Neuroimaging für Drogenabhängigkeit und verwandtes Verhalten (2012)

Rev Neurosci. 2011; 22 (6): 609-24. Epub 2011 Nov 25.
 
Parvaz MA, Alia-Klein N, Woicik PA, Volkow ND, Goldstein RZ.

Quelle

Medizinische Abteilung, Brookhaven National Laboratory, 30 Bell Ave., Bldg. 490, Upton, NY 11973-5000, USA.

Abstrakt

In diesem Aufsatz heben wir die Rolle von Neuroimaging-Techniken bei der Untersuchung der emotionalen und kognitiv-verhaltensbezogenen Komponenten des Suchtsyndroms hervor, indem wir uns auf die sie unterstützenden neuronalen Substrate konzentrieren. Die Phänomenologie der Drogensucht kann durch ein wiederkehrendes Muster subjektiver Erlebnisse charakterisiert werden, das Drogenintoxikation, Sehnsucht, Bingeing und Entzug mit dem Zyklus einschließt, der zu einer dauerhaften Beschäftigung mit dem Erhalten, Konsumieren und Erholen des Arzneimittels führt. In den letzten zwei Jahrzehnten haben bildgebende Studien zur Drogensucht Defizite in Gehirnkreisläufen gezeigt, die auf Belohnung und Impulsivität zurückzuführen sind. Der aktuelle Aufsatz konzentriert sich auf Studien, bei denen Positronen-Emissions-Tomographie (PET), funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) und Elektroenzephalographie (EEG) zur Untersuchung dieser Verhaltensweisen in drogenabhängigen menschlichen Bevölkerungen eingesetzt werden. Wir beginnen mit einem kurzen Bericht über die Drogensucht, gefolgt von einem technischen Bericht über jede dieser Bildgebungsmodalitäten. Wir diskutieren dann, wie diese Techniken auf einzigartige Weise zu einem tieferen Verständnis von Suchtverhalten beigetragen haben.


Stichwort: Dopamin, Elektroenzephalographie (EEG), ereignisbezogene Potentiale (ERPs), Magnetresonanztomographie (MRI), Positronen-Emissions-Tomographie (PET), präfrontaler Kortex
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Einleitung

In den letzten zwei Jahrzehnten haben wir beispiellose Fortschritte bei der Untersuchung des menschlichen Gehirns gesehen. Das Aufregendste war vielleicht das Aufkommen struktureller und funktioneller Gehirnbildgebungstechniken, die die kognitive und Verhaltensneurowissenschaft revolutioniert haben, indem sie uns einen Einblick in die Gehirnaktivität ermöglichten, die komplexen menschlichen Verhaltensweisen zugrunde liegt. Diese technologischen Fortschritte haben auch dazu geführt, dass grundlegende Erkenntnisse der Neurowissenschaft rasch in zielgerichtetere Therapien für die klinische Praxis umgesetzt werden.

Es gibt eine Vielzahl von bildgebenden Verfahren des Gehirns, die in drei Hauptkategorien eingeteilt werden können: (1) bildgebende Verfahren der Nuklearmedizin, einschließlich Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT); (2) Magnetresonanztomographie (MRI) -Techniken einschließlich strukturelle MRI, funktionelle MRI (fMRI) und MR-Spektroskopie; und (3) elektrophysiologische Bildgebungstechniken, die Elektroenzephalographie (EEG) und Magnetoenzephalographie (MEG) einschließen. Jede dieser Techniken offenbart einen anderen Aspekt der Gehirnstruktur und / oder -funktion, wodurch ein breites Wissen über die biochemischen, elektrophysiologischen und funktionellen Prozesse des Gehirns vermittelt wird. Neurotransmitter-Aktivität; Energieausnutzung und Blutfluss; und Verteilung und Kinetik von Medikamenten. Zusammen beleuchten sie komplexe neuropsychologische Erkrankungen, einschließlich der Drogensucht.

Sucht ist eine chronisch rezidivierende Krankheit, die durch Drogenvergiftung, Verlangen, Bingeing und Entzug mit Verlust der Kontrolle über drogenbedingte Verhaltensweisen gekennzeichnet ist. Dieser Zyklus mündet in der zunehmenden Beschäftigung mit dem Erreichen und Konsum der Substanz. Während der Drang, die Droge zu konsumieren, zunimmt, nimmt das Streben nach anderen (gesünderen) Belohnungen (z. B. soziale Erfahrungen, Bewegung) in der Umwelt ab, was sich nachteilig auf das Wohlbefinden des Einzelnen auswirkt (einschließlich körperlicher Gesundheit und anderer persönlicher, sozialer und sozialer Faktoren) berufliche Ziele). IRISA-Modell der Drogensucht (Impaired Response Inhibition and Salience Attribution) (Goldstein und Volkow, 2002) postuliert, dass der Zyklus durch Beeinträchtigungen von zwei breiten Verhaltenssystemen gekennzeichnet ist - Antworthemmung und Salienzuschreibung. Gemäß dem iRISA-Modell ist der Erlös und der Wert, der dem ausgewählten Medikament und den damit verbundenen konditionierten Reizen zugeschrieben wird, viel höher als der Wert, der anderen nicht-medikamentösen Verstärkern zugeschrieben wird, was wiederum mit einer Abnahme der Selbstkontrolle einhergeht.

Missbrauchsmedikamente erhöhen den mesolimbischen und den mesokortikalen Dopamin (DA), was für ihre verstärkende Wirkung entscheidend ist (Koob et al., 1994; Di Chiara, 1998). Drogenmissbrauch üben ihre verstärkenden und süchtig machenden Wirkungen aus, indem sie direkt supraphysiologische DA-Maßnahmen auslösen (Bassareo et al., 2002) und indirekt durch Modulation anderer Neurotransmitter [z. B. Glutamat, γ-Aminobuttersäure (GABA), Opioide, Acetylcholin, Cannabinoide und Serotonin] im Belohnungskreislauf des Gehirns (siehe Koob und Volkow, 2010 für eine Überprüfung). Bei chronischem Drogenkonsum ist DA D 2 Die Verfügbarkeit von Rezeptoren ist reduziert (Volkow et al., 1990a, 1997c; Nader und Czoty, 2005; Nader et al., 2006), die Funktion in dopaminerge innervierten kortikolimbischen Bereichen [einschließlich des orbitofrontalen Kortex (OFC) und des anterioren cingulate Kortex (ACC)], die die Verarbeitung von Belohnungsauffälligkeit, Motivation und inhibitorischer Kontrolle (Volkow et al., 1993a; McClure et al., 2004; Goldstein et al., 2007a).

Hier fassen wir PET-, fMRI- und EEG-Studien der Gehirnsysteme zusammen, die dem menschlichen Verhalten zugrunde liegen, die mit dem Drogensucht-Syndrom in Verbindung stehen. Hunderte von Papieren waren möglicherweise für diese Überprüfung geeignet, und wir mussten notwendigerweise selektiv vorgehen. Um dem Leser eine allgemeine Perspektive auf die raschen Fortschritte zu geben, haben wir uns entschieden, nur die wichtigsten Verhaltensbereiche hervorzuheben, einschließlich Vergiftung, Drangenkonsum, Bingeing, Entzug, Abstinenz und Rückfall, mit einer illustrativen Mischung aus Neuroimaging-Studien für mehrere Missbrauchsdrogen .

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Überblick über Neuroimaging-Techniken

Positronenemissionstomographie (PET)

PET basiert auf den physikalischen Prinzipien der (1) Positronenemission und (2) Koinzidenzdetektion (Eriksson et al., 1990; Burger und Townsend, 2003). Die Radionuklide, die bei der PET-Bildgebung verwendet werden, emittieren ein Positron (β+ ), kurz nach ihrer Erzeugung durch einen Teilchenbeschleuniger oder ein Zyklotron. Diese Radionuklide (z. B. 15O, 11C und 18F) haben im Allgemeinen kurze Halbwertszeiten (dh sie bauen sich schnell ab) und können in biologisch aktive Moleküle eingebaut werden. Die mit Radionuklid markierten Moleküle (z. B. Glukose oder Wasser), auch Radiotracer genannt, enthalten somit ein Positronen emittierendes Isotop, das durch Emission eines Positrons aus seinem Kern zerfällt (Eriksson et al., 1990).

