KOMMENTARE: Ein weiterer Suchtbericht, der die Mechanismen der Sucht beschreibt, verfasst von zwei der weltweit führenden Experten. Beachten Sie, dass Nora Volkow die Leiterin von NIDA ist und erklärt hat, dass Verhaltensabhängigkeiten die gleichen grundlegenden Mechanismen und Gehirnveränderungen beinhalten wie Drogenabhängigkeiten.
VOLLSTÄNDIGE STUDIE – Neuropsychopharmakologie. 2010 Januar; 35(1): 217–238.
Veröffentlicht online 2009 August 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
Abstrakt
Drogenabhängigkeit ist eine chronisch rezidivierende Störung, die gekennzeichnet ist durch (1) den Zwang, die Droge zu suchen und einzunehmen, (2) den Kontrollverlust bei der Begrenzung der Einnahme und (3) das Auftreten eines negativen emotionalen Zustands (z. B. Dysphorie, Angst, Reizbarkeit), was ein Motivationsentzugssyndrom widerspiegelt, wenn der Zugang zur Droge verhindert wird. Drogenabhängigkeit wurde als eine Störung konzeptualisiert, die sowohl Elemente der Impulsivität als auch der Zwanghaftigkeit beinhaltet, die einen zusammengesetzten Suchtzyklus ergeben, der aus drei Phasen besteht: „Binge/Intoxikation“, „Entzug/negativer Affekt“ und „Beschäftigung/Vorfreude“ (Verlangen). Bildgebende Studien an Tieren und Menschen haben diskrete Schaltkreise offenbart, die die drei Phasen des Suchtzyklus vermitteln, wobei Schlüsselelemente des ventralen Tegmentalbereichs und des ventralen Striatum als Brennpunkt für die Phase des Rausches/der Vergiftung dienen, eine Schlüsselrolle für die erweiterte Amygdala beim Entzug /Negativ-Affekt-Stadium und eine Schlüsselrolle in der Beschäftigungs-/Antizipationsphase für ein weit verbreitetes Netzwerk, das den orbitofrontalen Kortex – das dorsale Striatum, den präfrontalen Kortex, die basolaterale Amygdala, den Hippocampus und die Insula, die am Verlangen beteiligt sind, sowie den Gyrus cinguli, den dorsolateralen präfrontalen Kortex und das dorsolaterale präfrontale Striatum umfasst inferiorer frontaler Kortizes bei gestörter Hemmkontrolle. Der Übergang zur Sucht beinhaltet Neuroplastizität in all diesen Strukturen, die mit Veränderungen im mesolimbischen Dopaminsystem und einer Kaskade von Neuroadaptationen vom ventralen Striatum zum dorsalen Striatum und zum orbitofrontalen Kortex beginnen kann und schließlich zu einer Fehlregulation des präfrontalen Kortex, des Gyrus cinguli und der erweiterten Amygdala führt . Die Beschreibung der Neuroschaltkreise der sich entwickelnden Stadien des Suchtsyndroms bildet eine heuristische Grundlage für die Suche nach den molekularen, genetischen und neuropharmakologischen Neuroadaptionen, die für die Anfälligkeit für die Entwicklung und Aufrechterhaltung einer Sucht von entscheidender Bedeutung sind.
KONZEPTIONELLER RAHMEN
Suchtdefinitionen: Zyklus von Drogenkonsum, -missbrauch und -abhängigkeit
Drogenabhängigkeit ist eine chronisch rezidivierende Störung, die gekennzeichnet ist durch (1) den Zwang, die Droge zu suchen und einzunehmen, (2) den Kontrollverlust bei der Begrenzung der Einnahme und (3) das Auftreten eines negativen emotionalen Zustands (z. B. Dysphorie, Angst, Reizbarkeit), was ein Motivationsentzugssyndrom widerspiegelt, wenn der Zugang zur Droge verhindert wird (definiert als Substanzabhängigkeit). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM] der American Psychiatric Association; Koob und Le Moal, 1997; Tabelle 1). Der gelegentliche, aber begrenzte Konsum einer missbräuchlichen Droge unterscheidet sich klinisch vom eskalierten Drogenkonsum, dem Verlust der Kontrolle über die Begrenzung des Drogenkonsums und dem Auftreten eines chronisch zwanghaften Drogenkonsums, der für eine Sucht charakteristisch ist. Die entscheidende Natur der Unterscheidung zwischen Drogenkonsum, Missbrauch und Abhängigkeit wurde durch Daten verdeutlicht, die zeigen, dass etwa 15.6 % (29 Millionen) der erwachsenen US-Bevölkerung irgendwann in ihrem Leben nichtmedizinische oder illegale Drogen konsumieren , wobei etwa 2.9 % (5.4 Millionen) in eine Substanzabhängigkeit von illegalen Drogen übergehen (Grant und Dawson, 1998; Gewähren et al, 2004). Was Alkohol betrifft, waren 51 % (120 Millionen) der Menschen über 12 Jahren aktuelle Konsumenten, und von diesen aktuellen Konsumenten erfüllten 7.7 % (18 Millionen) die Kriterien für Drogenmissbrauch oder Alkoholabhängigkeit. Was Nikotin betrifft, so waren im Jahr 2007 etwa 28.6 % (70.9 Millionen) der Amerikaner im Alter von 12 Jahren oder älter aktuelle (im letzten Monat) Konsumenten eines Tabakprodukts, und von diesen aktuellen Konsumenten waren 24.2 % (60.1 Millionen) aktuelle Zigarettenraucher; 5.4 % (13.3 Millionen) geräucherte Zigarren; 3.2 % (8.1 Millionen) konsumierten rauchlosen Tabak; und 0.8 % (2.0 Millionen) geräucherter Tabak in Pfeifen (Verwaltung von Substanzmissbrauch und psychischer Gesundheit, 2008).
Obwohl sich ein Großteil der anfänglichen Studien zur Neurobiologie der Drogenabhängigkeit auf die akuten Auswirkungen von Drogenmissbrauch konzentrierte (analog zum Vergleich von keinem Drogenkonsum mit Drogenkonsum), verlagert sich der Schwerpunkt nun auf die chronische Verabreichung und die akuten und langfristigen neuroadaptiven Veränderungen im Gehirn, die zu einem Rückfall führen. Der Zweck der aktuellen neurobiologischen Drogenmissbrauchsforschung besteht darin, die genetischen/epigenetischen, zellulären und molekularen Mechanismen zu verstehen, die den Übergang vom gelegentlichen, kontrollierten Drogenkonsum zum Verlust der Verhaltenskontrolle über Drogensuche und Drogenkonsum bis hin zu chronischen Rückfällen vermitteln nach längerer Abstinenz, die ein Kennzeichen der Sucht ist.
Ein psychiatrisch-motivationaler Rahmen, der sowohl Quellen für positive als auch negative Verstärkung für den Drogenkonsum bietet, ist die Konzeptualisierung, dass Drogenabhängigkeit sowohl Aspekte von Impulskontrollstörungen als auch von Zwangsstörungen aufweist (Tabelle 1). Impulskontrollstörungen zeichnen sich durch ein zunehmendes Gefühl von Anspannung oder Erregung vor der Begehung einer impulsiven Handlung und durch Freude, Befriedigung oder Erleichterung zum Zeitpunkt der Begehung der Handlung aus. Störungen der Impulskontrolle sind größtenteils mit positiven Verstärkungsmechanismen verbunden (American Psychiatric Association, 1994). Im Gegensatz dazu sind Zwangsstörungen durch Angst und Stress gekennzeichnet, bevor ein zwanghaftes, sich wiederholendes Verhalten begangen wird und der Stress durch die Ausführung des zwanghaften Verhaltens abgebaut wird. Zwangsstörungen sind größtenteils mit negativen Verstärkungsmechanismen und Automatismus verbunden.
Das Zusammenfallen der Impulsivitäts- und Zwanghaftigkeitszyklen führt zu einem zusammengesetzten Suchtzyklus, der aus drei Phasen besteht – Rausch/Rausch, Rückzug/negativer Affekt, Voreingenommenheit/Vorfreude –, in dem in den frühen Stadien häufig die Impulsivität und in den späteren Stadien die mit Zwanghaftigkeit kombinierte Impulsivität dominiert. Wenn ein Individuum von Impulsivität zu Zwanghaftigkeit übergeht, kommt es zu einer Verschiebung von positiver Verstärkung, die das motivierte Verhalten antreibt, zu negativer Verstärkung und Automatismus, die das motivierte Verhalten antreibt (Koob, 2004; Tabelle 1). Man geht davon aus, dass diese drei Phasen miteinander interagieren, intensiver werden und letztendlich zu dem pathologischen Zustand führen, der als Sucht bekannt ist (Koob und Le Moal, 1997; Tabelle 2). Der Übergang vom gelegentlichen Drogenkonsum zur Sucht beinhaltet Neuroplastizität in all diesen Elementen und kann mit dem anfänglichen Drogenkonsum bei gefährdeten Personen oder Personen in besonders gefährdeten Entwicklungsphasen (z. B. Jugendalter; Koob et al, 2008b). Die vorliegende Übersicht konzentriert sich auf die Neuroschaltkreise des Gehirns, die in jeder Phase des Suchtzyklus aktiviert sind, wie sie sich mit zunehmendem Konsum von Drogen verändern und wie sie zusammenwirken, um den pathologischen Zustand hervorzurufen, der als Sucht bekannt ist.
Quellen der Verstärkung: Motivation, Gegnerprozess, Anreizwirkung
Veränderungen in der Motivation für Drogen und natürliche Belohnungen sind eine Schlüsselkomponente der Sucht (Tabelle 1). Frühes Werk von Wikler (1952) betonte die Funktion von Veränderungen in den Triebzuständen, die mit Abhängigkeit verbunden sind (im Folgenden als Sucht bezeichnet). Die Probanden beschrieben Entzugsveränderungen als „Hunger“ oder primäres Bedürfnis und die Auswirkungen von Morphin auf einen solchen Zustand als „Sättigung“ oder Befriedigung des primären Bedürfnisses (Wikler, 1952). Obwohl Wikler argumentierte, dass die positive Verstärkung selbst bei stark abhängigen Probanden erhalten blieb (z. B. der Nervenkitzel der intravenösen Opioidinjektion), schuf die Sucht eine neue Quelle der Befriedigung, nämlich die negative Verstärkung (Tabelle 1).
Das Konzept der Motivation war durch Salomons Gegenprozesstheorie der Motivation untrennbar mit hedonischen, affektiven oder emotionalen Zuständen beim Übergang zur Sucht verbunden. Solomon und Corbit (1974) postulierten, dass hedonische, affektive oder emotionale Zustände, sobald sie ausgelöst wurden, automatisch vom Zentralnervensystem mit Mechanismen moduliert werden, die die Intensität hedonischer Gefühle verringern. Positive hedonische Reaktionen beim Drogenkonsum treten kurz nach der Präsentation eines Reizes auf, korrelieren eng mit der Intensität, Qualität und Dauer des Verstärkers und zeigen Toleranz und affektiven oder hedonischen Rückzug (Abstinenz). Im Gegensatz dazu folgen negative hedonische Reaktionen den positiven hedonischen Reaktionen, setzen langsam ein, bauen sich langsam zu einer Asymptote auf, klingen langsam ab und werden bei wiederholter Exposition größer. Die Rolle von Gegnerprozessen beginnt schon früh beim Drogenkonsum, spiegelt Veränderungen im Belohnungs- und Stresssystem des Gehirns wider und bildet später in Form eines motivierenden Entzugssyndroms eine der Hauptmotivationen für Zwanghaftigkeit beim Drogenkonsum.
In dieser Formulierung wird die Manifestation eines Entzugssyndroms nach Beendigung der chronischen Medikamenteneinnahme, sei es akut oder langwierig, im Hinblick auf Motivationsaspekte der Abhängigkeit definiert, wie z. B. das Auftreten eines negativen emotionalen Zustands (z. B. Dysphorie, Angst, Reizbarkeit) beim Zugang dem Medikament wird vorgebeugt (Koob und Le Moal, 2001), und nicht auf den körperlichen Anzeichen der Abhängigkeit, die in der Regel nur von kurzer Dauer sind. Tatsächlich haben einige argumentiert, dass die Entwicklung eines solchen negativen affektiven Zustands die Abhängigkeit im Verhältnis zur Sucht definieren kann (Russell, 1976; Bäcker et al, 1987) und dass solch ein negativer affektiver Zustand durch negative Verstärkungsmechanismen zur Zwanghaftigkeit beiträgt (Koob und Le Moal, 2005).
Eine weitere Konzeptualisierung der mit Sucht verbundenen Motivationsveränderungen stammt aus frühen Arbeiten zu konditionierter Verstärkung, Anreizmotivation, Verhaltenssensibilisierung und maladaptivem Reiz-Reaktions-Lernen, die alle unter der Motivationskonzeptualisierung der Anreizsalienz zusammengefasst werden. Es wird vermutet, dass Medikamente Systeme im Gehirn an sich reißen, die dazu dienen, Tiere auf Reize zu lenken, die für den Erhalt der Art von Bedeutung sind. Die Anreiz-Salience-Hypothese hat als gemeinsames Element der Drogenabhängigkeit einen erheblichen heuristischen Wert, da sie den Fokus auf die Drogensuche auf Kosten natürlicher Belohnungen einschränkt. Die klinische Beobachtung, dass Personen mit Substanzgebrauchsstörungen einen ungewöhnlichen Fokus auf die Drogensuche unter Ausschluss natürlicher Belohnungen haben, passt zur Sichtweise der Anreizsalienz.
