Neuroimaging und Drogenkonsum in Primaten. (2011)

Psychopharmakologie (Berl). 2011 Jul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Abstract

Begründung

Neuroimaging-Techniken haben zu bedeutenden Fortschritten in unserem Verständnis der Neurobiologie des Drogenkonsums und der Behandlung der Drogensucht beim Menschen geführt. Neuroimaging-Ansätze bieten einen leistungsstarken translationalen Ansatz, mit dem Befunde von Menschen und Labortieren verknüpft werden können.

Ziel

Dieser Aufsatz beschreibt den Nutzen von Neuroimaging für das Verständnis der neurobiologischen Grundlagen des Drogenkonsums und dokumentiert die enge Übereinstimmung, die zwischen den Endpunkten von Neuroimaging, Neurochemie und Verhalten erzielt werden kann.

Ergebnisse

Die Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Dopamin- und Serotonintransportern in vivo hat pharmakologische Wirkmechanismen identifiziert, die mit dem Missbrauchspotenzial von Stimulanzien in Zusammenhang stehen. Neuroimaging hat das erweiterte limbische System, einschließlich des präfrontalen Kortex und des anterioren Cingulums, als wichtige neuronale Schaltkreise identifiziert, die dem Drogenkonsum zugrunde liegen. Die Möglichkeit, longitudinale Untersuchungen der Hirnchemie und neuronalen Funktion innerhalb von Probanden durchzuführen, hat unsere Bemühungen verstärkt, langfristige Veränderungen der Dopamin-D2-Rezeptoren, der Monoamintransporter und des präfrontalen Stoffwechsels infolge chronischer Drogenexposition zu dokumentieren. Dysregulationen der Dopaminfunktion und Veränderungen des Hirnstoffwechsels in Bereichen, die am Belohnungssystem beteiligt sind, wurden mit Drogenkonsumverhalten, kognitiven Beeinträchtigungen und dem Ansprechen auf Behandlungen in Verbindung gebracht.

Schlussfolgerungen

Experimentelle Designs, die Neuroimaging verwenden, sollten gut dokumentierte Determinanten des Drogenkonsums berücksichtigen, einschließlich pharmakokinetischer Überlegungen, der Anamnese und der Umgebungsvariablen. Zu den zu berücksichtigenden methodologischen Fragen zählen begrenzte molekulare Sonden, mangelnde neurochemische Spezifität in Gehirnaktivierungsstudien und der mögliche Einfluss von Anästhetika in Tierstudien. Dennoch sollten diese integrativen Ansätze wichtige Auswirkungen auf das Verständnis des Drogenkonsumverhaltens und die Behandlung von Drogenabhängigkeit haben.

Stichwort: PET-Bildgebung, fMRT, Selbstverabreichung, zerebrale Durchblutung, zerebraler Stoffwechsel, Dopamin, Serotonin, Stimulanzien, Kokain, nichtmenschliche Primaten

Einführung

Seit über 50 Jahren ist bekannt, dass Drogenkonsumverhalten bei Labortieren aufrechterhalten werden kann. Frühe Studien untersuchten die Wirkung von Morphin bei opioidabhängigen Primaten ( Laties 1986 ; Spragg 1940 ; Thompson und Schuster 1964 ). Damals ging man davon aus, dass eine physische Abhängigkeit für die Aufrechterhaltung des Drogenkonsums bei Labortieren erforderlich sei und dass dieser durch die Linderung aversiver Entzugssymptome aufrechterhalten werde. In einer wegweisenden Studie dokumentierten Deneau, Yanagita und Seevers (1969) jedoch , dass nicht drogenabhängige Rhesusaffen eine anhaltende Selbstverabreichung verschiedener Substanzen, darunter Morphin, Kokain, Ethanol und Codein, entwickelten. Dieser erste Nachweis wurde anschließend mit einer Vielzahl von Drogen unter verschiedensten Bedingungen bestätigt. Darüber hinaus revolutionierte er das Verständnis von Drogenkonsumverhalten bei Labortieren, da er zeigte, dass die Reduktion oder Beseitigung aversiver Entzugssymptome für die Aufrechterhaltung des Drogenkonsums nicht notwendig ist. Im Einklang mit den Ergebnissen von Studien zur Aufrechterhaltung von Verhalten durch Nahrungszufuhr oder Beendigung aversiver Reize ( Kelleher und Morse 1968 ) wurde die Selbstverabreichung von Drogen als Folge verstärkender Effekte konzeptualisiert. Es ist heute allgemein anerkannt, dass das Drogenkonsumverhalten von einer Reihe von Variablen bestimmt wird, darunter die Dosis, die Pharmakokinetik und die Neurochemie der Droge, die Vorgeschichte des Organismus, Umweltfaktoren und die durch die Droge hervorgerufenen subjektiven Effekte.

In Kombination mit der Verhaltenspharmakologie haben nicht-invasive Bildgebungstechniken zu signifikanten Fortschritten in unserem Verständnis der Neurobiologie des Drogenkonsumverhaltens und der Behandlung der Drogensucht beim Menschen geführt. Neuroimaging-Ansätze haben die ausgeprägte und ungewöhnliche Stärke, dass die gleiche Technik bei Labortieren und Menschen angewendet werden kann, wodurch ein leistungsfähiger translatorischer Ansatz ermöglicht wird, der Befunde von Menschen und Labortieren miteinander verbindet. Versuchstiermodelle ergänzen die Forschung am Menschen, indem sie zunächst drogennaive Probanden und longitudinale Designs zulassen, die die Charakterisierung von neurobiologischen Veränderungen innerhalb des Probanden im Zusammenhang mit chronischem Drogenkonsum unterstützen. Darüber hinaus bietet die Verwendung von Labortieren ein hohes Maß an experimenteller Kontrolle und eine gut dokumentierte Arzneimittelgeschichte, die in Studien an menschlichen Probanden möglicherweise nicht so weit verbreitet sind.

Zahlreiche Belege deuten darauf hin, dass die Neuroanatomie, die Arzneimittelwirkungen und das Verhalten nicht-humaner Primaten im Vergleich zu anderen Labortiermodellen deutliche Vorteile für den Einsatz von Neuroimaging in der Drogenkonsumforschung bieten. Die Organisationsstruktur und die Verbindungen in Hirnregionen mit wichtiger Rolle beim Drogenkonsum, wie dem Striatum und dem präfrontalen Kortex, weisen möglicherweise primatenspezifische Merkmale auf ( Haber 1986 ; Haber und Fudge 1997 ; Haber und Knutson 2010 ; Haber und McFarland 1999 ). Wie noch erläutert wird, ist Dopamin ein Schlüsselneurotransmitter beim Drogenkonsum, und es bestehen ausgeprägte Unterschiede in der kortikalen Innervation durch dopaminerge Projektionen zwischen Nagetieren und Primaten ( Berger et al. 1988 ; Haber et al. 2006 ). Im Vergleich zu Nagetieren weisen nicht-humane Primaten größere Ähnlichkeiten mit dem Menschen hinsichtlich der Pharmakokinetik und des Metabolismus verschiedener Wirkstoffklassen auf, darunter 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA) ( Banks et al. 2007 ; Weerts et al. 2007 ). Darüber hinaus zeigt die Verteilung von Bildgebungssonden im Gehirn selbst innerhalb der Primaten eine gewisse Heterogenität, was darauf hindeutet, dass bei Vergleichen zwischen verschiedenen Ordnungen größere Unterschiede auftreten könnten ( Yokoyama et al. 2010 ). Schließlich zeigen nicht-humane Primaten komplexe Sozialverhaltensweisen, die einzigartige Möglichkeiten bieten, den Einfluss der Umwelt auf die verstärkende Wirkung von Drogen zu untersuchen ( Morgan et al. 2002 ; Nader und Czoty 2005 ; Nader et al. 2008 ).

Mit wenigen Ausnahmen wurden in neurobildgebenden Studien an nicht-humanen Primaten Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) oder funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) eingesetzt. Diese Techniken stehen daher im Mittelpunkt des vorliegenden Übersichtsartikels. Mithilfe der nuklearmedizinischen Bildgebung mit PET und SPECT wurde der verhaltensrelevante Dosisbereich und die Pharmakokinetik von Drogen mit hohem Missbrauchspotenzial im menschlichen und nicht-humanen Primatenhirn bestimmt. Mit der Entwicklung neuer Radiotracer und der verbesserten Auflösung von Bildgebungssystemen wurden nuklearmedizinische Verfahren auch zur Charakterisierung der neurochemischen In-vivo -Wirkungen von Drogenmissbrauch eingesetzt, einschließlich der Effekte an Neurotransmitterrezeptoren und -transportern. Die Dokumentation der langfristigen neurobiologischen Folgen gut dokumentierter Drogenverläufe hat zudem zu neuen Erkenntnissen über die Pathologie und Behandlung von Drogenabhängigkeit geführt. Signifikante Fortschritte wurden in der Erforschung der Umwelteinflüsse auf das Drogenkonsumverhalten mithilfe nuklearmedizinischer und fMRI-Verfahren erzielt. Darüber hinaus haben diese Techniken unser Verständnis der Neurobiologie drogeninduzierter subjektiver Effekte erweitert.

Pharmakologische Bildgebung

Neuroimaging-Verfahren bieten einen minimalinvasiven Ansatz zum Verständnis der Wirkung von Arzneimitteln auf die Funktion des zentralen Nervensystems (ZNS) und der neuronalen Mechanismen, die dem Drogenkonsumverhalten zugrunde liegen. In der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) werden die zu untersuchenden Liganden mit instabilen Atomisotopen radioaktiv markiert (siehe Fowler et al. 2007 ; Phelps und Mazziotta 1985 ; Senda et al. 2002 ). Detektorarrays und Computerprogramme kartieren die Quelle und Konzentration des Radiotracers. Zahlreiche Radiotracer wurden für die PET-Neurobildgebung entwickelt, die die In-vivo- Messung von effektiven Dosisbereichen, der Pharmakokinetik und der Neurochemie des Gehirns ermöglichen. Ein wichtiger Vorteil der PET gegenüber anderen Verfahren besteht darin, dass sich die chemischen Eigenschaften der Radiotracer nicht wesentlich von denen des unmarkierten Liganden unterscheiden. Dies erlaubt die Untersuchung der Funktion mit minimalen Veränderungen der pharmakologischen Eigenschaften. SPECT ist ein verwandtes Verfahren, das andere Radiotracer verwendet, die ein einzelnes Photon emittieren. Aufgrund methodischer Unterschiede weist die SPECT-Bildgebung im Vergleich zur PET-Bildgebung eine geringere Sensitivität und Auflösung auf und wird daher seltener eingesetzt.

