funktionella magnetiska resonansbildningsarbetet. Stöds delvis av: (i) National Institute on Drug Abuse (R01-DA019039, R01-DA020908, P50-DA016556, P50-DA09241, P50DA16556, P50-AA12870) och National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (RL1-AA017539) , P50-AA015632) och National Center for Research Resources (UL1-RR024925); (ii) Kvinnors hälsoforskning vid Yale; (iii) Forskningskontoret för kvinnors hälsa. och (iv) US Department of Veterans Affairs VISN1 MIRECC och REAP.

Upplysningar. Dr Potenza rapporterar att han inte har några intressekonflikter under de senaste tre åren att rapportera som relaterad till ämnet för rapporten. Dr Potenza har fått ekonomiskt stöd eller ersättning för följande: Dr Potenza konsulterar och är rådgivare till Boehringer Ingelheim; har konsulterat och har ekonomiska intressen i Somaxon; har fått forskningsstöd från National Institutes of Health, Veteran's Administration, Mohegan Sun och Forest Laboratories, Ortho-McNeil och Oy-Control / Biotie läkemedel; har deltagit i undersökningar, utskick eller telefonkonsultationer relaterade till narkotikamissbruk, ICD eller andra hälsoämnen; har konsulterat advokatbyråer och Federal Defender's Office i frågor som rör ICD: er; har gjort bidragsgranskningar för National Institutes of Health och andra byråer; har hållit akademiska föreläsningar i stora omgångar, fortsatta medicinska utbildningsevenemang och andra kliniska eller vetenskapliga arenor; har genererat böcker eller bokkapitel för utgivare av texter om psykisk hälsa; och tillhandahåller klinisk vård i Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services Problem Gambling Services Program.

fotnoter

Ett bidrag från 17 till ett diskussionsmöte "Neurobiologi av missbruk: nya perspektiv".

Extramaterial

Figur 1A:

Figur 1B:

Figurlegenden:

referenser

  • American Psychiatric Association. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1980. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar.
  • Arnsten AF Fundamentals of attention-deficit / hyperactivity disorder: kretsar och vägar. J. Clin. Psykiatri. 2006;67(Suppl. 8): 7-12. [PubMed]
  • Bechara A. Riskabelt företag: känslor, beslutsfattande och missbruk. J. Gambl. Hingst. 2003;19: 23-51. doi: 10.1023 / A: 1021223113233 [PubMed]
  • Belin D, Everitt BJ Kokain söker vanor beror på dopaminberoende seriell anslutning som förbinder ventral med dorsalstriatum. Neuron. 2008;57: 432-441. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed]
  • Bergh C, Eklund T, Södersten P, Nordin C. Ändrad dopaminfunktion vid patologiskt spelande. Psychol. Med. 1997;27: 473-475. doi: 10.1017 / S0033291796003789 [PubMed]
  • Bjork JM, Knutson B, Fong GW, Caggiano DM, Bennett SM, Hommer DW Incitament-framkallad hjärnaktivering hos ungdomar: likheter och skillnader från unga vuxna. J. Neurosci. 2004;24: 1793-1802. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4862-03.2004 [PubMed]
  • Blanco C, Petkova E, Ibanez A, Saiz-Ruiz J. En pilot-placebokontrollerad studie av fluvoxamin för patologiskt spelande. Ann. Clin. Psykiatri. 2002;14: 9-15. [PubMed]
  • Blumberg HP, et al. En funktionell magnetisk resonansbildningsstudie av bipolär sjukdom: tillstånds- och dragrelaterad dysfunktion i ventral prefrontal cortices. Båge. Gen. Psykiatri. 2003;60: 601-609. doi: 10.1001 / archpsyc.60.6.601 [PubMed]
