KOMMENTARE: Forschungsbericht über Tonikum (Grundlinie) gegenüber phasischen (Spitzen) Dopamin.
Neuropharmakologie. 2007 Okt; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Juli 19.
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Abteilung für Psychiatrie, McGill University, Forschungs- und Ausbildungsgebäude, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Kanada. [E-Mail geschützt]
Abstrakt
Dopamin wurde aufgrund seiner bekannten Beteiligung an einer Reihe neurologischer und psychiatrischer Störungen umfassend untersucht. Insbesondere haben sich Studien zu pathologischen Zuständen auf die Rollen der phasengesteuerten Dopaminfreisetzung mit hoher Amplitude in Regionen wie dem präfrontalen Kortex und Striatum konzentriert. Die Forschung hat jedoch gezeigt, dass die Dopaminfreisetzung komplexer sein kann als nur phasische Freisetzung; Daher gibt es auch eine tonische Dopaminfreisetzung im Hintergrund, wobei Veränderungen der tonischen Dopaminfreisetzung wahrscheinlich einzigartige und wichtige funktionelle Rollen haben. Leider hat die tonische Dopaminfreisetzung jedoch relativ wenig Aufmerksamkeit erhalten. In diesem Aufsatz fassen wir unsere jüngsten Studien zusammen und diskutieren, wie die Modulation des Dopaminsystems sowohl hinsichtlich der phasischen Aktivierung als auch der Abschwächung des tonischen Dopamins wichtig für die Funktionen von Hirnregionen ist, die diese Dopamininnervation erhalten, und dass diese Dopaminfreisetzungsmechanismen im Ungleichgewicht sind kann bei psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie eine signifikante Rolle spielen.
Schlüsselwörter: Limbisches System, präfrontaler Cortex, Nucleus Accumbens, kognitive Funktionen, Tiermodell, Schizophrenie
1. Einleitung
Seit seiner Beschreibung im Gehirn von Carlsson in 1957 (Carlsson et al., 1957) wurden die Rollen von Dopamin (DA) aufgrund der nachgewiesenen Beteiligung dieses Sendesystems an multidimensionalen Gehirnfunktionen wie Lernen und Gedächtnis (Grecksch und Matties, 1981), Motivation (Everitt und Robbins, 2005) und emotionales Verhalten (Nader und LeDoux, 1999). Außerdem wurde die Störung von DA-Systemen mit wichtigen neurologischen und psychiatrischen Störungen einschließlich Parkinson-Krankheit und Schizophrenie (Hornykiewicz, 1966) in Verbindung gebracht. In unseren jüngsten Studien bieten wir eine einzigartige Perspektive auf die funktionelle Relevanz der DA-Systemregulation, in der wir vorschlagen, dass eine "Abnahme" der DA-Freisetzung ebenso wichtig sein kann wie eine "Zunahme" der DA-Freisetzung im modulierenden Verhalten.
2. Dopamin-Spike-Feuerung und Dopamin-Freisetzung
DA-Neuronen zeigen zwei verschiedene Arten von Spike-Feuern: tonische Einzel-Spike-Aktivität und Burst-Spike-Feuerung (Grace und Bunney, 1984a; Grace und Bunney, 1984b). Das Tonic-Feuern bezieht sich auf die spontan auftretende Grundlinien-Spike-Aktivität und wird durch schrittmacherartige Membranströme von DA-Neuronen (Grace und Bunney, 1984b; Grace und Onn, 1989) gesteuert. Diese DA-Neuronen stehen jedoch unter dem Einfluss einer sehr starken GABAergen Hemmung, die verhindert, dass einige DA-Neuronen im basalen Zustand spontan feuern (Grace und Bunney, 1979). Es wurde gezeigt, dass das tonische Zünden von DA-Neuronen dem tonischen Ausgangsniveau der DA-Konzentration innerhalb des Striatums unterliegt (z. B. 10-20 nM innerhalb der striatalen Region (Keef et al., 1993)). Studien deuten darauf hin, dass dies durch einen Austritt von DA aus der Synapse in den extrasanyptischen Raum vermittelt wird (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Daher ist die Konzentration von extrazellulärem DA von DA abhängig von der Anzahl von DA-Neuronen, die eine spontane tonische Spitzenaktivität zeigen (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).