In der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) wird die Funktion typischerweise mithilfe starker statischer Magnetfelder, starker und schnell veränderlicher Magnetfeldgradienten sowie Fourier-Rekonstruktionsverfahren untersucht. fMRI-Studien mit BOLD-Kontrast (Blood Oxygen Level Dependent) sind am weitesten verbreitet und leiten Veränderungen der neuronalen Funktion aus physiologischen Veränderungen der Hämodynamik und des Sauerstoffstoffwechsels ab ( Fox 1988 ; Kwong 1992 ; Ogawa 1992 ). Im Vergleich zu PET und SPECT bietet die fMRI eine höhere zeitliche und räumliche Auflösung für die Kartierung der Hirnaktivität und ermöglicht so präzisere Messungen bestimmter neurobiologischer Veränderungen, die durch Drogenkonsum hervorgerufen werden. Pharmakologische Bildgebung ist definiert als die Anwendung von Bildgebungsverfahren im Kontext der Medikamentenverabreichung und wurde dementsprechend zur Untersuchung akuter Wirkungen von Drogenmissbrauch eingesetzt. Die überwiegende Mehrheit der Drogenmissbrauchsstudien, die Neuroimaging bei Primaten nutzten, konzentrierte sich auf Kokain und verwandte Stimulanzien. Daher fokussiert sich dieser Übersichtsartikel auf missbräuchlich verwendete Stimulanzien.

Pharmacokinetics

Die pharmakokinetischen Eigenschaften eines Arzneimittels sind ein wichtiger Faktor für das Einnahmeverhalten. Aufgrund der schnellen Pharmakokinetik dieser Verabreichungsart wird das Einnahmeverhalten typischerweise bei Labortieren durch intravenöse Arzneimittelinfusionen untersucht, die vom Verhalten des Organismus abhängen. Eine einfache und direkte Möglichkeit, den zeitlichen Verlauf der Arzneimittelwirkung zu regulieren, besteht darin, die Infusionsrate zu verändern. In solchen Studien beeinflussen Änderungen der Infusionsrate das Einnahmeverhalten dramatisch. Ein anschauliches Beispiel hierfür sind Rhesusaffen, denen in verschiedenen Sitzungen die Möglichkeit zur Selbstverabreichung von Kokain mit unterschiedlichen Infusionsraten gegeben wurde. Das Einnahmeverhalten nahm mit sinkender Infusionsrate kontinuierlich ab. Bemerkenswerterweise zeigte eine Kokaindosis, die bei anderen Infusionsraten das Einnahmeverhalten aufrechterhielt, bei der niedrigsten Infusionsrate keine Wirkung mehr. Anders ausgedrückt: Bei dieser Infusionsrate wirkte diese Kokaindosis nicht mehr als Verstärker ( Panlilio et al. 1998 ). Ähnliche Ergebnisse wurden sowohl bei Affen ( Woolverton und Wang 2004 ) als auch bei menschlichen Probanden ( Abreu et al. 2001 ; Marsch et al. 2001 ; Nelson et al. 2006 ) berichtet.

Neben Studien, die Veränderungen der Infusionsrate untersuchten, wurde die Pharmakokinetik als Determinante des Drogenkonsumverhaltens auch durch den Vergleich der Wirkungen von Substanzen mit intrinsisch unterschiedlichen Wirkverläufen etabliert. Zu diesem Zweck wurden mehrere Phenyltropan-Analoga von Kokain entwickelt, die sich hinsichtlich ihrer neurochemischen und pharmakokinetischen Wirkungen unterscheiden. Wurden die neurochemischen Wirkungen an Kokain angeglichen, die pharmakokinetischen Variablen jedoch variiert, verabreichten sich Affen Substanzen mit langsamerem Wirkungseintritt und längerer Wirkdauer als Kokain selbst, und zwar in geringerer Rate ( Howell et al. 2007 ; Howell et al. 2000 ; Lindsey et al. 2004 ; Wilcox et al. 2002 ). Die PET-Neurobildgebung der Biodistribution und Kinetik von Substanzen hat zu einem besseren Verständnis des Wirkmechanismus von Kokain und verwandten Stimulanzien beigetragen. Eine frühe Studie untersuchte die Verteilung der Kokainbindung im Gehirn anästhesierter Paviane mithilfe von [ ^{<sup>11</sup>} C]-markiertem Kokain ( Fowler et al. 1989 ). Die Kokainbindung war heterogen, zeigte aber eine gewisse Selektivität für Dopamintransporter (DAT)-reiche striatale Regionen. Die striatale Kokainbindung wurde durch Vorbehandlungen mit pharmakologischen Dosen von Kokain und DAT-Inhibitoren gehemmt, nicht jedoch durch Noradrenalintransporter (NET)- oder Serotonintransporter (SERT)-Inhibitoren. Direkte Vergleiche an menschlichen Probanden zeigten eine ähnliche Bindungsverteilung mit der höchsten Konzentration im Striatum. Eine nachfolgende Studie dokumentierte eine signifikante Überlappung der Bindungsverteilungen von [ ^{<sup>11</sup>} C]-markiertem Kokain und Methylphenidat ( Volkow et al. 1995 ). Wichtig ist, dass ein direkter Zusammenhang zwischen den subjektiv empfundenen Rauschzuständen auf der VAS-Skala nach Kokainkonsum und dem zeitlichen Verlauf der striatalen Aufnahme nachgewiesen wurde ( Volkow et al. 1997a ). Eine nachfolgende Studie verglich die DAT-Belegung durch Kokain, das auf verschiedenen Wegen verabreicht wurde ( Volkow et al. 2000 ). Obwohl ähnliche DAT-Belegungswerte über alle Verabreichungswege hinweg erzielt wurden, induzierte gerauchtes Kokain mit dem schnellsten Wirkungseintritt signifikant stärkere subjektiv empfundene Rauschzustände auf der VAS-Skala als intranasales Kokain. Dies unterstreicht erneut die Bedeutung pharmakokinetischer Faktoren für die subjektiven Wirkungen von Kokain. Zusammenfassend zeigen diese Studien, dass die Verteilung und Kinetik eines Medikaments im Gehirn wichtige Determinanten des Drogenkonsumverhaltens, einschließlich neurochemischer und subjektiver Effekte, stark vorhersagen.

Kürzlich wurde die Pharmakokinetik von Methamphetamin im Gehirn mit der von Kokain an narkotisierten Pavianen verglichen. Hierfür wurden [ ^<sup>11 </sup>C]-markiertes d-Methamphetamin und (−)-Kokain verwendet ( Fowler et al. 2007 ). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die langsamere Clearance von Methamphetamin im Vergleich zu Kokain wahrscheinlich zu dessen länger anhaltender stimulierender Wirkung beiträgt. Schließlich wurden die verstärkenden Effekte verschiedener Kokainanaloga mit dem zeitlichen Verlauf der Aufnahme der [<sup> ^11</sup> C]-markierten Substanzen im Putamen wacher Rhesusaffen verglichen ( Kimmel et al. 2008 ). Die Kokainanaloga wurden zuverlässig selbst verabreicht, die Reaktionsraten waren jedoch niedriger als die von Kokain. Wichtig ist, dass ein deutlicher Trend zu einer inversen Beziehung zwischen der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Aufnahme von [<sup> ¹¹ </sup>C]-markierten Substanzen im Putamen und der maximalen Anzahl verabreichter intravenöser Infusionen bestand. Schnell wirksame Substanzen führten demnach zu stärkeren Reaktionen als langsam wirksame. Es zeigte sich außerdem eine enge Korrelation zwischen dem zeitlichen Verlauf der Substanzaufnahme im Gehirn und den substanzinduzierten Anstiegen des extrazellulären Dopamins im Nucleus caudatus ( Czoty et al. 2002 ; Ginsburg et al. 2005 ; Kimmel et al. 2008 ; Kimmel et al. 2007 ). Diese Studien belegen eindeutig, dass PET-Messungen der Biodistribution und Kinetik die Substanzaufnahme über verschiedene Substanzen und Probanden hinweg direkt vorhersagen können. Da diese Studien jedoch ausschließlich die Wirkung von Stimulanzien untersuchten, bleibt abzuwarten, ob sich diese Techniken auch bei anderen Substanzklassen als nützlich erweisen.

Neurochemie

Ein weiterer wichtiger Faktor für das Drogenkonsumverhalten ist die zugrundeliegende Neurochemie der untersuchten Substanz. Im Allgemeinen wird die Verstärkung von Verhalten durch verschiedene Reize mit dem Neurotransmitter Dopamin in Verbindung gebracht. In einer der meistzitierten Studien zu den Wirkungen von Psychostimulanzien wurde eine signifikante Korrelation zwischen der Wirksamkeit einer Reihe von Kokainanaloga bei Selbstverabreichung und ihrer Affinität zum Dopamintransporter (DAT) nachgewiesen ( Ritz et al. 1989 ). Diese Studie wurde durch weitere Untersuchungen gestützt, die zeigen, dass selektive DAT-Inhibitoren als positive Verstärker wirken ( Wilcox et al. 2002 ). Wichtig ist, dass diese Daten im deutlichen Gegensatz zu den Wirkungen selektiver Inhibitoren des Serin-Eosin-Transporters (SERT) oder des Noradrenalin-Transporters (NET) stehen, da diese Substanzen weder von Labortieren selbst verabreicht werden, noch ein nennenswertes Missbrauchspotenzial aufweisen ( Howell 2008 ; Howell und Byrd 1995 ).

Auch beim Menschen wurde, analog zu den Daten aus Studien an nicht-menschlichen Primaten, ein Zusammenhang zwischen Dopamin und Drogenkonsum festgestellt. Diese Studien wurden primär mittels bildgebender Verfahren durchgeführt, und viele Ergebnisse stimmen weitgehend mit präklinischen Studien an nicht-menschlichen Primaten überein. So korrelieren beispielsweise die subjektiven Wirkungen von Kokain ( Volkow et al. 1997a ) oder Methylphenidat ( Volkow et al. 1999b ) bei verschiedenen Probanden mit der Belegung des Dopamintransporters (DAT). Demnach ist das dopaminerge System sowohl bei nicht-menschlichen als auch bei menschlichen Primaten eng mit dem Drogenkonsumverhalten verknüpft. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass auch andere Systeme, insbesondere das serotonerge und das glutamaterge System, eine wichtige Rolle beim Drogenkonsumverhalten spielen können ( Bubar und Cunningham 2006 ; Howell und Murnane 2008 ; Kalivas und O'Brien 2008 ; Kalivas und Volkow 2005 ).