Ein Positron ist das Antiteilchen des Elektrons: Die beiden Teilchen haben die gleiche Masse, aber unterschiedliche Ladungen; Das Elektron hat eine negative Ladung, wohingegen ein Positron eine positive Ladung hat. Wenn einem Probanden ein Radiotracer verabreicht wird, wird ein Positron emittiert. Bei der Wechselwirkung mit einem Elektron aus einem nahegelegenen Gewebe "vernichten" sich die Teilchen und erzeugen zwei Photonen, die sich in entgegengesetzte Richtungen bewegen und von einem Detektorpaar entlang der Reaktionslinie auf zwei Seiten des Vernichtungsereignisses detektiert werden. In dem Detektor werden die Photonen im sichtbaren Lichtbereich typischerweise in Photonen umgewandelt, die dann in ein elektrisches Signal umgewandelt werden. Diese elektrischen Signale von gegenüberliegenden Detektoren treten in eine Übereinstimmungsschaltung ein, in der die Übereinstimmungslogik Paare von Photonen auswählt, die innerhalb eines engen Zeitfensters (typischerweise einige ns) erfasst werden, was als Übereinstimmungsereignisse bezeichnet wird. Diese Koinzidenzereignisse werden dann zur Erzeugung eines PET-Bildes verwendet (Wahl und Buchanan, 2002).

PET ist eine vielseitige und minimalinvasive Bildgebungstechnik, die verwendet werden kann in vivo um mechanistische Fragen zur Biochemie und Physiologie bei Tieren und Menschen zu beantworten. Viele Missbrauchsdrogen und Liganden, die an die Neurotransmitter binden, die sie beeinflussen, können radioaktiv markiert und im Körper mit PET nachgewiesen werden. Die Bioverfügbarkeit kann in jedem interessierenden Organ einschließlich des Gehirns gemessen und quantifiziert werden. Zum Beispiel in der Drogenabhängigkeitsforschung [11C] Racloprid und []11C] -Kokain sind Radiotracer, die intensiv verwendet wurden; [11C] Racloprid zur Messung von D2 Verfügbarkeit von Rezeptoren und zur Messung von Veränderungen extrazellulärer DA (Volkow et al., 1994a) und [11C] -Kokain zur Messung der Pharmakokinetik und Verteilung von Kokain im menschlichen Gehirn sowie zur Bewertung der Verfügbarkeit von DA-Transportern (DAT) und ihrer Blockade durch Stimulanzien (Volkow et al., 1997b). Da wird PET verwendet in vivo und enthüllt die Pharmakokinetik und die biologische Verteilung. Es erlaubt wiederholte Tests und Anwendungen bei wachen menschlichen Teilnehmern, bei denen man parallel subjektive und objektive Messwerte für Arzneimittelwirkungen erhalten kann (Halldin et al., 2004). Die Ergebnisvariable dieser Technik ist das Bindungspotential (oder die Bindung) des Radiotracers oder die Verfügbarkeit des Rezeptors / Transporters, das dem Produkt der Rezeptor / Transporter-Dichte und der Affinität des Radiotracers für den Rezeptor / Transporter entspricht. PET kann auch zur Quantifizierung der Konzentration von Enzymen verwendet werden. In PET-Studien wurden beispielsweise die Auswirkungen von Zigarettenrauch auf die Konzentration von Monoaminoxidasen (MAO A und MAO B) im menschlichen Gehirn und Körper (Fowler et al., 2005).

Obwohl die intrinsische zeitliche Auflösung von PET-Koinzidenzereignissen sehr hoch ist (einige ns), ist eine große Anzahl von Ereignissen erforderlich, um ausreichende Zählstatistiken bereitzustellen, um ein Bild zu erzeugen. Darüber hinaus ist die Datenerfassungszeit häufig durch die Tracerkinetik, den Metabolismus und die Bindung begrenzt, die die zeitliche Auflösung gegenüber dem zu messenden physiologischen Prozess begrenzen. Zum Beispiel die Messung des Glukosestoffwechsels im Gehirn mit [18 F] Fluorodesoxyglucose mittelt die Aktivität im Gehirn über einen Zeitraum von 20 bis 30-min und die Messung des zerebralen Blutflusses (CBF) mit [15 O] durchschnittliche Wasseraktivität über ~ 60 s (Volkow et al., 1997a). Die Technik leidet auch unter einer im Vergleich zur MRT relativ geringen räumlichen Auflösung (> 2 mm). Die Hauptbeschränkung der Durchführbarkeit dieser Technik besteht jedoch darin, dass die meisten Radiotracer nur von kurzer Dauer sind und daher in der Nähe der Bildgebungseinrichtung verarbeitet werden müssen. Die Verwendung von Radioaktivität beschränkt ihre Anwendung hauptsächlich auf Erwachsene, da nur sehr wenige Studien bei Jugendlichen durchgeführt wurden, da trotz einer relativ geringen absorbierten Dosis Sicherheitsbedenken bestehen.

Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)

Die Erstellung eines MR-Bildes erfordert, dass sich das Objekt in einem starken Magnetfeld befindet. Die magnetische Stärke für menschliche MRI-Scanner reicht von 0.5 bis 9.4 T; Die Stärke der meisten klinischen MRI-Scanner ist jedoch 1.5 – 3 T. In einem Magnetfeld sind die Kernspins bestimmter Atome innerhalb des Objekts entweder parallel oder antiparallel zum Hauptmagnetfeld ausgerichtet und bewegen sich (Spin) um das Hauptfeld Magnetfeld mit einer bestimmten Frequenz, die als Larmor-Frequenz bezeichnet wird. Magnetresonanz tritt auf, wenn ein Radiofrequenz- (RF) -Impuls, der bei der (gewebespezifischen) Larmor-Frequenz angelegt wird, die Kernspins anregt und sie von niedrigeren zu höheren Energiezuständen hebt. Dies wird durch eine Drehung der Nettomagnetisierung von ihrem Gleichgewicht dargestellt. Sobald die Magnetisierung gedreht wird, wird das HF-Feld abgeschaltet und die Magnetisierung präzisiert wieder frei über die Richtung der ursprünglichen Hauptmagnetisierung. Diese zeitabhängige Präzession induziert einen Strom in einer Empfänger-HF-Spule. Der resultierende exponentiell abklingende Strom, der als freier Induktionsabfall bezeichnet wird, bildet das MR-Signal. Während dieser Zeit kehrt die Magnetisierung in ihren ursprünglichen Gleichgewichtszustand zurück (auch als Relaxation bekannt), der durch zwei Zeitkonstanten T gekennzeichnet ist1 und T2 (Lauterbur, 1973). Diese Zeitkonstanten hängen von physikalischen und chemischen Eigenschaften ab, die für den Gewebetyp spezifisch sind, und sind daher die Hauptquelle für Gewebekontrast in anatomischen Bildern (Mansfield und Maudsley, 1977). Der Satz1 und T2 Unterschiede zwischen verschiedenen Gewebetypen (z. B. graue Substanz, weiße Substanz und Cerebrospinalflüssigkeit) ergeben ein kontrastreiches MR-Bild.

Erst mit den 1990s wurde die MRI verwendet, um die Funktion des menschlichen Gehirns nicht-invasiv, schnell, mit voller Hirnabdeckung und mit relativ hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung abzubilden. Belliveau et al. (1990)Mit Gadolinium als Kontrastmittel wurde erstmals die funktionelle MRI (fMRI) eingeführt. Darauf folgte unmittelbar eine Reihe von fMRI-Studien mit dem Signal 'Blood Oxygen Level Dependent' (BOLD) (BOLD) (Ogawa et al., 1990a,b) als endogenes Kontrastmittel zur indirekten Messung der Gehirnaktivität (Bandettini et al., 1992; Kwong et al., 1992; Ogawa et al., 1992). Vor kurzem arbeiten von Logothetis et al. (2001) hat einen kausalen Zusammenhang zwischen dem BOLD - Signal und neuronalen lokalen Feldpotentialen untersucht (siehe Logothetis, 2003; Logothetis und Wandell, 2004 für Bewertungen).

