Orquestische Regulation von Neurotransmittern auf Belohnungsverhalten (2014)

Oscar Arias-Carrión,^1,2 Xanic Caraza-Santiago,¹ Sergio Salgado-Licona,¹ Mohamed Salama,³ Sergio Machado,^4,5 Antonio Egidio Nardi,⁴ Manuel Menéndez-González,⁶ und Eric Murillo-Rodríguez⁷

Das ventrale Segment ist eng mit dem Belohnungssystem verbunden. Dopamin wird in Bereichen wie dem Nucleus Accumbens und dem präfrontalen Kortex als Ergebnis belohnender Erfahrungen wie Nahrung, Sex und neutrale Reize freigesetzt, die mit ihnen assoziiert werden. Die elektrische Stimulation des ventralen Tegmentbereichs oder seiner Ausgangspfade kann selbst eine große Belohnung sein. Verschiedene Medikamente, die den Dopaminspiegel erhöhen, sind von Natur aus lohnend. Obwohl das dopaminerge System den Grundstein des Belohnungssystems darstellt, beeinflussen andere Neurotransmitter, wie endogene Opioide, Glutamat, γ-Aminobuttersäure, Acetylcholin, Serotonin, Adenosin, Endocannabinoide, oder Exine, Galanin und Histamin, dieses mesolimbische Dopaminergic-System. Folglich wird angenommen, dass genetische Variationen der Neurotransmission die Belohnungsverarbeitung beeinflussen, die wiederum das unterschiedliche soziale Verhalten und die Abhängigkeit von Sucht beeinflussen kann. Hier diskutieren wir aktuelle Erkenntnisse zur orquestischen Regulation verschiedener Neurotransmitter bezüglich des belohnungssuchenden Verhaltens und dessen potenziellen Auswirkungen auf die Drogensucht.

Drogen und natürliche Belohnung

Ein Thema, das überprüft werden muss, ist, ob Medikamente und natürliche Belohnungen die gleiche Population von Neuronen aktivieren. Obwohl es in den von natürlichen Belohnungen und Missbrauchsdrogen betroffenen Gehirnregionen Überschneidungen gibt [4], ähnliche Überlappungen in neuronalen Populationen, die von natürlichen Belohnungen und Drogen betroffen sind, können noch nicht bestätigt werden [5,6]. Können wir auf der Grundlage früherer Daten Drogenabhängigkeit durch Untersuchung der natürlichen Belohnung verstehen? Jüngste Beweise deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber nicht-medikamentösen Gegenständen „Schutz“ vor Drogenbelohnungen bieten kann. Zum Beispiel können Zucker und Saccharin die Selbstverabreichung von Kokain und Heroin reduzieren.7].

Mehrere Studien haben gezeigt, dass der Missbrauch von Drogen in der Regel damit beginnt, das Interesse des Einzelnen an natürlichen Belohnungen (Sensibilisierung) zu steigern. Dieses Interesse nimmt später mit längerem Drogenkonsum ab (Zwang). Dieses Paradoxon bleibt durch die aktuellen Suchttheorien ungeklärt. Die Anreizsensibilisierungstheorie wird als vielversprechender Ansatz für dieses Paradoxon angesehen, obwohl sie keinen Mechanismus bietet, um die Abnahme des Interesses an natürlichen Belohnungen zu erklären, wenn sich die Zeit für ein Medikament erhöht. Vor kurzem beschrieb Anselme ein Modell mit der Bezeichnung Antizipationsdynamikmodell (ADM), das eine zentrale Rolle von Antizipation und Aufmerksamkeit in motivationalen Interaktionen suggeriert [8]. ADM bietet nicht nur starke neuropsychopharmakologische Daten, sondern bietet auch eine originelle Vorstellung von Motivationsspezifität. Diese Theorie kann als Erweiterung der Anreiz-Sensibilisierungstheorie verstanden werden, die die Wechselwirkung von Medikamenten mit natürlichen Belohnungen aufstellt.

Eine weitere Hypothese ist, dass der Zwang auf neuroadaptations im mesocorticolimbic Dopaminsystem und auf glutamatergische korticolimbische Schaltungen beruht, in die die Dopaminprojektionen eingebettet sind (Abbildung 1) [9]. Dies wurde aus Studien zur Rolle der zugrunde liegenden zellulären Ereignisse inspiriert Synaptische Plastizitätsprozesse des Lernens und der Verhaltensweisen von Drogen [10]. Mit synaptischer Plastizität meinen wir Veränderungen auf der Ebene der Synapse, die typischerweise mit elektrophysiologischen Methoden gemessen werden (z. B. Änderungen des AMPA / NMDA-Verhältnisses). In der Drogensucht sind neuronale Schaltkreise Änderungen ausgesetzt, die von den Drogenabhängigen vermittelt / übertragen werden, was zu dem Verlangen nach Suchtverhalten führt [11]. Beweise für diese Veränderungen können in verschiedenen Formen der Plastizität in Gehirnregionen gesehen werden, von denen bekannt ist, dass sie die Motivation und die Belohnungsverarbeitung beeinflussen.12-14]. Diese Anpassungen reichen von veränderten Neurotransmitterniveaus bis zu veränderten Zellmorphologie und Änderungen der Transkriptionsaktivität [15]. Morphologisch wurden die meisten dieser Neuroadaptationen im mesocorticolimbic System und in der erweiterten Amygdala gefunden [13,15,16]. Da diese Regionen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Stimmung und der Verarbeitung natürlicher Belohnungen spielen, ist die Plastizität stark mit dem Suchtverhalten verbunden [7].

 

Figure 1

Dopaminerge System und Belohnungsverarbeitung. Dopaminerge Neuronen befinden sich in den Mittelhirnstrukturen Substantia Nigra (SNc) und im ventralen Tegmentbereich (VTA). Ihre Axone erstrecken sich auf das Striatum (Nucleus caudatus, Putamen und ventrales Striatum einschließlich ...

Sucht und Plastizität

Im Bereich der Drogensucht wurden verschiedene Theorien verwendet, um die Beziehung zwischen Plastizität und Abhängigkeit zu erklären. Gemäß der zuvor genannten Anreizsensibilisierungstheorie sensibilisiert eine wiederholte Medikamentenexposition die Anreizmotivationseigenschaften von Medikamenten und drogenbezogenen Hinweisen. Diese Veränderungen bewirken, dass der sensibilisierte Nucleus accumbens (NAc) Dopamin (DA) nach der Einwirkung von Medikamenten oder verwandten Stoffen freisetzt (Abb 1). Dies würde sich verhaltensmäßig als übermäßiges Verlangen nach dem Medikament manifestieren. Dies kann experimentell modelliert werden, indem das Verhalten bei der Suche nach Drogen als Reaktion auf Hinweise gemessen wird, die mit der Verabreichung von Medikamenten bei Tieren gekoppelt sind [17]. Es ist erwähnenswert, dass Sensibilisierung universell für die Belohnung sowohl von Medikamenten als auch von Nichtmedikamenten ist.18].

Eine andere Theorie, die Plastizität mit Sucht in Verbindung bringen kann, ist die Gegenprozess-Theorie.19]. Kurz gesagt, es wird angenommen, dass es zwei Prozesse gibt, die bei wiederholten Erlebnissen auftreten: 1. affektive oder hedonische Gewöhnung und 2. affektiver oder hedonischer Rückzug [20]. Diese Theorie passt eindeutig zum Muster des Missbrauchs von Opiaten, bei dem die frühen euphorischen Wirkungen den affektiven Gewöhnungsprozess darstellen, während die Entzugsmanifestationen im Falle der Abstinenz den Suchtigen dazu bringen, die Drogenkonsumierung zu suchen [21].