Die PET-Neurobildgebung wird am häufigsten zur Charakterisierung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Proteinzielen eingesetzt, die mit ihren Verhaltenswirkungen in Zusammenhang stehen. So zeigte beispielsweise die PET-Bildgebung an Rhesusaffen mit dem DAT-selektiven Radioliganden [<sup> ^18</sup> F]-FECNT, dass FECNT eine kokainsensitive Bindungsstelle markiert. Darüber hinaus waren, im Einklang mit der Bedeutung der Arzneimitteldosis für die Drogenaufnahme, Kokaindosen erforderlich, die eine hohe DAT-Belegung bewirkten, um Verhaltenswirkungen hervorzurufen ( Votaw et al. 2002 ). Ebenso wurde der Zusammenhang zwischen Dosen von Lokalanästhetika, die eine signifikante DAT-Belegung und verstärkende Effekte hervorrufen, an Rhesusaffen untersucht ( Wilcox et al. 2005 ). Dimethocaindosen, die unter einem intravenösen Verabreichungsplan zweiter Ordnung maximale Reaktionsraten aufrechterhielten, führten zu einer DAT-Belegung zwischen 66 und 82 %. Diese Werte stimmen weitgehend mit den Ergebnissen von PET-Bildgebungsstudien am Menschen überein, die eine DAT-Belegung zwischen 60 und 77 % für Kokaindosen ergaben, die von den Probanden als belohnend empfunden wurden ( Volkow et al., 1997 ). Sie stimmen auch mit PET-Bildgebungsdaten an Rhesusaffen überein, die zeigten, dass eine DAT-Belegung von Kokain zwischen 65 und 76 % die maximale Reaktionsrate aufrechterhält ( Wilcox et al., 2002 ).

Im Gegensatz zu Dimethocain und übereinstimmend mit früheren Berichten über geringe Verstärkungseffekte ( Ford und Balster 1977 ; Johanson 1980 ; Wilcox et al. 1999 ; Woolverton 1995 ) war Procain unwirksam bei der Aufrechterhaltung der Selbstverabreichung und führte zu einer DAT-Belegung zwischen 10 und 41 % ( Wilcox et al. 2005 ). Unabhängig vom verwendeten Wirkstoff zeigte die In-vivo -Mikrodialyse jedoch, dass Verstärkungseffekte und DAT-Belegung eng mit dem medikamenteninduzierten Anstieg des extrazellulären Dopamins korrelierten. Diese Studien verdeutlichen das Potenzial der PET-Bildgebung zur Aufklärung der Mechanismen des Drogenkonsumverhaltens, insbesondere im Hinblick auf Monoamintransporter, und unterstreichen den Nutzen der translationalen Natur der PET-Bildgebung bei nicht-humanen Primaten. Tabelle 1 veranschaulicht den Zusammenhang zwischen bekannten Determinanten des Drogenkonsums und den Ergebnissen neurobildgebender Studien . Im Einklang mit diesen Befunden wurde kürzlich gezeigt, dass die DAT-Belegung durch Methylphenidat bei Rhesusaffen und Menschen sehr ähnlich ist, wenn die Blutspiegel des Medikaments angeglichen werden ( Wilcox et al. 2008 ).

Zusammenhang zwischen bekannten Determinanten des Drogenkonsumverhaltens und den Ergebnissen von bildgebenden Untersuchungen an nichtmenschlichen Primaten und Menschen

Die PET-Neurobildgebung wurde auch zur Untersuchung der Proteinbindung durch andere Stimulanzien eingesetzt. So war beispielsweise die Rolle des DAT bei den Verhaltenswirkungen des wachheitsfördernden Medikaments Modafinil bis vor Kurzem nicht ausreichend dokumentiert. Entsprechend der Bedeutung subjektiver Effekte beim Drogenkonsum deuten mehrere klinische Studien darauf hin, dass Modafinil die Behandlungsergebnisse bei Kokainabhängigkeit verbessern kann, indem es das subjektive Verlangen und die kokaininduzierte Euphorie reduziert ( Anderson et al. 2009 ; Dackis et al. 2005 ; Dackis et al. 2003 ; Hart et al. 2008 ). Dies könnte durch einen DAT-vermittelten Mechanismus bedingt sein ( Volkow et al. 2009 ; Zolkowska et al. 2009 ). Eine aktuelle Studie an Rhesusaffen zeigte, dass die In-vivo- Wirkungen von Modafinil am Dopamintransporter (DAT) denen anderer Stimulanzien wie Kokain ähneln ( Andersen et al. 2010 ). Modafinil induzierte nächtliche lokomotorische Stimulierungseffekte und reaktivierte zuvor durch Kokain aufrechterhaltene, gelöschte Reaktionen. Eine wirksame Dosis Modafinil führte zu einer DAT-Belegung von etwa 60 % im Striatum und einem signifikanten Anstieg des extrazellulären Dopaminspiegels, vergleichbar mit den Effekten, die nach Kokaindosen beobachtet wurden, welche die Selbstverabreichung zuverlässig aufrechterhalten ( Ito et al. 2002 ; Votaw et al. 2002 ; Wilcox et al. 2005 ; Wilcox et al. 2002 ). In Übereinstimmung mit diesen Befunden stellten Madras et al. (2006) fest, dass Modafinil (8.0 mg/kg) im Striatum von Pavianen zu einer DAT-Belegung von etwa 54 % führte. Ebenso erhöhten klinisch relevante Dosen von Modafinil die extrazellulären Dopaminspiegel im menschlichen Gehirn signifikant durch die Blockade des DAT ( Volkow et al. 2009 ).

Die mit neurobildgebenden Verfahren erzielten Ergebnisse liefern wichtige Informationen zum Wirkmechanismus von Modafinil und zeigen schwache, DAT-vermittelte Effekte bei nicht-humanen Primaten, die für den Missbrauch beim Menschen relevant sein könnten. Tatsächlich halten deutlich höhere Modafinil-Dosen als der klinisch relevante Dosisbereich die Medikamenteneinnahme bei Rhesusaffen aufrecht ( Gold und Balster 1996 ), und Menschen verabreichen sich Modafinil unter bestimmten Laborbedingungen häufiger selbst als Placebo ( Stoops et al. 2005 ). Die geringe Wirksamkeit am DAT scheint jedoch die Selbstverabreichung von Modafinil bei nicht-humanen Primaten ( Gold und Balster 1996 ) und das Missbrauchspotenzial beim Menschen ( Jasinski 2000 ; Vosburg et al. 2010 ) zu begrenzen. Diese Studien belegen zusammenfassend die Leistungsfähigkeit der PET-Bildgebung zur Charakterisierung der transporterbezogenen Effekte von Stimulanzien und deren Zusammenhang mit dem Medikamentenkonsumverhalten.

Trotz umfangreicher Bemühungen um die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Kokainmissbrauch ist derzeit keine wirksame medikamentöse Therapie klinisch im Einsatz. Angesichts der wichtigen Rolle des Dopamintransporters (DAT) bei der Drogenaufnahme stellt die Entwicklung von Wirkstoffen, die auf den DAT abzielen, einen vielversprechenden Ansatz für die pharmakologische Behandlung von Kokainmissbrauch dar. In einer Reihe von Studien an nicht-humanen Primaten wurde die Wirksamkeit von DAT-Inhibitoren bei der Reduktion der Kokain-Selbstverabreichung untersucht. Mittels PET-Neuroimaging wurde die DAT-Belegung bei verhaltensrelevanten Dosen quantifiziert, der zeitliche Verlauf der Drogenaufnahme im Gehirn charakterisiert und drogeninduzierte Veränderungen der Hirndurchblutung als Modell der Hirnaktivierung dokumentiert. Selektive DAT-Inhibitoren reduzierten die Kokainaufnahme effektiv, jedoch nur bei einer hohen DAT-Belegung (>70 %). Beispielsweise führten wirksame Dosen des DAT-selektiven Inhibitors RTI-113, der die durch Kokain aufrechterhaltene Reaktion dosisabhängig reduzierte, zu einer DAT-Belegung zwischen 72 und 84 % ( Wilcox et al., 2002 ). Ähnliche Ergebnisse wurden mit anderen DAT-selektiven Inhibitoren beobachtet, darunter das Phenyltropan RTI-177 und das Phenylpiperazin GBR 12909 ( Lindsey et al., 2004 ).

Selektive Serotonintransporter (SERT)-Inhibitoren reduzierten ebenfalls effektiv den Kokainkonsum und blockierten die kokaininduzierte Hirnaktivierung sowie den Anstieg des extrazellulären Dopamins ( Czoty et al. 2002 ; Howell et al. 2002 ; Howell und Wilcox 2002 ). Auch der gemischt wirkende DAT- und SERT-Inhibitor RTI-112 reduzierte die Kokain-Selbstverabreichung bei Rhesusaffen signifikant in Dosen, die zu einer DAT-Belegung unterhalb der Nachweisgrenze führten ( Lindsey et al., 2004 ). Darüber hinaus bewirkte die gleichzeitige Verabreichung der selektiven SERT-Inhibitoren Fluoxetin oder Citalopram und des selektiven DAT-Inhibitors RTI-336 eine stärkere Reduktion der Kokain-Selbstverabreichung als RTI-336 allein, selbst bei vergleichbarer DAT-Belegung durch RTI-336 ( Howell et al. 2007 ). Ähnlich wie bei der Unterdrückung von durch Stimulanzien hervorgerufenen Steigerungen des operanten Verhaltens und im Einklang mit der Bedeutung der Neurochemie für die Bestimmung des Drogenkonsumverhaltens scheinen serotonerge Effekte die Unterdrückung der Kokain-Selbstverabreichung durch DAT-Inhibitoren zu verstärken.