Die fMRI ist aufgrund ihrer nichtinvasiven Natur (im Gegensatz zu PET und SPECT setzt die Teilnehmer nicht der Radioaktivität aus) und ist aufgrund ihrer nicht-invasiven Funktion wahrscheinlich die am weitesten verbreitete funktionelle Neuroimaging-Technik und ihre sehr hohe räumliche Auflösung (~ 1 mm). Zu den Einschränkungen dieser Technik gehört die hohe Empfindlichkeit der BOLD-Reaktion gegenüber verschiedenen nicht-neuronalen und bildgebenden Artefakten, insbesondere aufgrund ihres geringen Signal-Rausch-Verhältnisses und ihrer geringen zeitlichen Auflösung (~ 1-2) im Vergleich zu anderen Techniken, wie z EEG (obwohl viel höher als das von PET). In jüngerer Zeit hat der Einsatz von fMRI im Ruhezustand Forschern ermöglicht, die funktionelle Funktionsfähigkeit des menschlichen Gehirns im Ruhezustand zu untersuchen (Rosazza und Minati, 2011). Es hat sich gezeigt, dass Messungen der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand in allen Laboratorien reproduzierbar und konsistent sind (Tomasi und Volkow, 2010) und empfindlich auf Erkrankungen des Gehirns einschließlich der Drogensucht (Gu et al., 2010).

Elektroenzephalographie (EEG)

Das EEG liefert eine grafische Darstellung der Spannungsdifferenz zwischen zwei verschiedenen Zerebralorten, die über die Zeit aufgetragen werden. Die schwankende EEG-Spannung, die durch metallische Elektroden an der Kopfhaut aufgezeichnet wird, setzt sich aus Summen von Milliarden einzelner postsynaptischer Potentiale (sowohl inhibitorisch als auch exzitatorisch) aus großen Gruppen kortikaler Neuronen zusammen (Martin, 1991). Mehrere gut etablierte Muster wiederkehrender rhythmischer Zyklen können zuverlässig im aufgezeichneten EEG der Kopfhaut beobachtet werden und resultieren aus einem komplexen Zusammenspiel zwischen thalamokortikalen Schaltungen und lokalen und globalen kortikokortikalen Schaltungen (Thatcheret al., 1986). Der Bereich dieser Frequenzen im menschlichen EEG wird üblicherweise (wenn auch variabel) in fünf Bänder unterteilt: Delta (<4 Hz), Theta (4–7.5 Hz), Alpha (7.5–12.5 Hz), Beta (12.5–30 Hz), und Gamma (<30 Hz). Es wird angenommen, dass jede dieser EEG-Banden eine gewisse funktionelle Bedeutung hat und mit bestimmten Gehirnzuständen in Verbindung gebracht wurde (z. B. Arbeitsgedächtnis, kognitive Verarbeitung und ruhige Entspannung).

Transiente EEG-Änderungen in Frequenz- und Zeitbereichen, die zeitlich an ein externes oder internes Ereignis gebunden sind, werden als ereignisbezogene Oszillationen (EROs) bzw. ereignisbezogene Potentiale (ERPs) bezeichnet (Basar et al., 1980, 1984; Rugg und Coles, 1995; Kutas und Dale, 1997). EROs sind spektrale Änderungen, die durch ihre drei Parameter beschrieben werden können: Amplitude, Frequenz und Phase. Die Amplitude (das Gesamtmaß der schnellen Fourier-Transformation der elektrischen Leistung) ist ein Maß für die Synchronität zwischen lokalen neuronalen Anordnungen, wohingegen die Frequenzunterschiede, bei denen Leistungsspitzen am wahrscheinlichsten sind, die neurale Aktivität in verschiedenen Zellanordnungen widerspiegeln (z. B. unterschiedliche Größe, Typ und Stärke) / oder Interkonnektivität) (Corletto et al., 1967; Basar et al., 1980, 1984; Gath und Bar-On, 1983; Gath et al., 1985; Romani et al., 1988, 1991; Rahn und Basar, 1993). Phase bezieht sich auf die Erregbarkeit von Neuronen und somit auf die Wahrscheinlichkeit der Erzeugung von Aktionspotentialen (Varela et al., 2001; Pommes, 2005).

Die ERP-Komponenten werden im Allgemeinen anhand ihrer Amplituden- und Latenzzeitmessungen quantifiziert. Beispielsweise spiegeln N200, P300 und das Late-Positive-Potential (LPP) einzigartige kognitive Gehirnfunktionen wider (z. B. Aufmerksamkeit, Motivation und Führungsfunktion auf höherer Ebene). Da EEG-Aufzeichnungen eine zeitliche Auflösung (~ 1 ms) bieten, die die anderer neuroimaging-Modalitäten übertrifft, liefert sie den Informationsfluss nahezu in Echtzeit (Gevins, 1998). Andere Neuroimaging-Technologien können eine solche zeitliche Auflösung nicht erreichen, da Änderungen des Blutflusses und der Glukoseverwendung indirekte Messgrößen für die neuronale Aktivität sind und die Methoden zu deren Erfassung langsam sind. Somit sind PET und fMRI zur Bestimmung der neuronalen Chronometrie einer bestimmten Gehirnfunktion weniger gut geeignet. Eine weitere große Stärke der EEG-Technologie ist ihre Portabilität, Benutzerfreundlichkeit und niedrige Kosten. Zum Beispiel stellen Hersteller jetzt kleine, leichte und batteriebetriebene Mehrkanal-EEG-Amplifikationssysteme her, die mobilisiert werden könnten, um Patienten in Behandlungseinrichtungen, ländlichen Umgebungen und anderen abgelegenen oder restriktiven Residenzen (wie beispielsweise Gefängnissen) zu untersuchen. Diese Portabilität und Benutzerfreundlichkeit können zu einer schnellen Umsetzung der Laborergebnisse in klinische Implementierungen führen, z. B. bei der Rückfallvorhersage (Bauer, 1994, 1997; Winterer et al., 1998) oder Wiederfindungsbewertung (Bauer, 1996).

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Wesentliche Erkenntnisse des menschlichen Verhaltens bei der Drogensucht

Rausch

Eine Intoxikation tritt auf, wenn eine Person eine Medikamentendosis konsumiert, die groß genug ist, um signifikante Verhaltens-, physiologische oder kognitive Beeinträchtigungen hervorzurufen. Neuroimaging-Studien, in denen die Auswirkungen einer akuten Medikamentenvergiftung beurteilt werden, beruhen traditionell auf einer einzigen Medikamentenexposition. Dieser Prozess der kurzfristigen Medikamentenverabreichung zur Auslösung eines "Hochs" oder "Rauschens" ist traditionell mit einem Anstieg der extrazellulären DA in limbischen Gehirnregionen, insbesondere dem Nucleus Accumbens (NAcc), assoziiert. Es gibt jedoch auch Hinweise auf erhöhte DA-Konzentrationen in anderen striatalen Regionen und im Frontcortex. Stimulanzien wie Kokain und Methylphenidat (MPH) erhöhen die DA, indem sie DAT blockieren, den Hauptmechanismus für die Wiederverwendung von DA in die Nervenenden. Das mit einer stimulierenden Vergiftung (z. B. Kokain) verbundene „Hoch“ steht in einem positiven Zusammenhang mit der DAT-Blockade (Volkow et al., 1997b) und medikamenteninduzierter Anstieg der DAVolkow et al., 1999a,c). DA-verstärkende Wirkungen stehen in direktem Zusammenhang mit den verstärkenden Wirkungen von Kokain, MPH und Amphetamin (Laruelleet al., 1995; Goldstein und Volkow, 2002).

Depressiva wie Benzodiazepine, Barbiturate und Alkohol erhöhen die DA teilweise, zum Teil ihre Auswirkungen auf den GABA / Benzodiazepin-Rezeptorkomplex (Volkow et al., 2009). Opiate wie Heroin, Oxycontin und Vicodin wirken durch die Stimulierung von µ-Opiat-Rezeptoren, von denen sich einige auf DA-Neuronen befinden und andere auf den GABA-Neuronen, die die DA-Zellen und ihre Terminals regulieren (Wang et al., 1997). Es wird angenommen, dass Nikotin seine verstärkenden Wirkungen zum Teil durch Aktivierung der α4β2-Acetylcholin-Nicotinrezeptoren ausübt, die auch an DA-Neuronen identifiziert wurden. Nikotin scheint (ähnlich wie Heroin und Alkohol) auch endogene Opioide freizusetzen, was wahrscheinlich ebenfalls zu seiner Belohnung beiträgt (McGehee und Mansvelder, 2000). Schließlich wirkt Marihuana durch die Aktivierung von Cannabinoid-1 (CB1) -Rezeptoren, die DA-Zellen sowie postsynaptische DA-Signale modulieren (Gessa et al., 1998). Darüber hinaus gibt es zunehmend Beweise für die Beteiligung von Cannabinoiden an den verstärkenden Wirkungen anderer Drogen, einschließlich Alkohol, Nikotin, Kokain und Opioiden (Volkow et al., 2004).