Die durch Psychostimulanzien hervorgerufene Steigerung der Anreizsalienz hat frühe Wurzeln in der Erleichterung konditionierter Verstärkung und der Suche nach Drogen (Robbins, 1976; Hügel, 1970). Hier wird die Drogensucht durch eine Abfolge drogenassoziierter diskriminierender Reize kontrolliert, die auch als konditionierte Verstärker fungieren können, wenn sie als Folge instrumenteller Reaktionen präsentiert werden (Everitt et al, 2008). Viele haben argumentiert, dass durch assoziatives Lernen der erhöhte Anreizsalienzzustand speziell auf drogenbezogene Reize ausgerichtet wird, was zu einem eskalierenden Zwang zur Suche und Einnahme von Drogen führt (Hyman et al, 2006; Kalivas und Volkow, 2005). Die zugrunde liegende Aktivierung neuronaler Strukturen, die an der Aufrechterhaltung des Anreizzustands beteiligt sind, bleibt bestehen und macht Süchtige anfällig für langfristige Rückfälle.
Eine andere Sichtweise der Anreizsalienz betraf die Verhaltenssensibilisierung, die üblicherweise als verstärkte Bewegungsreaktionen auf die wiederholte Verabreichung eines Arzneimittels gemessen wird. Das Verhaltenssensibilisierungsparadigma hat einen wichtigen Impuls für die Erforschung nicht nur der Neuroschaltkreise der Sucht gegeben, sondern auch eines Modells der Neuroplastizität, die beim Übergang vom Drogenkonsum zur Sucht auftreten kann. Hier wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Verschiebung in einem Anreiz-Salience-Zustand, der als „Wollen“ in Verbindung mit zwanghaftem Konsum im Gegensatz zu „Gefällt mir“ in Verbindung mit hedonischen Reaktionen beschrieben wird, durch wiederholte Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen zunehmend verstärkt wird (Robinson und Berridge, 1993).
Übergang zur Sucht: Muster des Drogenkonsums, Tiermodelle
Verschiedene Medikamente führen bei chronischer Drogenexposition zu unterschiedlichen Mustern der Neuroadaptation. Beispielsweise erfüllen opioidabhängige Personen die meisten Suchtkriterien des DSM, einschließlich dramatischer Toleranz und Entzug (klassische Symptome, die mit körperlicher Abhängigkeit verbunden sind) und den meisten Symptomen, die mit einem Motivationsentzug verbunden sind. Es entwickelt sich ein Muster der intravenösen oder gerauchten Drogeneinnahme, einschließlich Vergiftung, Toleranz, Eskalation der Einnahme und starker Dysphorie, körperlichem Unbehagen und somatischen Entzugserscheinungen während der Abstinenz. Es entwickelt sich eine intensive Beschäftigung mit der Einnahme von Opioiden (Verlangen), die häufig den somatischen Entzugserscheinungen vorausgeht und nicht nur mit Reizen verbunden ist, die mit der Einnahme der Droge verbunden sind, sondern auch mit Reizen, die mit dem Entzug und dem aversiven Motivationszustand verbunden sind. Es entwickelt sich ein Muster, bei dem das Medikament beschafft werden muss, um die schwere Dysphorie und das Unbehagen der Abstinenz zu vermeiden. Andere Drogen des Missbrauchs folgen einem ähnlichen Muster, können jedoch eher das Stadium des Rausches/Rausches (Psychostimulanzien) oder weniger Rauschen/Rausch und mehr Phasen des Entzugs/negativen Affekts und der Beschäftigung/Erwartung (Nikotin und Cannabinoide) umfassen.
Ein Großteil der jüngsten Fortschritte beim Verständnis der Neurobiologie der Sucht ist auf die Untersuchung von Tiermodellen der Abhängigkeit von bestimmten Drogen wie Stimulanzien, Opioiden, Alkohol, Nikotin und Δ zurückzuführen9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC). Obwohl kein Suchttiermodell den menschlichen Zustand vollständig nachahmt, ermöglichen Tiermodelle die Untersuchung spezifischer Elemente des Drogenabhängigkeitsprozesses. Solche Elemente können durch Modelle verschiedener Phasen des Suchtzyklus definiert werden (siehe oben; Tabelle 2).
Eine fortschreitende Zunahme der Häufigkeit und Intensität des Drogenkonsums ist eines der wichtigsten Verhaltensphänomene, die die Entwicklung einer Sucht charakterisieren, und hat mit den DSM-Kriterien scheinbare Gültigkeit: „Die Substanz wird oft in größeren Mengen und über einen längeren Zeitraum eingenommen als beabsichtigt.“ (American Psychiatric Association, 1994). Zwei Tiermodelle, eines mit vom Experimentator verabreichtem Medikament und das andere mit selbst verabreichtem Medikament, wurden verwendet, um die Auswirkungen der wiederholten Medikamentenverabreichung auf die Neuroplastizität in den oben identifizierten Neuroschaltkreisen zu untersuchen. Bei der Verhaltenssensibilisierung handelte es sich typischerweise um die wiederholte Verabreichung einer Droge, meist eines Psychostimulans, durch den Experimentator in einem bestimmten Umweltkontext, und das abhängige Maß war in der Regel die Bewegungsaktivität. Hier zeigten Tiere, die das Medikament erhielten, einen viel dramatischeren Anstieg der Bewegungsaktivität bei einer Expositionsdosis des Medikaments (Sensibilisierung) als Kontrollen, die nur wiederholte Messungen von Vehikelinjektionen erhalten hatten.
Ein Rahmenwerk, vielleicht mit größerer Validität, um den Übergang vom Drogenkonsum zur Drogenabhängigkeit zu modellieren, kann in Tiermodellen für einen längeren Zugang zur Selbstverabreichung von Drogen gefunden werden. Hier ist bei der intravenösen Medikamentenselbstverabreichung ein erweiterter Zugang zu Medikamenten mit einer Eskalation der Einnahme über Tage hinweg verbunden (Koob, 2009a). Eine solche erhöhte Selbstverabreichung wurde auch bei Alkohol beobachtet, bei dem Ratten während eines akuten und längeren Entzugs aus der Abhängigkeitsinduktion übermäßig viel trinken, entweder durch chronische Flüssignahrung oder chronische Dampfexposition (Gilpin und Koob, 2008). Von Alkohol abhängig gemachte Tiere erreichen zuverlässig Blutalkoholwerte im Bereich von 100–150
Die Werte liegen im mg%-Bereich, was den Werten entspricht, die von mäßigen bis starken Alkoholabhängigen missbraucht werden. Veränderungen in der verstärkenden und anregenden Wirkung der Droge wurden nach einem erweiterten Zugang und der Induktion einer Abhängigkeit beobachtet und umfassen eine verstärkte Reaktion im progressiven Verhältnis (Koob, 2009a), erhöhte drogeninduzierte Wiedereinsetzung nach dem Aussterben, verringerte Latenz bis zur Zielzeit in einem Runway-Modell für Drogenbelohnung (Deroche-Gamonet et al, 2004) und erhöhter Widerstand gegen Bestrafung, wobei das Tier eine höhere aversive Bestrafung ertragen muss, um Drogen zu erhalten (Vanderschuren und Everitt, 2004). Ob der verstärkte Drogenkonsum bei erweitertem Zugang eine Sensibilisierung der Belohnung (oder der Anreizmotivation) oder einen Zustand des Belohnungsdefizits oder beides widerspiegelt, bleibt umstritten (Vezina, 2004).
Neurokreislauf der Sucht: Neuropsychopharmakologische Beweise aus Tierstudien
Binge-/Intoxikationsstadium
Unser Verständnis der neurobiologischen Substrate für die verstärkende Wirkung von Drogen lässt sich auf frühe Arbeiten zur Identifizierung eines Belohnungssystems im Gehirn mit der Entdeckung der Belohnung durch elektrische Hirnstimulation oder der intrakraniellen Selbststimulation zurückführen Olds und Milner (1954). Bei der Hirnstimulationsbelohnung sind weitverbreitete neuronale Schaltkreise im Gehirn beteiligt, aber die empfindlichsten Stellen, die durch die niedrigsten Schwellenwerte definiert werden, umfassen die Flugbahn des medialen Vorderhirnbündels, das den ventralen tegmentalen Bereich (VTA) mit dem basalen Vorderhirn verbindet (Olds und Milner, 1954). Alle Missbrauchsdrogen senken bei akuter Verabreichung die Belohnungsschwellen für die Hirnstimulation (d. h. eine erhöhte Belohnung). Kornetsky und Esposito, 1979) und bei chronischer Verabreichung die Belohnungsschwellen während des Entzugs erhöhen (d. h. verringerte Belohnung; siehe unten). Obwohl anfangs viel Wert auf die Rolle der aufsteigenden Monoaminsysteme im medialen Vorderhirnbündel bei der Belohnung gelegt wurde, war zunächst Noradrenalin (Stein, 1962) und dann Dopamin (Krähe, 1973; Weise, 1978), spielen andere nichtdopaminerge Systeme im medialen Vorderhirnbündel eindeutig eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der Belohnung für Hirnstimulation (Hernandez et al, 2006). Tatsächlich deuten viele Arbeiten darauf hin, dass die Aktivierung des Dopaminsystems im Mittelhirn mehrere Rollen spielt, um Reizen in der Umwelt Anreize zu verleihen (Robinson und Berridge, 1993), um die Leistung zielgerichteten Verhaltens zu fördern (Salamone et al, 2007) oder Aktivierung im Allgemeinen (Le Moal und Simon, 1991). In jüngerer Zeit wurde die Hypothese aufgestellt, dass der zeitliche Verlauf der Dopaminsignalisierung ein Schlüsselfaktor ist, wobei der schnellste Zeitverlauf vor allem eine bevorzugte Rolle bei der Belohnung und Bewertung vorhergesagter Verhaltensergebnisse spielt und die stetige Aktivierung der Dopaminfreisetzung eine bevorzugte Rolle dabei spielt Bereitstellung einer unterstützenden Wirkung auf bestimmte verhaltensbezogene Systeme (Schultz, 2007). Arbeiten im Bereich der akuten verstärkenden Wirkung von Drogen stützen diese Hypothese, wonach das mesolimbische Dopaminsystem für die akuten Belohnungseffekte von Psychostimulanzien entscheidend ist, bei allen Drogen jedoch eine unterstützendere Funktion hat.
Es ist seit langem bekannt, dass die akuten Belohnungseigenschaften von Psychostimulanzien von der Aktivierung des mesolimbischen Dopaminsystems abhängen, aber die Aktivierung dieses Systems ist nicht unbedingt entscheidend für die akuten verstärkenden Wirkungen anderer Drogen (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al, 2005). Neurotoxinselektive Läsionen des mesocorticolimbischen Dopaminsystems blockieren die verstärkende Wirkung von Kokain und Amphetamin (McGregor und Roberts, 1993). Im Gegensatz dazu konnten neurochemisch spezifische Läsionen von Dopamin im Nucleus accumbens mit 6-Hydroxydopamin die Selbstverabreichung von Heroin oder Ethanol nicht blockieren, was diese Hypothese stützt (Koob und Le Moal, 2006).
Mit der Technik der intrakraniellen Selbstverabreichung (Tabelle 1) und intrakranielle Ortskonditionierung (Tabelle 1), Opioide und Alkohol wurden nachweislich direkt im VTA selbst verabreicht. Opioide erzeugen auch eine konditionierte Ortspräferenz, wenn sie in den VTA injiziert werden. Opioide, Phencyclidin und Psychostimulanzien werden direkt selbst in den Nucleus Accumbens verabreicht, und Psychostimulanzien erzeugen eine konditionierte Ortspräferenz, wenn sie in den Nucleus Accumbens injiziert werden. Kokain und Phencyclidin werden direkt selbst in den frontalen Kortex verabreicht (McBride et al, 1999). Das mesolimbische Dopaminsystem wird durch akute Verabreichung von Opioiden, Ethanol, Nikotin und Δ aktiviert9-THC (Di Chiara und Imperato, 1988).
Die intravenöse Nikotinselbstverabreichung wird durch neurotoxinspezifische Läsionen des mesocorticolimbischen Dopaminsystems blockiert, und es wurde angenommen, dass die neuropharmakologische Wirkung auf der Aktivierung des Nikotinrezeptors und der Freisetzung von Dopamin hauptsächlich im VTA und auch präsynaptisch im Nucleus accumbens beruht (Watkins et al, 2000). Allerdings scheint die anhand der konditionierten Ortspräferenz gemessene Nikotinbelohnung unabhängig vom mesocorticolimbischen Dopaminsystem zu sein (Laviolette et al, 2002). Andere Substrate, die an der Nikotinbelohnung beteiligt sind, umfassen cholinerge Inputs in den pedunculopontinen Kern (Yeomans und Baptista, 1997). Im VTA erfolgt die Aktivierung des β2-Untereinheit der Nikotinrezeptoren scheint für die Nikotinaktivierung von Dopaminneuronen entscheidend zu sein (Mameli-Engvall et al, 2006). Neuropharmakologische Studien zu Cannabinoiden haben sowohl Cannabinoid- als auch Opioidmechanismen untersucht. Opioid und Cannabinoid CB1 Antagonisten blockieren die intravenöse Selbstverabreichung von Δ9-THC in Totenkopfäffchen (Justinova et al, 2003). Ähnlich wie bei anderen Drogen, Δ9-THC-Verabreichung aktiviert die Dopaminfreisetzung in der Hülle des Nucleus accumbens (Zeichen et al, 1997).