Die Konkurrenz zwischen radioaktiv markierten Liganden und endogenen Neurotransmittern bietet eine alternative Möglichkeit zur Untersuchung neurochemischer Determinanten der Drogenaufnahme. Insbesondere ermöglicht diese Technik die effektive Beurteilung drogeninduzierter Veränderungen der extrazellulären Neurotransmitterkonzentrationen in vivo (siehe Laruelle 2000 ). So dokumentierte beispielsweise die SPECT-Bildgebung mit dem Dopamin-D2-Rezeptorliganden [ ^{<sup>123</sup>} I]-markiertem Iodbenzamid (IBZM) bei Pavianen und Rhesusaffen eine Amphetamin-induzierte Verdrängung der Bindung, vermutlich aufgrund drogeninduzierter Erhöhungen des extrazellulären Dopamins ( Innis et al. 1992 ). Nach Methamphetamin-Gabe zeigten sich positive Korrelationen zwischen der Reduktion der D2-Rezeptorbindung bei Pavianen und der mittels Mikrodialyse gemessenen maximalen Dopaminfreisetzung bei Grünen Meerkatzen ( Laruelle et al. 1997 ). Darüber hinaus schwächte die Vorbehandlung mit dem Dopaminsynthesehemmer alpha-Methyl-paratyrosin die durch Amphetamin hervorgerufenen Anstiege des extrazellulären Dopamins und die Verdrängung der D2-Rezeptorbindung ab, was bestätigte, dass der letztgenannte Effekt durch die Dopaminfreisetzung vermittelt wurde.

Mithilfe von PET-Neuroimaging mit [ ^{<sup>18</sup>} F]-markiertem Fluorocleboprid (FCP) als reversiblem D<sub>2</sub>-Rezeptorliganden konnte die durch Stimulanzien induzierte Dopaminfreisetzung bei Rhesusaffen charakterisiert werden ( Mach et al. 1997 ). Die intravenöse Gabe von Kokain, Amphetamin, Methylphenidat und Methamphetamin erhöhte jeweils die Auswaschrate von FCP aus den Basalganglien, was mit der Fähigkeit der jeweiligen Substanzen übereinstimmt, den extrazellulären Dopaminspiegel zu erhöhen. Studien mit [<sup> ^11</sup> C]-markiertem Racloprid an Pavianen ( Dewey et al. 1992 ; Villemagne et al. 1998 ; Volkow et al. 1999a ) und [ ^{<sup>18</sup>} F]-markiertem Fallyprid an Rhesusaffen ( Mukherjee et al. 1997 ) belegten, dass diese Effekte mit verschiedenen Radioliganden und in mehreren Primatenarten nachgewiesen werden können. Die durch Medikamente induzierte Verdrängung der Radioligandenbindung ist daher ein wichtiges Instrument zur Untersuchung der Rolle der Neurochemie in vivo beim Drogenkonsum. Es ist jedoch zu beachten, dass der Wirkmechanismus des Medikaments, die relative Affinität des Radioliganden zum endogenen Neurotransmitter, die Proteindichte in spezifischen Hirnregionen sowie direkte Wechselwirkungen zwischen dem Medikament und seinen Metaboliten mit dem Zielprotein wichtige Faktoren darstellen, die das Ergebnis und die Interpretation von In-vivo- Verdrängungsstudien beeinflussen können.

Die PET-Bildgebung wurde auch bei nicht-humanen Primaten eingesetzt, um die Rezeptorpharmakologie zu untersuchen, die die Dopaminfreisetzung beeinflusst. In einer Studie schwächte die Vorbehandlung mit dem mGluR1-Rezeptorantagonisten 2-Methyl-6-(phenylethinyl)pyridin (MPEP) die durch Methamphetamin ausgelöste Dopaminfreisetzung ab, gemessen anhand von [<sup> ^11</sup> C]-markiertem MNPA ( Tokunaga et al. 2009 ). Ebenso potenzierte der mGluR2-Agonist LY354740 die durch Amphetamin ausgelöste Dopaminfreisetzung, gemessen anhand von [ ^{<sup>11</sup>} C]-markiertem Racloprid ( van Berckel et al. 2006 ). Ähnlich wie bei Biodistributionsstudien kann die Verdrängung von Radiotracern durch medikamenteninduzierte Erhöhungen der Neurotransmitterkonzentrationen genutzt werden, um den zeitlichen Verlauf der Arzneimittelwirkung zu untersuchen ( Narendran et al. 2007 ). Zudem wurde in jüngster Zeit die Bedeutung der intrinsischen Wirksamkeit von PET-Radioliganden erkannt. Beispielsweise reagiert der D2-Rezeptor-Agonist MNPA empfindlicher auf Amphetamin-induzierte Dopamin-Anstiege als der D2-Antagonist Racloprid ( Seneca et al. 2006 ). Dies deckt sich mit früheren In-vitro -Studien zur kompetitiven Bindung, die zeigen, dass Agonisten eine höhere scheinbare Affinität zu mit Agonisten-Radioliganden markierten Rezeptoren aufweisen als Antagonisten-Radioliganden ( Sleight et al. 1996 ). Zukünftig dürfte ein besseres Verständnis dieser pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Faktoren neue Erkenntnisse über die neuronalen Mechanismen liefern, die das Drogenkonsumverhalten steuern.

Neurokreislauf

Die nichtinvasive Messung der Hirndurchblutung mittels PET-Neuroimaging und [ ^{<sup>15</sup>} O]-Wasser bietet eine nützliche Methode zur Charakterisierung akuter, medikamenteninduzierter Veränderungen der Hirnaktivität. So wurden beispielsweise funktionelle Veränderungen der Hirndurchblutung mittels PET-Bildgebung bei wachen, drogennaiven Rhesusaffen nach akuter intravenöser Kokainverabreichung bestimmt ( Howell et al. 2001 ; Howell et al. 2002 ). In diesen Studien zeigten auf den globalen Blutfluss normierte Hirnaktivierungskarten eine ausgeprägte Kokain-induzierte Aktivierung des präfrontalen Kortex, insbesondere dorsolateral. Wichtig ist, dass dieselbe Dosis des selektiven SERT-Inhibitors Alaproclat die Hirnaktivierungseffekte, den drogeninduzierten Anstieg des striatalen Dopamins und die Selbstverabreichung von Kokain abschwächte ( Czoty et al. 2002 ; Howell et al. 2002 ). Daher bestand eine hohe Übereinstimmung zwischen den In-vivo- Messungen des Drogenkonsums, der Neurochemie und der funktionellen Bildgebung.

Eine neuere Studie nutzte erstmals die PET-Bildgebung mit [ ^<sup>15 </sup>O]-Wasser, um akute, durch Kokain induzierte Veränderungen der Hirnaktivität während der Kokain-Selbstverabreichung bei nicht-humanen Primaten zu dokumentieren ( Howell et al. 2010 ). Das am stärksten aktivierte Areal umfasste den anterioren cingulären Cortex, eine Region, die mit dem erweiterten limbischen System assoziiert ist. Ähnlich wie Studien, die konditionierte Reaktionen auf drogenassoziierte Umweltreize beim Menschen beschreiben, erhöhten drogenassoziierte Reize den regionalen zerebralen Blutfluss im dorsomedialen präfrontalen Cortex, was auf eine starke kortikale Aktivierung hindeutet. Im Einklang mit der etablierten Literatur, die sowohl quantitative als auch qualitative Unterschiede in der Reaktion auf Kokain in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung (passiv oder selbstverabreicht) beschreibt ( Dworkin et al. 1995 ; Hemby et al. 1997 ), dokumentieren diese Ergebnisse qualitative Unterschiede im Muster der durch Kokain induzierten Hirnaktivierung bei kontingenter versus nicht-kontingenter Verabreichung. Im Einklang mit dieser Literatur unterschieden sich die mittels 2DG-Autoradiographie ermittelten Hirnstoffwechseleffekte von selbstverabreichtem Kokain bei Rhesusaffen ( Porrino et al. 2002 ) qualitativ von den Ergebnissen früherer Experimente mit nicht-kontingenter Drogenverabreichung an drogennaive Affen ( Lyons et al. 1996 ). Diese Studien unterstreichen die Bedeutung präklinischer Modelle, die die freiwillige Drogenaufnahme einbeziehen, und liefern wichtige Erkenntnisse über die neuronalen Schaltkreise des Drogenkonsumverhaltens.

In jüngster Zeit wurden einige Erfolge bei der Anwendung pharmakologischer fMRI zur Untersuchung der neuronalen Schaltkreise nach Drogenkonsum bei nicht-humanen Primaten erzielt ( Brevard et al. 2006 ; Jenkins et al. 2004 ; Murnane und Howell 2010 ). In Experimenten mit anästhesierten Javaneraffen wurde eine Eisenoxid-Nanopartikel-Technik (IRON) eingesetzt, um Veränderungen des relativen zerebralen Blutvolumens (rCBV) nach akuter intravenöser Amphetamingabe zu messen ( Jenkins et al. 2004 ). Amphetamin verursachte deutliche Veränderungen des rCBV in Bereichen mit hoher Dopaminrezeptordichte sowie in den zugehörigen Schaltkreisen. Die größten Anstiege des rCBV wurden im parafaszikulären Thalamus, Nucleus accumbens, Putamen, Nucleus caudatus, Substantia nigra und ventralen Tegmentum beobachtet.

Um die verfälschenden Effekte von Anästhetika auszuschließen, wurden in weiteren ambitionierten Studien die neuronalen Schaltkreise der Drogeneinnahme bei wachen nicht-humanen Primaten untersucht. Die Durchführung von fMRT-Untersuchungen an wachen Tieren birgt jedoch erhebliche Herausforderungen, da sie deutlich empfindlicher auf Bewegungen der Tiere reagiert als die PET-Bildgebung und Fixierungsvorrichtungen erfordert, die vollständig aus nicht-ferromagnetischen Materialien bestehen. Trotz dieser Schwierigkeiten dürfte sich fMRT als hochwirksam erweisen, um drogeninduzierte Veränderungen der Hirnaktivität auf Systemebene zu charakterisieren. Tatsächlich zeigte eine aktuelle Studie, dass die durch MDMA aktivierten Hirnregionen – ähnlich wie bei den neurochemischen Effekten ( Baumann et al. 2008 ; Murnane et al. 2010 ) – mit den Innervationsmustern der mesolimbischen und mesokortikalen Dopaminbahnen sowie der raphe-ursprünglichen serotonergen Bahnen übereinstimmten ( Brevard et al. 2006 ). Zur weiteren Untermauerung dieser Ergebnisse zeigten vorläufige Daten aus unserem Labor, die mittels fMRT an Rhesusaffen erhoben wurden, ein vergleichbar komplexes Muster der durch MDMA hervorgerufenen Hirnaktivierungseffekte mit dopaminergen und serotonergen Elementen ( Abbildung 1 ). Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Stimulanzien mit unterschiedlichen Wirkmechanismen jeweils ein einzigartiges Wirkungsprofil auf die Hirnaktivität hervorrufen können. Der Vergleich dieser einzigartigen Profile mit Unterschieden im Selbstverabreichungsverhalten der Drogen würde ein besseres Verständnis der neuronalen Schaltkreise des Drogenkonsumverhaltens ermöglichen.

