KOMMENTARE: Ich habe dieses Editorial gewählt, weil es relativ leicht zu verstehen und gut strukturiert ist. Es legt alle Grundlagen dar und bespricht einzelne Medikamente. Denken Sie daran, dass alle Abhängigkeiten, ob Pornos, Drogen oder Glücksspiele, die gleichen zugrunde liegenden Mechanismen und neuronalen Bahnen beinhalten.
FULL STUDY: Neurobiologie der Sucht und Implikationen für die Behandlung
- ANNE LINGFORD-HUGHESMRCPsych und
- DAVID NUTTFRCPsych
+ Autorenverbindungen
- Anne Lingford-Hughes, Abteilung für Psychopharmakologie, School of Medical Science, Universität Bristol, Bristol, BS8 1TD, UK. Tel: 0117 925 3066; Fax: 0117 927 7057; Email: [E-Mail geschützt]
AL-H. ist Mitglied des UK Alcohol Forum, das von Merck-Lipha (Hersteller von Acamprosat) ein Stiftungsstipendium erhält und von einer Reihe von Pharmaunternehmen Honorare für die Teilnahme an Konferenzen, Vorträgen und Beratungen erhalten hat. DN erhielt Honorare von Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha und Reckitt & Coleman für Vorträge und Beratung.
Drogen- und Alkoholmissbrauch führen sowohl auf individueller als auch auf gesellschaftlicher Ebene zu immensen Schäden. Unser Verständnis der Neuropharmakologie dieser Erkrankungen wird durch die Verwendung von Ansätzen wie Neuroimaging und Gen-Targeting und die Verfügbarkeit spezifischer Rezeptoragonisten und -antagonisten verbessert. Unser Ziel ist es, einige interessante neue Erkenntnisse zu beschreiben, die den Fortschritt der Behandlung wahrscheinlich beeinflussen werden.
DER DOPAMINERGISCHE WEG
Belohnen
In den letzten 20-Jahren war das mesolimbische dopaminerge System immens interessiert; Die meisten Drogenmissbrauch (außer Benzodiazepinen) erhöhen hier Dopamin. Es ist allgemein anerkannt, dass erhöhte Dopaminspiegel im Nucleus accumbens der Schlüssel zu einer positiven Wirkung von Medikamenten gegen Missbrauch sind (Koob & Le Moal, 2001). Es gibt immer noch Beweise, um dies zu unterstützen. Zum Beispiel sind Alkohol und Morphium bei Mäusen, denen das D fehlt, nicht mehr lohnend2 Rezeptor (D2 Knockout-Mäuse; Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). Beim Menschen Volkow et al (1999) zeigten in einer Reihe von Neuroimaging-Studien mit Kokain oder Methylphenidat, dass erhöhte Dopaminspiegel im Gehirn mit Euphorie und Lust verbunden waren. Interessanterweise niedrige Dopaminspiegel D2 Rezeptoren waren bei Medikamenten-naiven Personen mit Vergnügen nach Methylphenidat assoziiert, während hohe Rezeptor-Spiegel mit unangenehmen Gefühlen verbunden waren. Diese Studie gibt uns einen Einblick in die Rolle der Neurobiologie bei der Erklärung, warum der Drogenkonsum für manche Menschen angenehm ist und wahrscheinlich wiederholt wird und für andere unangenehm und nicht wiederholt wird.
Anticipation
Die Rolle von Dopamin in der Sucht wird jetzt auch als kritisch für die Antizipation und den Rückzug angesehen. In einer eleganten Versuchsreihe schultz (2001) fanden heraus, dass bei Primaten, die darauf trainiert wurden, ein Cue mit einer angenehmen Erfahrung (Nahrung) in Verbindung zu bringen, eine erhöhte dopaminerge Aktivität als Reaktion auf das Cue und nicht auf das Essen beobachtet wurde. Wenn das Essen dann nicht präsentiert wurde, sank die dopaminerge Funktion. Es wird angenommen, dass eine reduzierte dopaminerge Funktion mit einem negativen Einfluss (z. B. Dysphorie) verbunden ist. So kann eine Person mit einer Sucht einen "Hinweis" sehen (z. B. ein öffentliches Haus, einen Spiegel oder eine Nadel), und wenn das gewünschte Medikament nicht zur Verfügung steht, kann es sich als dysphorisch anfühlen, was die Tendenz zum Erhalt des Medikaments erhöht.