Was eine Erweiterung der Theorie des gegnerischen Prozesses zu sein scheint, ist das allostatische Modell von Gehirnmotivationssystemen [19]. In Allostasis haben wir zwei entgegengesetzte Prozesse, eine Anpassung innerhalb eines Systems und eine Anpassung zwischen Systemen. In dem In-System-Prozess löst das Medikament eine entgegengesetzte, neutralisierende Reaktion innerhalb desselben Systems aus, in dem das Medikament seine primären und nicht-bedingten Verstärkungsaktionen auslöst, während es im Zwischensystem-Prozess verschiedene neurobiologische Systeme gibt, die von dem Medikament anfangs aktiviert wurden rekrutiert werden. Vor kurzem zeigten George et al. Interesse an Veränderungen in den Systemen des dopaminergen und korticotropin freisetzenden Faktors als Neuroanpassungen innerhalb des Systems bzw. zwischen den Systemen, die dem gegnerischen Prozess zu Missbrauchsmedikamenten zugrunde liegen [22]. Sie stellten die Hypothese auf, dass wiederholte beeinträchtigte Aktivität im dopaminergen System und anhaltende Aktivierung des CRF-CRF1R-Systems mit Entzugsereignissen zu einer allostatischen Belastung führen können, die erheblich zum Übergang zur Drogensucht beiträgt. Akuter Entzug von Missbrauchsdrogen führt zu gegnerischen Prozessen in Bezug auf die Belohnung von Neurotransmittern in spezifischen Elementen der Belohnungsschaltung, die mit dem mesolimbischen dopaminergen System verbunden sind, und der Rekrutierung der ausgedehnten Amygdala- und CRF-Stresssysteme, die die akuten hedonischen Wirkungen von Missbrauchsdrogen motivierend entgegenwirken. Solche Veränderungen in den Dopamin- und CRF-Systemen dieser Gehirnsysteme, die mit der Entwicklung motivationaler Aspekte des Entzugs einhergehen, werden als Hauptquelle für neuroadaptive Veränderungen angesehen, die die Sucht antreiben und aufrechterhalten. Eine verminderte dopaminerge Funktion im Nucleus accumbens und der verlängerten Amygdala kann an der Gewöhnung des a-Prozesses beteiligt sein, dh an der akut verstärkenden Wirksamkeit natürlicher Belohnungen und Drogen bei Missbrauch, während die Rekrutierung des CRF-CRF1-Systems und möglicherweise Dynorphin / κ-Opioid Das System in der CeA, BNST und VTA während des Rückzugs kann an der Entstehung des B-Prozesses beteiligt sein, dh an einem negativen emotionalen Zustand, der die Motivation zur Drogenkonsum treibt. Obwohl einige Beweise nahelegen, dass das dopaminerge System und das CRF-System eng miteinander interagieren können, ist die Forschung in diesem Bereich rar. Es ist nicht bekannt, ob die anfängliche Aktivierung des dopaminergen Systems im VTA (a-Prozess) für die Erhöhung der CRF-Freisetzung im erweiterten Amygdala- und VTA-Prozess (b-Prozess) bei medikamentenabhängigen und zurückgezogenen Patienten erforderlich ist, was zu einem zwangsweisen Medikament führt Suchen und verstärktes Verlangen nach dem Medikament. Wiederholte Entzugserscheinungen und anhaltende Aktivierung des CRF-CRF1R-Systems können daher zu einer allostatischen Belastung führen, die erheblich zum Übergang zur Drogensucht beiträgt.

Eine dritte Theorie, die die Rolle der Neuroplastizität bei der Sucht beschreibt, ist die Rekrutierung von gewohnheitsorientierten Neuroschaltkreisen während wiederholter Arzneimittelexposition [14]. Bei der Kokainselbstverabreichung bei Tieren ändern sich der Glukosestoffwechsel und die Spiegel des Dopamin-D2-Rezeptors und des Dopamin-Transporters, die sich zunächst auf das ventrale Striatum auswirken. Diese Veränderungen breiten sich später aus und betreffen das dorsale Striatum [23]. Dieses Fortschreiten der Plastizität vom ventralen zum dorsalen Striatum kann den Übergang vom ziel- zum gewohnheitsorientierten Lernen in älteren Werken erklären [24].

Eine alternative Hypothese, die besagt, dass neuronale Bereiche, die die elektrische Selbststimulation des Gehirns (ESSB) unterstützen, einen grundlegenden emotionalen Gehirnkreislauf darstellen, können wir das SEEKING / EXPECTANCY-System nennen. Dieses System verändert die Einstellung des Einzelnen gegenüber der Umwelt und schafft Erwartungszustände, die den Weg für zukünftige Belohnungen ebnen [25]. Was an dieser Hypothese interessant erscheint, ist, dass die Aktivierung von SEEKING von Organismen als lohnend empfunden wird, was zu ESSB führt, ohne dass eine traditionelle Form der konsumatorischen Aktivität und explizite sensorische Belohnung erforderlich ist.25,26]. Basierend auf Medikamentenverabreichung, Mikroinjektionen und Läsionsstudien scheint das ML-DA-System eine wesentliche Komponente der lohnenden Wirkungen der MFB-Stimulation zu sein.27]. Selbst bei Opioiden (die unterschiedliche belohnende Wirkungen haben) neigen Tiere dazu, Verbindungen selbst zu verabreichen, die den DA-Spiegel in ML-Bereichen erhöhen [25,26,28]. Obwohl intrakranielle Studien zur Selbstverabreichung die Rolle vieler anderer Neurochemikalien, die sich von DA unterscheiden, bei der Belohnung und Annäherungsfunktion des Gehirns gezeigt haben [28], bleibt das ML-DA-System die wichtigste neurochemische Substanz, die an der gesamten Flugbahn des SEEKING-Systems beteiligt zu sein scheint. Kürzlich haben Alcaro und Panksepp vorgeschlagen, dass Süchtige im Allgemeinen durch eine abnormale Expression von SEEKING gekennzeichnet sind.29]. Wenn Depressionen durch eine generelle Reduktion der Sucht nach SEEKING gekennzeichnet sind, kann die Sucht als Reorganisation einer solchen geschwächten emotionalen Disposition um bestimmte und oft gefährliche umweltbezogene Aktivitäten bezeichnet werden. Nach ihrer affektiven neuroethogischen Auffassung ist Sucht das Ergebnis eines „emotionalen Schrumpfens“ aufgrund einer ständig zunehmenden Rekrutierung der SEEKING emotionalen Veranlagung durch Erinnerungen an süchtig machende Belohnungen und den Wunsch, die durch Drogentzug hervorgerufene Dysphorie zu lindern.30].

Mehrere Beweise stützen die Schlussfolgerung, dass das mesencephale Dopaminsystem des Gehirns daran beteiligt ist, eine Vielzahl von Modalitäten zu erkennen und darauf zu reagieren. Die genaue Rolle von Dopamin bei der Verarbeitung von Belohnungen wird jedoch noch untersucht.26,31,32]. Anfangs glaubte man, dass Dopamin ein Vergnügen oder ein hedonisches Signal trägt, das den Belohnungswert erfahrener Objekte angibt [32,33]. Diese Erklärung hat sich als zu einfach erwiesen. Der Erhalt von Belohnungen kann eine verstärkte dopaminerge Aktivität hervorrufen, es gibt jedoch zahlreiche Bedingungen, für die dies nicht gilt. Es wurden mehrere Hypothesen vorgeschlagen, um die Hedonia-Hypothese zu ersetzen [27,33]. Dieser Aufsatz konzentriert sich auf die Theorie, dass Aktivitätsänderungen in Dopamin-Neuronen einen Fehler in der Vorhersage der Zeit und des Betrags der unmittelbaren und zukünftigen Belohnungen kodieren (die Vorhersagefehlerhypothese). Es wird angenommen, dass eine erhöhte dopaminerge Aktivität zeigt, dass die unmittelbare oder zukünftige Aussicht auf eine Belohnung besser war als zuvor erwartet, während eine verminderte dopaminerge Aktivität die Umkehrung signalisiert [34]. Dieses Signal kann verwendet werden, um zu lernen, Belohnungen vorherzusagen, und um Entscheidungen zu treffen, die darauf abzielen, Belohnungen zu erhalten [27,35].

Dopaminerge System und Belohnungsverarbeitung

Im erwachsenen Gehirn sind dopaminerge (DA) Neuronen eine anatomisch und funktionell heterogene Gruppe von Zellen, die im Mesencephalon, im Diencephalon und im Riechkolben lokalisiert sind.32,36]. Nahezu alle DA-Zellen befinden sich jedoch im ventralen Teil des Mesencephalons (Abb 1). Mesodiencephalische DA-Neuronen bilden eine spezifische neuronale Gruppe, die die Substantia nigra pars compacta (SNc), den ventralen Tegmentalbereich (VTA) und das Retrorubralfeld (RRF) umfasst. Das bekannteste ist wahrscheinlich das nigrostriatale System, das aus dem SNc stammt und seine Fasern in den Caudat-Putamen-Kern ausdehnt und eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle der willkürlichen Bewegung spielt [37,38]. Medialer zu diesem Weg sind das mesolimbische und das mesokortikale DA-System, die aus im VTA vorhandenen DA-Neuronen herrühren und an emotionsbezogenem Verhalten einschließlich Motivation und Belohnung beteiligt sind.33,39,40]. Das mesolimbische DA-System umfasst die DA-Zellen des VTA, die hauptsächlich auf den Nucleus Accumbens, den Riechkrautknochen vorragen, aber auch das Septum, die Amygdala und den Hippocampus innervieren. Im mesokortikalen DA-System dehnt der VTA seine Fasern im präfrontalen, cingulierten und perirhinalen Kortex aus. Aufgrund der Überlappung dieser beiden Systeme werden sie häufig als Mesokortikolimbik bezeichnet (Abbildung 1) [41,42].

Beim Menschen gibt es relativ wenige Neuronen im SN und VTA, wobei die Anzahl unter 400,000 im SN und ungefähr 5,000 im VTA liegt [36,43]. Während die Anzahl der Neuronen gering ist, sind die Projektionen einzelner Neuronen ziemlich umfangreich und haben daher tiefgreifende Auswirkungen auf die Gehirnfunktion. Es wird angenommen, dass ein typisches DA-Neuron des Mittelhirns eine axonale Gesamtlänge (einschließlich Kollateralen) von ungefähr 74 cm aufweist [36]. Synaptische Verbindungen sind ebenso umfangreich, wobei 500,000-Terminals für ein einzelnes Neuron üblich sind [36]. Im Striatum, wo DA-Terminals am dichtesten sind, machen sie ungefähr 20% aller Synapsen in der Struktur aus [44,45].