Das linke Feld zeigt Regionen, die sowohl Dopamin- als auch Serotonin-Innervationen erhalten (blau), Regionen, die Serotonin-Innervationen, aber nur eine geringe Dopamin-Innervation erhalten (grün), und Regionen, die die Zellkörper von Dopamin und Serotonin enthalten ...

Die akuten Auswirkungen von Stimulanzien auf die Hirndurchblutung und den Hirnstoffwechsel wurden an Probanden untersucht, häufig im Rahmen der Erforschung der neuronalen Grundlagen drogeninduzierter Euphorie als Determinante des Drogenkonsums. Eine Aktivierung des anterioren Cingulums wurde als Reaktion auf die akute Gabe von Kokain und verwandten Stimulanzien ( Breiter et al. 1997 ; Volkow et al. 1999c ) sowie auf kokainbezogene Umweltreize ( Childress et al. 1999 ; Kilts et al. 2001 ; Maas et al. 1998 ; Wexler et al. 2001 ) beobachtet. Darüber hinaus wurde auch eine Aktivierung des dorsolateralen präfrontalen Cortex als Reaktion auf Kokain ( Kufahl et al. 2005 ) und kokainbezogene Reize ( Grant et al. 1996 ; Maas et al. 1998 ) festgestellt . Die intravenöse Gabe von Methylphenidat führte bei gesunden Probanden zu unterschiedlichen Veränderungen des Hirnstoffwechsels ( Volkow et al. 1997b ). Probanden mit höherer Verfügbarkeit von Dopamin-D2-Rezeptoren zeigten tendenziell einen erhöhten Stoffwechsel, während solche mit geringerer D2-Verfügbarkeit tendenziell einen verringerten Stoffwechsel aufwiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Kokainkonsumenten beobachtet, bei denen die durch Methylphenidat induzierte Stoffwechselsteigerung im rechten orbitofrontalen Kortex und im rechten Striatum mit Drogenverlangen einherging ( Volkow et al. 1999c ). Andere Forscher berichteten, dass die akute Gabe von Kokain die Hirndurchblutung vor allem in den frontalen und parietalen Regionen erhöht ( Mathew et al. 1996 ).

Diese regionalen Effekte unterstreichen die wichtige Rolle integrierter Schaltkreise im Kontext der Kokainabhängigkeit. Der anteriore Gyrus cinguli, Teil des erweiterten limbischen Systems, ist anatomisch mit dem präfrontalen Kortex und dem Nucleus accumbens verbunden und erfüllt vielfältige Funktionen, darunter die Integration von Stimmung und Kognition ( Devinsky et al. 1995 ; Vogt et al. 1992 ). Der dorsolaterale und der dorsomediale präfrontale Kortex werden bei der Durchführung verschiedener kognitiver Aufgaben aktiviert, die das Arbeitsgedächtnis oder zielgerichtetes Verhalten erfordern ( Fuster 1997 ). Daher ist ersichtlich, dass die Wirkungen von Kokain über das limbische System hinausgehen und Hirnareale betreffen, die komplexen kognitiven Prozessen zugrunde liegen.

Es ist gut belegt, dass Umweltfaktoren wie kokainassoziierte Reize physiologische Reaktionen und subjektive Berichte über Kokainverlangen und -entzugssymptome auslösen können ( Ehrman et al. 1992 ). Ein möglicher Mechanismus hierfür ist die reizinduzierte Dopaminfreisetzung im dorsalen Striatum ( Volkow et al. 2006 ). Diese Annahme wird durch Berichte über eine konditionierte Dopaminfreisetzung im ventralen Striatum als Reaktion auf Amphetaminreize gestützt ( Boileau et al. 2007 ). Interessanterweise führte die orale Gabe von Methylphenidat bei Kokainabhängigen zu einem signifikanten Anstieg des Dopaminspiegels im Striatum, gemessen anhand der Verdrängung von C11-Racloprid. Allerdings konnte kein Verlangen ausgelöst werden, sofern die Probanden nicht gleichzeitig Kokainreizen ausgesetzt waren ( Volkow et al. 2008 ). Ebenso wurde gezeigt, dass drogenassoziierte Reize die metabolischen Effekte von Stimulanzien im Gehirn von Kokainabhängigen modulieren. In einer Studie verstärkte sich der metabolische Effekt von Methylphenidat im Gehirn von Kokainabhängigen, wenn Methylphenidat in Gegenwart von methylphenidatassoziierten Reizen verabreicht wurde ( Volkow et al. 2003 ). Auch die drogeninduzierte Zunahme der subjektiv wahrgenommenen Rauschzustände war stärker ausgeprägt, wenn die Probanden Methylphenidat in Gegenwart methylphenidatassoziierter Reize erhielten. Die subjektiv wahrgenommenen Rauschzustände korrelierten signifikant mit den metabolischen Effekten im Gehirn. Ähnliche Ergebnisse wurden für Probanden mit geringer Erfahrung im Umgang mit Stimulanzien berichtet ( Volkow et al. 2006 ). Demnach bietet die Neurobildgebung ein wichtiges Mittel zur Untersuchung der Mechanismen, die die Modulation des Drogenkonsums durch Umweltreize vermitteln.

In anderen Studien zur Rolle von Umweltfaktoren beim Drogenkonsum verglichen Forscher mittels fMRT die neuronalen Schaltkreise, die durch die Darbietung kokainassoziierter versus neutraler Reize bei Menschen mit Crack-Kokain-Abhängigkeit aktiviert wurden. Kokainassoziierte Reize aktivierten den anterioren cingulären und den präfrontalen Kortex, und die Aktivitätsniveaus in diesen Regionen sagten das subjektive Verlangen nach Drogen voraus ( Maas et al. 1998 ). Eine strenger kontrollierte Studie verglich die Effekte der Betrachtung kokainassoziierter Reize, Naturaufnahmen und sexuell expliziter Inhalte bei Kokainabhängigen und einer Kontrollgruppe ( Garavan et al. 2000 ). Hirnregionen, die spezifisch für die Verarbeitung von Drogenreizen und das dadurch ausgelöste Verlangen sind, wurden operational definiert als solche, die bei Kokainkonsumenten eine signifikant höhere Aktivierung zeigten, wenn sie kokainassoziierte Reize betrachteten, als bei der Betrachtung von Natur- oder sexuell expliziten Szenen. Ebenso zeigten diese Regionen eine signifikant höhere Aktivierung als gesunde Kontrollpersonen, wenn sie kokainassoziierte Reize betrachteten. Im gesamten Gehirn waren der anteriore Gyrus cinguli, der Parietallappen und der Nucleus caudatus die einzigen Regionen, die anhand dieser Kriterien als spezifisch an der Verarbeitung kokainassoziierter Reize und möglicherweise an der Vermittlung des dadurch ausgelösten Verlangens beteiligt identifiziert wurden. Der anteriore Gyrus cinguli ist zudem an kognitiven Prozessen, einschließlich der Entscheidungsfindung, beteiligt ( Walton et al. 2007 ). Spätere Arbeiten untersuchten den Zusammenhang zwischen reizinduzierter Hirnaktivierung bei kokainabhängigen, aber abstinenten Personen und einem späteren Rückfall in den Kokainmissbrauch ( Kosten et al. 2006 ). In dieser Studie erwies sich die Hirnaktivierung in sensorischen, motorischen und kognitiv-emotionalen Verarbeitungsbereichen als starker Prädiktor für einen späteren Rückfall und war signifikant prädiktiver als subjektive Angaben zum Suchtverlangen. Dies unterstützt den Einsatz der funktionellen Neurobildgebung als Instrument für die Medikamentenentwicklung.

Langzeitfolgen der Drogenkonsum

Neurochemie

Ein wesentlicher Vorteil der funktionellen Neurobildgebung liegt in der Möglichkeit, Längsschnittstudien mit wiederholten Messungen über längere Zeiträume durchzuführen. Dieser Ansatz wurde erfolgreich bei nicht-humanen Primaten eingesetzt, um sowohl vorübergehende als auch langfristige Veränderungen der Hirnchemie im Zusammenhang mit Drogenkonsum zu charakterisieren. So wurden beispielsweise PET-Studien an in Gruppen gehaltenen Javaneraffen durchgeführt, um die Auswirkungen chronischen Kokainkonsums bei dominanten und untergeordneten Tieren zu untersuchen. Obwohl dominante Affen anfänglich eine höhere Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren aufwiesen ( Grant et al. 1998 ; Morgan et al. 2002 ), führte chronischer selbstverabreichter Kokainkonsum zu D2-Rezeptorwerten, die sich nicht signifikant von denen untergeordneter Affen unterschieden ( Czoty et al. 2004 ). Die Autoren schlussfolgerten, dass chronischer Kokainkonsum die Verfügbarkeit von Dopaminrezeptoren verringert. Eine nachfolgende Studie untersuchte die Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren während einer längeren Kokainabstinenz ( Nader et al. 2006 ). Bei drei Probanden, die nur eine Woche lang Kokain konsumierten, normalisierte sich die D2-Rezeptorverfügbarkeit innerhalb von drei Wochen. Fünf Probanden, die zwölf Monate lang Kokain selbst verabreichten, wurden während einer Kokainabstinenzphase untersucht. Drei dieser fünf Probanden zeigten innerhalb von drei Monaten Abstinenz eine vollständige Erholung der D2-Rezeptorverfügbarkeit, während sich die Verfügbarkeit bei den beiden anderen Probanden auch nach einem Jahr Abstinenz nicht erholte. Die Erholungsrate korrelierte nicht mit der Gesamtmenge des konsumierten Kokains während der zwölf Monate der Selbstverabreichung. Interessanterweise wurden individuelle Unterschiede in der Erholungsrate der D2-Rezeptorverfügbarkeit auch nach medikamenteninduzierten Erhöhungen durch den D2-Rezeptorantagonisten Racloprid beobachtet ( Czoty et al. 2005 ). Ungeachtet etwaiger Diskrepanzen zeigen diese Studien, dass Affen mit einer langjährigen Vorgeschichte des Kokainkonsums zuverlässig eine geringere D2-Rezeptordichte aufweisen, die mit der Kokaindosis und der Dauer der Exposition korreliert ( Moore et al. 1998 ; Nader et al. 2002 ).

