Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Abstrakt
Det tidsmässiga mönstret för läkemedelsanvändning (farmakokinetik) har en djupgående effekt på förmågan hos självstyrt kokain att producera beroendeframkallande beteende hos gnagare och att förändra hjärnan. För att ytterligare ta itu med detta problem jämförde vi effekterna av Long Access (LgA) kokain självadministration, som ofta används för att modellera övergången till missbruk, med intermittent access (IntA), vilket anses ha bättre återspegling av narkotikamönstret hos människor, på förmågan hos en enda, självadgiven injektion av kokain för att öka dopamin (DA) -flödet i kärnan av kärnblocken (med in vivo mikrodialys) och för att producera beroendeframkallande beteende. IntA-erfarenhet var effektivare än LgA när det gäller att producera beroende-liknande beteende - en drogupplevelsesberoende ökning av motivation för kokain bedömd med hjälp av beteendemässiga ekonomiska förfaranden och cue-inducerad återinförande - trots mycket mindre total drogkonsumtion. Det fanns ingen gruppskillnader i basnivåer av DA i dialysat [DA], men en enda självförvaltad IV-injektion av kokain ökat [DA] i kärnan i kärnan accumulationer i högre grad hos råttor med tidigare IntA-erfarenhet än de med LgA eller Limited Access (LimA) erfarenhet, och de senare två grupperna skilde sig inte. Dessutom var hög motivation för kokain associerad med ett högt [DA] svar. Således producerade IntA, men inte LgA, både incitament och DA-sensibilisering. Detta överensstämmer med tanken att ett hyper-responsivt dopaminerat system kan bidra till övergången från tillfälliga mönster av läkemedelsanvändning till de problematiska mönster som definierar missbruk. Denna artikel är skyddad av upphovsrätten. Alla rättigheter förbehållna.
NYCKELORD: missbruk; kokain; dopamin; intermittent åtkomst; sensibilisering
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
DISKUSSION
Syftet med denna studie var att jämföra förmågan hos en långvarig LgA- och IntA-kokain-självadministrationserfarenhet att producera beroendeframkallande beteende (i förhållande till ShA) och hur detta påverkade förmågan hos självadministrerat kokain att ändra extracellulära DA-nivåer i kärnan accumbens kärna in vivo. De viktigaste resultaten var: 1. Som förväntat resulterade LgA i en mycket större total kokainförbrukning än IntA. 2. Både IntA och LgA producerade eskalering av intaget med ökad självadministrationserfarenhet. 3. IntA (men inte LgA) upplever ökad motivation för kokain, vilket indikeras av en minskning av α och ökningen i PMax. 4. IntA-råttor visade större cue-inducerad återinställning av kokain-sökande än LgA-råttor. 5. LgA (men inte IntA) erfarenhet ökade den föredragna nivån av kokainintag när ingen ansträngning krävdes (Q0). 6. Det fanns ingen gruppskillnad i DA-basala nivåer i dialysat, men en enda självförvaltad IV-injektion av kokain ökade DA i kärnan i kärnan accumbens i högre grad hos råttor med tidigare IntA-erfarenhet än de med LgA eller ShA-erfarenhet, och de senare två grupperna skilde sig inte. 7. Över alla grupper var hög motivation för kokain associerad med ett större DA-svar. 8. Det fanns ingen gruppskillnader i dialysatkoncentrationer av glutamat, GABA, ACh, DOPAC eller HVA, även om kokain ökade 3-MT i större utsträckning i IntA än ShA eller LgA-råttor, vilket överensstämde med effekterna på DA.IntA-erfarenheten var mer effektiv vid framställning av beroendeframkallande beteende än LgA erfarenhet
Sedan introduktionen 1998 (Ahmed & Koob, 1998) har LgA-förfarandet antagits allmänt för att modellera övergången till kokainberoende hos råttor, eftersom det ansågs vara särskilt effektivt för att producera ett antal beroende-liknande beteenden, i förhållande till ShA (för recensioner se Ahmed, 2012; Edwards och Koob 2013). I sin tidning från 1998 rapporterade Ahmed och Koob att LgA, men inte ShA, resulterade i en eskalering av intaget. Sedan dess har det också rapporterats att, i förhållande till ShA, är råttor med LgA-erfarenhet mer motiverade att söka kokain (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), ta mer kokain mot negativa konsekvenser (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; se också Vanderschuren & Everitt, 2004), och visar större återinförande av kokain-sökande beteende efter utrotning (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Som framgår av utdraget citerat i introduktionen från Ahmed (2012) har det föreslagits att den kritiska faktorn som är nödvändig för uppkomsten av eskalering och andra beroendeframkallande beteende är mängd av narkotikakonsumtion. Som framsatt av Edwards och Koob (2013) är "alltför stor drogexponering sannolikt ett oumbärligt element som driver utvecklingen av missbruk". De resultat som presenteras här lägger dock till en växande litteratur som tyder på att detta inte är fallet.