Somit aktivieren alle Missbrauchsdrogen das mesolimbische Dopaminsystem, aber viele Hinweise deuten darauf hin, dass eine Dopamin-unabhängige Verstärkung auf der Ebene des Nucleus accumbens stattfindet, was auf mehrere Eingaben zur Aktivierung kritischer Verstärkungsschaltkreise in diesen Gehirnregionen hindeutet (Koob, 1992; Nestler, 2005).
Der zentrale Kern der Amygdala (CeA) hat auch eine Schlüsselfunktion bei der akuten verstärkenden Wirkung von Drogen. Mikroinjektionen von Dopamin D1 Rezeptorantagonisten in das CeA blockieren die Selbstverabreichung von Kokain (Caine et al, 1995; McGregor und Roberts, 1993). Die empfindlichste Seite für γ-Aminobuttersäure (GABA) und Opioidantagonismus der oralen Alkoholselbstverabreichung bei nichtabhängigen Ratten war der CeA (Hyytia und Koob, 1995; Heyser et al, 1999). Läsionen des CeA blockieren die orale Selbstverabreichung von Alkohol (Müller et al, 1997). Serotonin-3-Antagonisten, die in das CeA injiziert werden, blockieren die orale Ethanol-Selbstverabreichung bei nichtabhängigen Ratten, ein Effekt, von dem angenommen wird, dass er möglicherweise mit der Fähigkeit von Serotonin-3-Rezeptor-Antagonisten zusammenhängt, die arzneimittelinduzierte Dopaminfreisetzung zu blockieren (Dyr und Kostowski, 1995).
Ein Hauptausgang des Nucleus accumbens erfolgt zum ventralen Pallidum/Substantia innominata. In Übereinstimmung mit dem Nucleus accumbens als Schlüsselsubstrat für die Drogenbelohnung sind Läsionen des ventralen Pallidums besonders wirksam bei der Blockierung der Motivation, für intravenöses Kokain und intravenöses Heroin zu arbeiten (Hubner und Koob, 1990; Robledo und Koob, 1993). Darüber hinaus Blockade von Dopamin und GABAA Rezeptoren im ventralen Pallidum blockieren die verstärkende Wirkung von Alkohol (Melendez et al, 2004; Juni et al, 2003). Daher können Elemente des ventralen Pallidums nicht nur für die weitere Verarbeitung des Drogenbelohnungssignals von entscheidender Bedeutung sein, sondern möglicherweise auch direkt durch Drogen moduliert werden.
Das dorsale Striatum scheint bei den akuten verstärkenden Wirkungen des Drogenmissbrauchs keine große Rolle zu spielen, scheint aber während der Entwicklung von zwanghaftem Drogenkonsum rekrutiert zu werden (Everitt et al, 2008). 6-Hydroxydopamin-Läsionen des dorsalen Striatums blockieren nicht die kokaininduzierte Bewegungsaktivität oder die Selbstverabreichung von Kokain (Roberts, 1992), blockieren aber amphetamininduziertes stereotypes Verhalten (Kelly und Iversen, 1976; Creese und Iversen, 1974). Verwendung eines Zeitplans zweiter Ordnung (Tabelle 1), Läsionen des Nucleus accumbens und der basolateralen Amygdala blockierten den Erwerb von Kokainsucht (Whitelaw et al, 1996). In ähnlicher Weise wurde bei selektiver Läsion des Nucleus accumbens-Kerns auf einer Seite des Gehirns und in Kombination mit einer Dopaminrezeptorblockade im kontralateralen dorsalen Striatum bei Tieren unmittelbar nach der Erfassung keine Wirkung beobachtet, bei stabilen Ratten wurde jedoch eine stark verminderte Kokainsucht beobachtet Reagieren nach einem Zeitplan zweiter Ordnung (Belin und Everitt, 2008). Diese Ergebnisse legen nahe, dass das dorsale Striatum möglicherweise eine untergeordnete Rolle bei der akuten verstärkenden Wirkung von Psychostimulanzien, aber eine Schlüsselrolle beim Übergang zum zwanghaften Konsum spielt (Everitt et al, 2008).
Daten mit Knockout-Mäusen liefern auch wichtige Erkenntnisse über die Rolle von Dopamin bei der belohnenden Wirkung von Drogen. Genetisch veränderte Mäuse, homozygot mit einem Mangel an Dopamin D1 Rezeptor verabreichen Kokain nicht selbst (Caine et al, 2007). Obwohl der erste Bericht, dass Dopamintransporter (DAT)-Knockout-Mäuse sich weiterhin Kokain verabreichten (Rocha et al, 1998) die Funktion des DAT bei der verstärkenden Wirkung von Kokain in Frage stellte, zeigte eine aktuelle Studie, dass transgene Tiere, die DAT exprimierten, das kein Kokain bindete, aber als Dopamin-Wiederaufnahmeträger fungierte, keine Kokainbelohnung zeigten, gemessen anhand der konditionierten Ortspräferenz (Chen et al2006a). Diese Ergebnisse stützen die Hypothese einer entscheidenden Rolle des DAT bei der verstärkenden Wirkung von Kokain.
Auf der Grundlage dieser Synthese wurde ein früher neurobiologischer Schaltkreis zur Arzneimittelbelohnung vorgeschlagen (Koob, 1992), das ausgearbeitet und erweitert wurde (Koob und Nestler, 1997; Figure 1). Der Ausgangspunkt für den Belohnungskreislauf war das mediale Vorderhirnbündel, das aus myelinisierten Fasern besteht, die bidirektional den Tuberculum olfactorius und den Nucleus accumbens mit dem Hypothalamus und VTA verbinden (Nauta und Haymaker, 1969) und einschließlich der aufsteigenden Monoaminwege wie dem mesocorticolimbischen Dopaminsystem.
Es wurde angenommen, dass die anfängliche Wirkung der Drogenbelohnung von der Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens für Kokain, Amphetamin und Nikotin abhängt; Aktivierung des Opioidpeptidrezeptors im VTA (Dopaminaktivierung) und im Nucleus accumbens (unabhängig von der Dopaminaktivierung) für Opiate; und GABAA Systeme im Nucleus accumbens und der Amygdala für Alkohol. Der Nucleus accumbens ist strategisch günstig gelegen, um wichtige limbische Informationen von der Amygdala, dem frontalen Kortex und dem Hippocampus zu erhalten, die durch seine Verbindungen mit dem extrapyramidalen motorischen System in motivierende Maßnahmen umgewandelt werden könnten. Somit wurde früh eine entscheidende Rolle des Nucleus accumbens für die akute verstärkende Wirkung von Medikamenten festgestellt, mit einer unterstützenden Rolle für CeA und ventrales Pallidum (Figuren 1 und und2a2a).
Entzugs-/Negativ-Affekt-Stadium
Die neuroanatomische Entität, die erweiterte Amygdala (Heimer und Alheid, 1991) kann ein gemeinsames anatomisches Substrat darstellen, das Erregungs-Stress-Systeme des Gehirns mit hedonischen Verarbeitungssystemen integriert, um negative emotionale Zustände zu erzeugen, die negative Verstärkungsmechanismen fördern, die mit der Entwicklung einer Sucht verbunden sind. Die erweiterte Amygdala besteht aus dem CeA, dem Bettkern der Stria terminalis (BNST) und einer Übergangszone im medialen (Schalen-)Subbereich des Nucleus accumbens (Abbildung 2b). Jede dieser Regionen weist Ähnlichkeiten in der Zytoarchitektur und den Schaltkreisen auf (Heimer und Alheid, 1991). Die erweiterte Amygdala empfängt zahlreiche Afferenzen von limbischen Strukturen wie der basolateralen Amygdala und dem Hippocampus und sendet Efferenzen an den medialen Teil des ventralen Pallidums und eine große Projektion an den lateralen Hypothalamus, wodurch die spezifischen Gehirnbereiche weiter definiert werden, die mit klassischen limbischen (emotionalen) Strukturen verbunden sind. Strukturen mit der Leistung eines extrapyramidalen Motorsystems (Alheid et al, 1995). Es wird lange angenommen, dass die erweiterte Amygdala eine Schlüsselrolle nicht nur in der Angstkonditionierung spielt (Le Doux, 2000) aber auch in der emotionalen Komponente der Schmerzverarbeitung (Neugebauer et al, 2004).
Zu den systeminternen Neuroadaptionen an eine chronische Drogenexposition gehört eine Abnahme der Funktion der Neurotransmittersysteme in den Neuroschaltkreisen, die an den akuten verstärkenden Wirkungen des Drogenmissbrauchs beteiligt sind. Eine prominente Hypothese ist, dass das Dopaminsystem in entscheidenden Phasen des Suchtzyklus, beispielsweise beim Entzug, beeinträchtigt ist und zu einer verminderten Motivation für nicht drogenbezogene Reize und einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber der missbrauchten Droge führt (Melis et al, 2005; siehe Studien zur Bildgebung des Gehirns unten). Der Entzug von Psychostimulanzien ist beim Menschen mit Müdigkeit, verminderter Stimmung und psychomotorischer Retardierung verbunden und bei Tieren mit einer verminderten Motivation, für natürliche Belohnungen zu arbeiten (Barr und Phillips, 1999) und verminderte Bewegungsaktivität (Pulvirenti und Koob, 1993), Verhaltenseffekte, die zu einer verminderten dopaminergen Funktion führen können. Tiere zeigten während des Amphetamin-Entzugs eine verminderte Reaktion nach einem progressiven Ratio-Plan auf eine süße Lösung, und diese verminderte Reaktion wurde durch den Dopamin-Partialagonisten Tergurid umgekehrt (Orsini et al, 2001), was darauf hindeutet, dass ein niedriger Dopamintonus zu den Motivationsdefiziten beiträgt, die mit dem Entzug von Psychostimulanzien einhergehen. In Tierversuchen kommt es bei akutem Drogenentzug von allen wichtigen Drogen zu einer Abnahme der Aktivität des mesolimbischen Dopaminsystems und einer Abnahme der serotonergen Neurotransmission im Nucleus accumbens (Rossetti et al, 1992; Weiss et al, 1992, 1996).
Eine zweite Komponente des Entzugs-/negativen Affektstadiums ist eine Neuroadaptation zwischen Systemen, bei der verschiedene neurochemische Systeme, die an der Stressmodulation beteiligt sind, auch in die Neuroschaltkreise der Stress- und Aversivsysteme des Gehirns eingreifen können, um die chronische Präsenz der Störung zu überwinden Arzneimittel zur Wiederherstellung der normalen Funktion trotz der Anwesenheit des Arzneimittels. Sowohl die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse als auch das durch den Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) vermittelte Stress-/Aversivsystem des Gehirns werden während des Entzugs von der chronischen Verabreichung aller wichtigen Medikamente mit Missbrauchspotenzial aktiviert, mit einer häufigen Reaktion eines erhöhten adrenocorticotropen Hormons, Corticosteron, und Amygdala-CRF während des akuten Entzugs (Koob, 2008; Koob und Kreek, 2007). Ein akuter Entzug aller Drogen führt auch zu einem aversiven oder angstähnlichen Zustand, in dem CNI und andere stressbedingte Systeme (einschließlich noradrenerger Bahnen) eine Schlüsselrolle spielen.
Die aversiven Reizeffekte des Drogenentzugs können anhand der Ortsaversion gemessen werden (Handgemacht et al, 1988) und der dosisabhängige Opioid-Partialagonist Buprenorphin verringerte die Ortaversion, die durch den beschleunigten Opioidentzug hervorgerufen wurde. Systemische Verabreichung eines CRF1 Rezeptorantagonist und direkte intrazerebrale Verabreichung eines Peptids CRF1/ CRF2 Antagonist verringerte auch die durch Opioidentzug verursachten Ortaversionen (Stinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). Funktionelle noradrenerge Antagonisten, die direkt in das BNST verabreicht wurden, blockierten die durch Opioidentzug induzierte Ortsaversion, was die Bedeutung der noradrenergen Stimulation bei den Stressreaktionen nach akutem Drogenentzug impliziert (Delfs et al, 2000). Zu den klassischen Medikamenten zur Behandlung des körperlichen Entzugs bei Heroinabhängigen und Alkoholikern gehören in der Tat: α-adrenerge Medikamente (z. B. Clonidin), die die noradrenerge Freisetzung hemmen und einige Symptome des Alkohol- und Heroinentzugs lindern.
Ein weiterer Kandidat für die aversive Wirkung des Drogenentzugs ist Dynorphin. Zahlreiche Hinweise deuten darauf hin, dass Dynorphin als Reaktion auf die dopaminerge Aktivierung im Nucleus accumbens erhöht wird und dass eine Überaktivität des Dynorphinsystems wiederum die dopaminerge Funktion verringern kann. κ-Opioidagonisten sind aversiv und der Entzug von Kokain, Opioid und Ethanol ist mit einem erhöhten Dynorphinspiegel im Nucleus accumbens und/oder in der Amygdala verbunden (Koob, 2008). Eine Ausnahme bildet Salvidorin A, das a κ-Agonist, der von Menschen missbraucht wird, aber dies spiegelt möglicherweise eher seine halluzinogenen Wirkungen als irgendwelche angenehmen Eigenschaften wider (Gonzalez et al, 2006).