Neben den mesolimbischen DA-subkortikalen Gehirnbereichen sind auch präfrontale kortikale (PFC) -Regionen am Vergiftungsprozess beteiligt, und ihre Reaktion auf Arzneimittel hängt zum Teil mit früheren Drogenerfahrungen zusammen. Andere Faktoren, die das Ausmaß des „Hochs“ eines Arzneimittels beeinflussen, sind die Arzneimittelabgaberate und die Clearance zum und vom Gehirn (Volkow et al., 1997b) sowie der Schweregrad des Konsums (z. B. wird das Ausmaß der DA-Zunahme mit dem Fortschreiten vom Drogenmissbrauch zur Drogenabhängigkeit verringert; Volkow et al., 2002). PET-Studien haben gezeigt, dass die Medikamentenvergiftung im Allgemeinen mit Änderungen der Glukoseverwertung im Gehirn zusammenhängt, die als Marker für die Gehirnfunktion dienen. Bei Kokainmissbrauchern nimmt die akute Kokainverabreichung und bei Alkoholikern (und Kontrollen) die akute Alkoholverabreichung den Glucosestoffwechsel im Gehirn (London et al., 1990a,b; Volkow et al., 1990b; Gu et al., 2010). Diese Reaktionen sind jedoch variabel und hängen nicht nur von dem verabreichten Medikament ab, sondern auch von individuellen Eigenschaften. Zum Beispiel hat sich gezeigt, dass die akute Verabreichung von MPH bei aktiven Kokainmissbrauchern mit niedrigem D den Glucosestoffwechsel im PFC, OFC und Striatum erhöht2 Rezeptorverfügbarkeit (Ritz et al., 1987; Volkow et al., 1999b), während es bei nichtabhängigen Personen den Stoffwechsel in diesen präfrontalen Regionen verringert (Volkow et al., 2005). Studien mit CBF- und BOLD-Methoden haben im Allgemeinen Aktivierungen während der Medikamentenvergiftung gezeigt (Volkow et al., 1988b; Mathew et al., 1992; Tionen et al., 1994; Adams et al., 1998; Ingvar et al., 1998; Nakamura et al., 2000) mit Ausnahmen für Kokain, das CBF im gesamten Gehirn senkt, einschließlich des frontalen Kortex (eine Wirkung, die als vaskokonstringierende Wirkung von Kokain betrachtet wird) (Wallaceet al., 1996). fMRI-Studien haben auch die erfreulichen Erfahrungen während einer Medikamentenvergiftung mit subkortikaler Striatalfunktion nach akuter Medikamentengabe über mehrere Medikamentenklassen hinweg miteinander verknüpft (Breiter et al., 1997; Stein et al., 1998; Kufahl et al., 2005; Gilman et al., 2008).

Vor diesen Neuroimaging-Studien lieferten EEG-Messungen einige der ersten in vivo Daten zu den akuten Wirkungen von Medikamenten im menschlichen Gehirn. Beispielsweise wurde die akute Nikotinverabreichung mit starken Erhöhungen der von der Kopfhaut aufgezeichneten Aktivitätsverschiebungen von niedrigen (Delta, Theta, niedriger Alpha) zu hohen Frequenzen (höheres Alpha, Beta) verknüpft, was auf einen Erregungszustand hinweist (Domino, 2003; Teneggi et al., 2004). Im Gegensatz dazu zeigen EEG-Studien, dass niedrige Dosen von Alkohol zu Veränderungen in den Theta- und niedrigeren Alpha-Frequenzbändern führen, während Effekte bei höheren Frequenzen dazu neigen, von individuellen Faktoren wie der Trinkgeschichte und dem EEG-Ausgangswert vor der Einnahme (Lehtinen et al., 1978, 1985; Ehlers et al., 1989). Dieser Anstieg von Alpha wurde auch mit dem erhöhten Gefühl von Drogen-induzierter Euphorie oder "hoch" in Marihuana (Lukas et al., 1995) und Kokain (Herning et al., 1994). Steigern Sie bei der Kokainsucht das Beta (Herning et al., 1985, 1994), Delta (Herning et al., 1985), frontales Alpha (Herning et al., 1994) und globales Spektrum (Reid et al., 2008) wurden auch Aktivitäten gemeldet. Es wurde beobachtet, dass die akute Verabreichung illegaler Drogen verschiedene ERP-Komponenten in allen Medikamentenklassen verändert (Roth et al., 1977; Herning et al., 1979, 1987; Porjesz und Begleiter, 1981; Velasco et al., 1984; Lukas et al., 1990). Zum Beispiel wurde festgestellt, dass Alkohol das auditive N100 abschwächt (Hari et al., 1979; Jaaskelainen et al., 1996) und P200 (Hari et al., 1979; Pfefferbaum et al., 1979; Jaaskelainen et al., 1996Amplituden. Eine erhöhte Latenz und verringerte P300-Amplituden wurden auch als Reaktion auf Alkoholvergiftung berichtet (Teo und Ferguson, 1986; Daruna et al., 1987; Kerin et al., 1987; Lukas et al., 1990; Wand und Ehlers, 1995).

Neuroimaging-Studien zur Medikamentenvergiftung lassen auf eine Rolle von DA in PFC- und Striatalfunktionen schließen, die spezifisch mit anxiolytischen Wirkungen von Missbrauchsdrogen assoziiert ist, was durch eine Zunahme langsamerer EEG-Spektralbanden quantifiziert wird. Obwohl zahlreiche Tierstudien ähnliche DA-abhängige Dysfunktionen während einer Medikamentenvergiftung gezeigt haben, sind nur neuronale Imaging-Studien des Menschen in der Lage, diese Ergebnisse mit Verhaltensmanifestationen wie durch Intoxikation hervorgerufenem Hoch und Verlangen zu integrieren.

Verlangen

Die pharmakologischen Wirkungen eines Arzneimittels werden durch nicht-pharmakologische Kontextfaktoren (z. B. Orte, Personen oder Utensilien, die mit der Einnahme von Medikamenten zusammenhängen) moduliert. Da diese Faktoren durchgängig mit den pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels gekoppelt sind, werden sie in die intensiven Erfahrungen mit dem Drogenkonsum integriert und werden durch die Pavlovianische Konditionierung zu „Motivationsmagneten“ oder „Drogentönen“ (Berridge, 2007; Berridge et al., 2008). Diese Konditionierung formuliert die Erwartungen eines Individuums an die Wirkung eines Medikaments und modifiziert wiederum die neuronalen und Verhaltensreaktionen auf das Medikament. Bei drogenabhängigen Individuen sind zum Beispiel die Aufmerksamkeit und andere kognitive und motivationale Prozesse auf das Medikament ausgerichtet und von nicht-medikamentösen Reizen entfernt, die zu einem dringenden Wunsch führen, das Medikament bei anfälligen Individuen (z. Johanson et al., 2006).

In Labors wird ein Verlangen normalerweise erreicht, indem die Teilnehmer Bildern ausgesetzt werden, die drogenbedingte Reize darstellen. Mit dieser Technik bei Kokainkonsumenten, PET [11Studien von C] raclopride haben gezeigt, dass Videos mit Kokain-Cue eine signifikante Freisetzung von DA im dorsalen Striatum hervorrufen können. Dieser Anstieg steht im positiven Zusammenhang mit dem Drang nach Drogenkonsum, insbesondere bei schwerkranken Menschen (Volkow et al., 2006, 2008). Eine weitere PET-Studie hat gezeigt, dass chronische Kokain-Täter ein gewisses Maß an kognitiver Kontrolle behalten, wenn sie angewiesen werden, durch ein niedriger Metabolismus quantifiziertes cue-induziertes Craving zu hemmen, wobei die kognitive Hemmung im rechten OFC und im NAcc (Volkow et al., 2010). Diese Ergebnisse sind folgerichtig, da zwischen DA D ein signifikanter Zusammenhang besteht2 Rezeptorbindung im ventralen Striatum und die Motivation zur Medikamenten-Selbstverabreichung, gemessen an [11C] Racloprid (Martinez et al., 2005) und [18F] desmethoxyfallypride (Heinz et al., 2004).