Widerruf
Eine reduzierte dopaminerge Funktion wurde beim Rückzug und frühzeitigen Abstinenz von vielen Drogenmissbrauch beobachtet. Neuroimaging-Studien bei Kokain-, Opiat- und Alkoholsucht haben verringerte Dopamin-D-Spiegel gezeigt2 Rezeptoren, die sich während der Abstinenz bis zu einem gewissen Grad erholen können, sich jedoch seit Monaten als persistierend erwiesen haben (Volkow et al, 1999). Frühe Abstinenzstadien sind mit einem erhöhten Verlangen, Drogensucht und Rückfallrisiko verbunden, und es ist wahrscheinlich, dass die hypodopaminerge Funktion eine vermittelnde Rolle spielt. Vermutlich ist die Freisetzung von Dopamin, das durch das Medikament der Wahl produziert wird, eine Entlastung vom Entzug, obwohl dies noch nicht untersucht wurde.
Pharmakotherapie (Tabelle 1)
Molekulare Ziele von Medikamenten gegen Missbrauch und pharmakologische Ansätze (aktuelle und theoretische), die auf diese gerichtet sind
Aufgrund der Vorrangstellung des dopaminergen Belohnungssystems in der Sucht war dies ein Ziel für die Pharmakotherapie, jedoch mit gemischten Ergebnissen. Eine Strategie bestand beispielsweise darin, die Bindung von Kokain an die Dopamin-Transporterstelle zu blockieren (Nutt, 1993). In der Kokainabhängigkeit ist die Entwicklung von dopaminergen Partialagonisten am D3 Einige Rezeptoren wie BP-897 sind derzeit vielversprechend. Bei Ratten hemmt BP-897 das Kokainsuchverhalten als Reaktion auf Hinweise (Pilla et al, 1999). Als partieller Agonist stimuliert dieses Medikament das D3 Rezeptor genug, um den Rückzug in Schach zu halten, aber nicht genug, um ein "Hoch" zu bewirken oder lohnend zu sein. Es befindet sich derzeit in Phase 1-Versuchen.
Bupropion ist ein Medikament, das das dopaminerge System beeinflusst und sich bei der Behandlung der Nikotinsucht als wirksam erwiesen hat (Jorenby et al, 1999). Der genaue Mechanismus, der diesem Effekt zugrunde liegt, muss noch vollständig charakterisiert werden. Es wurde jedoch gezeigt, dass Bupropion die Dopamin- und Noradrenalin-Spiegel erhöht, indem es als Aufnahmehemmer wirkt (Ascher et al, 1995).
Verwandte Systeme, die an der Belohnung beteiligt sind
Unser Verständnis anderer Neurotransmittersysteme, die an der Belohnung beteiligt sind und die die dopaminerge Aktivität modulieren können, liefert weitere Ziele für die Pharmakotherapie.
Opioide
Das Opioidsystem weist drei Rezeptorsubtypen auf: Mu, Kappa und Delta. Der Mu-Subtyp scheint der Schlüssel zur Opiatabhängigkeit zu sein: Für Mäuse, denen dieser Rezeptor fehlt, ist Morphin nicht mehr lohnend oder verstärkend (Kieffer, 1999). Außerdem ist bei diesen Tieren kein Morphin-Entzugs-Syndrom zu sehen. Neuroimaging-Studien legen nahe, dass Änderungen der Rezeptoren-Spiegel von Mu-Opiat für die Sucht von grundlegender Bedeutung sein können. Mit [11C] -Carfentanil-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Markierung von Mu-Opiat-Rezeptoren im Gehirn, Zubieta et al (2000) fanden erhöhte Rezeptorwerte im anterioren Cingulat bei kürzlich abstinent lebenden Menschen, die an Kokain oder Opiaten süchtig waren. Dies kann auf erhöhte Mu-Opiat-Rezeptor-Spiegel oder verringerte endogene Opioid-Spiegel zurückzuführen sein. In beiden Fällen kann es zu Verlangen kommen.