Von ihren verschiedenen Kernen aus entwickeln sich DA-Axone medial, wo sie sich verbinden und durch das mittlere Vorderhirnbündel (MFB) zur inneren Kapsel projizieren [36]. Von der inneren Kapsel zweigen die Axone ab und bilden an ihren Zielorten Synapsen [36]. Substantia-Nigra-Neuronen enden hauptsächlich im Caudat- und Putaminkern (Striatum) und bilden das Nigrostriatal-System. DA-Axone mit Ursprung in der VTA enden weitgehend im ventralen Teil des Striatums; eine Region, die als Nukleus Accumbens (NAc) bezeichnet wird, und die Hauptkomponenten des mesolimbischen Systems ist [36].

Die vielfältigen physiologischen Wirkungen von DA werden durch mindestens fünf verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptorsubtypen vermittelt.46,47]. Zwei D1-ähnliche Rezeptor-Subtypen (D1A-1D und D5) koppeln mit den G-Protein-Gs und aktivieren Adenylylcyclase [46,47]. Die anderen Rezeptorsubtypen gehören zur D2-ähnlichen Unterfamilie (D2, D3 und D4) und sind Prototyp eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors, der Adenylylcyclase und aktivierte K + -Kanäle inhibiert.46,47].

Die DA-Rezeptoren haben ein ähnliches Muster wie die Verteilung von Projektionsneuronen [32,48]. Die relative Konzentration von D1-ähnlichen Rezeptoren im Vergleich zum D2-Rezeptor ist im präfrontalen Kortex höher, während die Konzentration von D2-ähnlichen Rezeptoren im Caudatkern, im Putamen und im Nucleus accumbens des Menschen erhöht ist.46,49]. Obwohl D1- und D2-Rezeptoren auf molekularer Ebene entgegengesetzte Wirkungen haben, wirken sie oft synergistisch, wenn komplexere Outputs berücksichtigt werden [50,51].

DA wirkt über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf typische neuromodulatorische Weise [52]. DA-Freisetzungsstellen werden unmittelbar außerhalb des synaptischen Spaltes platziert [53,54]. Einmal freigesetzt, diffundiert DA in der extrazellulären Flüssigkeit, aus der es langsam als Folge der Wiederaufnahme und des Metabolismus entfernt wird.55]. DA beeinflusst die Leitfähigkeit von rezeptiven Membranen nicht direkt, sondern modifiziert ihre Reaktion auf afferenten Input [56,57]. Diese drei Aspekte (extrasynaptische Freisetzung, G-Protein-gekoppelte Rezeptorsignaltransduktion und Modulationsmechanismus) tragen zu einem Grundmerkmal der DA-Übertragung bei, dh der langen Verzögerung zwischen stimulusgebundener Aktivität (Burst-Firing) und funktionellen Änderungen in der empfängliche Elemente. Es wurde geschätzt, dass nach elektrischer Stimulation von DA-Neuronen eine Änderung der Aktivität in striatalen Neuronen nach einer Verzögerung von ungefähr 300 ms aufgezeichnet wird [58]. Obwohl das Burst-Feuern von DA-Neuronen als Reaktion auf motivational relevante Stimuli auftritt [59] ist es unwahrscheinlich, dass diese phasischen DA-Signale die Verhaltensreaktion (durch schnelle Übertragungswege vermittelt) auf denselben Stimulus, der sie ausgelöst hat, in nennenswertem Maße beeinflussen.60,61]. Ein realistischerer Einblick in die Rolle von DA bei der Reaktion beinhaltet DA als verzögerten Reaktionsverstärker, der sich auf die Verhaltensweisen von Stimuli auswirkt, die auf denjenigen folgen, der seine Freisetzung ausgelöst hat.60,61].

Selbst verabreichte Medikamente beeinflussen das dopaminerge System

Eine separate Studie, in der DA-Systeme in der Belohnungsverarbeitung identifiziert wurden, begann mit einer Untersuchung der verstärkenden Eigenschaften von Missbrauchsdrogen. Die meisten Befunde stützen die Schlussfolgerung, dass Suchtmedikamente die gemeinsame Eigenschaft haben, die Wirkung der DA-Funktion im Mittelhirn zu verstärken, insbesondere auf der Ebene ihrer Terminals im Nucleus accumbens [62,63]. Kokain ist ein Monoamin-Aufnahmeblocker, der mit größter Affinität zu Dopamin-Transportern bindet. DA-Aufnahmetransporter wiederum sind der dominierende Mechanismus zur Entfernung von Dopamin aus Synapsen. Die Blockade der Transporter erhöht daher die Wirksamkeit von DA erheblich. Es wird angenommen, dass dieser Effekt die Ursache der Kokainsucht ist [64]. Amphetamine arbeiten auf ähnliche Weise. Amphetamine werden nicht nur DA-Transporter blockiert, sondern auch von den Transportern aufgenommen und induzieren durch intrazelluläre Effekte eine Umkehrung der Transporterfunktion [65,66].

Das Ergebnis ist eine Netto-Freisetzung von DA durch aufnehmende Transporter und somit eine erhöhte DA-Funktion. Andere Drogenmissbrauch wirken sich indirekt auf die DA-Funktion aus.67,68]. Es wird angenommen, dass Alkohol die Gehirnfunktion hauptsächlich durch die Verbesserung der Funktion von GABA-Rezeptoren beeinflusst, den primären inhibitorischen Rezeptoren im Gehirn.69]. Ethanol ist bekannt dafür, die Brenngeschwindigkeit von Neuronen in der Substantia nigra pars reticulata zu reduzieren.70], von denen angenommen wird, dass sie das Feuern von DA-Neuronen einschränken [70,71]. Durch die Hemmung dieser Neuronen bewirkt Alkohol eine Nettoerhöhung der Zündung von DA-Zellen und eine erhöhte Freisetzung von DA im Striatum und im Nucleus accumbens [72,73]. Opiate verursachen eine ähnliche Freisetzung von DA im Striatum [74], sowohl durch Enthemmung im VTA als auch durch direkte Auswirkungen auf DA-Terminals [74,75]. Durch das Blockieren von Opioidrezeptoren entweder im VTA oder im Nucleus accumbens wird die Heroin-Selbstverabreichung reduziert.76]. Die Selbstverabreichung von Nikotin wird auch durch Infusion von Dopaminrezeptorantagonisten oder durch Läsion von Dopaminneuronen im Nukleus accumbens blockiert [77]. Daher wurde vorgeschlagen, dass das DA-System auch kritisch an der Nikotinsucht beteiligt ist [78]. Der Vorschlag, dass das DA-System Teil eines abschließenden gemeinsamen Weges für die verstärkende Wirkung von Missbrauchsdrogen sein könnte, ist sehr ansprechend und passt gut in die Literatur zur Selbststimulation des Gehirns [79]. Darüber hinaus verursacht die chronische Exposition mit Missbrauchsmedikamenten eine langfristige Anpassung der cAMP-Konzentrationen, der Produktion von Tyrosinhydroxylase, der DA-Expression, der Rezeptorkopplung an G-Proteine ​​und der basalen Zündrate von VTA-DA-Neuronen [80,81]. Man nimmt an, dass diese Mechanismen der Sucht zugrunde liegen und zum Rückfall auf die Drogenkonsumierung nach Abstinenz beitragen [17,82,83].

Drogensucht ist jedoch kein so einfaches Phänomen, wie die Verbindung zum DA-System vermuten lässt. Mäuse, die ohne DA-Transporter gezüchtet werden, die das Substrat für das Auftreten von Kokain im DA-System bilden, sind immer noch in der Lage, eine Kokainsucht zu entwickeln [84,85]. Diese Entdeckung deutete darauf hin, dass die Wirkungen von Kokain auf serotonerge und noradrenanergische Transporter auch eine wichtige Rolle bei Drogenmissbrauch spielen können.86]. Diese Idee wird weiter unterstützt durch die Tatsache, dass eine verbesserte serotonerge Funktion die Selbstverabreichung von Alkohol reduziert [87,88]. Obwohl die genauen Mechanismen des Drogenmissbrauchs und der Drogensucht unklar sind, hat sich herausgestellt, dass Dopamin bei beiden Phänomenen eine entscheidende Rolle spielt, wodurch die Verbindung zwischen Dopaminsystemen im Gehirn und der Belohnungsverarbeitung gestärkt wird 2).

 

Figure 2

Neurotransmitter-Regulation von belohnungssuchendem Verhalten. Der übliche Weg des belohnungssuchenden Verhaltens im Gehirn ist der mesolimbische Dopamin-Weg. Dieser Weg wird durch viele natürlich vorkommende Substanzen im Gehirn moduliert, um normal zu wirken ...