  • Breiter HC, Rauch SL Functional MRI och studien av OCD: från symptom provokation till kognitiva beteendemässiga sonder av cortico-striatala system och amygdala. Neuroimage. 1996;4: S127-S138. doi: 10.1006 / nimg.1996.0063 [PubMed]
  • Brewer JA, Potenza MN Neurobiologin och genetiken av impulskontrollsjukdomar: relationer till narkotikamissbruk. Biochem. Pharmacol. 2008;75: 63-75. doi: 10.1016 / j.bcp.2007.06.043 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Brewer JA, Grant JE, Potenza MN Behandlingen av patologiskt spelande. Addict Disord. Behandla. 2008;7: 1-14. doi:10.1097/ADT.0b013e31803155c2
  • Bush GW, Luu P, Posner MI Kognitiva och känslomässiga influenser i främre cingulära cortex. Trender Cogn. Sci. 2000;4: 215-222. doi:10.1016/S1364-6613(00)01483-2 [PubMed]
  • Chamberlain SR, Sahakian BJ Neuropsykiatrin av impulsivitet. Curr. Opin. Psykiatri. 2007;20: 255-261. [PubMed]
  • Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN Utveckling av neurokretsen av motivation i ungdomar: En kritisk period av missbrukssårbarhet. Am. J. Psykiatri. 2003;160: 1041-1052. doi: 10.1176 / appi.ajp.160.6.1041 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chambers RA, Bickel WK, Potenza MN En skalafri systemteori om motivation och beroende. Neurosci. Biobehav. Varv. 2007;31: 1017-1045. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.005 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Childress AR, Mozely PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP Limbisk aktivering under köinducerad kokainbehov. Am. J. Psykiatri. 1999;156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Clark, L., Bechara, A., Damasio, H., Aitken, MRF, Sahakian, BJ & Robbins, TW 2008 Differentiella effekter av isolerade och ventromediala prefrontala cortexskador på riskabelt beslutsfattande. Hjärna131, 1311-1322. (doi: 10.1093 / hjärna / awn066) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Comings DE Den molekylära genetiken för patologiskt spelande. CNS Spectr. 1998;3: 20-37.
  • Coric V, Kelmendi B, Pittenger C, Wasylink S, Bloch MH Gynnsamma effekter av det antiglutamatergiska medlet riluzole hos en patient som diagnostiserats med trichotillomani. J. Clin. Psykiatri. 2007;68: 170-171. [PubMed]
  • Craig AD Hur känner du dig? Interoception: känslan av kroppens fysiologiska tillstånd. Nat. Rev. Neurosci. 2002;3: 655-666. doi: 10.1038 / nrn894 [PubMed]
  • Crockford DN, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guabely N. Cue-inducerad hjärnaktivitet hos patologiska spelare. Biol. Psykiatri. 2005;58: 787-795. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.037 [PubMed]
  • Dalley JW, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 receptorer förutsäger egenskapsimpulsivitet och kokainförstärkning. Science. 2007;315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • da Silva Lobo DS, Vallada HP, Knight J, Martins SS, Tavares H, Gentil V, Kennedy JL Dopamin-gener och patologiskt spelande i diskreta sib-par. J. Gambl. Hingst. 2007;23: 421-433. doi: 10.1007 / s10899-007-9060-x [PubMed]
  • DeCaria CM, Begaz T, Hollander E. Serotonerg och noradrenerg funktion vid patologisk spelande. CNS Spectr. 1998;3: 38-47.