Rollen für Kappa- und Delta-Opiatrezeptoren in der Sucht sind ebenfalls offensichtlich. Im Gegensatz zu den Mu-Rezeptoren reduziert die Kappa-Rezeptor-Stimulation die Dopamin-Funktion im Nucleus Accumbens. Dies kann möglicherweise zu Dysphorie führen. In Tiermodellen können Delta-Antagonisten die Selbstverabreichung von Alkohol reduzieren, was darauf hindeutet, dass dieser Rezeptor auch eine wichtige Rolle bei der Verstärkung spielt.
Naltrexon ist ein langjähriger Opiatantagonist. Seine Verwendung bei der Opiatabhängigkeit beruht auf seiner Fähigkeit, jegliche Wirkung von Opiaten zu bekämpfen. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass die Wirksamkeit von Naltrexon im Alkoholismus eine Folge seiner Fähigkeit ist, die Wirkungen von Endorphinen zu blockieren, die durch Alkohol freigesetzt werden und das Vergnügen vermitteln (Herz, 1997).
Glutamat
Glutamat ist der hauptsächliche exzitatorische Neurotransmitter des Gehirns, für den es drei Rezeptoren gibt - die Ionenkanäle N-Methyl-D-aspartat (NMDA), alpha-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionat (AMPA) und Kainat - sowie eine weitere Rezeptorfamilie, die an G-Proteine gekoppelt ist, und das zweite (metabotrop) ) Messenger-System. Glutamatergische Neuronen aus dem präfrontalen Kortex und Amygdala projizieren auf den mesolimbischen Belohnungspfad, aus dem reziproke dopaminerge Projektionen entstehen (Louk et al, 2000). Es gibt Hinweise darauf, dass die glutamatergische Projektion vom präfrontalen Kortex zum Nucleus accumbens eine Rolle bei der Wiederherstellung des stimulansuchenden Verhaltens spielt.
Der NMDA-Rezeptor ist an der Nikotin-, Ethanol-, Benzodiazepin- und Cannabinoidsucht beteiligt (Wolf, 1998). Zum Beispiel hemmen NMDA-Antagonisten die Sensibilisierung (dh verstärkte Reaktionen) gegen Stimulanzien wie Kokain und Amphetamin und die Entwicklung einer Opioidabhängigkeit. Nicht alle NMDA-Antagonisten sind aufgrund ihrer psychomimetischen Eigenschaften klinisch nützlich (vgl. Ketamin, Phencyclidin). Nichtsdestotrotz ist Memantin ein nicht kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist, der zur Behandlung neurologischer Erkrankungen eingesetzt wird und kürzlich gezeigt hat, dass er den durch Naloxon ausgefällten Entzug bei opiatabhängigen Menschen mildertBisaga et al, 2001).
Es gibt neuere Beweise, die auf eine wichtige Rolle für andere Glutamatrezeptoren, wie den metabotropen Rezeptor, hinweisen, die unabhängig vom dopaminergen System sein können. Bei Mäusen, denen der mGlu5-Subtyp des metabotropen glutamatergen Rezeptors fehlt, erhöht Kokain immer noch Dopamin im Nucleus accumbens; Die Mäuse verabreichen jedoch kein Kokain selbst oder zeigen eine erhöhte Bewegungsaktivität (Chiamulera et al, 2001).
Cannabinoide
Opioide und Cannabinoide haben einige pharmakologische Eigenschaften, die Wirkungen hervorrufen, wie Sedierung, Hypothermie und Anti-Nociception. Darüber hinaus wird zunehmend erkannt, dass Opiat-Cannabinoid-Wechselwirkungen für die Drogensucht von Bedeutung sind, obwohl ihre genaue Natur noch zu charakterisieren ist. Das stärkste Cannabinoid in Cannabis ist Δ 9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Es wurde gezeigt, dass Cannabinoide die Opioidsynthese und / oder -freisetzung erhöhen (Manzanares et al, 1999). Dies könnte erklären, warum Opiatantagonisten einige Cannabiseffekte blockieren und den Abzug von Δ induzieren9-THC-abhängige Ratten oder umgekehrt, warum Marihuana den Entzug von Opiat reduzieren kann.