Es scheint, dass das traditionelle neuronale Belohnungssystem um zwei separate, aber miteinander verbundene Systeme erweitert werden kann, das limbische System bei der Anreizsensibilisierung von Arzneimitteln und den präfrontalen Kortex (PFC) bei der Regulierung der inhibitorischen Kontrolle des Drogenkonsums. Vorläufige Studien liefern konsistente Belege für einen Zusammenhang zwischen einer längeren Medikamentenverabreichung, Neuroadaptationen des PFC (insbesondere der drei PFC-Striatothalamus-Schaltkreise, DLPFC, OFC und ACC) und der Persistenz von Drogensuchtverhalten. Neuroimaging-Studien zeigten, dass kokaininduzierte Verhaltensdefizite mit strukturellen Anomalien in der OFC und im ACC sowie mit der Hypoaktivität der frontalen kortikalen Regionen, insbesondere der ACC und PFC, zusammenhängen. Opiatabhängigkeit vermittelt verminderte Fähigkeit zur Entscheidungsfindung. In dieser Situation zeigten Neuroimaging-Studien abnormale neuronale Reaktionen im PFC; Sie zeigten eine abgeschwächte Aktivität im ACC mit veränderten Antworten innerhalb der DLPFC und OFC. Die Dysfunktion in diesen Frontregionen war mit Defiziten in der Exekutivfunktion und Entscheidungsfähigkeit bei Opiatabhängigen verbunden. Die fehlerhafte Entscheidungsfindung würde zweifellos das süchtige Leben gefährden, das in verschiedenen Situationen falsche Entscheidungen treffen wird. Die Abhängigkeit von Alkohol ging mit einer reduzierten kognitiven Hemmwirkung, impulsivem Verhalten und risikobehafteten Entscheidungsfähigkeiten einher. Neuroimaging-Studien bei alkoholabhängigen Personen zeigten eine verminderte DLPFC-Hirnvolumensubstanz, die durch funktionelle Neuroimaging-Studien unterstützt wurde, bei denen festgestellt wurde, dass Änderungen der Impulskontrolle durch Hypoaktivität der DLPFC gekoppelt sind. Es scheint also, dass alkoholabhängige Personen das Risiko tragen, dass defekte Hirnschaltungen in die Fähigkeit involviert sind, riskante Situationen zu verhindern. Dies würde wiederum die Möglichkeit eines Abstinenzes minimieren und könnte dazu beitragen, die hohen Rückfallraten bei alkoholabhängigen Personen zu erklären [89].

Zahlreiche Literaturstellen weisen darauf hin, dass der Muskelsubbereich des NAc eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung der primären Motivationseigenschaften belohnender und aversiver Reize spielt [90]. Psychostimulanzien induzieren bevorzugt die Freisetzung von Dopamin in der Schale [91], und Tiere werden Dopaminagonisten direkt in diese Region verabreichen [92]. Die pharmakologische Hemmung der Schale erhöht das motivierte Verhalten und die hedonische Reaktion auf Geschmacksreize.93]. In Übereinstimmung mit diesen Erkenntnissen beobachteten Wheeler und seine Kollegen, 2011 beobachtete - durch schnelle Cyclovoltammetrie mit Schnellabtastung die Echtzeit-Dopamin-Freisetzung bei Ratten untersucht, die einen süßen Geschmackstreffer hatten, der eine verzögerte Kokainverfügbarkeit voraussagte, und während der Selbstverabreichung diese Dopamin-Freisetzung in dieser Region aber nicht die Kernsubregion, wird durch schmackhaften Genuss schnell erhöht und durch ungenießbare Geschmacksreize reduziert [94]. Sie zeigten außerdem, dass diese schnellen Schwankungen der Freisetzung durch Abwertung von erlernten Assoziationen, insbesondere der prädiktiven und zeitlichen Beziehung des Geschmackssinns zur Kokainverfügbarkeit, verändert werden können. Es wurde jedoch eine schnelle Dopaminfreisetzung während der Kokain-Selbstverabreichung und bei Hinweisen zur sofortigen Kokainabgabe (Geschmacksstoffe oder audiovisuelle Medien) beobachtet.

Dynorphin-System und Dopamin

Die Dynorphin-ähnlichen Peptide scheinen in das Belohnungssystem des Gehirns integriert zu sein. Frühere Studien deuten darauf hin, dass die Stimulierung von Kappa-Opioid-Rezeptoren zu einem negativen emotionalen Zustand führt, indem die Freisetzung von Dopamin im Striatum inhibiert wird. Kappa-Opioid-Rezeptorantagonisten haben starke antidepressiv wirkende Wirkungen [95] wurde außerdem vermutet, dass die chronische Medikamenteneinnahme Neuroadaptationen im Gehirn-Dynorphin-System induziert, die die medikamenteninduzierte Dopamin-Freisetzung hemmen. Obwohl die vermehrte Produktion von Dynorphin-ähnlichen Peptiden anfänglich den Auswirkungen von Missbrauchsmedikamenten entgegenwirken kann, würden diese Anpassungen negative Auswirkungen haben, wenn die Medikamenteneinnahme aufhört, die Spur für die durch die Dynorphine vermittelten ungezwungenen Neuroadaptions zu verlassen. Es ist erwähnenswert, dass Kappa-Opioid-Rezeptor-Agonisten die Symptomatologie des Drogenentzugs abschwächen können, indem sie die Glutamatergie, GABAerge oder noradrenerge Übertragung im Gehirn verringern.96]. Wie man sehen kann, würde die Einnahme von Medikamenten Anpassungen im Dynorphin-System vor allem im Caudate Putamen, Globus Pallidus und im Ventral Pallidum induzieren.97]. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass diese Bereiche neben ihrer bekannten Rolle für die Steuerung von Motorfunktionen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Stimmungszuständen spielen. Diese Daten würden Dynorphine als wichtige Palyers im Belohnungssystem und im Inturn einführen. Die Untersuchung ihrer Rolle wäre hilfreich bei der Aufklärung weiterer Therapien für Drogenmissbrauch.

Individuelle Variationen

In den letzten Jahren war die genetische Vielfalt in der menschlichen Bevölkerung ein entscheidendes Thema in der klinischen Forschung [98]. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass übliche genetische Varianten für einige Krankheiten zum genetischen Risiko beitragen können und dass sie die Reaktion des Patienten auf Drogenmissbrauch beeinflussen können. Kürzlich hat sich gezeigt, dass interindividuelle Variationen auf dem Gebiet der Wirkstoffbelohnung offensichtlich sind [99]. In 1999 Volkow et al., verknüpft die Intensität der Euphorie mit der Menge der Dopaminfreisetzung nach D2-Stimulation [100]. Diese Ergebnisse zeigten Unterschiede zwischen den untersuchten Probanden. In einem anderen Bericht wurde eine Korrelation zwischen der Freisetzung von Dopamin als Reaktion auf Amphetamin und dem Suchtverhalten von Medikamenten demostiert [101]. Eine fMRI-Studie korrelierte die Selbsteinstufung des Alkoholkonsums mit der striatalen Aktivität. Dies kann zeigen, dass eine striatale Aktivierung subjektive Gefühle und Drogenbelohnung beeinflussen kann. Die mehrfachen Forschungen, die die Abnahme der Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren belegen, bedürfen einer weiteren Begründung, ob dies auf den Missbrauch von Drogen oder einen inhärenten subjektiven Charakter zurückzuführen ist, der zur Abhängigkeit neigt [102].

Hypocretin / Orexin-System und das Belohnungssystem

Hypocretin / Orexin (Hcrt) -Neuronen befinden sich ausschließlich im Hypothalamus, insbesondere in den perifornischen, dorsomedialen und lateralen Anteilen [103,104]. Hcrt-Fasern projizieren im ganzen Gehirn und haben in der Regel eine erregende Wirkung auf ihre postsynaptischen Zellen [105-107]. Hcrt-Neuronen regulieren die Erregung und haben gezeigt, dass sie mit der Nahrungsbelohnung und dem Verhalten von Drogen in Verbindung stehen [105]. Anatomisch gesehen sind Orexin-Neuronen gut positioniert, um die Belohnungsfunktion zu verändern.103,104]. Hcrt-Neuronen projizieren, um assoziierte Hirnregionen, einschließlich des Nucleus accumbens (NAc) und VTA, zu belohnen, und Hcrt aktiviert VTA-DA-Neuronen direkt durch den Hcrt-1-Rezeptor [108]. Dies weist auf eine mögliche Rolle von Hcrt bei der Belohnungsfunktion und Motivation hin, was mit früheren Studien übereinstimmt, die Hcrt bei der Fütterung implizieren. Tatsächlich wurde gezeigt, dass die Aktivierung von Hcrt-Neuronen stark mit den Präferenzen für Hinweise verbunden ist, die mit Medikamenten- und Nahrungsmittelbelohnungen verbunden sind.109]. Dopaminerge Neuronen, die aus dem VTA stammen und in das Vorderhirn, insbesondere den NAc, ragen, wurden klassischerweise als "Belohnungspfad" bezeichnet.32]. Drogenmissbrauch stimulieren diesen Weg. Es wurde gezeigt, dass ICV oder lokale VTA-Infusionen von Hcrt das Suchtverhalten oder das Suchtverhalten bei Nagetieren wieder herstellen [109,110]. Umgekehrt wurden die bei Wildtyp-Mäusen beobachtete subkutane Morphin (μ-Opioid-Rezeptor-Agonist) -Induktion und Hyperlocomotion bei Mäusen, denen das Präpro-Hcrt-Gen fehlt, aufgehoben [111] und Injektionen eines Hcrt-1-Rezeptor-Antagonisten in den VTA blockieren die Entwicklung einer Morphin-konditionierten Platzpräferenz [111]. In-vivo-Injektion mit einem selektiven PKC-Inhibitor Chelerythrinchlorid oder 2–3-1-Methyl-1H-indol-3-ylmaleimid-HCl (Ro-32-0432) in den ventralen tegmentalen Bereich (VTA) unterdrückte die Ortspräferenz signifikant und erhöhte die Spiegel von Dopamin im Nucleus accumbens (NAcc), induziert durch Intra-VTA-Injektion von Hcrt [112]. Diese Ergebnisse stützen die Vorstellung, dass die Aktivierung des orexinhaltigen Neurons im VTA zur direkten Aktivierung von mesolimbischen Dopamin-Neuronen durch die Aktivierung des PLC / PKC-Signalwegs über die Aktivierung von G (q11) alpha oder Gbetagamma-Untereinheit führt verbunden mit der Entwicklung seiner lohnenden Wirkung.