Es ist allgemein anerkannt, dass das Drogenkonsumverhalten maßgeblich von Umweltbedingungen und der Drogenanamnese beeinflusst wird. Neuroimaging-Verfahren wurden eingesetzt, um die neurobiologischen Mechanismen zu identifizieren, die dem Einfluss von Umweltfaktoren auf das Drogenkonsumverhalten zugrunde liegen. Wie bereits beschrieben, kann Kokain bei untergeordneten Affen zuverlässig als Verstärker wirken, während es bei dominanten Affen die Selbstverabreichung nicht aufrechterhält. Ebenso reagierten untergeordnete Tiere in einem Wahlversuch empfindlicher auf die verstärkende Wirkung von Kokain und wählten im Vergleich zu dominanten Tieren eine niedrigere Kokaindosis gegenüber Futter ( Czoty et al. 2005 ). Diese Unterschiede im Dominanzrang unter sozial gehaltenen nicht-humanen Primaten wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Dopamin-D2-Rezeptoren in Verbindung gebracht, die mit [ ^{<sup>18</sup>} F]-markiertem FCP gemessen wurden (siehe Nader und Czoty 2005 ). Die soziale Haltung männlicher Javaneraffen erhöhte die Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren bei dominanten Tieren, ohne dass sich dies bei untergeordneten Gruppenmitgliedern änderte. Diese Veränderungen schienen wiederum signifikante Auswirkungen auf die Selbstverabreichung von Kokain zu haben ( Morgan et al., 2002 ).

Wichtig ist, dass die mit einer hohen D2-Rezeptordichte bei dominanten Tieren verbundenen Schutzeffekte durch längeren Kokainkonsum abgeschwächt werden können ( Czoty et al. 2004 ). Dies deutet auf eine ausgeprägte Wechselwirkung zwischen Umweltfaktoren und Drogenkonsum in Bezug auf den Drogenkonsum hin. Die Beobachtung, dass weibliche Javaneraffen signifikante Veränderungen des D2-Bindungspotenzials in Abhängigkeit von der Menstruationszyklusphase aufweisen, legt zudem nahe, dass Geschlechtsunterschiede als weiterer Faktor für das Drogenkonsumverhalten untersucht werden sollten ( Czoty et al. 2009 ). Eine Übersicht über die anatomische Lokalisation der bei Primaten als Folge des Drogenkonsums gemessenen Veränderungen findet sich in Abbildung 2. Zusammenfassend zeigen diese Studien, dass der Drogenkonsum als Determinante des Drogenkonsumverhaltens in einigen Fällen durch die Plastizität von Monoaminsystemen vermittelt werden kann.

Anatomische Lokalisierung von Langzeitveränderungen, die an nichtmenschlichen Primaten als Folge der Exposition gegenüber Drogenmissbrauch gemessen wurden. Das Bild oben ist ein Sagittalschnitt eines repräsentativen Rhesusaffenhirns mit überlagerten Querschnitten ...

Klinische Studien, die funktionelle Bildgebung zur Charakterisierung der Auswirkungen einer Drogenanamnese eingesetzt haben, konzentrierten sich primär auf Langzeitveränderungen bei Personen mit einer komplexen Vorgeschichte von Mehrfachdrogenkonsum. Ähnlich wie bei nicht-humanen Primaten kann auch beim Menschen eine chronische Exposition gegenüber Stimulanzien zu einer signifikanten Reduktion neuronaler Marker der dopaminergen Funktion führen. PET-Studien zur Charakterisierung von Dopamin-D2-Rezeptoren haben zuverlässig einen lang anhaltenden Rückgang der D2-Rezeptordichte bei Stimulanzienabhängigen dokumentiert ( Volkow und Fowler 2000 ). Die reduzierte D2-Rezeptorfunktion kann die Sensitivität von Belohnungsschaltkreisen gegenüber natürlichen Belohnungen weiter verringern und das Risiko für Drogenkonsum erhöhen ( Volkow et al. 2004 ). Interessanterweise wurde kein Unterschied in der D1-Rezeptordichte zwischen kokainabhängigen Probanden und passenden Kontrollpersonen beobachtet, wie mit [ ^{<sup>11</sup>} C]-markiertem NNC 112 bestimmt wurde ( Martinez et al. 2009 ).

Die Dichte des Dopamintransporters (DAT) wurde auch mittels PET-Bildgebung untersucht. Bei Kokainabhängigen scheint die DAT-Dichte kurz nach der Kokainabstinenz erhöht zu sein, normalisiert sich jedoch im Verlauf einer langfristigen Entgiftung ( Malison et al. 1998 ). Ähnliche, durch Methamphetamin bedingte Reduktionen der Dichte von Dopaminmarkern im Gehirn wurden bei Konsumenten beobachtet ( McCann et al., 1998 ; Sekine et al., 2001; Volkow et al., 2001b ; Volkow et al., 2001d ; Johanson et al., 2006). Die reduzierte DAT-Verfügbarkeit korrelierte mit der Dauer des Drogenkonsums und dem Schweregrad persistierender psychiatrischer Symptome. Beeinträchtigungen der psychomotorischen und episodischen Gedächtnisfunktionen waren mit einer reduzierten DAT-Verfügbarkeit im Striatum und präfrontalen Kortex von Methamphetamin-Konsumenten assoziiert ( Volkow et al., 2001d ). Mithilfe von PET-Bildgebung unter Verwendung von [ ^{<sup>11</sup>} C]-markiertem d-threo-Methylphenidat zur Quantifizierung der DAT-Verfügbarkeit konnte eine teilweise Wiederherstellung der DAT-Bindung bei Methamphetamin-Abhängigen während längerer Abstinenz nachgewiesen werden ( Volkow et al. 2001 ). Dieser Zusammenhang blieb auch während der Abstinenz bestehen, wie eine aktuelle Studie belegt, die Gedächtnisdefizite bei abstinenten Methamphetamin-Konsumenten mit einer Abnahme des striatalen DAT-Bindungspotenzials in Verbindung brachte (McCann et al., 2008).

Im Einklang mit der akuten Aktivierung des anterioren Cingulums durch Kokain ( Henry et al. 2010 ; Howell et al. 2010 ; Murnane und Howell 2010 ) beeinträchtigt langfristiger Kokainkonsum die Integrität der weißen Substanz in dieser Hirnregion ( Lane et al. 2010 ). Darüber hinaus besteht bei kokainabhängigen Patienten eine inverse Korrelation zwischen Defiziten in der Integrität der weißen Substanz und der Dauer der Abstinenz ( Xu et al. 2010 ). Zusammenfassend zeigen diese Studien, dass Drogenkonsum in der Vergangenheit dopaminerge Systeme beim Menschen und möglicherweise damit verbundene Verbindungen der weißen Substanz beeinflussen kann. Einen Vergleich der Langzeitfolgen von Drogenmissbrauch bei nicht-menschlichen Primaten und Menschen findet man in Tabelle 2.

Langzeitfolgen der Exposition gegenüber Drogenmissbrauch bei nichtmenschlichen Primaten und Menschen, gemessen durch Mikrodialyse, Autoradiographie oder Neuroimaging

Es wurde auch vermutet, dass Drogenkonsum die Funktion des zentralen Nervensystems in einer Weise beeinträchtigen kann, die mit neurotoxischen Effekten übereinstimmt. In diesem Zusammenhang wurden die Auswirkungen des Drogenkonsums vor allem mit Amphetaminderivaten wie Methamphetamin und MDMA in Verbindung gebracht. Unter verschiedenen Bedingungen hat MDMA selektive und anhaltende Wirkungen auf Marker des Serotoninsystems im Gehirn. Tatsächlich zeigte eine der meistzitierten Studien zu diesen neurotoxischen Effekten, dass MDMA den Serotoningehalt im Gewebe von Totenkopfäffchen verringerte ( Ricaurte et al. 1988 ). Frühe Studien waren jedoch durch biochemische und histologische Analysen eingeschränkt, die Vergleiche zwischen verschiedenen Versuchstieren erforderten. Eine frühe PET-Bildgebungsstudie an einem Pavian charakterisierte die Auswirkungen von MDMA auf die SERT-Verfügbarkeit in vivo mithilfe von [ ^{<sup>11</sup>} C]-markiertem McN5652 ( Scheffel et al. 1998 ). Nach zweimal täglicher MDMA-Gabe über vier aufeinanderfolgende Tage zeigten PET-Scans 13–40 Tage nach der Behandlung eine reduzierte SERT-Verfügbarkeit in allen untersuchten Hirnregionen, jedoch regionale Unterschiede in der scheinbaren Erholung nach 9 und 13 Monaten. Methamphetamin reduzierte ebenfalls die DAT-Verfügbarkeit bei Pavianen ( Villemagne et al. 1998 ) und Rhesusaffen ( Hashimoto et al. 2007 ). Andere Studien lieferten jedoch uneindeutigere Ergebnisse ( Melega et al. 2008 ), darunter geringe und vorübergehende Veränderungen der D1-Rezeptor-Verfügbarkeit, die mit [<sup> ¹¹ </sup>C]-markiertem SCH23390 nachgewiesen wurden ( Hashimoto et al. 2007 ). Darüber hinaus ließen sich Verhaltensbeeinträchtigungen infolge neurochemischer Veränderungen durch Amphetaminderivate deutlich schwieriger nachweisen ( Saadat et al. 2006 ; Winsauer et al. 2002 ).