Eine weitere häufige systemübergreifende Reaktion auf akuten Entzug und längere Abstinenz von allen wichtigen Drogen ist die Manifestation angstähnlicher Reaktionen. Beispielsweise führt der Entzug von der wiederholten Verabreichung von Kokain zu einer anxiogenen Reaktion im erhöhten Plus-Labyrinth und im defensiven Vergrabungstest, die beide durch CRF-Antagonisten umgekehrt werden. In ähnlicher Weise führt der Ethanolentzug zu einem angstähnlichen Verhalten, das durch die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von CRF umgekehrt wird1/ CRF2 peptidische Antagonisten, systemische Verabreichung eines kleinen CRF-Moleküls1 Antagonist und Mikroinjektion eines peptidischen CRF1/ CRF2 Antagonist in die Amygdala (Funk et al, 2006; Koob, 2008). CRF-Antagonisten, die intrazerebroventrikulär oder systemisch injiziert werden, blockieren auch die verstärkten angstähnlichen Reaktionen auf Stressfaktoren, die bei längerer Abstinenz von chronischem Ethanol beobachtet werden, und die Wirkung von CRF-Antagonisten wurde auf das CeA lokalisiert (Koob, 2008). Ein beschleunigter Nikotinentzug führt zu angstähnlichen Reaktionen, die auch durch CRF-Antagonisten umgekehrt werden (Tucci et al, 2003; Michael et al, 2007).
Somit ist ein akuter Entzug mit systeminternen Veränderungen verbunden, die sich in einer Abnahme der dopaminergen Aktivität im mesolimbischen Dopaminsystem widerspiegeln, und mit der Rekrutierung von Neurotransmittersystemen zwischen den Systemen, die stress- und angstähnliche Wirkungen wie CRF und Dynorphin vermitteln. Andere Neurotransmittersysteme, von denen bekannt ist, dass sie an der emotionalen Dysregulation der Motivationseffekte des Drogenentzugs beteiligt sind, umfassen Noradrenalin, Substanz P, Vasopressin, Neuropeptid Y (NPY), Endocannabinoide und Nociceptin (Koob, 2008).
Phase der Voreingenommenheit/Vorfreude (Verlangen).
Es wird seit langem angenommen, dass die Beschäftigungs-/Erwartungs- oder Verlangensphase des Suchtzyklus ein Schlüsselelement für einen Rückfall beim Menschen ist und Sucht als eine chronisch rezidivierende Störung definiert. Obwohl oft mit dem Konstrukt Verlangen, Verlangen verbunden an sich war klinisch schwer zu messen (Tiffany et al, 2000) und korreliert oft nicht gut mit einem Rückfall. Dennoch bleibt die Phase des Suchtzyklus, in der das Individuum nach der Abstinenz sein Drogensuchtverhalten wieder aufnimmt, ein herausfordernder Schwerpunkt für neurobiologische Mechanismen und die Entwicklung von Medikamenten für die Behandlung. Tiermodelle des Verlangens können in zwei Bereiche unterteilt werden: Drogensucht, die durch Drogen oder mit Drogenkonsum gepaarte Reize ausgelöst wird, und Drogensucht, die durch einen akuten Stressor oder einen verbleibenden negativen emotionalen Zustand, oft einen Stresszustand, der als protrahierte Abstinenz bezeichnet wird, ausgelöst wird (siehe Abschnitt „Übergang zur Sucht: Muster des Drogenkonsums, Tiermodelle“).
Zahlreiche Belege aus Tierstudien deuten darauf hin, dass die medikamenteninduzierte Wiederherstellung im medialen präfrontalen Kortex/Nucleus accumbens/ventralen Pallidum-Kreislauf lokalisiert ist und durch den Neurotransmitter Glutamat vermittelt wird (McFarland und Kalivas, 2001). Im Gegensatz dazu scheint bei der reizinduzierten Wiederherstellung die basolaterale Amygdala als kritisches Substrat mit einem möglichen Feed-Forward-Mechanismus durch das präfrontale Kortexsystem beteiligt zu sein, das an der medikamenteninduzierten Wiederherstellung beteiligt ist (Everitt und Wolf, 2002; Weiss et al, 2001). Die Assoziation zuvor neutraler Reize gepaart mit einem beschleunigten Opioidentzug (konditionierter Entzug) hängt auch entscheidend von der basolateralen Amygdala ab (Schulteis et al, 2000), und solche Reize können eine motivierende Bedeutung haben (Kenny et al, 2006). Veränderungen der Neuroschaltkreise, die mit der drogen- und reizinduzierten Wiederherstellung nach dem Aussterben verbunden sind, wurden mit einem glutamatergen Weg vom präfrontalen Kortex zum Kern des Nucleus accumbens, der Dopaminprojektion vom VTA zum medialen präfrontalen Kortex und der GABA-Projektion vom Nucleus accumbens in Verbindung gebracht zum ventralen Pallidum (Kalivas und O'Brien, 2008).
Im Gegensatz dazu scheint die stressinduzierte Wiederherstellung arzneimittelbedingter Reaktionen in Tiermodellen von der Aktivierung sowohl von CRF als auch von Noradrenalin in Elementen der erweiterten Amygdala (sowohl CeA als auch BNST) abzuhängen; Übersichten finden Sie unter Shaham et al, 2003; Shalev et al, 2002). Bei längerer Abstinenz, die größtenteils in Alkoholabhängigkeitsmodellen beschrieben wird, scheinen überaktive Glutamat- und CRF-Systeme beteiligt zu sein, vermutlich in der erweiterten Amygdala, obwohl dies zu einem großen Teil noch erforscht werden muss (de Witte et al, 2005; Valdez et al, 2002).
Menschliche Probanden mit Kokainabhängigkeit zeigen eine beeinträchtigte Leistung bei Aufgaben, die Aufmerksamkeit, kognitive Flexibilität und verzögerte Belohnungsdiskontierung betreffen, die durch den medialen und orbitalen präfrontalen Kortizes vermittelt werden, sowie Beeinträchtigungen des räumlichen, verbalen und Erkennungsgedächtnisses, die durch den Hippocampus vermittelt werden Diese Defizite können schlechte Behandlungsergebnisse vorhersagen (Aharonowitsch et al, 2006; Bolla et al, 2003). Parallele Tierstudien des orbitofrontalen, präfrontalen Kortex und Hippocampus bei Suchterkrankungen unter Verwendung von Tiermodellen haben begonnen, einige der Defizite zu zeigen, die sich in Humanstudien widerspiegeln. Vom Experimentator verabreichtes Kokain führte bei Ratten und Affen zu Beeinträchtigungen des Umkehrlernens (einer orbitalen Frontalaufgabe) (Jentsch et al, 2002; Schoenbaum et al, 2004; Calu et al, 2007). Vielleicht noch überzeugender ist, dass Tiere, denen ein erweiterter, aber nicht eingeschränkter Zugang zu Kokain gewährt wurde, Defizite im Arbeitsgedächtnis (eine vom präfrontalen Kortex abhängige Aufgabe), bei der Aufgabe der anhaltenden Aufmerksamkeit (eine vom präfrontalen Kortex abhängige Aufgabe) und bei der Objekterkennungsaufgabe aufwiesen (eine vom Hippocampus abhängige Aufgabe; Briand et al2008a, 2008b; Michael et al, 2008). In einer Studie (Briand et al2008a) waren diese Defizite mit einem signifikanten Rückgang von Dopamin D verbunden2 Rezeptor-mRNA im medialen und orbitalen präfrontalen Kortex, eine Beobachtung, die auch mit bildgebenden Untersuchungen am Menschen übereinstimmt. Daher beginnen Tierstudien mit Modellen der zwanghaften Verabreichung von Stimulanzien Defizite zu zeigen, die mit menschlicher Kokainsucht verbunden sind (siehe Studien am Menschen: Bildgebung und Neuropsychopharmakologie).
HUMANSTUDIEN: BILDGEBUNG UND NEUROPSICHOPHARMAKOLOGIE
Wie oben erwähnt, deuten Erkenntnisse aus präklinischen und klinischen Studien darauf hin, dass Sucht eine sequenzielle Neuroadaptation darstellt. Infolgedessen wird eine anfängliche impulsive Handlung zwanghaft und (schließlich) chronisch und rezidivierend. Arbeiten aus bildgebenden Studien haben gezeigt, dass dieser Übergang eine Neuprogrammierung neuronaler Schaltkreise beinhaltet, die (1) Belohnung und Motivation verarbeiten; (2) Gedächtnis, Konditionierung und Gewöhnung; (3) exekutive Funktion und hemmende Kontrolle; (4) Abfangen und Selbstbewusstsein; und (5) Stressreaktivität. Dieser Übergang wird stark von genetischen, entwicklungsbedingten und umweltbedingten Faktoren und deren dynamischen Wechselwirkungen beeinflusst, die den Verlauf und die Schwere der Sucht bestimmen.
Ähnlich wie bei präklinischen Untersuchungen hat sich die Unterscheidung der drei Stadien im wiederkehrenden Verlauf der Sucht beim Menschen (Rausch, Entzug und Verlangen/Rückfall) als nützlich erwiesen. In den folgenden Abschnitten werden diese Stadien und einige der ihnen zugrunde liegenden relevanten neuronalen Schaltkreise beschrieben.
Binge-/Intoxikationsstadium
Die meisten Suchtfälle werden durch den Missbrauch von Substanzen ausgelöst, die aufgrund ihrer hedonistischen Eigenschaften gesucht werden. Drogenexperimente resultieren jedoch auch aus den verstärkenden Effekten der Anpassung an soziale Gruppen (Gruppenzwang) und der anschließenden Übertragung der Motivation auf die Einnahme des Arzneimittels wegen seiner verstärkenden Wirkung. In seltenen Fällen kann der erste Gebrauch eines Arzneimittels mit seinen therapeutischen Eigenschaften in Zusammenhang stehen (z. B. Opiatanalgetika gegen Schmerzen oder Stimulanzien bei der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung). Präklinische Studien haben gezeigt, dass ein Schlüsselelement der verstärkenden Wirkung von Arzneimitteln weithin darin liegt, dass sie in limbischen Regionen (einschließlich des Nucleus accumbens) einen starken Anstieg des extrazellulären Dopamins auslösen können. Obwohl die akute Selbstverabreichung von Arzneimitteln ein gutes Tiermodell für Arzneimittelintoxikationen ist, ist die Verwendung von Tiermodellen zur Beurteilung der subjektiven Korrelate von medikamenteninduzierten Dopaminerhöhungen schwierig. Bildgebende Untersuchungen des Gehirns an Menschen haben maßgeblich dazu beigetragen, zu zeigen, dass medikamenteninduzierte Anstiege des Dopamins im Striatum (einschließlich des ventralen Striatums, wo sich der Nucleus accumbens befindet) mit subjektiven Belohnungsbeschreibungen (z. B. Vergnügen, Hochgefühl, Euphorie; Volkow et al, 1996b). Darüber hinaus haben diese Studien gezeigt, dass schnelle Dopaminveränderungen mit der subjektiven Wahrnehmung von Belohnung verbunden sind, wohingegen langsame und stabile Dopaminerhöhungen diese subjektiven Reaktionen nicht auslösen (Gnade, 2000; Volkow und Swanson, 2003).
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die die Geschwindigkeit der Abgabe an das Gehirn sowie die Dauer ihrer Wirkung beeinflussen, sind Schlüsselelemente ihres Suchtpotenzials. Pharmakokinetische Eigenschaften bestimmen die Dosen, Verabreichungswege und Häufigkeit des Drogenkonsums innerhalb einer bestimmten Binge-Episode. Beispielsweise zeigt ein Vergleich der Pharmakokinetik von Kokain und Methamphetamin im Gehirn, dass beide das Gehirn sehr schnell erreichen (obwohl Kokain etwas schneller wirkt als Methamphetamin), dass Kokain jedoch viel schneller aus dem Gehirn ausgeschieden wird als Methamphetamin (Figure 3). Dieser Unterschied erklärt, warum alle 30–60 Minuten Kokain konsumiert wirdMin. während eines Anfalls, während Methamphetamin alle paar Stunden eingenommen wird (Fowler et al, 2008). Die Bedeutung der Pharmakokinetik trägt auch dazu bei, zu erklären, warum die meisten missbrauchten Drogen (mit Ausnahme von Alkohol) injiziert, geraucht oder geschnupft werden. Diese Wege ermöglichen eine viel schnellere Abgabe des Arzneimittels an das Gehirn als bei oraler Einnahme (Volkow et al, 2000). Die Pharmakokinetik hilft auch zu erklären, warum Stimulanzien wie Methylphenidat oder Amphetamin, die ebenfalls den Dopaminspiegel erhöhen, typischerweise nicht als verstärkend wahrgenommen werden, wenn sie wie therapeutisch verordnet oral eingenommen werden (Chait, 1994; Volkow et al, 2001b).
Klinische Studien haben auch gezeigt, dass die Erwartung der Wirkung der Droge die belohnenden Reaktionen auf Drogen erheblich beeinflusst, so dass die Verhaltens- und regionale Gehirnaktivierungsreaktion des Gehirns auf die Droge tendenziell intensiver ist, wenn eine belohnende Droge erwartet wird als bei wenn das gleiche Medikament unerwartet eingenommen wird (Volkow et al, 2003). Die Abhängigkeit der belohnenden Wirkung der Droge vom Kontext und der Erwartung legt nahe, dass andere Neurotransmitter wie Glutamat, das die Reaktivität von Dopaminzellen und die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens moduliert, für die belohnende Wirkung von Drogen bei Missbrauch wichtig sind (Kalivas und Volkow, 2005).