Im Gegensatz dazu hängt die phasische Aktivierung des DA-Systems, die durch das Burst-Spike-Zündmuster repräsentiert wird, von glutamatergen exzitatorischen synaptischen Reaktionen auf DA-Neuronen aus einer Anzahl von Bereichen ab, einschließlich des Pedunculopontin-Tegmentum (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al ., 1995) und dem Nucleus subthalamicus (Smith and Grace, 1992). Burst-Spike-Feuern löst eine hohe Amplitude (z. B. Hunderte von & mgr; M bis mM), transiente, phasische DA-Freisetzung intrasapatisch innerhalb der Zielbereiche aus (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Es wird jedoch vorgeschlagen, dass diese DA-Freisetzung mit hoher Amplitude einer starken sofortigen Wiederaufnahme in präsynaptische Terminals über DA-Transporter (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995) unterworfen ist, und daher würde die phasische DA-Freisetzung wirken transient innerhalb des synaptischen Spaltes und in unmittelbarer Nähe der Synapse (Floresco, et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).
Eine Reihe von elektrophysiologischen Studien von Schultz (Schultz et al., 1993; Tobler et al., 2003; Waelti et al., 2001) haben Verhaltenskorrelate von Tonic- und Bust-Spike-Feuern von DA-Neuronen gezeigt. Daher zeigen DA-Neuronen Burst-Spike-Feuern, das durch die Präsentation von unerwarteten Belohnungen oder sensorischen Signalen, die solche Belohnungen vorhersagen, ausgelöst wird (Schultz et al., 1993). Im Vertrag haben Studien auch gezeigt, dass eine vorübergehende Unterdrückung der tonischen Spike-Zündung in DA-Neuronen als Reaktion auf das Auslassen von erwarteten Belohnungen (Tobler et al., 2003) oder aversiven Reizen auftritt (Grace und Bunney, 1979; Ungless et al., 2004). Schultz schlägt vor, dass diese Muster des DA-Spike-Feuerns als Lernsignale in den gezielten Gehirnstrukturen verwendet werden könnten (Waelti et al., 2001). Nichtsdestoweniger war der unterschiedliche funktionelle Einfluss der DA-Freisetzung, der als Reaktion auf Burst-Spike-Feuern auftritt, gegen die Unterdrückung der tonischen Spike-Aktivität von DA-Neuronen im Zielgebiet unklar.
3. Dopamin-Modulation der afferenten Eingabe in den Nucleus accumbens
Um die funktionelle Relevanz der DA - Systemübertragung im Hinblick auf die durch Burstfire übertragenen Signale gegenüber der Suppression des tonischen Zündens von DA - Neuronen in die Zielregionen aufzuklären, untersuchten wir die Einflüsse der tonischen und phasischen DA - Freisetzung auf die Modulation afferenter Eingaben in den Zellkern Accumbens (NAcc), wo eine dichte DA-Innervation aus dem ventralen Tegmentum (VTA) vorliegt (Voorn et al., 1986). Es wird angenommen, dass das NAcc zielgerichtetes Verhalten reguliert (Mogenson et al., 1980), da es konvergente synaptische Eingaben von limbischen Strukturen und dem PFC (Finch, 1966; French und Totterdell, 2002) empfängt. Die NAcc befindet sich also dort, wo kontextuelle und emotionale Informationen verarbeitet werden können, die in limbischen Strukturen und in der PFC verarbeiteten motorischen Planung integriert sind (Grace, 2000).