Jüngste Arbeiten haben interessante Einblicke in die zellulären und molekularen Mechanismen dieser Effekte geliefert, indem sie gezeigt haben, dass die Einbringung von Hcrt-1 in das VTA die NMDAR (N-Methyl-d-aspartat-Rezeptor) -vermittelte Neurotransmission durch eine Proteinkinase-C-abhängige Insertion von NMDARs potenziert in VTA-Dopamin-Neuron-Synapsen in Scheibenzubereitungen [113,114] In-vivo-Verabreichung eines Hcrt-1-Rezeptorantagonisten blockiert außerdem die Sensibilisierung des Bewegungsapparates gegen Kokain und schließt die durch Kokain induzierte Potenzierung exzitatorischer Ströme in VTA-Dopamin-Neuronen aus [113,114]. Diese Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle für die Hcrt-Signalgebung in der VTA bei der mit Belohnung verbundenen neuronalen Plastizität hin und weisen darauf hin, dass Hcrt auch zu einer durch Kokain induzierten psychomotorischen Sensibilisierung und Belohnungssuche beiträgt. Diese Ergebnisse unterstreichen die Schlüsselrolle von Orexin bei den Belohnungsmechanismen und der Drogensucht. Konsequenterweise sind Präpro-Hcrt-Knockout-Mäuse weniger anfällig für die Entwicklung einer Morphiumabhängigkeit, gemessen an körperlichen Entzugsreaktionen [115]. Interessanterweise entwickelten einige Narkolepsie-Patienten mit Tagesmüdigkeit, die lange Zeit mit Amphetamin-ähnlichen Stimulanzien und / oder Natriumoxybat (γ-Hydroxybutyrat, auch als GHB bezeichnet) behandelt wurden, selten einen Drogenmissbrauch [116]. Diese Beobachtungen zeigen die starke funktionelle Wechselwirkung zwischen Hcrt-Pfaden und dem DA-System [117].

In Rattenstudien wurde das Kokainsuchen nach dem Aussterben des Trainings durch erneute Exposition mit drogenbezogenen Hinweisen wieder eingesetzt. Diese Queue-induzierte Wiederherstellung des Kokainsuchens oder die kontextinduzierte Wiederherstellung des Kokainsuchens [118] wurde durch systemische Verabreichung von 20 oder 30 mg / kg SB (ORX-1-Blocker) blockiert [119]. Ähnliche Ergebnisse wurden jedoch nicht erhalten, wenn der OxR2-Antagonist 4pyridylmethyl (S) -tert-Leucyl-6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-Tetrahydrosischinolin (4PT) verwendet wurde, was auf eine einzigartige Rolle der Oexin-Signalgebung bei der Kokain-Suche hinweist.119]. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass SB die Selbstverabreichung von Ethanol, Nikotin, fettreichen Lebensmitteln und Saccharose signifikant reduziert.120] sowie Ethanoleinnahme bei alkoholpräferenzierten Ratten [121]. Wie zu sehen ist, spielt das Orexin-System eine wichtige Rolle bei der Belohnung.

Orexin und Abstinenz

Die Funktion des Orexinsystems scheint mit ihrer Site in Zusammenhang zu stehen. Belohnungssuchende Funktionen stehen also in erster Linie mit Orexinzellen in LH in Verbindung, wohingegen Erregungs- und Stress-bezogene Prozesse mit Orexin-Neuronen in DMH und PeF verknüpft sind [122]. Mehrere Studien stützen diese Meinung. Beispielsweise zeigen PeF- und DMH-Orexin-Neuronen eine erhöhte Fos-Aktivierung während des Aufwachens im Vergleich zum Schlaf [123]. Andererseits aktivieren Neuroleptika bevorzugt LH-Orexin-Neuronen [124]; Der chronische Ethanolverbrauch erhöhte die Exexin-mRNA-Expression in LH, nicht jedoch in DMH / PeF. Diese unterschiedlichen Funktionen von Orexin-Neuronen weisen auf unterschiedliche Vernetzung in Bezug auf Erregung oder Belohnung hin. So projizieren LH-Orexin-Zellen auf VTA oder medialen präfrontalen Kortex (mPFC) [124]. Während PeF / DMH-Orexin-Neuronen von anderen hypothalamischen Regionen innerviert werden [117].

Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) und Orexin / Hypocretin

Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass die Neuropeptidsysteme N / OFQ (Nociceptin / Orphanin FQ) und Orx / Hct mit dem CRF-System interagieren. N / OFQ hemmen die Aktivität von Orx / Hcrt-Neuronen [125]. Dieser Effekt führt zu der Hypothese, dass N / OFQ auch Orx / Hcrt-Funktionen moduliert, einschließlich Verhaltensreaktionen auf Stress, Angstzustände, Belohnung und Sucht. Die Untersuchung dieser Wechselwirkungen wird ein wichtiger Schwerpunkt zukünftiger Forschung zu stressregulatorischen neuropeptidergischen Systemen sein [126].

Histaminergisches System und Belohnung

Obwohl das dopaminerge System den Grundstein für Belohnungen darstellt, wurde gefunden, dass andere Neurotransmittersysteme, wie endogene Opioide, Glutamat, GABA, Acetylcholin, Serotonin, Adenosin, Endocannabinoide, Orexine, Galanin und Histamin, die belohnenden und psychomotorischen Wirkungen von Additivmitteln modulieren.127]. Mehrere Studien zeigten, dass das histaminerge System die mesolimbische Dopaminübertragung moduliert. Darüber hinaus scheint es die lohnenden Eigenschaften von Medikamenten zu verändern. Diese Hypothese stützt sich auf die Feststellung, dass Dopaminanatagonisten die klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Drogenmissbrauch nicht bewiesen haben. Dies wurde durch die Feststellung bestätigt, dass der H-inverse Agonist BF2.649 (Tiprolisant) die neuronale Histaminaktivität verstärkte und die durch Methamphetamin induzierte Bewegungsaktivität senkte [128].

Das histaminerge System des Gehirns

Der tuberomamilläre Kern (TM) besteht aus relativ wenigen Neuronen, die die Hauptquelle für Histamin im Gehirn bilden. Histaminerge Neuronen verfügen jedoch über ein breites Projektionsnetzwerk, das die meisten Gehirnbereiche erreichen kann. Es gibt jedoch interregionale Unterschiede hinsichtlich der Dichte dieser Projektionen mit der höchsten Dichte in den hypothalamischen Kernen. H-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs): die. Drei der vier H-Rezeptoren 1-3 sind im zentralen Nervensystem von Säugetieren weit verbreitet. H-Rezeptoren sind hauptsächlich postsynaptisch lokalisiert und vermitteln exzitatorische Wirkungen auf die Aktivität des gesamten Gehirns. Der H1-Rezeptor ist an Gq / 11 gekoppelt, was zur Aktivierung der Phospholipase C mit den beiden zweiten Botenstoffen DAG und und IP (3) führt. H2 ist dagegen an Gs gekoppelt und aktiviert Adenylylcyclase, PKA und das cAMP-Response-Element-Bindungsprotein (CREB). Im Gegensatz dazu sind H3-Rezeptoren mit Inhibitoren der Adenylylcyclase an G i / o gekoppelt. Dies macht sie hemmende Rezeptoren. Sie können die Synthese und Freisetzung verschiedener Neurotransmitter hemmen, darunter DA, Noradrenalin, GABA und Acetylcholin [129].