Es gibt zwei Cannabinoidrezeptoren: CB1 im Gehirn, für das die endogene Verbindung Anandamid ist, und CB2 auf Immunzellen. CB1 Rezeptoren sind im gesamten Gehirn verbreitet, insbesondere aber in der Großhirnrinde, im Hippocampus, im Kleinhirn, im Thalamus und in den Basalganglien (Ameri, 1999). Bei Mäusen ohne CB1 Rezeptor-, Belohnungs- und Entzugsreaktionen auf Morphin und Cannabinoide, nicht jedoch auf Kokain, sind reduziert (Ledent et al, 1999; Martin et al, 2000). Dies legt nahe, dass die CB1 Der Rezeptor ist nicht nur von Cannabinoiden, sondern auch von Opiaten abhängig. Als Ergebnis CB1 Agonisten können bei der Behandlung der Opiatabhängigkeit klinisch nützlich sein.
Die Entwicklung einer CB1 Rezeptorantagonist SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995) hat nicht nur die Forschung an Cannabinoiden beschleunigt, sondern auch eine mögliche Behandlung ermöglicht. Dieser Antagonist blockiert sowohl die physiologischen als auch die psychologischen Auswirkungen von geräuchertem Marihuana und könnte daher für Cannabis das sein, was Naltrexon für Heroin ist.
Alkoholrückzug: Die Rolle des Glutamats
An der Neurobiologie des Alkoholismus sind viele verschiedene Neurotransmitter beteiligt, aber der Schlüssel ist das Gamma-Aminobuttersäure-System (GABA) und das glutamatergische System (Nutt, 1999). Beim Alkoholentzug ist eine erhöhte glutamatergische NMDA-Funktion vorhanden, von der angenommen wird, dass sie an Anfällen und Zelltod beteiligt ist, und zwar durch erhöhtes Ca2+ Zufluss durch den Kanal und niedrige Mg2+. Der Hippocampus scheint eine kritische Stelle für eine solche glutamatergische Hyperaktivität zu sein. Acamprosat, ein Taurin-Derivat, wird zunehmend zur Aufrechterhaltung der Abstinenz von Alkohol verwendet, da gezeigt wurde, dass es die Abstinenzraten verdoppelt. Wie Acamprosat seine therapeutische Wirkung erzielt, ist noch nicht vollständig charakterisiert. es antagonisiert den NMDA-Rezeptor (möglicherweise durch die Polyamin-Stelle). Acamprosat reduziert auch den Glutamatspiegel und kann neuroprotektiv sein (Dahchour & De Witte, 2000). Wenn eine solche Neuroprotektion beim Menschen auftritt, hätte dies wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von Alkoholismus. Gegenwärtig befürworten einige Arbeitnehmer, mit Acamprosat mit Entgiftung zu beginnen.
OPIOID-ABHÄNGIGKEIT: WELCHE NEUROTRANSMITTER-SYSTEME SIND EINGEBUNDEN?
Wie oben beschrieben, spielt der Mu-Opiat-Rezeptor eine Schlüsselrolle bei der Opiatbelohnung, jedoch bleiben viele der Mechanismen, die der Opiattoleranz, -abhängigkeit und -entnahme zugrunde liegen, unklar. Da sich der Opiatrezeptor bei einer chronischen Opiatexposition möglicherweise nicht ändert, können Änderungen "stromabwärts" des Rezeptors kritischer sein. Noradrenerge Überaktivität tritt zum Beispiel beim Opiatentzug auf und kann mit α behandelt werden2 Agonisten wie Lofexidin oder Clonidin (Strang et al, 1999).
Bei der Behandlung der Opiatabhängigkeit ist Methadon das am häufigsten verschriebene Medikament, obwohl die Verwendung von Buprenorphin zunimmt. Methadon (wie Heroin) ist ein vollständiger Agonist am Mu-Rezeptor, während Buprenorphin ein Mu-Partialagonist ist. Partielle Agonisten zeigen bei maximaler Rezeptorbelegung ein geringeres Ansprechen. Wenn ein partieller Agonist Rezeptoren besetzt, stehen weniger für einen vollständigen Agonisten (zB Heroin) zur Verfügung. Der partielle Agonist tritt daher als Antagonist auf. Folglich stimuliert Buprenorphin den mu-Opioidrezeptor, jedoch nicht maximal (daher besteht ein geringeres Risiko einer Atemdepression bei Überdosierung) und verhindert auch die Wirkung von "oben" genommenem Heroin. Darüber hinaus ermöglicht die längere Halbwertszeit eine geringere Dosierung als die tägliche Dosierung. Dies ist ein Vorteil des überwachten Verbrauchs.