Mittels In-vivo-Elektrophysiologie in Kombination mit pharmakologischen Manipulationen des DA-Systems im NAcc wurde gezeigt, dass die selektive Modulation limbischer und PFC-Inputs durch DA D1- bzw. D2-Rezeptoren vermittelt wird (Goto und Grace, 2005). Daher erleichterte die Aktivierung von D1-Rezeptoren limbische Eingaben in die NAcc, ohne die PFC-Eingaben zu beeinflussen, obwohl die Blockade von D1-Rezeptoren mit einem D1-Antagonisten keine signifikanten Wirkungen auf entweder limbische oder PFC-Eingaben ergab. Im Gegensatz dazu fanden wir, dass die Aktivierung und Inaktivierung von D2-Rezeptoren die durch PFC-Inputs vermittelten Reaktionen abschwächten bzw. erleichterten, ohne die limbischen Inputs zu beeinflussen. Dies legt nahe, dass striatale D1-Rezeptoren im Gegensatz zur D2-Rezeptorstimulation unter dem Einfluss von DA im Ausgangszustand stehen und von diesem Zustand aus nach oben oder unten moduliert werden können. Darüber hinaus manipulierten wir auch die phasische und tonische DA-Freisetzung im NAcc mit Aktivierung und Inaktivierung der Basalganglienkerne, die diese unterschiedlichen Aktivitätsmuster regulieren, wie wir kürzlich berichteten (Floresco et al., 2003). Selektive Erleichterung von limbischen Inputs wurde beobachtet, wenn die phasische DA-Freisetzung (vermittelt durch DA-Neuron-Burst-Feuerung) erhöht ist, wohingegen Erhöhungen und Verringerungen der tonischen DA-Freisetzung die PFC-Inputs selektiv abschwächten bzw. erleichterten. Zusammengefasst legen diese Beobachtungen nahe, dass phasische DA-Freisetzung D1-Rezeptoren aktiviert, um limbische Inputs zu ermöglichen, während tonische DA-Freisetzung bidirektionale Effekte auf PFC-Inputs über D2-Rezeptoren hat, wobei zunehmende D2-Stimulation die PFC-zuführenden Inputs abschwächt und die D2-Stimulation erleichtert PFC-Eingänge.
Zusätzlich zu den physiologischen Konsequenzen der tonischen und phasischen DA-Systemmodulation wurde auch festgestellt, dass diese unterschiedlichen DA-Aktivitätszustände verhaltensselektive Effekte zeigen. Unter Verwendung einer Verhaltens-Cue-Diskriminierungsaufgabe fanden wir, dass eine Erleichterung der limbischen Inputs in die NAcc durch phasische DA-Freisetzung aktivierende D1-Rezeptoren zum Erlernen einer Response-Strategie beim Verstärkungslernen erforderlich ist, während eine Reduktion der tonischen DA-Stimulation von D2-Rezeptoren essentiell ist um den Wechsel zu einer neuen Antwortstrategie zu ermöglichen, sobald die Kriterien zum Erreichen der Ziele geändert wurden (Goto und Grace, 2005). Daher kann die Unterdrückung der tonischen Spike-Befeuerung von DA-Neuronen durch Weglassen von erwarteten Belohnungen, die zu einer Verringerung der tonischen DA-Freisetzung in der NAcc führen sollte, verwendet werden, um selektiv cortico-striatale Informationsverarbeitung zu erleichtern, die die Verhaltensflexibilität vermittelt (Meck und Benson, 2002).