Verknüpfung des Histaminergikums mit dopaminergen Systemen

Hohe Dichten von H2- und H3-Rezeptoren finden sich bei Mäusen, Ratten, Affen und Menschen striatum (einschließlich der NAc) [130]. Darüber hinaus enthalten striatale cholinerge Interneurone H1 [131]. Trotz der großen Kontroverse fanden mehrere Berichte, dass Antagonisierung von H1 bei Tieren und Menschen durch die Erhöhung der Dopaminfreisetzung suchtabhängige Wirkungen hervorrufen kann. Die Beziehung zwischen den beiden Systemen ist jedoch nicht so einfach, da Histamin auf verschiedene neuronale Systeme wirken kann, um entweder die Dopaminaktivität im Mittelhirn zu hemmen oder zu aktivieren. Durch H1-Rezeptoren, die sich möglicherweise an striatalen cholinergen Interneuronen befinden, kann Histamin das mesolimbische System aktivieren. Umgekehrt kann Histamin die Dopaminübertragung durch H 3-Rezeptoren verringern, die entweder presynaptisch an Dopamin-Terminals oder postsynaptisch an GABAergen Neuronen im Striatum angeordnet sind [132].

Zentrales Ghrelin-System und Belohnung

Das Ghrelin-System hat eine wichtige Verbindung zur Kontrolle der Nahrungsaufnahme und der Energiebilanz.133]. Das Ghrelin-System umfasst diejenigen Wege, die durch die Stimulation des Ghrelin-Rezeptors GHS-R1A (Wachstumshormon-Sekretagoge-Rezeptor 1A) beeinflusst werden. GHS-R1A ist im Gehirn weit verbreitet; einschließlich Hypothalamus, Hirnstamm, Tegmentum und Hippocampus. Das "zentrale Ghrelin-Signalsystem" ist der Begriff, der die Pharmakologie dieses Rezeptors am besten beschreibt, da er in Abwesenheit von Ghrelin-Liganden Aktivität zeigt [134]. Die erste Vorstellung von GHS-R1A wurde in den 1980s gefunden, als ein Peptid, das als Wachstumshormon freisetzendes Peptid 6 (GHRP6) bezeichnet wurde, das als Stimulans der Hypothalamo-Hypophysenwachstumsachse entdeckt wurde.135]. Später wurde ihr Ligand GHS-R1A von der Merck & Co. Group beschrieben. Die Entdeckung, dass die durch GHRP-6 aktivierten hypothalamischen Zellen ein weiterer Meilenstein in dieser Systementdeckung waren. Die genauen Mechanismen von Ghrelin, die die Belohnungen beeinflussen, müssen noch weiter erforscht werden. Es scheint jedoch mit dem cholinergen-dopaminergen Belohnungssystem in Zusammenhang zu stehen. GHS-R1A wird im VTA prä- und postsynaptisch exprimiert [136] sowie zu cholinergen Neuronen in der LDTg [137]. Dickson et al. [137] schlug vor, dass das zentrale Ghrelin-Signalsystem als Verstärker der Belohnungsverstärker wirkt, indem es den Sollwert der dopaminergen Neuronen im VTA verändert. Interessanter ist der Befund, dass GHSR1A in Abwesenheit von Liganden Aktivität zeigt. Dies würde die Frage in Frage stellen, ob Ghrelin selbst ein Signal zur Verbesserung des Belohnungsmechanismus liefert. Tatsächlich wurde gefunden, dass GHS-R1A unabhängig von Ghrelin durch Heterodimerisierung an den Dopamin-D1-ähnlichen Rezeptor reguliert wird.138]. Es ist noch nicht bekannt, wie der Dopamin-D1-Rezeptor die zentrale Ghrelin-Signalgebung beeinflusst und die physiologische Relevanz dieser Dimerisierung noch zu bestimmen ist. Darüber hinaus wurde das Ghrelin-System mit der Belohnung von Alkohol in Verbindung gebracht [139,140], Kokain, Amphetamin [141] und schmackhaftes / lohnendes Essen [142]. Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass die zentrale Ghrelin-Signalgebung, einschließlich des GHS-R1A, ein neues Ziel für die Entwicklung von Behandlungsstrategien für Suchtverhalten darstellen kann [139].

Galanin und Belohnungssystem

Das Darmpeptid Galanin wurde in den 80s entdeckt [143]. Diese Entdeckung wurde von anderen gefolgt, die darauf hinweisen, dass Galaninis auch im Gehirn verteilt sind. Diese Liganden erwiesen sich als in Zusammenhang mit mehreren kritischen Funktionen, darunter Ernährungsverhalten, Schmerzmodulation, Anfall, Lernen und Gedächtnis.144]. Es gibt drei Galaninrezeptoren: GalR1, GalR2 und GalR3 [145]. Sie sind G-Protein-gekoppelt und können Gi- und Go-Proteine ​​aktivieren.146]. Neben der Aktivierung der Gi- und Go-Proteine ​​als GalR1-3 aktiviert GalR2 auch Gq-Proteine ​​[146] und kann die Kalziumsignalisierung und die Aktivität nachgeschalteter Effektoren wie PKC [147]. Dies würde komplexe Funktionen verschiedener Galaninrezeptorsubtypen bezeichnen.

Galanine und Dopaminsystem

Galanin verringert die durch Stimulation hervorgerufene Dopaminfreisetzung in Striatalschnitten der Ratte durch einen Mechanismus, der Gi-Proteine ​​umfasst [148]. Dies steht im Einklang mit der Fähigkeit von Galanin, Glutamat zu reduzieren, nicht aber die GABA-Freisetzung in striatalen Schnitten. Darüber hinaus kann die intraventrikuläre Verabreichung von Galanin die DOPA-Akkumulation in den Striatum-, NAc- und Riech-Tuberkeln erhöhen und die Bewegungsaktivität bei Ratten verringern [149]. Da der Nettoeffekt auf das Verhalten Hypoaktivität ist, schlagen die Autoren vor, dass der Anstieg der DOPA-Akkumulation auf eine verminderte Dopaminfreisetzung zurückzuführen ist, wodurch eine durch Autorezeptoren vermittelte tonische Inhibierung der Dopaminsynthese gelindert wird. Die Wirkung von Galanin auf die DOPA-Akkumulation tritt auch auf, wenn Galanin in die VTA mikroinjiziert wird, nicht jedoch in die NAc. Dies legt nahe, dass die VTA ein primärer Wirkort für die Wirkung von Galanin auf das mesolimbische System ist.149]. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese verringert Galanin die Bewegungsaktivität bei Ratten, wenn es entweder in den Ventrikel, den VTA oder den Hypothalamus injiziert wird.150]. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass Galanineffekte in der VTA die Aktivität des mesolimbischen Systems verringern können.

Obwohl Galanin allein keinen Einfluss auf die Anzahl der immunreaktiven TH-Neuronen hat, erhöht die Behandlung mit Dibutyryl-cAMP die Anzahl der TH-positiven Neuronen, und dieser Effekt wird durch Galanin verringert. Diese Kulturen exprimieren GalR1, GalR2 und in geringerem Maße GalR3-Rezeptor-mRNA, aber die Behandlung mit Dibutyryl-cAMP erhöht spezifisch die GalR1mRNA-Spiegel. Daher kann Galanin die Dopaminaktivität im Mittelhirn durch eine Reduktion der TH-Aktivität hemmen, die durch Aktivierung der GalR1-Rezeptoren vermittelt wird. Während GalR1-Knockout-Mäuse und Wildtyp-Mäuse sich in der Grundlinienbewegung nicht unterscheiden [151].

Galanin moduliert das Suchtverhalten

In Übereinstimmung mit der Fähigkeit von Galanin, die Dopamin-Aktivität im Mittelhirn zu modulieren, haben mehrere Studien gezeigt, dass das Galanin-System das Verhalten von Medikamenten moduliert. Beispielsweise verringert die Verabreichung von Galanin in die seitlichen Ventrikel die Entwicklung einer konditionierten Platzpräferenz für Morphin in Mäusen [152]. In Übereinstimmung mit dieser Feststellung sind Knockout-Mäuse, denen das Galaninpeptid fehlt, im Gegensatz zu kongenen Wildtyp-Mäusen empfindlich für die lokomotorischen Stimulans-Eigenschaften von Morphin und zeigen eine erhöhte Morphinkonditionierte Stelle-Präferenz [153]. Mehrere andere Verbindungen zwischen dem Galaninsystem und der Opioidsucht wurden berichtet. Die chronische systemische Injektion von Morphin in Ratten reguliert die Galaninexpression in der verlängerten Amygdala in einer von Mu-Opioid-Rezeptoren abhängigen Weise [154], während GalR-mRNA während des Opiatentzugs in der LC erhöht ist [155]. Darüber hinaus sind Einzelnukleotidpolymorphismen im menschlichen Galaningen mit Heroinsucht verbunden [156]. Es wurde auch gezeigt, dass Galanin die Verhaltensreaktion auf Psychostimulanzien moduliert. Mäuse, denen das Galaninpeptid fehlt, sind empfindlicher für die belohnenden Wirkungen von Kokain, gemessen anhand der konditionierten Platzpräferenz [157]. In Übereinstimmung mit diesem Effekt sind transgene Mäuse, die Galanin überexprimieren, im Vergleich zu Wildtypmäusen weniger empfindlich für die stimulierenden Wirkungen von Amphetamin [158]. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass der allgemeine Effekt von Galanin im Gehirn darin besteht, Verhaltensreaktionen auf Morphin und Psychostimulanzien zu verringern.