  • Elliott R, Dolan RJ, Frith CD Dissocierbara funktioner i medial och lateral orbitofrontal cortex: Bevis från mänskliga neuroimaging studier. Cereb. Bark. 2000;10: 308-317. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.308 [PubMed]
  • Evans AH, Lawrence AD, Potts J, Appel S, Lees AJ Faktorer som påverkar mottagligheten för kompulsiv dopaminerg droganvändning vid Parkinsons sjukdom. Neurology. 2005;65: 1570-1574. doi: 10.1212 / 01.wnl.0000184487.72289.f0 [PubMed]
  • Everitt B, Robbins TW Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat. Neurosci. 2005;8: 1481-1489. doi: 10.1038 / nn1579 [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TK, Ferris CF De neurala följderna av upprepad kokainexponering avslöjad av funktionell MR i vakna råttor. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 936-943. doi: 10.1038 / sj.npp.1300653 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Friston KJ, Worsleym KJ, Frackowiak RSJ, Mazziotta JC, Evans AC Bedömning av betydelsen av fokala aktiveringar med deras rumsliga utsträckning. Brum. Brain Mapp. 1994;1: 214-220. doi: 10.1002 / hbm.460010207
  • Garavan H, Hester R, Murphy K, Fassbender C, Kelly C. Individuella skillnader i funktionell anatomi av hämmande kontroll. Brain Res. 2006;1105: 130-142. doi: 10.1016 / j.brainres.2006.03.029 [PubMed]
  • Giovannoni G, O'Sullivan JD, Turner K, Manson AJ, Lees AJL Hedonic homeostatisk dysregulering hos patienter med Parkinsons sjukdom på terapier med dopaminersättning. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2000;68: 423-428. doi: 10.1136 / jnnp.68.4.423 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Rajaram S, Cotton LA, Zhang L, Maloney T, Telang F, Alia-Klein N, Volkow ND Rollen av den främre cingulaten och medial orbitofrontal cortex vid bearbetning av läkemedelskanaler vid kokainmissbruk. Neuroscience. 2007;144: 1153-1159. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.11.024 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goudriaan AE, Oosterlaan J, de Beurs E, van den Brink W. Patologiska spel: en omfattande översyn av biobehavioral fynd. Neurosci. Biobehav. Varv. 2004;28: 123-141. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2004.03.001 [PubMed]
  • Grant JE, Potenza MN Escitaloprambehandling av patologiskt spelande med samverkande ångest: en öppen pilotstudie med dubbelblind avbrytning. Int. Clin. Psychopharmacol. 2006;21: 203-209. doi: 10.1097 / 00004850-200607000-00002 [PubMed]
  • Grant JE, Kim SW, Potenza MN, Blanco C, Ibanez A, Stevens LC, Zaninelli R. Paroxetinbehandling av patologiskt spelande: en multicenter randomiserad kontrollerad studie. Int. Clin. Psychopharmacol. 2003;18: 243-249. doi: 10.1097 / 00004850-200307000-00007 [PubMed]
  • Grant JE, Levine L, Kim D, Potenza MN Impulskontrollsjukdomar hos vuxna psykiatriska patienter. Am. J. Psykiatri. 2005;162: 2184-2188. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.11.2184 [PubMed]
  • Grant JE, Potenza MN, Hollander E, Cunningham-Williams RM, Numinen T, Smits G, Kallio A. Multicenterundersökning av opioidantagonisten nalmefen vid behandling av patologiskt spelande. Am. J. Psykiatri. 2006;163: 303-312. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.2.303 [PubMed]
  • Grant JE, Kim SW, Odlaug BL N-acetylcystein, ett glutamatmodulerande medel vid behandling av patologiskt spelande: en pilotstudie. Biol. Psykiatri. 2007;62: 652-657. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.11.021 [PubMed]
  • Grant, JE, Kim, SW, Hollander, E. & Potenza, MN 2008 Förutsäger svar på opiatantagonister och placebo vid behandling av patologiskt spel. Psychopharmacology (doi:10.1007/s00213-008-1235-3) [PubMed]
  • Harvey JA Cocaine effekter på den utvecklande hjärnan. Neurosci. Biobehav. Varv. 2004;27: 751-764. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.006 [PubMed]
  • Hollander E, DeCaria CM, Finkell JN, Begaz T, Wong CM, Cartwright C. En randomiserad dubbelblind fluvoxamin / placebo crossover-studie vid patologisk spel. Biol. Psykiatri. 2000;47: 813-817. doi:10.1016/S0006-3223(00)00241-9 [PubMed]
  • Hollander E, Pallanti S, Rossi NB, Sood E, Baker BR, Buchsbaum MS Imaging monetär belöning i patologiska spelare. World J. Biol. Psykiatri. 2005;6: 113-120. doi: 10.1080 / 15622970510029768 [PubMed]
  • Hommer, D. 2004 Motivation i alkoholism. I Int. Conf. på ansökningar om neuroimaging till alkoholism, New Haven, CT.
  • Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Rettimann U, Monenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M. Effekter av m-klorofenylpiperazin på regionalt hjärnans glukosutnyttjande: en positronemissionstomografisk jämförelse mellan alkohol- och kontrollämnen. J. Neurosci. 1997;17: 2796-2806. [PubMed]
  • Hommer DW, Bjork JM, Knutson B, Caggiano D, Fong G, Donau C. Motivation hos barn av alkoholister. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004;28: 22A. doi: 10.1097 / 00000374-200408002-00412
  • Jellinger KA Patologi av Parkinsons sjukdom: annan patologi än den nigrostriatala vägen. Mol. Chem. Neuropathol. 1991;14: 153-197. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am. J. Psykiatri. 2005;162: 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed]
  • Kim SW, Grant JE, Adson DE, Shin YC dubbelblind naltrexon och placebo jämförelsestudie vid behandling av patologiskt spelande. Biol. Psykiatri. 2001;49: 914-921. doi:10.1016/S0006-3223(01)01079-4 [PubMed]
  • Kim SW, Grant JE, Adson DE, Shin YC, Zaninelli R. En dubbelblind, placebokontrollerad studie av effekten och säkerheten hos paroxetin vid behandling av patologisk spelstörning. J. Clin. Psykiatri. 2002;63: 501-507. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Bennett SM, Adams CM, Hommer D. En region av mesial prefrontal cortex spår monetärt givande resultat: karakterisering med snabb händelse-relaterad fMRI. Neuroimage. 2003;18: 263-272. doi:10.1016/S1053-8119(02)00057-5 [PubMed]
  • Kosten-TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE Cue-inducerad hjärnaktivitetsförändring och återfall hos kokainberoende patienter. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 644-650. doi: 10.1038 / sj.npp.1300851 [PubMed]
  • Lang AE, Obeso JA Utmaningar vid Parkinsons sjukdom: restaurering av det nigrostriatala dopaminsystemet räcker inte. Lancet Neurol. 2004;3: 309-316. doi:10.1016/S1474-4422(04)00740-9 [PubMed]
  • Linnoila M, Virkunnen M, Scheinen M, Nuutila A, Rimon R, Goodwin F. Låg cerebrospinalvätska 5 hydroxiindolättiksyrakoncentrationer skiljer impulsiv från icke-impulsivt våldsamt beteende. Life Sci. 1983;33: 2609-2614. doi:10.1016/0024-3205(83)90344-2 [PubMed]
  • Mamikonyan E, Siderowf AD, Duda JE, Potenza MN, Horn S, Stern MB, Weintraub D. Långvarig uppföljning av impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom. Mov. Disord. 2008;23: 75-80. doi: 10.1002 / mds.21770 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McClure S, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD Separata neurala system värderar omedelbara och försenade monetära belöningar. Science. 2004;306: 503-507. doi: 10.1126 / science.1100907 [PubMed]
  • Menon V, Adleman NE, Vit CD, Glover GH, Reiss AL Felrelaterad hjärnaktivering under en Go / NoGo-responshämningsuppgift. Brum. Brain Mapp. 2001;12: 131-143. doi:10.1002/1097-0193(200103)12:3<131::AID-HBM1010>3.0.CO;2-C [PubMed]
  • Meyer G, Hauffa BP, Schedlowski M, Pawluk C, Stadler MA, Exton MS Casino spelar ökar hjärtfrekvens och spottkortisol i vanliga spelare. Biol. Psykiatri. 2000;48: 948-953. doi:10.1016/S0006-3223(00)00888-X [PubMed]
  • Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA, Schedlowski M, Kruger TH Neuroendokrine svar på kasinospel i problemspelare. Psychon. 2004;29: 1272-1280. doi: 10.1016 / j.psyneuen.2004.03.005 [PubMed]
  • Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC Psykiatriska aspekter av impulsivitet. Am. J. Psykiatri. 2001;158: 1783-1793. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.11.1783 [PubMed]
  • Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Skador på insula störar beroende av cigarettrökning. Science. 2007;5811: 531-534. doi: 10.1126 / science.1135926 [PubMed]
  • Nestler EJ Molecular mechanisms of drug addiction. Neuro. 2004;47: 24-32. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.031 [PubMed]
  • New AS, et al. Blunted prefrontal cortical 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography response to metaklorfenylpiperazin i impulsiv aggression. Båge. Gen. Psykiatri. 2002;59: 621-629. doi: 10.1001 / archpsyc.59.7.621 [PubMed]
  • Nordin C, Eklundh T. Ändrad CSF 5-HIAA disposition hos patologiska manliga spelare. CNS Spectr. 1999;4: 25-33. [PubMed]
  • Oslin DW, Berrettini W, Kranzler HR, Pettinate H, Gelernter J, Volpicelli JR, O'Brien CP En funktionell polymorfism av mu-opioidreceptorgenen är associerad med naltrexonsvar hos alkoholberoende patienter. Neuropsychophamacology. 2003;28: 1546-1552. doi: 10.1038 / sj.npp.1300219 [PubMed]
  • Pallanti S, Bernardi S, Quercioli L, DeCaria C, Hollander E. Serotonin dysfunktion hos patologiska spelare: ökat prolaktinsvar på oral m-CPP kontra placebo. CNS Spectr. 2006;11: 955-964. [PubMed]
  • Pearlson, GD, Shashwath, M., Andre, T., Hylton, J., Potenza, MN, Worhunsky, P., Andrews, M. & Stevens, M. 2007 Onormal fMRI-aktivering av belöningskretsar i nuvarande kontra tidigare kokainmissbrukare . I American College of Neuropsychopharmacology Årskonferens, Boca Raton, FL.
  • Petry NM, Stinson FS, Grant BF Sammorbiditet av DSM-IV patologiskt spelande och andra psykiatriska störningar: Resultat från National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J. Clin. Psykiatri. 2005;66: 564-574. [PubMed]
  • Potenza MN Skulle vanedrivande sjukdomar inkludera icke-substansrelaterade tillstånd? Missbruk. 2006;101(Suppl. 1): 142-151. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2006.01591.x [PubMed]
  • Potenza MN, Steinberg MA, McLaughlin S, Wu R, Rounsaville BJ, O'Malley SS Könsrelaterade skillnader i egenskaper hos problemspelare som använder en hjälplinje för spel. Am. J. Psykiatri. 2001;158: 1500-1505. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.9.1500 [PubMed]
  • Potenza MN, Leung H.-C, Blumberg HP, Peterson BS, Skudlarski P, Lacadie C, Gore JC En fMRI Stroop studie av ventromedial prefrontal cortical funktion hos patologiska spelare. Am. J. Psykiatri. 2003a;160: 1990-1994. doi: 10.1176 / appi.ajp.160.11.1990 [PubMed]
  • Potenza MN, Steinberg MA, Skudlarski P, Fulbright RK, Lacadie C, Wilber MK, Rounsaville BJ, Gore JC, Wexler BE Gambling uppmanar till patologiska spelare: en fMRI-studie. Båge. Gen. Psykiatri. 2003b;60: 828-836. doi: 10.1001 / archpsyc.60.8.828 [PubMed]
  • Potenza MN, Voon V, Weintraub D. Läkemedelsinsikt: impulskontrollstörningar och dopaminterapier vid Parkinsons sjukdom. Nat. Clin. Pract. Neurosci. 2007;3: 664-672. Doi: 10.1038 / ncpneuro0680 [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av mesolimbic belöningssystemet. Nat. Neurosci. 2005;8: 147-148. doi: 10.1038 / nn1378 [PubMed]