4. Einfluss von Stress auf die Dopamin-abhängige synaptische Plastizität
Die PFC ist eine weitere Region, die die DA-Innervation von der VTA empfängt (Thierry et al., 1973). Im Gegensatz zum Striatum ist diese mesokortikale DA-Innervation in den PFC vergleichsweise gering; Nichtsdestotrotz übt DA aufgrund der geringeren Anzahl von Aufnahmeorten und des hohen DA-Umsatzes in dieser Region noch immer bedeutende elektrophysiologische und Verhaltenseffekte in dieser Hirnregion aus. Die DA-Freisetzung im PFC hat sich als entscheidend für kognitive Funktionen wie Arbeitsgedächtnis (Goldman-Rakic, 1995) erwiesen. Darüber hinaus wird berichtet, dass Veränderungen der DA-Freisetzung in der PFC bei Belastung auftreten. So haben Studien gezeigt, dass die DA-Freisetzung in der PFC unter akuter Stressbelastung erhöht ist (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), während Stress chronisch wird (zB über 2 Wochen stressiger Zustand), eine Abnahme der Ausgangs-DA-Freisetzung im PFC beobachtet (Gresch et al., 1994). Der Einfluss solcher Zu- und Abnahmen der DA-Freisetzung auf die Induktion der synaptischen Plastizität in PFC-Netzwerken wurde als synaptische Plastizität wie Langzeitpotenzierung (LTP) und Depression (LTD) in der PFC untersucht: ein bekanntermaßen DA-abhängiger Prozess (Otani et al., 2003). Wir fanden, dass LTP-Induktion in Hippocampus-Afferenzen in die PFC, die von D1 Aktivierung (Gurden et al., 2000) abhängt, wurde mit einer kurzen Zeit der akuten Stress-Exposition erleichtert, während bei längerer Exposition, LTP-Induktion ist beeinträchtigt (Goto und Gnade, 2006). Als Ergebnis gibt es eine umgekehrte U-förmige Beziehung zwischen der Induktion der synaptischen Plastizität im Hippocampus-PFC-Weg und der Dauer der Stress-Exposition, die mit der Menge an DA-Freisetzung während der Stress-Exposition korreliert ist. Während unklar ist, ob der Anstieg der DA-Freisetzung während der LTP-Induktion anhält, sind die DA-induzierten Veränderungen in der Phosphorylierung von Second-Messenger-Molekülen wie CREB und DARPP-32 (Greengard, 1999), die für die Induktion von Es ist bekannt, dass LTP in diesem Stoffwechselweg (Hotte et al., 2007) Wirkungen haben, die die Periode der DA-Rezeptorstimulation weit überstehen (Fig. 1A1A und AN2B2B).
Figure 1
Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien können verschiedene Modelle abgeleitet werden, um einige der Beobachtungen zu berücksichtigen, die hinsichtlich möglicher zugrunde liegender biologischer Mechanismen psychiatrischer Störungen wie Schizophrenie gemacht wurden. (A) Im Normalzustand mäßig (mehr…)
Figure 2
Veränderungen in den umgekehrten U-förmigen Beziehungen könnten zur Pathophysiologie der Schizophrenie beitragen. (A) Studien legen nahe, dass die Beziehung zwischen Arbeitsgedächtnis und PFC-Aktivierung auch als umgekehrte U-Form vorliegen kann. In diesem Beispiel (mehr…)
Mit der In-vitro-Präparation von Scheiben haben wir Daten geliefert, die wichtige Auswirkungen auf die funktionelle Auswirkung haben, die durch eine Verringerung der tonischen Hintergrund-DA-Freisetzung in der PFC (Matsuda et al., 2006) hervorgerufen wird. Bei der Scheibenpräparation, bei der DA-Afferenzen von Zellkörpern durchtrennt werden und eine signifikante Menge an restlichem DA während der Inkubation ausgewaschen wird, würde daher erwartet werden, dass die Hintergrund-DA-Konzentration signifikant niedriger ist als die im intakten, in vivo-Zustand vorliegende. Wir fanden, dass unter solchen Bedingungen eine hochfrequente tetanische Stimulation, die normalerweise ausreicht, um LTP in vivo zu induzieren, stattdessen zur Induktion von LTD führte. Wenn jedoch eine geringe Konzentration von DA in die Badlösung eingebracht wurde, um die in vivo vorhandene tonische Hintergrund - DA - Freisetzung nachzuahmen, führt die Hochfrequenzstimulation nun zur Induktion von LTP, was nahelegt, dass das Niveau des Hintergrundtonic - DA - Tons die Polarität der DA bestimmen könnte synaptische Plastizität, die in PFC-Netzwerken induziert werden kann (Abb. 1A). Es wird berichtet, dass eine ähnliche Verringerung des Hintergrund-DA-Tonus innerhalb der PFC nach chronischer Stressbelastung auftritt (Gresch et al., 1994). Tatsächlich deuten unsere vorläufigen Ergebnisse darauf hin, dass eine Hochfrequenzstimulation, die normalerweise LTP an Hippocampus-Afferenzen in die PFC im in vivo Zustand induziert, stattdessen zur Induktion von LTD führt, wenn Tiere 2-Wochen mit chronischer Kälte ausgesetzt werden oder Stress ausgesetzt werden (Goto et al., 2007).