IntA självadministration resulterar i mycket mindre total kokainförbrukning än LgA. Men som rapporterat här, producerade IntA också eskalering av intaget och var mer effektivt än LgA i ökad motivation för kokain och att producera cue-inducerad återinställning av kokainsökande beteende. Dessa resultat överensstämmer med ett antal nyligen genomförda studier som också rapporterar IntA ger eskalering av intaget, ökad motivation för kokain, fortsatt kokainsökning mot en negativ konsekvens, fortsatt kokainsökning när den inte är tillgänglig och större cue- inducerad återinställning (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Sångare et al., 2018). Sammantaget har dessa studier visat att konsumtionen av den stora mängden kokain i samband med LgA inte är nödvändig för utvecklingen av beroendeframkallande beteende och andra farmakokinetiska faktorer tycks vara viktigare (Allain et al., 2015). Misslyckandet av LgA-erfarenhet att öka motivationen för kokain i föreliggande studie är inkonsekvent med flera tidigare studier med antingen samma beteendeekonomiska indikatorer
IntA-erfarenheten var mer effektiv vid framställning av beroendeframkallande beteende än LgAerfarenhet
Sedan introduktionen 1998 (Ahmed & Koob, 1998) har LgA-förfarandet antagits allmänt för att modellera övergången till kokainberoende hos råttor, eftersom det ansågs vara särskilt effektivt för att producera ett antal beroende-liknande beteenden, i förhållande till ShA (för recensioner se Ahmed, 2012; Edwards och Koob 2013). I sin tidning från 1998 rapporterade Ahmed och Koob att LgA, men inte ShA, resulterade i en eskalering av intaget. Sedan dess har det också rapporterats att, i förhållande till ShA, är råttor med LgA-erfarenhet mer motiverade att söka kokain (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), ta mer kokain mot negativa konsekvenser (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; se också Vanderschuren & Everitt, 2004), och visar större återinförande av kokain-sökande beteende efter utrotning (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Som framgår av utdraget citerat i introduktionen från Ahmed (2012) har det föreslagits att den kritiska faktorn som är nödvändig för uppkomsten av eskalering och andra beroendeframkallande beteende är mängd av narkotikakonsumtion. Som framsatt av Edwards och Koob (2013) är "alltför stor drogexponering sannolikt ett oumbärligt element som driver utvecklingen av missbruk". De resultat som presenteras här lägger dock till en växande litteratur som tyder på att detta inte är fallet.
IntA självadministration resulterar i mycket mindre total kokainförbrukning än LgA. Men som rapporterat här, producerade IntA också eskalering av intaget och var mer effektivt än LgA i ökad motivation för kokain och att producera cue-inducerad återinställning av kokainsökande beteende. Dessa resultat överensstämmer med ett antal nyligen genomförda studier som också rapporterar IntA ger eskalering av intaget, ökad motivation för kokain, fortsatt kokainsökning mot en negativ konsekvens, fortsatt kokainsökning när den inte är tillgänglig och större cue- inducerad återinställning (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Sångare et al., 2018).