Entzugs-/Negativ-Affekt-Stadium
Die Reaktion, die auf das Stadium der Drogenvergiftung folgt, unterscheidet sich deutlich zwischen den einzelnen Drogen und wird von der Chronizität und Häufigkeit des Missbrauchs beeinflusst. Bei einigen Drogen wie Opiaten, Alkohol und sedierenden Hypnotika kann das Absetzen der Droge bei chronischen Drogenkonsumenten ein intensives, akutes körperliches Entzugssyndrom auslösen, das bei unsachgemäßer Behandlung und in schweren Fällen manchmal tödlich enden kann. Alle missbrauchten Drogen gehen mit einem motivierenden Entzugssyndrom einher, das durch Dysphorie, Reizbarkeit, emotionalen Stress und Schlafstörungen gekennzeichnet ist, die auch nach längerem Entzug bestehen bleiben. Die Neurobiologie des akuten Entzugs unterscheidet sich vom langwierigen oder motivierenden Entzug und beide tragen zum Rückfall bei. Während des akuten Entzugs wurden nur wenige bildgebende Untersuchungen durchgeführt. In einer solchen Studie, in der Veränderungen des Dopamins während des Heroinentzugs gemessen wurden, konnte der Dopaminrückgang im Nucleus accumbens nicht dokumentiert werden, über den zuvor bei der Mikrodialyse im Gehirn von Nagetieren berichtet wurde (Wang et al, 1997). Aus dieser Studie ist unklar, ob die Ergebnisse die mangelnde Beteiligung von striatalem Dopamin während des akuten Entzugs bei Heroinabhängigen oder die begrenzte Empfindlichkeit der Positronenemissionstomographie (PET)-Technologie widerspiegeln.
Die Mechanismen, die einem akuten Entzug zugrunde liegen, sind wahrscheinlich medikamentenspezifisch und spiegeln Anpassungen der molekularen Ziele dieser Medikamente wider. Beispielsweise kommt es in den ersten Tagen des Kokainentzugs zu einer erhöhten Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber den Wirkungen von GABA-verstärkenden Medikamenten, was möglicherweise auf die Herunterregulierung dieses Neurotransmitters bei chronischem Kokainkonsum zurückzuführen ist (Volkow et al, 1998). In ähnlicher Weise haben bildgebende Untersuchungen des Gehirns auch einen Rückgang der endogenen Opioide während des Kokainentzugs ergeben, was zu Reizbarkeit, Unwohlsein und Dysphorie beitragen kann, die während dieser Phase des Motivationsentzugs auftreten (Zubieta et al, 1996).
Während eines längeren Entzugs, sobald die Anzeichen und Symptome eines akuten Entzugs abgeklungen sind, haben bildgebende Untersuchungen eine Unterfunktion der Dopaminwege dokumentiert, die durch einen Rückgang von D nachgewiesen wurde2 Rezeptorexpression und eine Abnahme der Dopaminfreisetzung, die zur Anhedonie (d. h. verringerte Empfindlichkeit gegenüber belohnenden Reizen) und Amotivation beitragen kann, über die drogenabhängige Personen während eines längeren Entzugs berichten (Volkow et al, 1997b, 2007; Martinez et al, 2004, 2005). Die verminderte Reaktivität von Dopamin gegenüber verstärkenden Reizen ist auch nach längerem Alkoholentzug vorhanden, wenn der akute körperliche Entzug abgeklungen ist. Im Gegensatz zur verringerten Empfindlichkeit gegenüber Belohnungen (einschließlich Belohnungen durch Medikamente) haben Bildgebungsstudien gezeigt, dass während der Entgiftung auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber konditionierten Reizen auftritt. Beispielsweise kann die Abstinenz vom Rauchen die neuronalen Reaktionen auf rauchbedingte Reize dramatisch verstärken (McClernon et al, 2009). Diese konditionierten Reaktionen halten den Kreislauf von Abstinenz und Rückfall aufrecht, der Substanzstörungen kennzeichnet (Kinderfrau et al, 1988).
Darüber hinaus haben bildgebende Untersuchungen zur Bewertung von Markern der Gehirnfunktion gezeigt, dass Drogenabhängige, die während einer längeren Entgiftung getestet wurden, Hinweise auf eine gestörte Aktivität frontaler Regionen, einschließlich dorsolateraler präfrontaler Regionen, Gyrus cinguli und orbitofrontalem Kortex, zeigten, was vermutlich auf ihre beeinträchtigte Hemmungskontrolle zurückzuführen ist Impulsivität und tragen zum Rückfall bei (siehe den folgenden Abschnitt zur Diskussion).
Phase der Voreingenommenheit/Vorfreude (Verlangen).
Die erhöhte Sensibilität gegenüber konditionierten Reizen, zu denen auch emotionale Zustände gehören, löst das Stadium der latenten Beschäftigung/Vorfreude (Verlangen) aus, das durch eine Zunahme des Verlangens nach Drogen gekennzeichnet ist. In der Tat ist Stress ein starker Auslöser für einen Rückfall in das Drogenkonsumverhalten durch die Aktivierung von Gehirnschaltkreisen, die an der Belohnungsverarbeitung und an der Aufmerksamkeits- und Gedächtnisverzerrung für Erinnerungen an den Drogenkonsum beteiligt sind (Duncan et al, 2007). Dieses chronische Rückfallphänomen gilt allgemein als eines der schwierigsten Probleme bei der Bekämpfung der Drogenabhängigkeit. Bei süchtigen Personen besteht die Gefahr, dass sie noch lange nach Auftreten akuter Entzugserscheinungen wieder zum zwanghaften Drogenkonsum zurückkehren (Langleben et al, 2008). Es wird angenommen, dass die allmähliche Neuorganisation der Belohnungs- und Gedächtniskreise, die durch chronischen Drogenmissbrauch hervorgerufen wird, für die Zunahme dieser Reaktionen von entscheidender Bedeutung ist. In präklinischen Studien wurde festgestellt, dass sowohl Dopamin als auch Glutamat zu den neuroplastischen Veränderungen beitragen, die mit konditionierten Reaktionen verbunden sind. Darüber hinaus sind wahrscheinlich plastische Veränderungen in CNI und Glukokortikoidrezeptoren an der erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Stressfaktoren beteiligt. Beim Menschen haben der Mangel an geeigneten Radiotracern zur Beurteilung der Glutamat-Neurotransmission und der Mangel an Liganden für CRF oder Glukokortikoidrezeptoren die Studien zum Verlangen hauptsächlich auf das Dopaminsystem beschränkt.
DYNAMIK DER NEUROKREISKREISE IM ÜBERGANG ZUR SUCHT
Der oben beschriebene Neuroschaltkreis bildet die Grundlage für die Neuroplastizität, die mit der Entwicklung einer Sucht einhergeht. Im Folgenden werden neuroadaptive Veränderungen zusammengefasst, die in den Schaltkreisen stattfinden, die die oben beschriebenen Phasen des Suchtzyklus darstellen. Es wird angenommen, dass fünf Schaltkreise nacheinander involviert sind, darunter (1) das mesolimbische Dopaminsystem, (2) das ventrale Striatum, (3) die Schaltkreise ventrales Striatum/dorsales Striatum/Thalamus, (4) die Schaltkreise dorsolateraler frontaler Kortex/unterer frontaler Kortex/Hippocampus, und (5) erweiterte Amygdala (Figure 4). Die relative Gewichtung und Richtung dieser neuroadaptiven Veränderungen wird im Schaltplan des Suchtzustands veranschaulicht (Figure 5).
Mesolimbisches Dopaminsystem: Anreiz-Salience-Pfade, Salience-Attribution
Eine wichtige Hypothese, die die mit Sucht verbundene Neuroplastizität leitet, konzentriert sich auf das mesolimbische Dopaminsystem. Die Hypothese ist, dass Drogen, insbesondere Kokain und Amphetamin, die Dopaminfreisetzung länger und unregulierter erhöhen als natürliche Reize, was zu Veränderungen der synaptischen Plastizität sowohl innerhalb des Dopaminsystems als auch in dopaminrezeptiven Neuronen führt (Wolf, 2002). Diese Veränderungen missbrauchen letztendlich normale Lernmechanismen, um neuronale Schaltkreise auf Assoziationen oder eine Form des Gewohnheitslernens zu verlagern, das trotz erheblicher nachteiliger Folgen bestehen bleibt (eine Komponente der Zwanghaftigkeit). Everitt und Wolf, 2002; Hyman et al, 2006).
Tiermodelle zur Verhaltenssensibilisierung haben sich weitgehend auf die verstärkte lokomotorisch aktivierende Wirkung psychomotorischer Stimulanzien bei Tieren konzentriert, die in der Vergangenheit Stimulanzien ausgesetzt waren. Solche Studien haben eine reichhaltige Neuroplastizität gezeigt, die mit mesolimbischen Dopaminsystemen und ihrer terminalen Projektion auf das ventrale Striatum (wo sich der Nucleus accumbens befindet) verbunden ist. Drogenmissbrauch führt zu kurz- und langfristigen Veränderungen des Feuerns von Dopamin-Neuronen im VTA (Bonci et al, 2003). Studien haben gezeigt, dass das Burst-Feuern von Dopamin-Neuronen im VTA mit einer Orientierungsreaktion auf einen sensorischen Reiz korreliert zu sein scheint (Freeman et al, 1985). Ein einzelner in vivo Die Exposition gegenüber Kokain oder Amphetamin induziert eine Langzeitpotenzierung (LTP) der AMPA-vermittelten exzitatorischen Neurotransmission in Dopamin-Neuronen (Unless et al, 2001). Es wurde angenommen, dass die Potenzierung synaptischer AMPA-Reaktionen die Häufigkeit von Burst-Feuern erhöht (Jones und Bonci, 2005). Bei Ratten, die sich aktiv Kokain selbst verabreichten, wurde in der VTA ein anhaltendes LTP induziert, das über drei Monate der Abstinenz anhielt, nicht jedoch bei Ratten, denen passiv Kokain injiziert wurde (Chen et al, 2008). Ähnliche Effekte der Induktion von LTP der Glutamatübertragung auf Dopamin-Neuronen wurden bei Morphin und Nikotin beobachtet (Saal et al, 2003).
Eine chronischere wiederholte Verabreichung von Psychostimulanzien führte jedoch nicht zu einer Sensibilisierung der mesolimbischen Dopaminaktivität, gemessen durch in vivo Mikrodialyse (Maisonneuve et al, 1995). Darüber hinaus führt ein erweiterter Zugang zu Kokain nicht zu einer Sensibilisierung des Bewegungsapparates (Ben-Shahar et al, 2004), erzeugt aber eine sensibilisierte stereotype Verhaltensreaktion (Ferrario et al, 2005). Darüber hinaus zeigten menschliche Kokainkonsumenten abgeschwächte Dopaminreaktionen, wenn sie mit einem Stimulans konfrontiert wurden, was im Gegensatz zu dem steht, was durch die verstärkte Sensibilisierung der mesolimbischen Dopaminaktivität vorhergesagt wurde (Volkow et al, 1997b; Martinez et al, 2007).
Ventrales Striatum: Anreiz-Salience-Pfade, Salience-Attribution
Eine weitere mit Verhaltenssensibilisierung verbundene Plastizität ist eine anhaltende Potenzierung der erregenden Synapsen des Nucleus accumbens, die nach wiederholter Drogenexposition, gefolgt von einer längeren drogenfreien Zeit, beobachtet wird (Kourrich et al, 2007). Wiederholte Kokainverabreichung steigert die Glutamat-Neurotransmission nur bei Ratten, die eine Verhaltenssensibilisierung zeigten (Durchstechen et al, 1996). Darüber hinaus zeigten kokain-sensibilisierte Mäuse während des Entzugs eine Erhöhung der LTP in Nucleus-acumbens-Schnitten, was vermutlich auf eine erhöhte Aktivität der glutamatergen Aktivität zurückzuführen ist (Yao et al, 2004). 1 Tage nach der letzten Kokaininjektion wurde ein erhöhtes Oberflächen-zu-intrazelluläres Verhältnis von Glutamat-1-Rezeptoren (GluR21) beobachtet, was auf eine sich langsam entwickelnde Umverteilung von AMPA-Rezeptoren auf der Oberfläche von Nucleus accumbens-Neuronen hindeutet, insbesondere bei solchen, denen GluR2 fehlt (Boudreau und Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). Der Anstieg der AMPA-Rezeptoren auf der Zelloberfläche hängt von der Aktivierung von Dopamin D ab1 Rezeptoren und die anschließende Signalübertragung der Proteinkinase A (Chao et al, 2002). Funktionell erleichterte die Überexpression von GluR1 im Nucleus accumbens das Aussterben kokainsuchender Reaktionen (Sutton et al, 2003) und erhöhte Belohnungsschwellen für die Hirnstimulation, was eine verringerte Belohnung und möglicherweise ein verringertes motiviertes Verhalten widerspiegelt (Todtenkopf et al, 2006). Allerdings führte eine einzige erneute Kokain-Exposition während eines längeren Entzugs zu einer synaptischen Depression, was möglicherweise auf die verstärkte Glutamatfreisetzung während einer erneuten Kokain-Exposition zurückzuführen ist (Kourrich et al, 2007). Merkwürdigerweise tritt der bei Kokain beobachtete Anstieg der AMPA-Rezeptor-Expression bei amphetaminsensibilisierten Ratten nicht auf, was zu der Hypothese führt, dass Glutamatprojektionen auf den Nucleus accumbens während der Einnahme von Kokain unterschiedliche funktionelle Auswirkungen haben vs Amphetamin-Entzug (Nelson et al, 2009).