5. Auswirkungen der tonischen und phasischen Dopaminfreisetzung bei psychiatrischen Erkrankungen
Hypofrontalität und abgeschwächte DA-Freisetzung in der PFC wurden als pathophysiologische Faktoren bei Schizophrenie vorgeschlagen (Andreasen et al., 1992; Yang und Chen, 2005), mit einer besonderen Assoziation mit den negativen Symptomen dieser Störung (zB Anhedonie, sozialer Rückzug) ( Andreasen et al., 1992). Ein ähnlicher hypofrontaler Zustand wird auch bei Personen mit Gemütsstörungen wie Depression berichtet (Galynker et al., 1998). Angesichts der Tatsache, dass chronischer Stress bekanntlich einen depressiven Zustand induziert und daher als Tiermodell für Depressionen eingesetzt wurde (Katz et al., 1981), kann eine abnormale Induktion von LTD mit einer Verminderung der DA-Hintergrundfreisetzung im PFC eine Rolle spielen bei negativen Symptomen von Schizophrenie und Depression (Abb. 1B).
Obwohl vorgeschlagen wurde, dass Hypofrontalität bei Schizophrenie-Patienten vorhanden ist, gibt es einige Berichte, die nahe legen, dass die PFC-Aktivität bei Schizophrenie-Patienten im Vergleich zu normalen Personen unter gewissen Bedingungen noch höher sein kann, zB bei der Durchführung vergleichsweise einfacher Arbeitsgedächtnisaufgaben (Callicott et al.). 2003; Manoach, 2003). Daher legen diese Studien nahe, dass eine umgekehrte U-förmige Beziehung zwischen Arbeitsgedächtnis und Aktivierung des PFC besteht und dass Schizophrenie-Patienten eine geringere Arbeitsgedächtniskapazität im Vergleich zu Kontrollen aufweisen können, was zu höherer Aktivierung mit einfacheren Aufgaben führt (Fig. 2A) , 2003). Tatsächlich haben wir eine ähnliche umgekehrte U-förmige Beziehung zwischen der LTP-Induktion in der PFC und den Effekten von akutem Stress gefunden (Goto und Grace, 2006). Insbesondere haben wir auch eine Verschiebung dieser umgekehrten U-förmigen Beziehung zu einer größeren akuten Stressanfälligkeit in einem Tiermodell der Schizophrenie beobachtet (Fig. 2B) (Goto und Grace, 2006). In der Tat ist bekannt, dass Schizophrenie-Patienten eine Eigenschaft größerer Stressanfälligkeit aufweisen, die mit der Anfälligkeit für einen Rückfall korreliert ist (Rabkin, 1980).
6. Fazit
Erhöhungen und Verringerungen der DA-Freisetzung können deutlich unterschiedliche Auswirkungen auf die Gehirnfunktion haben, die je nach Zustand des Organismus sowohl "Yin" als auch "Yang" sein können. Daher ist die Berücksichtigung der bidirektionalen Natur von DA-Änderungen für die normalen Funktionen von Hirnregionen wichtig, die eine DA-Innervation einschließlich NAcc und PFC erhalten. Ein abnormales Gleichgewicht der DA-Freisetzung, insbesondere in der PFC, kann eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie von psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie und Depression spielen.
Danksagung
Diese Arbeit wurde durch den NARSAD Young Investigator Award, die HFSP Short Term Fellowship (YG), den französischen Forschungsminister, das Centre National de la Recherche Scientifique (SO) und die USPHS MH57440 (AAG) unterstützt.
Fußnoten
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