Es ist wichtig zu beachten, dass Studien zu neurotoxischen Wirkungen von Amphetaminderivaten bei Labortieren auf nicht-kontingenter Medikamentengabe basierten und nicht auf Modellen, die das Drogenkonsumverhalten berücksichtigen. Zudem wurden typischerweise hohe und wiederholte Dosen verabreicht. In einer der ersten Studien zur Charakterisierung der neurochemischen Wirkungen von selbstverabreichtem MDMA bei nicht-humanen Primaten verabreichten sich Rhesusaffen über einen Zeitraum von etwa 18 Monaten selbst MDMA. Mittels PET-Neuroimaging mit [<sup> ^11</sup> C]-markiertem DTBZ wurde die Verfügbarkeit des vesikulären Monoamintransporters (VMAT) nach mindestens zweimonatiger Drogenabstinenz quantifiziert ( Fantegrossi et al. 2004 ). Die verstärkende Wirkung von MDMA wurde durch chronische MDMA-Selbstverabreichung selektiv abgeschwächt, möglicherweise aufgrund neurotoxischer Effekte von MDMA. Es zeigten sich jedoch keine signifikanten Veränderungen des VMAT-Bindungspotenzials und keine signifikanten Veränderungen der Serotonin- oder Dopaminspiegel im postmortalen Gehirn.

Eine neuere Studie fand ähnliche Ergebnisse hinsichtlich fehlender signifikanter Veränderungen der SERT-Verfügbarkeit nach MDMA-Selbstverabreichung bei Rhesusaffen unter Verwendung von [ ^{<sup>11</sup>} C]-markiertem DASB ( Banks et al. 2008 ). Demnach führte die nicht-kontingente Verabreichung von Drogen zu neurochemischen Veränderungen ohne Verhaltenskorrelate, während die Selbstverabreichung von Drogen Verhaltensänderungen ohne signifikante neurochemische Korrelate hervorrief. Angesichts der erheblichen gesundheitspolitischen Implikationen drogeninduzierter Neurotoxizität sind weitere Studien daher dringend erforderlich. In diesem Zusammenhang zeigte die PET-Bildgebung bei Rhesusaffen, dass die Behandlung mit dem Antibiotikum Minocyclin vor oder nach der Exposition die durch Methamphetamin hervorgerufene Reduktion der DAT-Verfügbarkeit verhindert ( Hashimoto et al. 2007 ). Derartige Ansätze dürften sich als äußerst vorteilhaft für die Prävention oder Behandlung neurotoxischer Wirkungen von Amphetaminderivaten erweisen.

Studien an MDMA-Konsumenten berichteten von anhaltenden Reduktionen der globalen SERT-Bindung im Gehirn, die mit dem Ausmaß des vorherigen MDMA-Konsums korrelierten ( Ricaurte et al. 2000 ). Diese Humanstudien stimmen mit Befunden derselben Forschungsgruppe an nicht-humanen Primaten überein. Ebenso zeigten Menschen mit Methamphetamin-Anamnese, die nach etwa dreijähriger Abstinenz mittels PET-Bildgebung untersucht wurden, eine reduzierte DAT-Verfügbarkeit im Nucleus caudatus und Putamen (C-11 WIN-35,428 PET-Studien; McCann et al. 1998 ). Eine Vorstudie zum Amphetaminkonsum bei Freizeitkonsumenten von MDMA berichtete ebenfalls über eine reduzierte striatale DAT-Bindung, die mittels SPECT-Bildgebung mit [ ^<sup>123 </sup>I]-markiertem B-CIT bestimmt wurde ( Reneman et al. 2002 ). Ähnlich wie bei Tierversuchen lieferten jedoch auch Humanstudien mitunter uneindeutige Ergebnisse. Beispielsweise konnten neuere Längsschnittstudien keine signifikante Korrelation zwischen der Reduktion der SERT-Verfügbarkeit und dem Ausmaß des MDMA-Missbrauchs feststellen. Darüber hinaus zeigten sich während drogenabstinenter Phasen keine Verbesserungen der SERT-Marker ( Buchert et al. 2006 ; Thomasius et al. 2006 ).

Neben PET und SPECT wurde die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) erfolgreich zur Untersuchung von Personen mit Amphetamin-Exposition in der Anamnese eingesetzt. Diese Technik ermöglicht die Quantifizierung von Neurotransmittern und deren Metaboliten sowie potenzieller biochemischer Marker für Gliose und Zelltod in bestimmten Hirnregionen in vivo (siehe Minati et al. 2007 für eine grundlegende Beschreibung). Ähnlich wie die PET-Bildgebung lieferte dieser Ansatz bei MDMA-Konsumenten uneinheitliche Ergebnisse. In einer Studie korrelierten verringerte Verhältnisse von N-Acetylaspartat zu Kreatin mit Gedächtnisdefiziten bei MDMA-Konsumenten ( Reneman et al. 2001 ). Andere Studien berichteten jedoch über keine Unterschiede in den biochemischen Markern zwischen MDMA-Konsumenten und Kontrollpersonen ( Cowan et al. 2007 ; Daumann et al. 2004 ). Es ist zu beachten, dass eine geringe Magnetfeldstärke oder eine begrenzte Anzahl untersuchter neuroanatomischer Regionen zu einer reduzierten Sensitivität und potenziell falsch-negativen Ergebnissen führen können. Die Forschung an nicht-menschlichen Primaten mit strenger kontrollierten Versuchspopulationen, Hochleistungsmagneten und ausreichendem Zugang zu Versuchstieren, um eine Replikation über viele Hirnregionen hinweg zu ermöglichen, sollte es uns erlauben, diese Probleme anzugehen.

Neurokreislauf

Der Einfluss der Drogenanamnese auf Veränderungen der Proteinbindung in vivo wird durch eine aktuelle Studie ergänzt, die kokaininduzierte Veränderungen der Hirnstoffwechselaktivität in Abhängigkeit von der Kokain-Selbstverabreichungsanamnese dokumentierte ( Henry et al. 2010 ). Experimentell unerfahrenen Rhesusaffen wurde zunehmend der Zugang zur Kokain-Selbstverabreichung ermöglicht. Mittels PET-Neuroimaging mit [ ^{<sup>18</sup>} F]-markiertem FDG wurden akute kokaininduzierte Veränderungen des Hirnstoffwechsels im kokainnaiven Zustand sowie nach eingeschränktem und erweitertem Zugang gemessen. Im kokainnaiven Zustand beschränkten sich die kokaininduzierten Anstiege des Hirnstoffwechsels auf den anterioren Gyrus cinguli und den medialen präfrontalen Kortex. Die erhöhte Kokainexposition von eingeschränktem zu erweitertem Zugang führte zu kokaininduzierten Stoffwechseleffekten in zusätzlichen frontalen Kortexarealen und im Striatum. Im Gegensatz dazu wurde bei denselben Tieren unter beiden Zugangsbedingungen eine Toleranz gegenüber den durch Kokain hervorgerufenen Dopaminerhöhungen im Striatum beobachtet ( Kirkland Henry et al. 2009 ).

Die fortschreitende Beteiligung kortikaler und striataler Bereiche in Abhängigkeit von Kokainkonsum wurde auch bei Makaken mit der 2-[<sup> ^14</sup> C]Desoxyglukose (2-DG)-Methode nachgewiesen ( Lyons et al. 1996 ; Porrino et al. 2004 ; Porrino et al. 2002 ). In einer Reihe von Studien wurden verschiedene Probandengruppen hinsichtlich Veränderungen ihrer neurobiologischen Reaktionen auf Kokain untersucht. Die Veränderungen wurden mittels Autoradiographie nach unterschiedlich langer Kokain-Selbstverabreichung erfasst ( Porrino et al. 2002 ; Porrino et al. 2004 ). Die erste Kokainexposition führte im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Probanden zu metabolischen Effekten des Kokains, die vorwiegend in den ventralen medialen Regionen des präfrontalen Kortex lokalisiert waren. Auch im ventralen Striatum und in kleineren Bereichen des dorsalen Striatums wurden Aktivitätsveränderungen beobachtet. Nach chronischer Kokain-Selbstverabreichung dehnte sich die Aktivität im Striatum auf dorsale und ventrale Regionen aus.

Die allmähliche Ausweitung der metabolischen Effekte von Kokain ähnelt den Befunden von Henry et al. (2010) , die ebenfalls eine Aktivierung des Stoffwechsels in Kortex und Striatum nach Kokainkonsum in der Vorgeschichte beobachteten. Der Hauptunterschied zwischen diesen Studien besteht darin, dass Kokainkonsum in der Vorgeschichte ein Muster drogeninduzierter Abnahmen des Glukoseverbrauchs (gemessen mit der 2-DG-Methode) verstärkte, während er in der Vorgeschichte ein Muster kokaininduzierter Steigerungen des Glukoseverbrauchs (gemessen mit der FDG-Methode) verstärkte. Diese Diskrepanz könnte auf verschiedene methodische Unterschiede zurückzuführen sein, darunter Selbstverabreichung versus nicht-kontingente Medikamentengabe, mehrere Dosen innerhalb einer Sitzung versus eine Einzeldosis, die verabreichte Gesamtdosis sowie Unterschiede zwischen Autoradiographie und FDG-PET-Neuroimaging. Des Weiteren ist anzumerken, dass in der 2-DG-Studie die Glukoseverwertung als Vergleichsbedingung diente, wenn separate Probanden einem operanten Verstärkungsplan folgten, der zur Nahrungsgabe führte. In der FDG-Studie hingegen diente die Glukoseverwertung als Vergleichsbedingung, wenn denselben Probanden Kochsalzlösung verabreicht wurde. Es ist möglich, dass eine Vorgeschichte von nahrungsverstärktem Verhalten unterschiedliche und unabhängige Effekte hervorruft oder dass Unterschiede in der Hirnaktivierung bestehen, wenn die Wirkung von Kokain mit nahrungsverstärktem Verhalten oder der Verabreichung von Kochsalzlösung verglichen wird. Trotz der unterschiedlichen Richtung der kokaininduzierten Effekte auf die Hirnaktivität zeigt sich jedoch ein deutliches Muster in der Rekrutierung kortikaler und subkortikaler Regionen als Folge einer Drogenvorgeschichte. Eine Zusammenfassung dieses erweiterten Hirnaktivierungsmusters nach akuter Kokaingabe findet sich in Abbildung 3. Dieser Befund könnte erklären, warum eine Drogenvorgeschichte die Sensibilität von Probanden gegenüber den verstärkenden Wirkungen von Drogenmissbrauch generell erhöht.

Erhöhte Verteilung der Stoffwechselaktivierung durch einen akuten Kokainbolus als Folge der Selbstverabreichung von Kokain. Die koronalen Bilder auf der Oberseite bezeichnen Gehirnregionen auf der Ebene des präfrontalen Kortex (links) und des Striatum (rechts). ...