Studien, die CBF, Glukosemetabolismus oder BOLD messen, haben ebenfalls gezeigt, dass drogeninduziertes Verlangen bei drogensüchtigen Individuen mit Aktivierungen im perigenualen und ventralen ACC verbunden ist (Maas et al., 1998; Childresset al., 1999; Kilts et al., 2001; Wexler et al., 2001; Brody et al., 2002, 2004; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Grusser et al., 2004; Myrick et al., 2004; McClernon et al., 2005; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), mediale PFC (Grusser et al., 2004; Heinz et al., 2004; Tapert et al., 2004; Wilson et al., 2005; Goldstein et al., 2007b), OFC (Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Sell ​​et al., 2000; Bonson et al., 2002; Brody et al., 2002; Wrase et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2003, 2004; Myrick et al., 2004) Insula (Wang et al., 1999; Sell ​​et al., 2000; Kilts et al., 2001; Brody et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert et al., 2004ventraler tegmentaler Bereich und andere mesencephale Kerne (Sell ​​et al., 1999; Due et al., 2002; Smolka et al., 2006; Goldstein et al., 2009c). Gehirnregionen, die mit der Verarbeitung und dem Abruf von Erinnerungen befasst sind, werden auch während des Verlangens aktiviert, einschließlich der Amygdala (Grant et al., 1996; Childresset al., 1999; Kilts et al., 2001; Schneider et al., 2001; Bonson et al., 2002; Due et al., 2002), Hippocampus und Hirnstamm (Daglish et al., 2003). Bemerkenswert ist der Nachweis, dass diese Auswirkungen auch bei der Kontrolle der Auswirkungen des pharmakologischen Entzugs beobachtet werden (Franklin et al., 2007).

Im Allgemeinen legen Befunde aus Verlangen nach Studien bei Drogenkonsumenten nahe, dass die Aktivierung von Mesokortex (einschließlich der OFC und ACC) bei der Verarbeitung von Medikamenten-Queues verstärkt wird und dass die Erwartung des Medikaments in diesem Prozess eine bedeutende Rolle spielt. Diese Beweise erklären zum Teil die Schwierigkeit für Drogenkonsumenten, sich auf andere nicht drogenbezogene Hinweise zu konzentrieren. Interessanterweise zeigte eine PET-Studie bei Frauen, jedoch nicht bei männlichen Kokainmissbrauchern, eine Abnahme des Metabolismus in präfrontalen Regionen, die an einer Selbstkontrolle beteiligt sind, nachdem sie Kokain-Quecksilber ausgesetzt waren. Dies könnte dazu führen, dass sie bei der Exposition gegenüber dem Medikament anfälliger sind (Volkow et al., 2011). Diese Feststellung stimmt mit präklinischen Studien überein, die darauf hindeuten, dass Östrogen das Risiko für Drogenmissbrauch bei Frauen erhöht (Anker und Carroll, 2011).

EEG wurde auch verwendet, um die Reaktivität auf medikamentenassoziierte Stimuli bei verschiedenen Missbrauchsdrogen zu untersuchen. Zum Beispiel wurde eine erhöhte kortikale Aktivierung als Reaktion auf eine Medikamenten-Queue-Exposition bei alkoholabhängigen Patienten berichtet (quantifiziert durch die dimensionale EEG-Komplexität) (Kim et al., 2003) und bei kokainabhängigen Personen (quantifiziert durch hohes Beta und niedrige Alpha-Spektralleistung) (Liu et al., 1998). Eine weitere Studie mit kokainsüchtigen Personen zeigte einen Anstieg der Beta-Spektralkraft zusammen mit einer Abnahme der Delta-Leistung, während mit Kokain-Utensilien umgegangen und ein Crack-Kokain-Video betrachtet wurde (Reid et al., 2003). Dieses Muster wurde auch beobachtet, wenn diese Personen in Ruhe mit gesunden Kontrollen verglichen wurden (Noldy et al., 1994; Herning et al., 1997) und diese Erhöhung des Beta-Werts war mit dem vorherigen Kokainkonsum (Herning et al., 1997). Bei der Nikotinsucht wurde ein Anstieg der Theta- und Beta-Spektralleistung als Reaktion auf zigarettenbezogene Hinweise beobachtet (Knott et al., 2008). In ERP-Studien wurde auch über eine stärkere kortikale Aktivierung als Reaktion auf Arzneimittel-Hinweise berichtet. Zum Beispiel wurde eine erhöhte Amplitude von P300 und anderen P300-ähnlichen Potentialen als Reaktion auf medikamentöse Hinweise in Alkohol berichtet (Herrmann et al., 2000) und Nikotin (Warren und McDonough, 1999) süchtige Personen. Erhöhte LPP-Amplituden wurden auch als Reaktion auf drogenbezogene Bilder im Vergleich zu neutralen Bildern in Alkohol berichtet (Herrmann et al., 2001; Namkoong et al., 2004; Heinze et al., 2007), Kokain- (Franken et al., 2004; van de Laar et al., 2004; Dunning et al., 2011) und Heroin- (Franken et al., 2003) süchtige Personen.

Diese Daten deuten im Allgemeinen darauf hin, dass medikamentenassoziierte Stimuli mit signifikant höheren neuronalen Aktivierungen zusammenhängen, was auf eine Steigerung der Anreize und Erregung hinweist, wenn medikamentenassoziierte Stimuli von drogenabhängigen Personen angetroffen werden oder davon erwartet werden. Diese Ergebnisse bestätigen Theorien, die die Sucht als Veränderung des Motivations- und Belohnungssystems des Gehirns aufstellen (Volkow und Fowler, 2000; Robinson und Berridge, 2001; Goldstein und Volkow, 2002), wo die Verarbeitung zu Drogen und konditionierten Hinweisen und weg von anderen Verstärkern tendiert, die mit dem Verlangen verbunden sind (Franken, 2003; Mogg et al., 2003; Waters et al., 2003).

Verlust der hemmenden Kontrolle und des Sturzes

Inhibitorische Kontrolle ist ein neuropsychologisches Konstrukt, das sich auf die Fähigkeit bezieht, die Inhibierung schädlicher und / oder unangemessener Emotionen, Wahrnehmungen oder Verhalten zu steuern. Kritisch ist, dass die Störung des selbstkontrollierten Verhaltens während des Drogenkonsums und der Intoxikation wahrscheinlich noch verstärkt wird, was durch einen Kompromiss in einer wesentlichen Funktion des PFC beeinflusst wird: seine hemmende Wirkung auf subkortikale Striatalregionen (einschließlich NAcc) (Goldstein und Volkow, 2002). Diese Beeinträchtigung der Top-Down-Kontrolle (eine zentrale PFC-Funktion) würde Verhaltensweisen freigeben, die normalerweise streng überwacht werden, und es werden stressähnliche Reaktionen simuliert, bei denen die Kontrolle ausgesetzt wird und stimulusgesteuertes Verhalten erleichtert wird. Diese Aussetzung der kognitiven Kontrolle trägt zur Entzündung bei. eine diskrete Zeitspanne, in der sich eine Person mit dem wiederholten und ungebremsten Konsum der Substanz befasst, häufig auf Kosten von Verhaltensweisen, die zum Überleben erforderlich sind, einschließlich Essen, Schlafen und Aufrechterhaltung der körperlichen Sicherheit. Diese Zeiträume setzen normalerweise ab, wenn die Person stark erschöpft ist und / oder nicht in der Lage ist, mehr Arzneimittel zu beschaffen.

Neuroimaging-Studien legen die Beteiligung des Thalamo-OFC-Schaltkreises und des ACC als neuronale Substrate nahe, die dem Binge-Verhalten zugrunde liegen. Insbesondere wurde berichtet, dass süchtige Personen eine signifikante Reduktion von D aufweisen2 Verfügbarkeit von Rezeptoren im Striatum (siehe Volkow et al., 2009 für eine Überprüfung), die wiederum mit einem verminderten Metabolismus im PFC (insbesondere OFC, ACC und dorsolateralen PFC) einhergeht und dass diese Beeinträchtigungen nicht vollständig auf eingeschränkte Verhaltensreaktionen und Motivation zurückzuführen sind (Goldstein et al., 2009a). Da diese PFC-Regionen an der Zugehörigkeit zur Salienz, der Hemmungskontrolle, der Emotionsregulierung und der Entscheidungsfindung beteiligt sind, wird postuliert, dass eine DA-Dysregulation in diesen Regionen den Motivationswert der Drogenkonsum steigern und zu einem Kontrollverlust bei der Drogenkonsumierung führen kann (Volkow et al., 1996a; Volkow und Fowler, 2000; Goldstein und Volkow, 2002).