Sammantaget har dessa studier visat att konsumtionen av den stora mängden kokain i samband med LgA inte är nödvändig för utvecklingen av beroendeframkallande beteende och andra farmakokinetiska faktorer tycks vara viktigare (Allain et al., 2015). Felen av LgA-erfarenhet för att öka motivationen för kokain i föreliggande studie är inkonsekvent med flera tidigare studier med antingen samma beteendemässiga ekonomiska indikatorer som intaget kan eskalera med både LgA och IntA men av mycket olika skäl - på grund av tolerans mot kokainens önskade effekt i fallet med LgA och incitament-sensibilisering vid IntA (Kawa et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Naturligtvis har tanken att fullbordande och motiverande aspekter av beteende är psykologiskt (och neurobiologiskt) dissocierbara använts här (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) eller Progressive Ratio (PR) -test (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Effekterna av LgA som rapporterades i dessa studier utvärderades emellertid bara en gång och jämfördes med ShA och innebar inte inom ämnesjämförelser. I studierna som mättes hur motivation ändrats med ökande LgA-erfarenhet (Bentzley et al., 2014) effekterna var blygsamma i förhållande till de förändringar som inträffar efter IntA. Våra resultat överensstämmer med andra rapporter om att LgA-erfarenhet inte ökar motivationen för kokain, bedömd med antingen beteendemässiga ekonomiska mått (Oleson & Roberts, 2009) eller PR-tester (Liu et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., 2014 kompletterande). Dessutom har det rapporterats att förändringar i motivation som produceras av LgA-erfarenhet är mycket övergående, varar bara några dagar efter den sista självadministrationsperioden (Bentzley et al., 2014; James et al., 2018), medan den ökade motivationen från IntA-upplevelsen är långvarig - fortfarande uppenbar efter 50 dagars avhållsamhet (James et al., 2018). Sammanfattningsvis är bevis på att LgA ökar motivationen för kokain något blandad, medan IntA har rapporterats konsekvent för att göra det.
När de får självadministrera kokain under förstärkningsplaner med låg fixförhållande (FR) titrerar råttor i allmänhet deras svar för att uppnå en föredragen hjärnkoncentration av kokain, som de försvarar inom ett brett dosområde (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Denna föredragna konsumtionsnivå kvantifierades här av metriska Q0 - den föredragna konsumtionsnivån när kostnaden är noll. Q0 representerar förmodligen hjärnnivån av kokain som ger någon optimal önskad effekt, så att varken mer eller mindre kokain är bättre. En del har hänvisat till Q0 som ett ”hedoniskt börvärde” (Bentzley et al., 2013), även om ”avvecklingspunkt” kan vara mer lämpligt (se Berridge, 2004). Naturligtvis är det inte möjligt att veta om Q0 verkligen återspeglar subjektiva hedoniska effekter hos gnagare. Ändå ökar LgA-erfarenheter den föredragna nivån av kokainkonsumtion, vilket indikeras av eskalering av intaget (Ahmed & Koob, 1998) och genom en ökning av Q0, som rapporterats här och av andra (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014; James et al., 2018). De nuvarande resultaten tyder därför på att LgA-erfarenhet ger tolerans mot vilken effekt som helst av kokain som försvaras som prisökningar utan någon förändring i motivationen för kokain. Däremot ökar IntA motivationen för kokain utan någon samtidig förändring av kokainens önskade effekter. Även om det är mycket spekulativt kan detta återspegla en dissociation mellan kokain som "vill" och "gillar" (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Det antyder också att kokain föreslogs ofta (t.ex. Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem et al., 2014).