Die PET-Bildgebung hat einen verminderten Blutfluss in den präfrontalen Cortices chronischer Kokainkonsumenten dokumentiert (Volkow et al. 1988). Zusätzliche Studien mit PET- und SPECT-Bildgebung haben diese Ergebnisse bestätigt und gezeigt, dass Hirnperfusionsdefizite mit hoher Häufigkeit auftreten (Holman et al. 1991; Holman et al. 1993; Levinet al. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Lokale Perfusionsdefizite sind eng mit Veränderungen des Hirnstoffwechsels verbunden. Messungen des Hirnglukosestoffwechsels mit FDG bei chronischen Konsumenten dokumentierten vorübergehende Erhöhungen der Stoffwechselaktivität in Dopamin-assoziierten Hirnregionen während des Kokainentzugs (Volkow et al. 1991). Die Abnahme des frontalen Hirnstoffwechsels hielt nach Monaten der Entgiftung an. Das gleiche Muster des verminderten Glukosestoffwechsels (Reivich et al. 1985) und Perfusionsdefizite (Volkow et al. 1988) wurde in den präfrontalen Cortices einer Untergruppe von Kokainkonsumenten beobachtet, die mehrfach abgebildet wurden. In jüngerer Zeit wurden Stimmungsstörungen mit regionalen zerebralen Stoffwechselstörungen bei Methamphetamin-Konsumenten in Verbindung gebracht. Darüber hinaus zeigten entgiftete Kokainkonsumenten eine deutliche Abnahme der Dopaminfreisetzung, gemessen anhand der durch Methylphenidat induzierten Abnahme der Striatalwerte [¹¹C] Raclopridbindung (Volkow et al., 1997). Selbstberichte über "hoch" in Bezug auf das durch Methylphenidat induzierte VAS waren auch bei Kokainkonsumenten weniger intensiv. In Übereinstimmung mit der eingeschränkten Dopaminfunktion ist die durch Amphetamin induzierte Freisetzung von striatalem Dopamin bei kokainabhängigen Personen begrenzt, und dieser abgeschwächte Effekt lässt darauf schließen, dass sich Kokain selbst verabreicht (Martinez et al. 2007). Eine kürzlich durchgeführte Studie unter Verwendung von fMRI während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe bei kokainabhängigen Probanden zeigte eine beeinträchtigte Aktivierung in frontalen, striatalen und thalamischen Hirnregionen (Moelleret al. 2010). Wichtig ist, dass die Aktivierung des Thalamus signifikant mit dem Ansprechen der Behandlung korreliert. Schließlich wurde der durch FDG-Aufnahme gemessene regionale Hirnglucosestoffwechsel in Verbindung mit Dopamin-D2-Rezeptoren charakterisiert (Volkow et al., 1993, 2001a). Eine Verringerung der D2-Rezeptoren im Striatalbereich war bei entgifteten Personen mit einer verminderten Stoffwechselaktivität im orbitalen frontalen Kortex und im anterioren cingulären Kortex verbunden. Im Gegensatz dazu war der orbitale frontale Kortex bei aktiven Kokainkonsumenten hypermetabolisch (Volkow et al. 1991). Darüber hinaus zeigten chronische Methamphetaminkonsumenten eine Reduktion der D2-Rezeptoren im Striatalbereich, deren Verlust mit der Funktion des orbitofrontalen Kortex zusammenhängt (Volkow et al., 2001a), eine Region, die für exekutive Funktionen wichtig ist. Methamphetamin-Konsumenten zeigten auch eine abnormale Gehirnaktivität, die durch PET-Studien zur Messung des zerebralen Glukosestoffwechsels ermittelt wurde, mit einer höheren Aktivität im parietalen Kortex und einer niedrigeren Aktivität im Thalamus und Striatum (Volkow et al., 2001c). Zusammenfassend dokumentieren diese bei Stimulanzien-Missbrauchern beobachteten Ergebnisse eine signifikante Dysregulation der Dopaminsysteme, die sich in Veränderungen des Gehirnstoffwechsels in Bereichen niederschlägt, die an Belohnungsschaltungen beteiligt sind.

Schlussfolgerungen

Nicht-invasive neurobildgebende Verfahren haben unser Verständnis der Neurobiologie des Drogenkonsumverhaltens und der Behandlung von Drogenabhängigkeit beim Menschen erheblich erweitert. Die Möglichkeit, Wechselwirkungen von Drogen mit spezifischen Proteinzielen in vivo zu untersuchen , hat pharmakologische Wirkmechanismen identifiziert, die mit dem Missbrauchspotenzial von Drogen in Zusammenhang stehen, und die Medikamentenentwicklung unterstützt, die sich primär auf Verhaltensmodelle des Drogenmissbrauchs konzentriert. Die verstärkende Wirkung missbrauchter Stimulanzien ist eng mit der DAT-Belegung verknüpft, und der DAT wurde als potenzielles Ziel für die Medikamentenentwicklung identifiziert. Die neurobildgebende Darstellung von Veränderungen der Hirndurchblutung in Verbindung mit dem zerebralen Metabolismus, gemessen mittels PET und fMRI, eignet sich besonders gut, um die neuronalen Schaltkreise zu definieren, die den Wirkungen von Drogen auf das Verhalten zugrunde liegen. Es zeigt sich, dass die verstärkende Wirkung missbrauchter Stimulanzien über das limbische System hinausgeht und den präfrontalen Kortex sowie integrierte Schaltkreise umfasst. Die Möglichkeit, longitudinale Untersuchungen der Hirnchemie und neuronalen Funktion innerhalb einzelner Probanden durchzuführen, sollte unsere Bemühungen verstärken, Langzeitveränderungen infolge chronischen Drogenkonsums zu dokumentieren und die Erholung während längerer Abstinenz oder im Rahmen von Behandlungsinterventionen zu erhellen. Insbesondere wurden Dysregulationen der Dopaminfunktion und Veränderungen des Hirnstoffwechsels in Bereichen des Belohnungssystems mit Drogenkonsumverhalten, kognitiven Beeinträchtigungen und dem Therapieerfolg in Verbindung gebracht. Dieser Übersichtsartikel dokumentiert die hohe Übereinstimmung zwischen funktionellen Messungen mittels Neuroimaging, Neurochemie und Verhalten. Wichtig ist, dass die klinische Relevanz von Informationen aus Studien mit nicht-humanen Primaten in mehreren Fällen im Vergleich zu den Ergebnissen funktioneller Bildgebungsstudien am Menschen nachgewiesen wurde.

Es besteht ein deutlicher Bedarf, neurobildgebende Verfahren zur Untersuchung anderer Drogenklassen als Psychostimulanzien anzuwenden. Obwohl die Bedeutung von Dopamin bei Drogenabhängigkeit allgemein anerkannt ist, wurden andere Neurotransmittersysteme, die bekanntermaßen eine entscheidende Rolle bei den pharmakologischen Wirkungen von Drogenmissbrauch spielen, in der Neurobildgebung an Primaten weitgehend vernachlässigt. Die aktuelle Technologie mit PET- und SPECT-Radiochemie sollte die Quantifizierung weiterer Proteinziele neben Dopaminrezeptoren und -transportern ermöglichen. Dazu gehören Serotonin, GABA, Glutamat und andere Neurotransmitter, die eine wichtige Rolle bei Drogenabhängigkeit spielen. Es wurden bereits Fortschritte bei der Entwicklung von Techniken zur Untersuchung serotonerger und glutamaterger Systeme erzielt, und ein umfassendes Verständnis der Neurobiologie der Drogenabhängigkeit wird wahrscheinlich von der Weiterentwicklung solcher neuartiger Ansätze abhängen. In-vivo -PET-Messungen der Neurotransmitterfreisetzung bei nicht-humanen Primaten beschränkten sich bisher auf die Verdrängung der D2-Rezeptorbindung durch Dopamin im Striatum. Allerdings muss noch geklärt werden, ob andere Neurotransmitter als Dopamin die PET-Ligandenbindung an alternativen Zielorten bei nicht-humanen Primaten zuverlässig verdrängen, und es wird wichtig sein, diese Verdrängungsstudien mit direkten Messungen der Neurotransmitterspiegel, die mittels In-vivo -Mikrodialyse gewonnen werden, zu validieren.

Die Untersuchung der Hirnaktivierung mittels PET-Bildgebung mit [ ^{<sup>15</sup>} O]-Wasser und FDG wurde beim Menschen weitgehend durch fMRI ersetzt, da diese Bildgebungsmethode eine höhere zeitliche und räumliche Auflösung sowie keine Strahlenbelastung bietet. In jüngster Zeit wurden einige Erfolge bei der Anwendung von pharmakologischer fMRI an wachen nicht-humanen Primaten erzielt ( Brevard et al. 2006 ; Jenkins et al. 2004 ; Murnane und Howell 2010 ). Die Durchführung von fMRI-Untersuchungen an wachen nicht-humanen Primaten birgt jedoch erhebliche Herausforderungen, da sie naturgemäß empfindlicher auf Bewegungen der Versuchstiere reagiert als die PET-Bildgebung und Fixierungsvorrichtungen erfordert, die vollständig aus nicht-ferromagnetischen Materialien bestehen. Trotz dieser Herausforderungen dürfte sich fMRI als hochwirksam bei der Charakterisierung von medikamenteninduzierten Veränderungen der Hirnaktivität auf Systemebene erweisen. Hierfür müssen jedoch geeignete Kontrastmittel entwickelt werden, die spezifische Proteinziele im Gehirn adäquat quantifizieren können. Schließlich sollten experimentelle Designs, die Neuroimaging einsetzen, gut dokumentierte Determinanten der Medikamenteneinnahme berücksichtigen, darunter pharmakokinetische Aspekte, die Anamnese der Versuchstiere und Umweltvariablen. Zusammengenommen sollten diese sich ergänzenden und integrativen Ansätze unser Verständnis des Drogenkonsumverhaltens und der Behandlung von Drogenmissbrauch und -abhängigkeit verbessern.

Anerkennungen

Die Forschung aus dem Labor der Autoren und die Erstellung des Manuskripts wurden zum Teil durch die Zuschüsse des US-Gesundheitswesens DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 und RR00165 (Abteilung für Forschungsressourcen, National Institutes of Health) unterstützt.

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