Im Gegensatz zu Morphin und Psychostimulanzien kann Galanin den Alkoholkonsum unter mehreren experimentellen Bedingungen erhöhen. Die Verabreichung von Galanin entweder in den dritten Ventrikel oder in das PVN des Hypothalamus erhöht die freiwillige Alkoholaufnahme bei normalen Ratten, eine Wirkung, die auch in Gegenwart von Nahrungsmitteln und bei Ratten, die für eine hohe Alkoholaufnahme ausgewählt wurden, beobachtet wurde.159]. Die entgegengesetzten Wirkungen von Galanin auf die Morphium-, Amphetamin- und Kokain-Fortbewegung und die Belohnung im Vergleich zum Alkoholkonsum lassen vermuten, dass verschiedene Gehirnbereiche diese beiden Reaktionsarten vermitteln. Es ist verlockend zu spekulieren, dass die Auswirkungen von Galanin auf hypothalamische Kreisläufe, die an der Fütterung beteiligt sind, für die Auswirkungen auf die Alkoholaufnahme wichtig sind, während die Modulation von Systemen, die im mesolimbischen Dopaminsystem konvergieren, für seine Auswirkungen auf psychotimulans- und opiatbezogene Verhaltensweisen entscheidend sein kann. Die Fähigkeit von Galanin, die Freisetzung von Noradrenalin, Serotonin, Acetylcholin und Glutamat zu verändern, kann die Aktivität von Dopamin-Neuronen indirekt beeinflussen, was zu einer Modulation des Verhaltens von Medikamenten führt. Zusammengefasst deutet eine große Anzahl konvergenter Beweise darauf hin, dass endogenes Galanin eine tonische Hemmung auf mehrere Neurotransmitter-Systeme ausübt, die die Selbstverabreichung von Medikamenten und Entzugssymptome vermitteln können. Zukünftige Studien, die sich mit der Fähigkeit von Galanin befassen, den mesolimbischen Weg in vivo und in vitro zu modulieren, werden erforderlich sein, um ein besseres Verständnis darüber zu erlangen, wie pharmakologische Wirkstoffe, die auf das Galaninsystem abzielen, zur Behandlung der Drogensucht bei Menschen verwendet werden können.160].