ECSTASY: DAS 5-HT-SYSTEM UND NEUROTOXIZITÄT
Ecstasy (3,4-Methylendioxymethamphetamin oder MDMA) und seine Derivate MDA (Adam) und MDEA (Eve) haben sowohl stimulierende als auch halluzinogene Eigenschaften. Genau genommen erhöht MDMA die 5-Hydroxytryptamin- (5-HT oder Serotonin) -Pegel und in geringerem Maße die Dopamin-Spiegel, indem es die Freisetzung stimuliert und die Aufnahme hemmt.
Tierstudien haben gezeigt, dass Ecstasy und seine Derivate für serotonerge Neuronen neurotoxisch sind (MDA> MDMA> MDEA), aber es ist umstritten, ob und in welchem Ausmaß dies beim Menschen der Fall ist (Stiefel et al, 2000). Neuroimaging-Studien mit PET und der Single-Photon-Emissionstomographie (SPET) zur Messung des 5-HT-Transporter-Spiegels bei Personen, die regelmäßig starker Ecstasy-Anwender sind, berichten von verminderten Spiegeln. Methodologische Fragen zum Tracer, zum Blutfluss und zur Wahl der Probanden schränken diese Schlussfolgerungen jedoch zwangsläufig ein (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Es gibt einige Hinweise auf kognitive Beeinträchtigungen bei Personen, die Ecstasy anwenden, die nach einer Zeit der chronischen Anwendung anhalten können, und es ist nicht klar, wie reversibel diese mit der Zeit sind. In Tiermodellen hat sich Fluoxetin als neuroprotektiv erwiesen, offenbar durch die Blockierung der Aufnahme von Ecstasy in 5-HT-Neuronen. Es ist jedoch nicht bekannt, ob diese schützende Wirkung beim Menschen auftritt.
DAS GABAERGISCHE SYSTEM: ZIEL FÜR SEDATIVE
Die am häufigsten missbrauchte Gruppe von Medikamenten, die auf dieses System wirken, sind die Benzodiazepine. Diese modulieren den GABA-Benzodiazepin-Rezeptor, erhöhen die Wirkung von GABA und führen so zu einer stärkeren Hemmaktivität im Gehirn (Nutt & Malizia, 2001). Im Gegensatz zu anderen Missbrauchsdrogen erhöhen Benzodiazepine die Freisetzung von Dopamin im mesolimbischen System nicht. Der Missbrauch dieser Medikamente wird wahrscheinlich durch die Entwicklung von Toleranz verursacht, die zum Entzug führt, wenn diese Medikamente nicht eingenommen werden. Die Abhängigkeit des Benzodiazepins im Zusammenhang mit der Drogensucht, bei der große Mengen Benzodiazepine eingenommen werden, unterscheidet sich von der Abhängigkeit im Zusammenhang mit der langfristigen Verwendung eines verschriebenen Benzodiazepins bei Angstzuständen.
Gamma-Hydroxybutyrat (GHB) ist eine kurzkettige Fettsäure, die unter anderem die GABAerge Funktion verbessert. GHB hemmt die Aktivität des Zentralnervensystems und ist ein Beruhigungsmittel, ist aber auch euphorigen, vermutlich mit einem Anstieg des Dopamins (Nicholson & Balster, 2001). Es wird zunehmend als "Erholungsdrogendroge" eingesetzt, und es besteht zunehmend Besorgnis über seine Sicherheit, insbesondere in Verbindung mit Alkohol, um Frauen für sexuelle Übergriffe anfällig zu machen.
FAZIT
Dies ist eine aufregende Zeit in der Sucht, da die Neurobiologie von Suchterkrankungen klarer wird. Diese Charakterisierung vermittelt nicht nur ein besseres Verständnis dafür, warum Menschen süchtig werden und was mit dem Gehirn nach einem Substanzmissbrauch geschieht, sondern auch, um die derzeitigen Pharmakotherapien besser zu verstehen und, wie wir hoffen, die Entwicklung neuer Therapien.
- Empfangene Januar 22, 2002.
- Revision erhalten Mai 22, 2002.
- Akzeptierte Mai 29, 2002.
Bibliographie
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