Tatsächlich gibt es Belege dafür, dass diese Regionen, insbesondere die OFC, bei anderen Störungen der Selbstkontrolle, die zwanghaftes Verhalten mit sich bringen, wie etwa Zwangsstörungen (Zald und Kim, 1996; Menzies et al., 2007; Chamberlain et al., 2008; Yoo et al., 2008; Rotge et al., 2009).

Obwohl es schwierig ist, die zwanghafte Medikamenten-Selbstverabreichung beim Menschen zu testen, haben clevere Labordesigns einige der praktischen Einschränkungen überwunden, die bei der Untersuchung des Bingeing beim Menschen auftreten. In einer kürzlich durchgeführten fMRI-Studie durften nicht-behandlungssuchende Kokainabhängige wählen, wann und wie oft sie intravenöses Kokain innerhalb einer beaufsichtigten 1-h-Sitzung selbst verabreichen sollten. Wiederholtes selbstinduziertes Hoch korrelierte negativ mit der Aktivität in limbischen, paralimbischen und mesokortikalen Regionen einschließlich OFC und ACC. Das Verlangen dagegen korrelierte positiv mit der Aktivität in diesen Regionen (Risinger et al., 2005) (siehe auch Foltin et al., 2003). Das Simulieren der zwanghaften Medikamenten-Selbstverabreichung gegenüber anderen zwanghaften Verhaltensweisen (wie z. B. Glücksspiele, wenn dies eindeutig nicht mehr von Vorteil ist) kann einen unschätzbaren Einblick in die Schaltkreise bieten, die bei Suchtstörungen den Kontrollverlust begründen. Interessanterweise verringerte die orale MPH die Impulsivität signifikant und verbesserte die zugrunde liegenden ACC-Antworten bei kokainabhängigen Personen (Goldstein et al., 2010).

Ein weiteres verwandtes Konstrukt ist das kompromittierte Selbstbewusstsein bei drogenabhängigen Personen. Dysfunktionelles Selbstbewusstsein und Einsichten charakterisieren verschiedene neuropsychiatrische Erkrankungen, die klassische neurologische Insulte umfassen (z. B. visuelle Vernachlässigung oder Anosognosie bei Hemiplegie) bis hin zu klassischen psychiatrischen Erkrankungen (z. B. Schizophrenie, Manie und andere Gemütsstörungen).Orfei et al., 2008). Als kognitive Störung (Goldstein und Volkow, 2002), Drogenabhängigkeit weist auch ähnliche Anomalien in der Selbstwahrnehmung und Verhaltenskontrolle auf, die auf eine zugrunde liegende neurale Dysfunktion zurückzuführen sind. Studien zum Alkoholmissbrauch haben beispielsweise berichtet, dass Alkohol das Selbstbewusstsein des Einzelnen durch die Hemmung kognitiver Prozesse höherer Ordnung im Zusammenhang mit (Teilnahme, Kodierung oder Sensitivität) von selbstrelevanten Informationen verringert, eine ausreichende Voraussetzung, um weiteren Alkoholkonsum zu induzieren und aufrechtzuerhalten (sehen Rumpf und Jung, 1983; Hull et al., 1986 für Bewertungen). Darüber hinaus hat eine kürzlich durchgeführte Studie gezeigt, dass kokainsüchtige Personen eine Diskrepanz zwischen aufgabenbezogenen Verhaltensreaktionen (Genauigkeit und Reaktionszeit) und dem selbstberichteten Aufgabeneinsatz zeigen, was die Unterbrechung ihrer Fähigkeit zur Wahrnehmung innerer Motivationstriebe (Goldstein et al., 2007a).

Abnormalitäten in der Insula und in den medialen PFC-Regionen (einschließlich ACC und medialen OFC) und in subkortikalen Regionen (einschließlich des Striatum) wurden mit Einsicht und Verhaltenskontrolle sowie mit miteinander verbundenen Funktionen (Gewohnheitsbildung und -bewertung) in Verbindung gebracht (Bechara, 2005). Diese Überlegungen erweitern die Konzeptualisierung der Sucht über den Zusammenhang mit dem Belohnungskreislauf, neurokognitiven Beeinträchtigungen bei der Antworthemmung und der Salienzuschreibung (Goldstein und Volkow, 2002; Bechara, 2005) und Neuroadaptationen in Speicherschaltungen (Volkow et al., 2003), um die beeinträchtigte Selbstwahrnehmung und den Einblick in die Krankheit einzubeziehen (siehe Goldstein et al., 2009b für eine Überprüfung).

Studien, in denen das EEG eingesetzt wurde, haben zuverlässig Beta-Frequenzen mit niedriger Spannung gemeldet (Kiloh et al., 1981; Niedermeyer und Lopes da Silva, 1982) bei Alkoholikern. Diese Beta-Aktivität, die eine Übererregung widerspiegeln kann (Saletu-Zyhlarz et al., 2004) wurde nachgewiesen, dass sie der Menge und Häufigkeit des Alkoholkonsums entspricht und zuverlässig zwischen „niedrigen“ und „moderaten“ Alkoholtrinkern (bestimmt durch Alkoholkonsum) sowie der familiären Vorgeschichte des Alkoholismus (Ehlers et al., 1989; Ehlers und Schuckit, 1990). Gleichzeitige Delta-Zunahmen wurden bei Trinkern mit hohem Alkoholkonsum im Vergleich zu Alkoholtrinkern mit und ohne Alkoholkonsum bei jungen Erwachsenen beobachtet (Polich und Courtney, 2010) und mit gleichzeitiger Zunahme der Theta- und Alpha-Frequenzen 25 min post-binge-artige Kokaindosierung (Reid et al., 2006).

Die inhibitorische Kontrolle wurde weitgehend durch Quantifizierung der N200- und P300-ERP-Komponenten in Go / No-Go-Aufgaben untersucht. Diese Komponenten dienen zur Messung erfolgreicher Verhaltensunterdrückung und kognitiver Kontrolle (Dong et al., 2009) und aus ACC und assoziierten Regionen generieren, werden erhöht, wenn eine Antwort innerhalb einer Reihe positiver Antworten (Go-Tests) (No-Go-Test) zurückgehalten wird (Falkenstein et al., 1999; Bokura et al., 2001; Van Veen und Carter, 2002; Bekker et al., 2005). Über abgestumpfte N200-Amplituden wurde bei Personen mit Alkohol berichtet (Easdon et al., 2005), Kokain (Sokhadze et al., 2008), Heroin (Yang et al., 2009), Nikotin (Luijten et al., 2011) und sogar das Internet (Cheng et al., 2010; Dong et al., 2010) Sucht. Binge-Trinker zeigten jedoch im Vergleich zu Kontrollen größere N200- und kleinere P300-Werte.Crego et al., 2009) und Gesichtserkennungsaufgabe (Ehlers et al., 2007), was tatsächlich eher mit einer Beeinträchtigung der emotionalen Verarbeitung (Motivation, Salience) als mit einem Verlust der Kontrolle vereinbar ist.

Tierabhängige Suchtmodelle haben wichtige Hinweise auf die Neurobiologie geliefert,Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren und Everitt, 2004) zeigen, dass diese Verhaltensweisen DA-, serotonerge und glutamatergische Schaltkreise umfassen (Loh und Roberts, 1990; Cornishet al., 1999). Der Nutzen von Tierversuchen hängt jedoch davon ab, inwieweit sich diese Verhaltensweisen mit der hemmenden Selbstkontrolle beim Menschen überschneiden. Insbesondere ist es schwierig festzustellen, inwieweit solche Verhaltensweisen möglicherweise für die vermuteten kognitiven Defizite relevant sind, die einer gestörten Hemmkontrolle beim Menschen unterliegen können. Neuroimaging-Studien umgehen diese Einschränkung, indem sie die neuronalen Substrate untersuchen, die diesen kognitiven Defiziten zugrunde liegen, und indem sie einen Link zu den entsprechenden Verhaltensmanifestationen herstellen.