In Übereinstimmung mit den Ergebnissen einer veränderten Glutamat-Neurotransmission bei Kokain-sensibilisierten Ratten haben Mikrodialyse- und Mikroinjektionsstudien gezeigt, dass es nach chronischem Kokainkonsum zu einer verringerten Basalfreisetzung von Glutamat kommt, bei Ratten jedoch zu einer sensibilisierten synaptischen Glutamatfreisetzung während der Wiederaufnahme des erloschenen Drogenkonsums (Kalivas und O'Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Es wurde angenommen, dass diese Glutamat-Dysregulation durch eine verminderte Funktion des Cystin-Glutamat-Austauschers verursacht wird (Bäcker et al, 2003) und Desensibilisierung des metabotropen Glutamat-mGlu2/3-Rezeptors. Es wird angenommen, dass niedrigere Glutamat-Grundwerte in Kombination mit einer erhöhten Freisetzung von synaptischem Glutamat durch die Aktivierung präfrontaler Cortex-Afferenzen zum Nucleus accumbens zu einem Drang zur Drogensuche führen (Kalivas, 2004).
Diese lang anhaltenden synaptischen Effekte führen sowohl zu einer Abnahme der Glutamat-Neurotransmission während der chronischen Verabreichung des Arzneimittels als auch zu einer anhaltenden Steigerung der Wirksamkeit der glutamatergen synaptischen Neurotransmission während der Wiederaufnahme nach dem Entzug. Diese dynamischen Veränderungen können die zelluläre Erregung fördern, die vermutlich ein wichtiges Substrat für die Sensibilisierung und das drogenbezogene Lernen im Suchtzustand ist (Kauer und Malenka, 2007; Wolf et al, 2004).
Wie zuvor durch Tiermodelle nahegelegt, korreliert das Ausmaß der striatalen Dopaminfreisetzung (insbesondere im ventralen Bereich) beim Menschen positiv mit der hedonischen Reaktion auf die meisten Drogen, einschließlich Amphetamin (Drevets et al, 2001), Kokain (Volkow et al1997a), Methylphenidat (Volkow et al, 2002) und Nikotin (Sharma und Brody, 2009). Der medikamentenabhängige, schnelle und supraphysiologische Anstieg des Dopaminspiegels ahmt wahrscheinlich die Dopaminveränderungen nach, die durch die phasische Dopamin-Zellfeuerung als Reaktion auf hervorstechende Reize hervorgerufen werden, und kategorisiert die Drogenerfahrung somit als eine sehr hervorstechende, ein erfahrungsbedingtes Ergebnis erregt Aufmerksamkeit und fördert Erregung, konditioniertes Lernen und Motivation (Volkow et al, 2004b). Basierend auf Befunden bei Labortieren wird postuliert, dass die häufige Exposition gegenüber diesen Arzneimittelreaktionen bei Drogenabhängigen zu einer Neukalibrierung der Dopamin-aktivierenden (Belohnungs-)Schwellenwerte für natürliche Verstärker führt.
Daher kann man sich die Entwicklung einer Veränderung des Feuerns in mesolimbischen Dopamin-Neuronen vorstellen, die mit einer Verabreichung des Arzneimittels beginnt, sich zunächst im VTA und dann im Nucleus accumbens zu LTP entwickelt und anschließend über Rückkopplungsschleifen das dorsale Striatum erfasst. Darüber hinaus können langfristige Veränderungen im CeA und im medialen präfrontalen Kortex auftreten, die in Kombination mit einer Fehlregulation der Stresssysteme des Gehirns (siehe unten) auch Monate nach dem Drogenentzug einen starken Antrieb für drogensüchtiges Verhalten darstellen können (Figure 4 und and55).
Ventrales Striatum/dorsales Striatum/Thalamus: freiwillig zum gewohnheitsmäßigen Drogenkonsum
Die Hypothese, dass die Schaltkreise des dorsalen Striatums eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung des gewohnheitsmäßigen zwanghaften Kokainkonsums spielen, wird durch Daten gestützt, die die Bedeutung des dorsalen Striatums für das Erlernen von Reiz-Reaktionsgewohnheiten belegen (Yin et al, 2005) und Mikrodialysestudien, die zeigen, dass ein längerer Kokainkonsum die Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum steigerte, nicht jedoch im ventralen Striatum (Ito et al, 2002). Die Trennung des ventralen Striatums vom dorsalen Striatum bei Ratten, die sich Kokain nach einem Schema zweiter Ordnung selbst verabreichten, zeigte nur ein Defizit bei Tieren mit gut etablierter „zwanghafter“ Aufnahme, nicht jedoch bei Tieren, die kürzlich das Schema zweiter Ordnung erworben hatten (Belin und Everitt, 2008). Daher besteht die Hypothese, dass Drogenabhängigkeit Veränderungen in assoziativen Strukturen darstellt, die automatisch oder gewohnheitsmäßig werden und eine allmähliche Aktivierung dorsaler striataler Mechanismen beinhalten.
Tierstudien deuten stark darauf hin, dass bei wiederholter Arzneimittelexposition neutrale Reize, die mit dem Arzneimittel verbunden sind, schließlich die Fähigkeit erlangen können, Dopamin selbst zu erhöhen. Untersuchungen zur Bildgebung des Gehirns bestätigten dies bei süchtigen Menschen (Volkow et al2008a; Heinz et al, 2004). Diese Studien zeigten, dass drogenbedingte Reize einen Dopaminanstieg im dorsalen Striatum (Caudatum und Putamen) hervorriefen, ein Effekt, der mit Selbstangaben über Verlangen korrelierte. Die Tatsache, dass das Ausmaß des durch die Signale ausgelösten Dopaminanstiegs mit dem Schweregrad der Sucht zusammenhängt, unterstreicht die Bedeutung dieser konditionierten Dopaminreaktionen im Prozess der Drogenabhängigkeit beim Menschen.
Klinische Studien haben auch gezeigt, dass der langsame Dopaminanstieg im Striatalbereich, der durch die akute Verabreichung von oralem Methylphenidat hervorgerufen wird, bei Kokainkonsumenten kein Verlangen hervorruft, es sei denn, er ist mit drogenassoziierten Hinweisen gekoppelt (Volkow et al2008a). Dies spiegelt höchstwahrscheinlich die Tatsache wider, dass das Verlangen aus einem schnellen Dopaminanstieg resultiert, der mit phasischer Dopaminfeuerung erreicht wird, im Gegensatz zu langsamen Dopaminsteigerungen, die mit tonischer Dopaminfeuerung und im Experiment mit oralem Methylphenidat erreicht werden. Tatsächlich löst die intravenöse Verabreichung von Methylphenidat, die zu einem schnellen Dopaminanstieg führt, ein starkes Verlangen aus.
Studien zur Bildgebung des Gehirns haben auch gezeigt, dass diese Prozesse bei drogenabhängigen Personen den orbitofrontalen Kortex betreffen, eine Gehirnregion, die an der Attribution und Motivation von Salienz beteiligt ist, deren Störung zu Zwanghaftigkeit führt, und eine Gehirnregion mit starken Projektionen zum dorsalen Striatum . Der Gyrus cinguli ist ebenfalls beteiligt und ist eine Gehirnregion, die an der hemmenden Kontrolle und Konfliktlösung beteiligt ist, deren Störung zu Impulsivität führt (Volkow et al, 2004b). Darüber hinaus aktivierte die intravenöse Verabreichung von Methylphenidat, von der Kokainabhängige berichten, dass sie ähnliche Wirkungen wie Kokain hat, bei kokainabhängigen, aber nicht nichtabhängigen Probanden die orbitalen und medialen präfrontalen Kortizes, und diese Aktivierung war mit dem Verlangen nach Kokain verbunden (Volkow et al, 2005). In ähnlicher Weise kann bei Marihuana-abhängigen Personen, jedoch nicht bei nicht-abhängigen Personen, eine akute Verabreichung von Δ erfolgen9-THC aktiviert den obitofrontalen Kortex (Volkow et al1996a). Die Aktivierung des obitofrontalen Kortex und des Gyrus cinguli wird auch durch konditionierte Signale ausgelöst, die eine Belohnung vorhersagen und Verlangen auslösen (McClernon et al, 2009). Interessanterweise handelt es sich hierbei um Regionen, die das Abfeuern und Freisetzen von Dopaminzellen regulieren, von denen postuliert wurde, dass sie für die gesteigerten Anreiz-Motivationswerte von Drogen bei abhängigen Personen notwendig sind (was eine auf Tierstudien basierende Hypothese widerspiegelt); Volkow et al, 1999). In Kombination deuten diese Beobachtungen stark darauf hin, dass die mit konditionierten Hinweisen verbundenen Dopaminerhöhungen keine primären Reaktionen sind, sondern das Ergebnis einer Feedback-Stimulation von Dopaminzellen, höchstwahrscheinlich glutamaterge Afferenzen aus dem präfrontalen Kortex und/oder der Amygdala. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Aktivierung des obitofrontalen Kortex mit einem damit einhergehenden Anstieg des durch die Droge produzierten Dopamins zum zwanghaften Drogenkonsum beiträgt, der für Drogenexzesse bei abhängigen Personen charakteristisch ist (Volkow et al, 2007).
Tatsächlich zeigen menschliche Neuroimaging-Studien, dass der präfrontale Kortex (orbitofrontaler, medialer präfrontaler, prälimbischer/cingulärer Kortex) und die basolaterale Amygdala für das drogen- und reizinduzierte Verlangen beim Menschen von entscheidender Bedeutung sind (Franklin et al, 2007). In präfrontalen Regionen (z. B. Gyrus cinguli und obitofrontaler Kortex) wurden diese Veränderungen mit einer Verringerung des striatalen Dopamins D in Verbindung gebracht2 Rezeptorverfügbarkeit bei süchtigen Probanden beobachtet (Heinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007). Diese Assoziationen könnten entweder eine Störung der frontalen Hirnregionen widerspiegeln, die auf Veränderungen der striatalen Dopaminaktivität zurückzuführen ist, oder sie könnten alternativ eine primäre Störung der frontalen Regionen widerspiegeln, die die Aktivität der Dopaminzellen regulieren. Tatsächlich lieferte eine kürzlich durchgeführte PET-Studie Hinweise darauf, dass präfrontale Hirnregionen den Wert von Belohnungen regulieren, indem sie den Dopaminanstieg im ventralen Striatum modulieren, ein Regulierungsmechanismus, der bei süchtigen Personen nicht mehr funktioniert (Volkow et al, 2007).
Daher ist die gleichzeitige Dopamin- und Glutamat-Neurotransmission im dorsalen Striatum, einer Region, die am Lernen von Gewohnheiten und der Initiierung von Handlungen beteiligt ist, am reiz-/kontextabhängigen Verlangen beteiligt. Daher kann das dorsale Striatum ein grundlegender Bestandteil der Sucht sein (Volkow et al, 2006). Die Erforschung neuartiger Strategien zur Hemmung reizbedingter Dopamin- und Glutamatreaktionen ist ein Hauptschwerpunkt der aktuellen Bemühungen zur Medikamentenentwicklung.
Der Thalamus wurde im Zusammenhang mit Sucht nicht so ausführlich untersucht. Aufgrund seiner integrativen Funktion bei der Regulierung von Erregung und Aufmerksamkeitsmodulation ist diese Region jedoch zunehmend in den Suchtprozess verwickelt. Beispielsweise erhöhte die intravenöse Verabreichung eines Stimulans bei Kokainabhängigen, jedoch nicht bei Kontrollpersonen, die Dopamin-Neurotransmission im Thalamus, eine Wirkung, die mit Verlangen verbunden ist (Volkow et al1997a). Im Gegensatz dazu zeigen Kokainkonsumenten im Vergleich zu Kontrollpersonen bei der Ausführung einer kognitiven Aufgabe eine Hypoaktivierung des Thalamus, was möglicherweise auf noradrenerge und/oder dopaminerge Defizite zurückzuführen ist (Tomasi et al, 2007b). In ähnlicher Weise wurde berichtet, dass der Thalamus bei der Ausführung einer visuellen kognitiven Aufgabe bei Rauchern, die Nikotin ausgesetzt waren, eine abgeschwächte Aktivierung zeigte (Sharma und Brody, 2009). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Thalamusanomalien bei Kokainkonsumenten nicht nur zu Beeinträchtigungen der sensorischen Verarbeitung und Aufmerksamkeit, sondern auch zum Verlangen beitragen können. Interessanterweise scheinen Veränderungen in der Dopaminübertragung im Thalamus und Striatum an der Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit (z. B. der visuellen Aufmerksamkeit und des Arbeitsgedächtnisses) beteiligt zu sein, die unaufhaltsam auf eine Phase des Schlafentzugs folgt (Volkow et al, 2008b). Daher ist weitere Forschung erforderlich, die auf den verfügbaren vorläufigen Daten aufbaut.