Varken LgA eller IntA upplever förändrad basal dopamin
En minskning av basala DA-nivåer har rapporterats när testning inträffade strax efter avbrytande av höga doser och / eller högintag kokain-självadministrationsprocedurer (Mateo et al., 2005; Ferris et al., 2011). I den föreliggande studien hade dock ingen LgA eller IntA-erfarenhet någon effekt på basal DA i dialysat. Vi inkluderade också 13C6 dopamin i aCSF, vilket gjorde det möjligt för oss att beräkna en extraktionsfraktion för varje prov och därmed mer noggrant uppskatta basal DA. Det fanns inga gruppskillnader i extraktionsfraktionen, vilket förstärker vår slutsats att varken LgA eller IntA förändrade basal DA (i förhållande till ShA). Detta resultat är förenligt med andra rapporter att LgA-erfarenheten inte förändrar baslinjen DA-koncentrationer i dialysat, i förhållande till ShA-råttor (Ahmed et al., 2003) eller narkotika-naiva råttor (Calipari et al., 2014). Dessutom korrelerade basnivå DA-nivåerna inte med några av våra åtgärder av beroendeframkallande beteende, i överensstämmelse med andra studier (Hurd et al., 1989; Ahmed et al., 2003).
IntA, men inte LgA, sensibiliserar kokainframkallat dopaminflöde
Det har varit väldigt få studier om de neurobiologiska konsekvenserna av IntA-erfarenhet, och de tillgängliga har alla inblandade ex vivo åtgärder. Mest relevanta för den föreliggande studien är rapporter från Calipari et al. (2013, 2015) att IntA-upplevelsen sensibiliserar stimulerad DA-frigöring från nukleär accumbenskärnan i vävnadsskivor, i förhållande till naiva råttor eller råttor med en historia av ShA, och ökar också kokainens förmåga att hämma DA-upptagning. Huvudsyftet med föreliggande experiment var att bestämma om en liknande sensibilisering av DA-neurotransmission föreligger i vakna, uppträdande råttor. Efter en långvarig IntA-upplevelse gav en enda självadministrerad kokaininfusion, givet i avsaknad av kokain, en större ökning av extracellulär DA i accumbens-kärnan än att följa antingen LgA- eller ShA-erfarenhet, och de senare två grupperna skilde sig inte. Vidare förutspådde omfattningen av DA-svaret motivation för kokain, vilket bedömdes av ett antal åtgärder, inklusive PMax, a, och kokain-sökande på mikrodialys-testdagen. Dessutom var DA-svaret på kokain störst hos råttor som uppfyllde de flesta kriterierna för missbruk. Dessa resultat visar att IntA, ett självständigt administrationsförfarande för kokain som är särskilt effektivt för att producera stimulanssensibilisering och beroendeframkallande beteende, sensibiliserar också det dopaminerga svaret på kokain. Slutligen har IntA också rapporterats vara särskilt effektivt för att producera ett antal andra neurobiologiska effekter relaterade till utvecklingen av beroendeframkallande beteende, inklusive dysregulering av mGluR2 / 3-receptorfunktionen (Allain et al., 2017), förhöjda BDNF-nivåer (Gueye et al., 2018) och ökad aktivitet i orexin / hypokretinneuroner (James et al., 2018).
I motsats till den dopaminerga sensibiliseringen som produceras av IntA-erfarenhet finns det ett antal rapporter som LgA gör motsatt - minskar DA-funktionen i förhållande till ShA. Till exempel, efter LgA eller andra högdos kokainprocedurer minskar kokainens förmåga att hämma DA-upptag eller för elektrisk stimulering för att framkalla DA-frisättning från accumbenskärnan, minskas i vävnadsskivor, liksom kokain-framkallat DA-överskott mätt med mikrodialys in vivo- (Ferris et al., 2011; Calipari et al., 2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Det kan därför tyckas överraskande att i den nuvarande studien ökade en enda, självförvaltad IV-injektion av kokain i samma grad hos råttor med LgA eller ShA-erfarenhet - det fanns inga tecken på tolerans. Det är inte klart vad som står för avvikelsen - t.ex. ex vivo vs in vivo- åtgärder, experimentell administrerad IP-kokainutmaning kontra självinjicerad IV-injektion, mätteknik eller andra metodologiska skillnader. De föreliggande resultaten är emellertid förenliga med en annan studie om effekterna av LgA-erfarenhet på DA mätt med mikrodialys in vivo-. Ahmed (2003) rapporterade att, i förhållande till ShA, minskade LgA inte DA-responsen i kärnan accumbens till antingen experimenterad administrerade IV-injektioner av kokain eller kokain selfa dministration. Således verkar det som om LgA-upplevelse inte konsekvent minskar DA-aktivitet. Det bör också noteras att effekterna kan variera avsevärt som en funktion av hur lång tid efter avbrytandet av råttor som administrerats självt (t ex Ferrario et al., 2005; Siciliano et al., 2016). Dessutom kommer Willuhn et al. (2014) rapporterade att storleken på ett fasisk DA-svar som ses efter en nosepoke som levererade kokain minskade gradvis med ökande LgA-upplevelse, mätt med snabbscanningcyklisk voltammetri. Emellertid toppade detta fasiska DA-svar ungefär 5 sek efter en nosepoke, vilken för tidigt återspeglar de farmakologiska effekterna av kokain (Stuber et al., 2005; Aragona et al., 2008), och kan därför inte vara relevant för de studier som diskuterats ovan.