Rückzug und Rückfall

Drogenentzug bezieht sich auf eine Vielzahl von Symptomen, einschließlich Müdigkeit, Reizbarkeit, Angstzuständen und Anhedonie, die auftreten, wenn ein Medikament, das körperliche Abhängigkeit verursacht, plötzlich beendet wird (Gawin und Kleber, 1986). Diese Symptome können abhängig von der Art des Arzneimittels und der Dauer der Abstinenz vom letzten Drogenkonsum variieren und unterscheiden sich häufig durch „frühe“ vs. „langwierige“ Entzugserscheinungen.

Im Allgemeinen deuten PET-Studien mit drogensüchtigen Personen auf dauerhafte drogenbedingte Anpassungen (meist reduzierte Empfindlichkeit) der regionalen neuronalen Reaktionsfähigkeit während des Entzugs hin. Signifikant niedrigere relative CBF-Werte im linken lateralen PFC sowie Abnahme des Glucosestoffwechsels im PFC wurden bei regelmäßigen Kokainkonsumenten während eines vorzeitigen Entzugs (10-Tage) und stärkerem Entzug aus Kokain berichtet als bei gesunden Kontrollen (Volkow et al., 1988a, 1991). CBF wurde auch bewertet Dynamischer Suszeptibilitätskontrast der MR nach Entzug über Nacht von Nikotin sowie nach Nikotinersatz. Die Ergebnisse dieser Analyse zeigten eine Abnahme des Thalamus-CBF während des Entzugs, erhöhten jedoch den CBF im ventralen Striatum durch Nikotinersatz (Tanabeet al., 2008). Studien zum Glukosemetabolismus haben während der Entgiftung im Striatal-Thalamo-OFC-Bereich während des Alkoholentzugs während des Alkoholentzugs eine verringerte metabolische Aktivität gezeigt, während der Alkoholkonsum während des langwierigen Alkoholentzugs vorwiegend niedriger war (Volkow et al., 1992a, 1993a,b, 1994b, 1997c,d; Catafau et al., 1999). In Bezug auf die Kokainsucht haben Studien berichtet, dass die ventrale Striatalaktivität während des Drogenentzugs ähnlich metabolisch abgenommen hat, und die Aktivität des OFC und der Basalganglien während des frühen Entzugs (innerhalb der 1-Woche nach Abstinenz) stärker war (Volkow et al., 1991) und geringere metabolische Aktivität in der PFC während längerem Entzug (1-6-Wochen seit letzter Verwendung) (Volkow et al., 1992b). Unterstriatales DA D2 Rezeptor-Bindung während des Entzugs wurde in Kokain gefunden (Volkow et al., 1993a), Alkohol- (Volkow et al., 1996b), Heroin (Wang et al., 1997), Methamphetamin- (Volkow et al., 2001) und bei Nikotinabhängigen (Fehr et al., 2008). Dieser Effekt war mit einem niedrigeren Metabolismus bei OFC und ACC bei kokainabhängigen Personen und Alkoholikern und ausschließlich bei der OFC bei Methamphetamin-abhängigen Personen verbunden (Volkow et al., 2009).

Ein medikamenteninduzierter Entzug beinhaltet auch das Auftreten eines negativen emotionalen Zustands (z. B. Dysphorie), der durch die anhaltende Unfähigkeit gekennzeichnet ist, aus den üblichen nicht-medikamentösen Belohnungen (z. B. Nahrung, persönliche Beziehungen) Vergnügen zu ziehen. Dieser anhedonische Zustand könnte möglicherweise eine adaptive Reaktion auf wiederholte DA-Verstärkung durch Missbrauchsdrogen im Belohnungskreislauf widerspiegeln, wodurch das Belohnungssystem gegenüber natürlichen Verstärkern weniger empfindlich wird (Cassens et al., 1981; Barr und Phillips, 1999; Barr et al., 1999) und andere nicht medikamentöse Verstärker (z. B. Geld; Goldstein et al., 2007a). Diese adaptive DA-induzierte Reaktion kann die Funktion von PFC, OFC und ACC bei drogenabhängigen Personen beeinträchtigen und Defizite fördern, die denen bei nicht drogenabhängigen depressiven Patienten ähnlich erscheinen. Tatsächlich wurden in Studien mit klinisch (nicht drogenabhängigen) depressiven Patienten Anomalien der dorsolateralen, ventrolateralen und medialen Aspekte des PFC einschließlich ACC und OFC festgestellt (Elliott et al., 1998; Mayberg et al., 1999) bei kognitiven (z. B. Planungsaufgaben) und pharmakologischen Herausforderungen. Diese arzneimittelinduzierten Veränderungen der Funktion von PFC, ACC und OFC (aber auch Striatal- und Insula-Regionen) können die Fähigkeit zur Regulierung von Emotionen beeinträchtigen (Payer et al., 2008) relevant für die Bewältigung von Stress, in der Tat ein starker Prädiktor für Rückfälle (Goeders, 2003) (sehen Sinha und Li, 2007 für eine Überprüfung).

Während der Kokain-Abstinenz haben EEG-Studien ein verringertes Delta (Alper et al., 1990; Roemer et al., 1995; Prichep et al., 1996), Theta (Roemer et al., 1995; Prichep et al., 1996; Herning et al., 1997), aber erhöhtes Alpha (Alper et al., 1990) und Beta-Power (Costa und Bauer, 1997; Herning et al., 1997; King et al., 2000). Auch bei heroinabhängigen Personen wurde während des vorzeitigen Entzugs ein Anstieg des Alpha-Spiegels beobachtet (Shufman et al., 1996). Im Gegensatz zu dem bei der Kokainabstinenz beobachteten Muster steigt die Theta-Stärke während des Nikotin-Entzugs an, während sowohl die Alpha- als auch die Beta-Stärke abnehmen (zur Übersicht siehe Domino, 2003; Teneggi et al., 2004). Diese Zunahme der Theta-Kraft korrelierte mit Schläfrigkeit (Ulett und Itil, 1969; Dolmierski et al., 1983) und der Übergang vom Wachzustand zum Schlaf (Kooi et al., 1978), während die Abnahme der Alpha-Frequenz mit einer langsamen Reaktionszeit (Surwillo, 1963), verminderte Erregung und verminderte Wachsamkeit (Ulett und Itil, 1969; Knott und Venables, 1977). Diese Defizite in der Alpha-Aktivität scheinen sich mit anhaltender Abstinenz umzukehren, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise die akuten Auswirkungen des Drogenentzugs messen (Gritz et al., 1975). ERP-Messungen während des Entzugs bei Alkoholikern haben zu einer Zunahme der N200- und P300-Latenzzeiten und einer Abnahme der N100- und P300-Amplituden geführt (Porjesz et al., 1987a,b; Parsons et al., 1990). Reduzierte P300-Amplitude ist ein konsistenter Befund während Kokain (Kouri et al., 1996; Biggins et al., 1997; Gooding et al., 2008), Heroin (Papageorgiou et al., 2001, 2003, 2004) und Nikotinabstinenz (Daurignac et al., 1998) normalisiert nach Verabreichung von Buprenorphin (einem μ-Opioidrezeptor-Partialagonisten) an süchtige Personen, die Heroin und Kokain genommen hatten (Kouri et al., 1996).

Darüber hinaus wurden sowohl EEG- als auch ERP-Indizes verwendet, um einen Rückfall vorherzusagen. Beispielsweise unterschied sich die Alpha- und Theta-Aktivität bei nüchternen Alkoholikern mit einer Genauigkeit von 83 – 85% zwischen Abstinenzern und Rezidiven nach Klassifizierungsmethoden (Winterer et al., 1998). Eine durch Hochfrequenz-Beta-Aktivität quantifizierte Hyperarose des Zentralnervensystems erwies sich auch als verlässlicher Klassifikator zwischen abstinent und rückfallanfälligen Alkoholikern (Bauer, 1994, 2001; Saletu-Zyhlarz et al., 2004). ERP-Studien bei nüchternen Alkoholikern fanden eine verzögerte N200-Latenz, um zwischen Abstinenzern und Rezidivern zu unterscheiden, wobei die prognostische Rate insgesamt 71% (Glenn et al., 1993). Eine vergleichbare Genauigkeit bei der Rezidivprognose (71%) wurde auch für die reduzierte P300-Amplitude bei abstinenzierenden kokainabhängigen Personen berichtet (Bauer, 1997).