Dorsolateraler Frontalkortex, Unterer Frontalkortex, Hippocampus: Kognitive Kontrolle, verzögerte Befriedigung und Gedächtnis
Sucht bringt auch Störungen in kortikal regulierten kognitiven und emotionalen Prozessen mit sich, die zu einer Überbewertung von Arzneimittelverstärkern auf Kosten einer Unterbewertung natürlicher Verstärker sowie zu Defiziten bei der hemmenden Kontrolle von Arzneimittelreaktionen führen (Goldstein und Volkow, 2002). Daher wird allgemein angenommen, dass ein leistungsschwaches präfrontales System für den Suchtprozess von entscheidender Bedeutung ist.
Eine der Komponenten in einem solchen System ist die Impulskontrolle, die zu den stärksten kognitiven Risikofaktoren für Substanzstörungen zählt. Kokain scheint einen direkten Einfluss auf die Neurobiologie zu haben, die der Impulskontrolle zugrunde liegt. Nach einer intravenösen Kokaininjektion zeigten Kokainkonsumenten tatsächlich eine Verbesserung der motorischen Reaktionshemmung und eine damit einhergehende erhöhte Aktivierung ihrer rechten dorsolateralen und unteren Frontalrinde (Garavan et al, 2008). Da diese Bereiche als wichtig für die Impulskontrolle angesehen werden, legt diese Beobachtung nahe, dass einige der akuten Wirkungen von Kokain tatsächlich eine vorübergehende Umkehrung der chronischen Unterfunktion in den Schaltkreisen der Impulskontrolle bewirken könnten.
Eine weitere wichtige Funktion, die in frontokortikalen Bereichen liegt, ist die Fähigkeit, zwischen kleinen und unmittelbaren Belohnungen im Vergleich zu großen, aber verzögerten Belohnungen zu wählen, was mithilfe einer verzögerten Diskontierungsaufgabe gemessen werden kann. Eine aktuelle Studie ergab, dass sowohl das dorsolaterale als auch das inferolaterale Volumen der grauen Substanz des frontalen Kortex umgekehrt mit der Präferenz für sofortige Befriedigung während der Entscheidungsfindung korrelierte (Bjork et al, 2009). Dieser Befund legt nahe, dass Anomalien in frontokortikalen Regionen der Unfähigkeit, Befriedigung aufzuschieben, zugrunde liegen könnten, einem Merkmal, das für Sucht und andere psychiatrische Störungen charakteristisch ist.
Die neuronalen Substrate des Gedächtnisses und des konditionierten Lernens gehören zu den wichtigsten Schaltkreisen, die als Reaktion auf chronische Drogenexposition abnormale Neuroadaptionen durchlaufen (Volkow et al2004a). Es wurde vorgeschlagen, dass verschiedene Gedächtnissysteme an der Drogenabhängigkeit beteiligt sind, darunter konditioniertes Lernen (über den Nucleus accumbens und die Amygdala), das Lernen von Gewohnheiten (über den Nucleus caudatus und das Putamen) und das deklarative Gedächtnis (über den Hippocampus). Weiß, 1996), das im Mittelpunkt dieses Abschnitts steht.
Im letzten Jahrzehnt haben viele provokante Tierstudien darauf hingewiesen, dass Suchtmittel die Neurogenese im erwachsenen Hippocampus stören können (Canales, 2007). Es wurde gezeigt, dass eine Schädigung des ventralen Subiculums des Hippocampus die Selbstverabreichung von Kokain bei Ratten beeinträchtigt (Caine et al, 2001). Solche Beobachtungen haben Einblicke in die mögliche Beteiligung eines dysregulierten Hippocampus an der menschlichen Sucht gegeben. Diese Hypothese ist eine Erweiterung des aktuellen Wissens, da der Hippocampus allgemein als wichtig für die kontextuelle Konditionierung angesehen wird, insbesondere für die Verarbeitung kontextueller Hinweise, durch die auf Erinnerungen zugegriffen und diese abgerufen werden können. Tatsächlich ist seit langem bekannt, dass das deklarative Gedächtnis beim Lernen und der Verknüpfung affektiver Zustände oder Umstände mit Drogenerfahrungen eine Rolle spielt. Studien mit PET und funktioneller Magnetresonanztomographie haben gezeigt, dass durch Reize hervorgerufenes Verlangen sowie akute Vergiftungen den Hippocampus und die Amygdala aktivieren (Volkow et al2004a). Beispielsweise geht das Verlangen, das Kokainkonsumenten verspüren, wenn sie drogenbezogenen Reizen ausgesetzt sind, mit einem Anstieg des Blutflusses in einer verteilten Region einher, die an mehreren Formen des Gedächtnisses beteiligt ist, einschließlich der Amygdala (Kinderfrau et al, 1999; Gewähren et al, 1996; Kilts et al, 2001) und Hippocampus (Kilts et al, 2001).
Daher können neue Ansätze zur Störung der Gedächtniswiederherstellung dazu beitragen, die starken Zusammenhänge zwischen Kontext und Medikament zu untergraben (Lee, 2008; Lee et al, 2005). Interessant, β-Blocker haben bereits eine vielversprechende Fähigkeit gezeigt, konditionierte Reaktionen sowohl auf natürliche Verstärker als auch auf aversive Reize zu hemmen (Miranda et al, 2003). Darüber hinaus deuten Ergebnisse einer neueren Studie darauf hin, dass auch medikamenteninduzierte konditionierte Reaktionen empfindlich sein könnten β-Blockadebehandlung (Milton et al, 2008). Ebenso scheint weitere Forschung zu GABA-verstärkenden Medikamenten gerechtfertigt zu sein. GABAerge Stimulation, die die Pawlowsche Konditionierung abschwächen kann, scheint die Reaktion auf Drogenmissbrauch bei Tieren zu stören (Volkow et al2004a) und kann eine nützliche Strategie zur Behandlung von Sucht beim Menschen sein (Dewey et al, 1998).
Erweiterte Amygdala: Negative Verstärkungspfade
Zwanghafter Drogenkonsum, definiert durch eine erhöhte Einnahme von Drogen mit erweitertem Zugang, geht mit einer chronischen Störung der Belohnungshomöostase des Gehirns einher, wobei Messungen der Belohnungsschwellen für die Hirnstimulation durchgeführt werden. Die unterschiedliche Exposition gegenüber der Selbstverabreichung von Medikamenten hat dramatische Auswirkungen auf die Belohnungsschwellen, die bei Ratten mit erweitertem Zugang, aber nicht bei Ratten mit eingeschränktem Zugang über aufeinanderfolgende Selbstverabreichungssitzungen hinweg zunehmend ansteigen (d. h. die Belohnung sinken) (Ahmed et al, 2002; Kenny et al, 2006; Klein et al, unveröffentlichte Ergebnisse). Tiere mit erweitertem Zugang zu Kokain reagieren empfindlicher auf die Blockade der Selbstverabreichung durch Dopaminantagonisten und Partialagonisten (Ahmed und Koob, 2004; Kleines et al, 2007) und der Opioid-Partialagonist Buprenorphin verringerte dosisabhängig die Selbstverabreichung von Heroin bei opioidabhängigen Ratten mit erweitertem Zugang (Chen et al, 2006b), was darauf hindeutet, dass die Umkehrung von Belohnungsdefiziten die Motivationstriebe der Drogenabhängigkeit abschwächen kann. Dieser Mechanismus könnte dem Nutzen der Behandlung mit Methadon und Buprenorphin bei Heroinabhängigkeit zugrunde liegen.
Wie oben erwähnt, blockierten CRF-Antagonisten die anxiogenen und aversiven Wirkungen des Drogenentzugs, und der Entzug aller Drogen aktivierte CRF im CeA. Diese Beobachtungen führten zu der Hypothese, dass die Aktivierung von CRF, insbesondere von extrahypothalamischem CRF im CeA, aus der Perspektive der negativen Verstärkung zum Motivationszustand beitrug, der die Zwanghaftigkeit antreibt (Koob und Le Moal, 2008). Daher würde man vorhersagen, dass die Blockade des Gehirnstresssystems in Tiermodellen mit erweitertem Zugang zu Medikamenten die Motivation für übermäßigen Drogenkonsum blockieren könnte. CRF-Antagonisten blockierten selektiv die erhöhte Selbstverabreichung von Arzneimitteln, die mit einem erweiterten Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain, Nikotin (Koob, 2008), Heroin (Greenwell et al, 2009) und Alkohol (Koob, 2008). Ein besonders dramatisches Beispiel für die Motivationseffekte von CRF in der erweiterten Amygdala bei Abhängigkeit kann in Tiermodellen zur Selbstverabreichung von Ethanol bei abhängigen Tieren beobachtet werden, bei denen eine CRF vorliegt1/2 Ein in die Amygdala injizierter Peptidantagonist blockierte den Anstieg der Ethanol-Selbstverabreichung während des Entzugs (Funk et al, 2006; Koob, 2008).
Obwohl weniger gut entwickelt, deuten Hinweise auf eine Beteiligung des Noradrenalinsystems in der erweiterten Amygdala im negativen Motivationszustand und eine erhöhte Selbstverwaltung im Zusammenhang mit der Abhängigkeit hin (Koob, 2009b). Im Einklang mit der Rolle des Dynorphin-κ Opioidsystem bei den aversiven Auswirkungen des Drogenentzugs, a κ-Opioid-Antagonist blockierte bei abhängigen Ratten das mit dem Ethanolentzug verbundene übermäßige Trinken und blockierte selektiv die gesteigerte Progressive-Ratio-Leistung bei Ratten mit erweitertem Zugang zu Kokain (Koob, 2009b; Kleines et al, 2009).
Neuropeptid Y hat dramatische anxiolytische Eigenschaften, die in der Amygdala lokalisiert sind, und es wurde angenommen, dass es im negativen Motivationszustand des Drogenentzugs entgegengesetzte Wirkungen wie CRF hat (Heilig et al, 1994; Heilig und Koob, 2007). Intrazerebroventrikulär verabreichtes NPY blockierte die mit der Ethanolabhängigkeit verbundene erhöhte Arzneimittelaufnahme (Thorsell et al2005a, 2005b). Injektion von NPY in die CeA (Gilpin et al, 2008) und die durch virale Vektoren verstärkte Expression von NPY im CeA blockierten auch die erhöhte Arzneimittelaufnahme, die mit der Ethanolabhängigkeit verbunden ist (Thorsell et al, 2007).
Daher haben die CRF-Anstiege im CeA, die bei akutem Drogenentzug auftreten, nicht nur für die angst-/aversiven Wirkungen eines akuten Drogenentzugs, sondern auch für die erhöhte Drogenaufnahme, die mit der Abhängigkeit einhergeht, eine motivierende Bedeutung. Akuter Entzug kann auch die Freisetzung von Noradrenalin im BNST und Dynorphin im Nucleus accumbens erhöhen, was beides zu dem mit der Abhängigkeit verbundenen negativen emotionalen Zustand beitragen kann. Eine verminderte NPY-Aktivität im CeA kann auch zu dem angstähnlichen Zustand beitragen, der mit der Ethanolabhängigkeit einhergeht. Die Aktivierung von Gehirnstresssystemen (CRF, Noradrenalin, Dynorphin) in Kombination mit der Inaktivierung von Gehirn-Antistresssystemen (NPY) in der erweiterten Amygdala kann eine starke emotionale Dysregulation mit motivierender Bedeutung für die Sucht hervorrufen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Reihe anderer Neurotransmittersysteme die erweiterte Amygdala sowohl aus der Stressinduktionsdomäne (Vasopressin, Substanz P, Orexin) als auch aus der Antistressdomäne (Nociceptin, Endocannabinoide) modulieren; eine Übersicht finden Sie unter Koob, 2008). Eine solche Dysregulation kann einen wesentlichen Beitrag zu den systemübergreifenden Gegnerprozessen leisten, die zur Aufrechterhaltung der Abhängigkeit beitragen und auch die Voraussetzungen für länger andauernde Zustandsänderungen der Emotionalität, wie z. B. anhaltende Abstinenz, schaffen.
Die Forschung zu negativen Verstärkungsmechanismen bei menschlicher Sucht ist sehr begrenzt. Bei Kokain beispielsweise wurde gezeigt, dass die Amygdala und der laterale orbitofrontale Kortex durch unerwartete, aber nicht erwartete Kokaininfusionen bei aktiven Kokainkonsumenten aktiviert werden (Kufahl et al, 2008), aber Kokainabstinenz war mit einer starken Verringerung der Aktivität von Dopaminprojektionsregionen, einschließlich der Amygdala, verbunden (Tomasi et al2007a). Im offensichtlichen Gegensatz dazu war Rauchabstinenz unter anderem mit einer erhöhten zerebralen Durchblutung in der erweiterten Amygdala verbunden (Wang et al, 2007), wohingegen ein nasales Nikotinspray den regionalen zerebralen Blutfluss in der rechten Amygdala und im linken vorderen Schläfenkortex von gewohnheitsmäßigen Rauchern reduzierte, die 12 ausgesetzt warenh Rauchentzug (Zubieta et al, 2001).
Die Amygdala könnte ebenso wichtig für die Verarbeitung positiver Belohnungen sein (Murray, 2007) und Belohnungserwartung (Holland und Gallagher, 2004), ähnlich der Verarbeitung negativer Belohnungen. Besonders interessant im Zusammenhang mit der Forschung zur Bildgebung des Gehirns wird es sein, die Funktion der Amygdala bei der Erzeugung von Ängsten und negativen Emotionen zu verstehen, die häufig während der Abstinenz auftreten.