  • Roy A, et al. Patologiskt spelande. En psykobiologisk studie. Båge. Gen. Psykiatri. 1988;45: 369-373. [PubMed]
  • Roy A, de Jong J, Linnoila M. Extraversion hos patologiska spelare: korrelerar med index av noradrenerg funktion. Båge. Gen. Psykiatri. 1989;46: 679-681. [PubMed]
  • Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR Belöningsprocessering i primär orbitofrontal cortex och basalganglier. Cereb. Bark. 2000;10: 272-284. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.272 [PubMed]
  • Shaffer HJ, Korn DA Spel och relaterade psykiska störningar: en folkhälsananalys. Annu. Rev. folkhälsa. 2002;23: 171-212. doi: 10.1146 / annurev.publhealth.23.100901.140532 [PubMed]
  • Shaffer HJ, Hall MN, Vander Bilt J. Beräkna förekomsten av oordning spel i USA och Kanada: en forskningssyntes. Am. J. Folkhälsa. 1999;89: 1369-1376. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Shinohara K, Yanagisawa A, Kagota Y, Gomi A, Nemoto K, Moriya E, Furusawa E, Furuya K, Tersawa K. Fysiologiska förändringar i Pachinko-spelare; beta-endorfin, katekolaminer, immunsystemet och hjärtfrekvensen. Appl. Human Sci. 1999;18: 37-42. doi: 10.2114 / jpa.18.37 [PubMed]
  • Siever LJ, Buchsbaum MS, New AS, Spiegel-Cohen J, Wei T, Hazlett EA, Sevin E, Nunn M, Mitropoulou V. d,l-Fenfluaraminrespons i impulsiv personlighetsstörning bedömd med [18F] fluorodeoxyglukos positronutsläppstomografi. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 413-423. doi:10.1016/S0893-133X(98)00111-0 [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS Motstående toniskt aktiva endogena opioidsystem modulerar den mesolimbiska dopaminerga vägen. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1992;89: 2046-2050. doi: 10.1073 / pnas.89.6.2046 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tanabe J, Thompson L, Claus E, Dalwani M, Hutchison K, Banich MT Prefrontal cortexaktivitet minskas hos spelande och icke-spelande substansanvändare under beslutsfattandet. Brum. Brain Mapp. 2007;28: 1276-1286. doi: 10.1002 / hbm.20344 [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, de Souza M, Thomsen T, Fox S, Lang AE, Miyasaki J. Prevalens av upprepade och belöningssökande beteenden vid Parkinsons sjukdom. Neurology. 2006;67: 1254-1257. doi: 10.1212 / 01.wnl.0000238503.20816.13 [PubMed]
  • Voon V, Thomsen T, Miyasaki JM, de Souza M, Shafro A, Fox SH, Duff-Canning S, Lang AE, Zurowski M. Faktorer associerade med dopaminerga läkemedelsrelaterade patologiska spel i Parkinsons sjukdom. Båge. Neurol. 2007;64: 212-216. doi: 10.1001 / archneur.64.2.212 [PubMed]
  • Weintraub D, Siderow A, Potenza MN, Goveas J, Morales K, Duda J, Moberg P, Stern M. Dopaminagonistanvändning är associerad med impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom. Båge. Neurol. 2006;63: 969-973. doi: 10.1001 / archneur.63.7.969 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC Funktionell magnetisk resonansavbildning av kokainbehov. Am. J. Psykiatri. 2001;158: 86-95. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.1.86 [PubMed]
  • Wrase J, et al. Dysfunktion av belöningsprocesser korrelerar med alkoholbehov hos avgiftade alkoholister. Neuroimage. 2007;35: 787-794. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2006.11.043 [PubMed]