En timme efter kokaininjektionen presenterades den cue som hade associerats med kokain och vi förväntade oss att se ett konditionerat DA-svar. Men kokainen hade ingen effekt i någon grupp, på någon neurokemisk åtgärd. Det är inte klart varför det här var fallet, eftersom cue säkert hade motiverande egenskaper, vilket indikeras av cue reinstatement testet. Om det emellertid bara var ett mycket kort (sekunder) och relativt litet svar kan det inte ha detekterats under 3 minprovtagningsperioden som används här, och andra tekniker kan krävas för att studera effekterna av IntA på sådana konditionerade svar.
Det har föreslagits att beroende beror på a hypodopaminerga, anhedoniska tillstånd och tvångsmotivation att söka och ta kokain härrör från en önskan att övervinna denna DA-brist (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). Rapporter som LgA-kokain självförvaltningserfarenhet minskar DA-funktionen har tolkats som stöd för denna uppfattning, särskilt med tanke på att LgA ansågs vara bästa modellförändringar i hjärnan och beteende som leder till en övergång från tillfälliga mönster av narkotikamissbruk till den eskalerade användningen kännetecknar missbruk. Emellertid, som granskat ovan, är beviset att LgA producerar ett hypodopaminerat tillstånd ojämnt, vilket är bevis på att det ökar motivationen för kokain. Dessutom stödjer studier med hjälp av det nyutvecklade IntA-självadministrationsförfarandet en annan teori. IntA-förfarandet initierades initialt eftersom det tros bättre modellera intermittenta mönster för användning av kokain hos människor, särskilt under övergången till missbruk (Zimmer et al., 2012; Allain et al., 2015). Det finns nu betydande bevis för att IntA producerar incitament-sensibilisering och är mer effektivt än LgA vid framställning av beroendeframkallande beteende (Kawa et al., 2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Även om bevisen är begränsade, och mer arbete krävs, visar de tillgängliga bevisen att IntA-erfarenhet också sensibiliserar DA-funktionen (Calipari et al., 2013, 2015), inklusive förmågan hos kokain att öka extracellulär DA in vivo-, som rapporterats här.
Sammanfattningsvis är studier som använder IntA-förfarandet mer förenliga med uppfattningen att den patologiska motivationen att söka och ta kokain i beroende beror åtminstone delvis på en hyper-responsivt dopaminergt tillstånd, överensstämmande med en incitamentsensibilisering av missbruk (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Naturligtvis kommer ett syndrom så komplicerat som missbruk inte att reduceras till förändringar i ett enda neurotransmittorsystem eller till och med en enda psykologisk process, och det återstår att se vilka andra neuropsykologiska funktioner som förändras av IntA-erfarenhet (t.ex. Allain et al., 2017; Gueye et al., 2018; James et al., 2018). Det växande beviset om vikten av farmakokinetiska faktorer för att främja utvecklingen av missbruk tyder dock på att dessa måste ges större hänsyn till prekliniska beroendemissbruk (Allain et al., 2015).
;