Ein kürzlich veröffentlichter Bericht betonte die Bedeutung des interozeptiven Kreislaufs bei Suchterkrankungen, der höchstwahrscheinlich mit der erweiterten Amygdala und dem ventralen Striatum in Verbindung steht. Die Studie zeigte, dass Raucher mit einer Schädigung ihrer Insula (jedoch nicht Raucher mit extrainsulären Läsionen) problemlos und ohne Heißhungerattacken oder Rückfälle mit dem Rauchen aufhören konnten (Naqvi et al, 2007). Die Insula, insbesondere ihre weiter vorne gelegenen Regionen, ist wechselseitig mit mehreren limbischen Regionen verbunden (z. B. ventromedialer präfrontaler Kortex, Amygdala und ventrales Striatum) und scheint eine interozeptive Funktion zu haben, indem sie die autonomen und viszeralen Informationen mit Emotionen und Motivation integriert und für Bewusstsein sorgt Bewusstsein für diese Triebe (Naqvi und Bechara, 2009). Tatsächlich deuten Studien zu Hirnläsionen darauf hin, dass der ventromediale präfrontale Kortex und die Insula notwendige Komponenten der verteilten Schaltkreise sind, die die emotionale Entscheidungsfindung unterstützen (Clark et al, 2008). In Übereinstimmung mit dieser Hypothese zeigen viele bildgebende Untersuchungen eine unterschiedliche Aktivierung in der Insula während des Verlangens (Naqvi und Bechara, 2009). Es wurde vermutet, dass die Reaktivität dieser Gehirnregion als Biomarker zur Vorhersage eines Rückfalls dient.
MOLEKULARE ZIELE FÜR NEUROPLASTIZITÄT: BINGE/INTOXIKATION, ENTSCHEIDUNG/NEGATIVE WIRKUNG UND BESCHÄFTIGUNG/ANTIZIPATION (VERLUST)
Der Schwerpunkt der vorliegenden Übersicht liegt auf den Neuroschaltkreisen der Sucht. Parallel zur Neuroplastizität der Neuroschaltkreise finden jedoch auch molekulare Veränderungen statt, die in denselben Strukturen auftreten. Chronische Exposition gegenüber Opiaten und Kokain führt zur Aktivierung des zyklischen Adenosinmonophosphat-Response-Element-Bindungsproteins (CREB) im Nucleus accumbens und CeA (Shaw-Lutchman et al, 2002; Edwards et al, 2007). CREB kann durch Proteinkinase A und durch Wachstumsfaktoren regulierte Proteinkinase phosphoryliert werden, wodurch es an einem Konvergenzpunkt für mehrere intrazelluläre Botenwege liegt, die die Genexpression regulieren können. Die Aktivierung von CREB im Nucleus accumbens durch Psychostimulanzien ist mit den Motivationssymptomen des Entzugs von Psychostimulanzien wie Dysphorie verbunden, möglicherweise durch die Induktion des Opioidpeptids Dynorphin, das an bindet κ-Opioidrezeptoren und es wurde angenommen, dass sie einen Mechanismus der Motivationstoleranz und -abhängigkeit darstellen (Nestler, 2005). Wiederholte CREB-Aktivierung fördert die Dynorphin-Expression im Nucleus accumbens, was wiederum die dopaminerge Aktivität verringert, was beides zu negativen emotionalen Zuständen beitragen kann. Die extrazelluläre signalregulierte Kinase ist ein weiteres Schlüsselelement der intrazellulären Signalübertragung und gilt als Schlüsselkomponente der Plastizität, die mit der wiederholten Verabreichung von Kokain einhergeht, insbesondere der Verhaltenssensibilisierung, der Kokainbelohnung und der zeitabhängigen Zunahme der Kokainsucht nach dem Entzug (d. h. Inkubationseffekt); Lu et al, 2006; Li et al, 2008).
Ein weiteres molekulares Ziel für die Regulierung der Plastizität, die zur Sucht führt, ist die Fehlregulation des Cystin-Glutamat-Austauschs, von der angenommen wird, dass sie pathologische Glutamatsignale im Zusammenhang mit mehreren Komponenten des Suchtzyklus fördert. Hier schwächt die wiederholte Verabreichung von Kokain den Cystin-Glutamat-Austausch ab, was zu einem verringerten Basalglutamat und einem Anstieg des kokaininduzierten Glutamats im Nucleus accumbens führt, der mindestens drei Wochen nach der letzten Kokainbehandlung anhält (Bäcker et al, 2003). Am überzeugendsten ist die Beobachtung, dass die Behandlung mit N-Acetylcystein verhinderte durch die Aktivierung des Cystin-Glutamat-Austauschs eine durch Kokain verursachte Eskalation und Verhaltenssensibilisierung, stellte die Fähigkeit zur Auslösung von LTP und Langzeitdepression im Nucleus accumbens wieder her und schwächte die Wiederherstellung bei Tieren sowie die konditionierte Reaktivität auf Drogenreize bei Menschen ab (Moussawi et al, 2009; LaRowe et al, 2007; Madayag et al, 2007).
CREB und andere intrazelluläre Botenstoffe können Transkriptionsfaktoren aktivieren, die die Genexpression verändern und langfristige Veränderungen der Proteinexpression und damit der neuronalen Funktion hervorrufen können. Obwohl die akute Verabreichung von Drogen eine schnelle (innerhalb von Stunden) Aktivierung von Mitgliedern der Fos-Proteinfamilie, wie z.fosEs wurde gezeigt, dass sich FosB, Fra-1 und Fra-2 im Nucleus accumbens, andere Transkriptionsfaktoren und Isoformen von ΔFosB, einer hochstabilen Form von FosB, bei wiederholter Arzneimittelverabreichung über längere Zeiträume (Tage) ansammeln (Nestler, 2005). Tiere mit aktiviertem ΔFosB reagieren übertrieben empfindlich auf die belohnende Wirkung von Drogen, und ΔFosB könnte ein dauerhafter molekularer „Schalter“ sein, der dabei hilft, einen Suchtzustand auszulösen und aufrechtzuerhalten (McClung et al, 2004). Ob (und wie) solche Transkriptionsfaktoren die Funktion der Gehirnstresssysteme wie CRF und der oben beschriebenen beeinflussen, muss noch ermittelt werden.
ZUSAMMENFASSUNG UND FAZIT
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei Drogenabhängigkeit mehrere Hirnregionen und Schaltkreise gestört sind und wahrscheinlich unterschiedlich zum komplexen Phänotyp beitragen, der bei süchtigen Personen beobachtet wird (Figure 5). Obwohl einige dieser Funktionsstörungen in größerem oder geringerem Ausmaß bei allen Arten von Drogenabhängigkeiten auftreten können, können einige der Veränderungen spezifisch für bestimmte Arten von Drogen sein. Beispielsweise wird bei Methamphetamin eine langanhaltende Abnahme des DAT im Striatum beobachtet, bei Alkohol- oder Kokainabhängigkeit jedoch nicht. Umgekehrt kommt es zu einem Rückgang von Dopamin D2 Rezeptoren im Striatum werden bei Personen beobachtet, die von allen untersuchten Drogen abhängig sind, und in Tiermodellen wurde eine erhöhte Aktivierung von Gehirnstresssystemen wie CRF während des akuten Entzugs für alle Arten von Drogen beobachtet. Wichtig ist, dass die neuronalen Anomalien, die sich bei einer süchtigen Person manifestieren und durch bildgebende und/oder neuropsychopharmakologische Studien aufgedeckt werden können, nicht nur einen bestimmten Verlauf der chronischen Drogenexposition widerspiegeln, sondern auch die spezifischen genetischen, entwicklungsbedingten und umweltbedingten Konstellationen einer Person Eigenschaften.
ZUKÜNFTIGE FORSCHUNGSREIHEN
Die oben skizzierten Fortschritte weisen den Weg für zukünftige Richtungen der Forschung im Bereich der Neuroschaltkreise der Sucht im gleichen konzeptionellen Rahmen von Binge/Intoxikation, Rückzug/negativem Affekt und Voreingenommenheit/Vorfreude. Die reichhaltigen Ressourcen der modernen Neurowissenschaften, die auf die Neurobiologie der Sucht angewendet werden, bieten nicht nur die Möglichkeit, die neuronalen Schaltkreise des Suchtprozesses zu verstehen, sondern auch den Schlüssel zum Verständnis der Verletzlichkeit und zur Behandlung dieser verheerenden Krankheit bereitzustellen.
Wie sich Neuroplastizität, die mit einer Änderung des Feuerns in mesolimbischen Dopaminneuronen während der anfänglichen Drogenexposition beginnt, in der Binge-/Intoxikationsphase des Suchtzyklus in eine Beeinträchtigung des dorsalen Striatums, eine Störung der Funktion des Frontalsystems und die Rekrutierung von Stresssystemen im Gehirn umsetzt Es muss noch geklärt werden, ob auch Monate nach dem Entzug noch ein starkes Verlangen nach Drogensucht besteht. Welcher Zusammenhang besteht beispielsweise zwischen der Anfälligkeit für Impulsivität und der daraus resultierenden Zwanghaftigkeit in der Neuroplastizität der oben beschriebenen Schaltkreise? Solche zukünftigen Studien könnten molekulargenetische Ansätze umfassen, die von der selektiven Züchtung bis zur Hochregulierung oder Beseitigung molekularer Mechanismen in bestimmten Gehirnschaltkreisen mithilfe der Kurzhaarnadel-RNA-Technologie reichen.
In der Phase des Entzugs/negativen Affekts muss die Einbindung der Gehirnstresssysteme, wie z. B. CRF, in Tiermodellen auf andere interaktive Gehirnstresssysteme ausgeweitet und in Studien am Menschen untersucht werden. Zahlreiche andere Neurotransmittersysteme, die mit dem Stresssystem des Gehirns interagieren, werden erst jetzt erforscht, wie Dynorphin, NPY, Substanz P, Nociceptin und Orexin. Praktisch unerforscht sind zum jetzigen Zeitpunkt Studien zur menschlichen Bildgebung dieser Komponente des Suchtzyklus und zur menschlichen Bildgebung von Neurotransmittersystemen des Gehirns, die an Motivationsaspekten des Drogenentzugs beteiligt sind. Die Entwicklung neuartiger radioaktiver Liganden für bildgebende Untersuchungen am Menschen, die an die Rezeptoren der oben genannten Neurotransmittersysteme binden, würde diesem Bereich einen großen Aufschwung verleihen.
In der Phase der Beschäftigung/Erwartung zeigen menschliche Neuroimaging-Studien, dass der präfrontale Kortex (orbitofrontal, medial präfrontal, prälimbisch/cingulär) und die basolaterale Amygdala entscheidend für drogen- und reizinduziertes Verlangen sind. Ob solche Assoziationen eine Störung der frontalen Hirnregionen als Folge von Veränderungen der striatalen Dopaminaktivität widerspiegeln oder alternativ eine primäre Störung der frontalen Regionen widerspiegeln, die die Aktivität der Dopaminzellen regulieren, muss noch geklärt werden. Neue Ansätze zur Untersuchung der Erinnerungsrekonsolidierung könnten dabei helfen, die starken Zusammenhänge zwischen Kontext und Medikament aufzuklären. Die Bedeutung des interozeptiven Kreislaufs, der die Insula und andere Regionen umfasst, die höchstwahrscheinlich mit der erweiterten Amygdala und dem ventralen Striatum in Kontakt stehen, muss noch ermittelt werden. Die Reaktivität dieser Gehirnschaltkreise kann als Biomarker dienen, der dabei hilft, einen Rückfall vorherzusagen und die Wirksamkeit der Behandlung vorherzusagen. Post-Mortem-Studien am Menschen, Laborstudien am Menschen und Neuroschaltkreisstudien in parallelen Tiermodellen werden in diesem Bereich wahrscheinlich vielversprechende Ergebnisse liefern.
Schließlich werden molekulare und genetische Veränderungen, die die Veränderungen in der Aktivität der Neuroschaltkreise in allen drei oben beschriebenen Phasen des Suchtzyklus vermitteln, erst jetzt aufgeklärt. Veränderungen in den Regulationssystemen von Sendern, Transkriptionsfaktoren und sogar der Genregulation auf epigenetischer Ebene können erklären, warum Schaltkreise fehlreguliert sind, fehlreguliert bleiben und zu Beginn oder bis weit in die Abstinenz hinein anfällig für Fehlregulationen sind. Letztendlich werden neurobiologische Ziele, die im Rahmen des Neuroschaltkreises der Sucht aufgeklärt werden, Ziele für die Identifizierung genetischer Vulnerabilität in der menschlichen Bevölkerung liefern, und genetische Vulnerabilität in Humanstudien kann neue Ziele identifizieren, die auf mechanistischer Ebene in Tierstudien untersucht werden.
Anerkennungen
Dies ist die Veröffentlichungsnummer 20084 des Scripps Research Institute. Die Vorbereitung dieser Arbeit wurde vom Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research und den National Institutes of Health durch die Zuschüsse AA12602, AA08459 und AA06420 des National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism unterstützt; DA04043, DA04398 und DA10072 vom National Institute on Drug Abuse; DK26741 vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; und 17RT-0095 vom Tobacco-Related Disease Research Program des Staates Kalifornien. Wir danken Michael Arends und Ruben Baler für ihre Unterstützung bei der Papiervorbereitung.
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