So haben Neuroimaging-Studien unser Verständnis des Entzuges von Medikamenten und der damit verbundenen Verhaltensweisen verbessert, indem die reduzierte kortikale Sensitivität durch regionale CBF, Energiestoffwechsel, EEG-Frequenzbandmessungen und ERPs über mehrere Missbrauchsmedikamente hinweg quantifiziert wurde. Es wurde auch berichtet, dass diese neuronalen Marker einen Rückfall vorhersagen und daher eine entscheidende Rolle in der Behandlungsentwicklung und in der Ergebnisforschung spielen können.

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Zusammenfassung

Die Neuroimaging-Technologie hat einen enormen Einfluss auf das Grundwissen über suchtabhängige Gehirnkreise und die damit verbundenen Verhaltensergebnisse. Es hat kortikal regulierte kognitive und emotionale Prozesse identifiziert, die zu einer Überbewertung von Wirkstoffverstärkern, zu einer Unterbewertung von alternativen Verstärkern und zu Defiziten bei der Hemmungskontrolle führen. Diese Veränderungen in der Sucht, wie sie im iRISA-Modell dargestellt werden, erweitern die traditionellen Konzepte, die auf limbisch regulierte Reaktionen Wert legen, indem sie Belege für die Beteiligung des Frontalkortex im Suchtzyklus liefern.

In der Tat haben Tiermodelle der Drogensucht eine fundierte Grundlage für die Untersuchung sowohl der Verhaltensgrundlage als auch der biologischen Grundlage der Drogensucht gegeben und sie haben auch die neurobiologischen Mechanismen aufgezeigt, die mit den positiven verstärkenden Wirkungen von Arzneimitteln und den negativen verstärkenden Wirkungen der Drogenabstinenz zusammenhängen. Ein wesentlicher Vorbehalt bleibt jedoch die Ungewissheit, inwieweit sich diese Verhaltensweisen mit den suchtabhängigen Verhaltensweisen beim Menschen überschneiden. Neuroimaging-Ansätze können dazu beitragen, diese Verhaltensweisen beim Menschen "direkter" zu gestalten, um den Weg für die Entwicklung neuartiger und zielgerichteter Interventionen zu ebnen. Es ist jetzt denkbar, dass Interventionen die durch chronischen Drogenkonsum betroffenen Gehirnbereiche stärken und sanieren sollen kognitive Verhaltensinterventionen und Arzneimittel können für drogensüchtige Personen ebenso von großem Nutzen sein wie für andere Erkrankungen (z. B. Papanicolaou et al., 2003; Volkow et al., 2007). Neuroimaging-Tools ermöglichen auch die Untersuchung von Phänomenen des Gehirns als Funktion des Genotyps. Dies ist entscheidend für das Verständnis der zerebralen Prozesse, durch die Gene die Verwundbarkeit oder Widerstandsfähigkeit eines Individuums gegenüber Drogenmissbrauch und -sucht beeinflussen (z. B. Alia-Klein et al., 2011).

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Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch [1R01DA023579 an RZG] und des Allgemeinen Klinischen Forschungszentrums [5-MO1-RR-10710] unterstützt.

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Biografie

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Muhammad A. Parvaz promovierte im Bereich Biomedizinische Technik an der Stony Brook University, New York, USA, in 2011. Derzeit ist er Postdoktorand der Neuropsychoimaging-Gruppe von Brookhaven National Laboratory (BNL), die von Dr. Rita Goldstein geleitet wird. Seine Forschungsinteressen umfassen die Entwicklung einer Schnittstelle zwischen Gehirn und Computer, um die Auswirkungen von Echtzeit-Neurofeedback auf das Verhalten von Drogen zu untersuchen, und er entwickelt neurokognitive Aufgaben für die funktionelle MRI und die Elektroenzephalographie (EEG), um die Auswirkungen des Drogenkonsums auf kognitive und verhaltensbezogene Wirkungen zu untersuchen Leistung und Signal- / Bildverarbeitung aus verschiedenen Bildgebungsverfahren des Gehirns (hauptsächlich MRI und EEG).

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Nelly Alia-Klein promovierte in klinischer Psychologie an der Columbia University, New York, USA, in 2002. Derzeit ist sie Wissenschaftlerin bei BNL. Ihre Forschungsinteressen konzentrieren sich auf die Anwendung von Neuroimaging- und Neurogenetik-Techniken, um Mechanismen zu erforschen, die Störungen der kognitiven und emotionalen Kontrolle zugrunde liegen, wobei der Schwerpunkt auf Drogenabhängigkeit und intermittierenden explosiven Störungen liegt. Sie verfügt sowohl über das Fachwissen als auch über die klinische Erfahrung, um integrierte Studien zu komplexen Störungen der Selbstregulierung, als Sucht und intermittierender Sprengstoffstörung durchzuführen.

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Patricia A. Woicik promovierte in Sozialpsychologie an der Stony Brook University, New York, USA, in 2005. Sie ist derzeit eine medizinische Mitarbeiterin bei BNL. Hier konzentriert sich die Forschung auf Faktoren, die den Einzelnen anfälliger machen, um Verhaltensverstärkung durch Drogenmissbrauch herauszufinden. Ihre experimentelle Forschung untersucht Persönlichkeits-, neuropsychologische und neuroimaging-Marker für die Entwicklung und Aufrechterhaltung von Suchterkrankungen. Ziel ihrer Forschung ist es, diese Erkenntnisse aus dem Gehirn und Verhalten in zielgerichtete patientenorientierte Behandlungen umzusetzen.

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Nora D. Volkow erhielt ihren Doktortitel von der National University of Mexico und führte ihre psychiatrische Ausbildung an der New York University in den USA durch. Die meisten ihrer Forschungen fanden bei BNL statt und verwendeten Gehirn-Imaging-Technologien [Positron Emission Tomography (PET) und MRI], um die Mechanismen zu untersuchen, durch die Missbrauchsmedikamente ihre wohltuenden Wirkungen ausüben, die neurochemischen und funktionellen Veränderungen der Sucht und die neurobiologischen Prozesse die Anfälligkeit für Störungen des Substanzkonsums im menschlichen Gehirn auslösen. Sie verwendet auch präklinische Modelle, um Kausalzusammenhänge für die klinischen Befunde herzustellen. Ihre Arbeit hat maßgeblich dazu beigetragen, dass die Drogensucht eine Erkrankung des menschlichen Gehirns ist, die langanhaltende Veränderungen der Dopamin-Neurotransmission (einschließlich der Verringerung des striatalen D2-Rezeptorsignals) und der präfrontalen Funktion mit sich bringt. Sie ist derzeit Direktorin des US National Institute on Drug Abuse, einer Position, die sie seit 2003 innehat.

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Rita Z. Goldstein promovierte in Gesundheitspsychologie an der University of Miami, Florida, USA, und absolvierte ihr Praktikum in klinischer Neuropsychologie am Long Island Jewish Hospital, New York, USA. Sie ist fest angestellte Wissenschaftlerin bei BNL und Mitglied des American College of Neuropsychopharmacology, Tennessee, USA. Sie hat Gehirnbildgebung (MRI und EEG) und neuropsychologische Tests verwendet, um die Veränderungen drogenabhängiger Individuen in Bezug auf emotionale, Persönlichkeits-, kognitive und Verhaltensfunktionen und ihre potenzielle Verbesserung durch pharmakologische und psychologische Interventionen zu untersuchen. Ihre Arbeit hat dazu beigetragen, zu zeigen, dass die Drogensucht mit kognitiven Dysfunktionen einhergeht, einschließlich einer Beeinträchtigung des Selbstbewusstseins, und die Betonung der Bedeutung des präfrontalen Kortex für die Beeinträchtigung der Antworthemmung und der Salienzuschreibung (iRISA) in Abhängigkeit. Derzeit leitet sie die Neuropsychoimaging-Gruppe bei BNL.

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Fußnoten

Hinweise

Dieses Manuskript wurde von Brookhaven Science Associates, LLC unter der Vertragsnummer DE-AC02-98CHI-886 beim US-Energieministerium verfasst. Die Regierung der Vereinigten Staaten behält sich vor, und der Herausgeber akzeptiert durch die Annahme des Artikels zur Veröffentlichung eine weltweite Lizenz zur Veröffentlichung oder Vervielfältigung des veröffentlichten Formblatts dieses Artikels oder gestattet es anderen, dies für die Zwecke der Regierung der Vereinigten Staaten zu tun.

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Bibliographie

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