1. Arias-Carrion O, M Stamelou, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Dopaminerge Belohnungssystem: eine kurze integrative Überprüfung. Int Arch Med. 2010; 3: 24. [PMC freier Artikel] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. Die Aktivität im menschlichen ventralen Striatum ist an Fehler bei der Vorhersage der Belohnung gebunden. Nat Neurosci. 2002; 5 (2): 97 – 98. [PubMed]
3. Shizgal P. Neuronale Basis der Nutzenschätzung. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7 (2): 198 – 208. [PubMed]
4. Childress AR, Ehrman RN, Wang Z., Li Y, Sciortino N., Hakun J., Jens W., Suh J., Listerud J., Marquez K., Franklin T., Langleben D., Detre J., O'Brien CP. Vorspiel zur Leidenschaft: limbische Aktivierung durch „unsichtbare“ Drogen und sexuelle Hinweise. Plus eins. 2008; 3 (1): e1506. [PMC freier Artikel] [PubMed]
5. Carelli RM. Nucleus Accumbens zellt das Abfeuern der Zellen während des zielgerichteten Verhaltens von Kokain gegenüber "natürlicher" Verstärkung ein. Physiol Behav. 2002; 76 (3): 379 – 387. [PubMed]
6. Robinson DL, Carelli RM. Bestimmte Untergruppen von Nucleus Accumbens-Neuronen kodieren für die Reaktion von Ethanol gegen Wasser. Eur J Neurosci. 2008; 28 (9): 1887 – 1894. [PMC freier Artikel] [PubMed]
7. Olsen CM. Natürliche Belohnungen, Neuroplastizität und Nicht-Drogenabhängigkeit. Neuropharmakologie. 2011; 61 (7): 1109 – 1122. [PMC freier Artikel] [PubMed]
8. Anselme P. Die Auswirkung von Medikamentenexposition auf die Verarbeitung natürlicher Belohnungen. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 314-335. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Die neuronale Basis der Sucht: eine Pathologie der Motivation und Wahl. Bin J. Psychiatrie. 2005; 162 (8): 1403 – 1413. [PubMed]
10. Ghitza UE, H Zhai, Wu P, M Airavaara, Y Shaham, Lu L. Die Rolle von BDNF und GDNF bei der Belohnung und dem Rückfall von Medikamenten: eine Überprüfung. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 157-171. [PMC freier Artikel] [PubMed]
11. Wanat MJ, Willuhn I., Clark JJ, Phillips PE. Phasische Dopamin-Freisetzung bei appetitlichem Verhalten und Drogensucht. Curr-Medikamentenmissbrauch Rev. 2009; 2 (2): 195 – 213. [PMC freier Artikel] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza, Brown LL, Childress AR. Schwachstellen im gemeinsamen Gehirn eröffnen den Weg für nichtsubstituierte Suchtgefühle: Carving-Sucht an einem neuen Gelenk? Ann NY Acad Sci. 2010; 1187: 294 – 315. [PMC freier Artikel] [PubMed]
13. Koob GF, Volkow ND. Neurokreislauf der Sucht. Neuropsychopharmakologie. 2010; 35 (1): 217 – 238. [PMC freier Artikel] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Die Gewohnheit treten: Die neuronale Basis tief verwurzelter Verhaltensweisen bei der Kokainsucht. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 212-219. [PMC freier Artikel] [PubMed]
15. Russo SJ, DM Dietz, Dumitriu D., Morrison JH, RC Malenka, EJ Nestler. Die süchtige Synapse: Mechanismen der synaptischen und strukturellen Plastizität im Nucleus Accumbens. Trends Neurosci. 2010; 33 (6): 267 – 276. [PMC freier Artikel] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Cocaine vertauscht die Regeln für die synaptische Plastizität der Glutamatübertragung im ventralen Tegmentbereich. Nat Neurosci. 2011; 14 (4): 414 – 416. [PubMed]
17. Robinson TE, Berridge KC. Rezension. Die Anreizsensibilisierungstheorie der Sucht: einige aktuelle Themen. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3137-3146. [PMC freier Artikel] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. Eine Diät, die die Zuckerabhängigkeit fördert, verursacht eine Verhaltens-Kreuzsensibilisierung gegenüber einer niedrigen Amphetamin-Dosis. Neurowissenschaften. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Review. Neurobiologische Mechanismen für gegnerische Motivationsprozesse in der Sucht. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3113-3123. [PMC freier Artikel] [PubMed]
20. Solomon RL, Corbit JD. Eine Gegnerprozess-Theorie der Motivation. I. Zeitliche Dynamik des Affekts Psychol Rev. 1974; 81 (2): 119-145. [PubMed]
21. Solomon RL. Die Gegnerprozess-Theorie der erworbenen Motivation: die Kosten für Genuss und den Nutzen von Schmerzen. Bin Psychol. 1980; 35 (8): 691 – 712. [PubMed]
22. George O, Le Moal M., Koob GF. Allostase und Abhängigkeit: Rolle der Dopamin- und Corticotropin-Releasing-Factorsysteme. Physiol Behav. 2012; 106 (1): 58 – 64. [PMC freier Artikel] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Die sich ausweitenden Wirkungen von Kokain: Studien in einem nicht-humanen Primatenmodell der Kokain-Selbstverwaltung. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27 (8): 813-820. [PubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Zielgerichtetes instrumentelles Handeln: Kontingenz- und Anreizlernen und ihre kortikalen Substrate. Neuropharmakologie. 1998; 37 (4-5): 407-419. [PubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Verhaltensfunktionen des mesolimbischen dopaminergen Systems: eine affektive neuroethologische Perspektive. Brain Res Rev. 2007; 56 (2): 283 – 321. [PMC freier Artikel] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. Die Rolle des Nukleus accumbens Dopamin im motivierten Verhalten: eine einigende Interpretation mit besonderem Bezug zur Belohnungssuche Brain Res Brain Res Rev. 1999; 31 (1): 6 – 41. [PubMed]
27. Weise RA. Dopamin und Belohnung: Die Anhedonie-Hypothese 30 Jahre später. Neurotox Res. 2008; 14 (2–3): 169–183. [PMC freier Artikel] [PubMed]
28. Ikemoto S. Brain Belohnungskreislauf jenseits des mesolimbischen Dopaminsystems: eine neurobiologische Theorie. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 129-150. [PMC freier Artikel] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. Der Geist des SEEKING: Urneo-affektive Substrate für appetitanregende Anreizzustände und ihre pathologische Dynamik bei Sucht und Depression. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (9): 1805-1820. [PubMed]
30. Koob GF. Dynamik neuronaler Schaltkreise in Abhängigkeit: Belohnung, Entgleisung und emotionales Gedächtnis. Pharmakopsychiatrie. 2009; 42 (Suppl. 1): S32 – S41. [PMC freier Artikel] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. Welche Rolle spielt Dopamin bei der Belohnung: hedonische Wirkung, Belohnungslernen oder Incentivierung? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28 (3): 309 – 369. [PubMed]
32. Arias-Carrion O, Poppel E. Dopamine, Lernen und belohnungssuchendes Verhalten. Acta Neurobiol Exp. 2007; 67 (4): 481 – 488. [PubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Eine Top-Down-Sicht auf Dopamin, Motivation und Gedächtnis. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (2): 236 – 249. [PubMed]
34. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. Ein Rahmen für mesencephale Dopaminsysteme basierend auf vorhersagendem Hebbian-Lernen. J Neurosci. 1996; 16 (5): 1936 – 1947. [PubMed]
35. Montague PR. Integrieren von Informationen bei einzelnen synaptischen Verbindungen. Proc Natl Acad Sci US A. 1995; 92 (7): 2424-2425. [PMC freier Artikel] [PubMed]
36. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamin-Neuronensysteme im Gehirn: ein Update. Trends Neurosci. 2007; 30 (5): 194 – 202. [PubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Striatal und extrastriatales Dopamin in den Basalganglien: Ein Überblick über die anatomische Organisation in normalen und Parkinson-Gehirnen. Mov Disord 2008; 23 (Suppl. 3): S534 – S547. [PubMed]
38. Barbeau A. Hohe Levodopa-Therapie bei Parkinson: fünf Jahre später. Trans Am Neurol Assoc. 1974; 99: 160 – 163. [PubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. Elektrophysiologische Untersuchungen von Neuronen im ventralen Tegmentbereich von Tsai. Brain Res. 1980; 181 (2): 301 – 313. [PubMed]
40. D'Ardenne K, McClure, SM, Nystrom LE, Cohen, JD. BOLD-Antworten reflektieren dopaminerge Signale im ventralen Segment des Menschen. Wissenschaft (New York, NY) 2008; 319 (5867): 1264-1267. [PubMed]
41. Weise RA. Substrate der Belohnung und Motivation. J Comp Neurol. 2005; 493 (1): 115 – 121. [PMC freier Artikel] [PubMed]
42. Weise RA. Dopamin, Lernen und Motivation. Nat Rev. 2004; 5 (6): 483-494. [PubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. Etiopathogenese der Parkinson-Krankheit: ein neuer Anfang? Neurowissenschaftler. 2009; 15 (1): 28 – 35. [PubMed]
44. Zhou FM, Wilson CJ, Dani JA. Cholinerge Interneuron-Eigenschaften und nikotinische Eigenschaften im Striatum. J Neurobiol. 2002; 53 (4): 590 – 605. [PubMed]
45. Zhou FM, Wilson C., Dani JA. Muskarinische und nikotinische cholinerge Mechanismen im mesostriatalen Dopaminsystem. Neurowissenschaftler. 2003; 9 (1): 23 – 36. [PubMed]
46. Missale C, Nash SR, SW Robinson, M Jaber, Caron MG. Dopaminrezeptoren: Von der Struktur zur Funktion. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189-225. [PubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Struktur und Funktion von Dopaminrezeptoren. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (1): 125-132. [PubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, M Ogawa, Y Kitamura, M Mukai, S Shimazu, Yoneda F. In-vivo-Bildgebung des dopaminergen Neurotransmissionssystems im Gehirn in Kleintieren mit hochauflösender Einzelphotonenemissions-Computertomographie. Anal Sci. 2003; 19 (1): 67 – 71. [PubMed]
49. Jaber M, Robinson SW, Missale C, Caron MG. Dopamin-Rezeptoren und Gehirnfunktion. Neuropharmakologie. 1996; 35 (11): 1503 – 1519. [PubMed]
50. Verhoeff NP. Radiotracer-Bildgebung der dopaminergen Übertragung bei neuropsychiatrischen Erkrankungen. Psychopharmakologie. 1999; 147 (3): 217 – 249. [PubMed]
51. Piccini P. Neurodegenerative Bewegungsstörungen: der Beitrag der funktionellen Bildgebung. Curr Opin Neurol. 2004; 17 (4): 459 – 466. [PubMed]
52. Greengard P. Die Neurobiologie der Dopamin-Signalgebung. Biosci Rep. 2001; 21 (3): 247 – 269. [PubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomische Substrate für Glutamat-Dopamin-Wechselwirkungen: Nachweis der Spezifität von Verbindungen und extrasynaptischen Wirkungen. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 36 – 52. [PubMed]
54. Lapish CC, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. Die Fähigkeit des mesokortikalen Dopaminsystems, in unterschiedlichen zeitlichen Modi zu arbeiten. Psychopharmakologie. 2007; 191 (3): 609 – 625. [PubMed]
55. Venton BJ, Zhang H., Garris PA, Phillips PE, Sulzer D., Wightman RM. Echtzeit-Decodierung der Dopaminkonzentration ändert sich im Caudat-Putamen während des Tonic- und Phasic-Brennens. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284 – 1295. [PubMed]
56. O'Donnell P. Dopamine Gating von neuronalen Vorderhirnensembles. Eur J Neurosci. 2003; 17 (3): 429 – 435. [PubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, Tag M, Wang Z, Shen W. D1 und D2-Dopaminrezeptor-Modulation der striatalen glutamatergischen Signalgebung in striatalen, mittelgroßen, stacheligen Neuronen. Trends Neurosci. 2007; 30 (5): 228 – 235. [PubMed]
58. Gonon F. Längere und extrasynaptische exzitatorische Wirkung von Dopamin, vermittelt durch D1-Rezeptoren im Rattenstriatum in vivo. J Neurosci. 1997; 17 (15): 5972 – 5978. [PubMed]
59. Schultz W. Formal mit Dopamin und Belohnung. Neuron. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
60. Schultz W. Multiple Dopaminfunktionen zu verschiedenen Zeitverläufen. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 259 – 288. [PubMed]
61. Schultz W. Verhaltens-Dopaminsignale. Trends Neurosci. 2007; 30 (5): 203 – 210. [PubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Vom Menschen missbrauchte Drogen erhöhen bevorzugt die Konzentration von synaptischem Dopamin im mesolimbischen System von frei beweglichen Ratten. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85 (14): 5274-5278. [PMC freier Artikel] [PubMed]
63. Olive MF, König HN, Nannini MA, Hodge CW. Stimulation der Neurotransmission des Endorphins im Nucleus Accumbens durch Ethanol, Kokain und Amphetamin. J Neurosci. 2001; 21 (23): RC184. [PubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. Dopamin-Transporter-Mutanten mit Kokainresistenz und normaler Dopaminaufnahme liefern Ziele für den Kokainantagonismus. Mol Pharmacol. 2002; 61 (4): 885 – 891. [PubMed]
65. Zahniser NR, Sorkin A. Handel mit Dopamintransportern bei psychostimulierenden Wirkungen. Semin Cell Dev Biol. 2009; 20 (4): 411 – 417. [PMC freier Artikel] [PubMed]
66. Kahlig KM, Laute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. Regulation des Transports von Dopamin-Transportern durch intrazelluläres Amphetamin. Mol Pharmacol. 2006; 70 (2): 542 – 548. [PubMed]
67. Zhu J, Reith ME. Rolle des Dopamin-Transporters bei der Wirkung von Psychostimulanzien, Nikotin und anderen Drogenmissbrauch. ZNS Neurol Disord Drug Targets. 2008; 7 (5): 393 – 409. [PMC freier Artikel] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamin und das erkrankte Gehirn. ZNS Neurol Disord Drug Targets. 2006; 5 (1): 109 – 131. [PubMed]
69. Kumar S., Porcu P., Werner DF, Matthews DB, JL Diaz-Granados, RS Helfand, AL Morrow. Die Rolle von GABA (A) -Rezeptoren bei den akuten und chronischen Auswirkungen von Ethanol: ein Jahrzehnt des Fortschritts. Psychopharmakologie. 2009; 205 (4): 529 – 64. [PMC freier Artikel] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Niedrige Ethanol-Dosen hemmen das Abfeuern von Neuronen in der Substantia nigra, pars reticulata: eine GABAerge Wirkung? Brain Res. 1985; 360 (1-2): 325-330. [PubMed]
71. Windels F, Kiyatkin EA. GABAerge Mechanismen bei der Regulierung des Aktivitätszustands von Substantia nigra pars reticulata Neuronen. Neurowissenschaften 2006; 140 (4): 1289 – 1299. [PubMed]
72. Robinson DL, Howard EC, McConnell S., Gonzales RA, Wightman RM. Die Diskrepanz zwischen tonischem und phasischem Ethanol-induziertem Dopamin nimmt im Nucleus accumbens von Ratten zu. Alkoholklinik Exp Res. 2009; 33 (7): 1187 – 96. [PMC freier Artikel] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. Die Dopaminreaktion im Kern-Schale-Rand des Nucleus Accumbens unterscheidet sich von der Reaktion im Kern und der Hülle während der operanten Ethanol-Selbstverabreichung. Alkoholklinik Exp Res. 2009; 33 (8): 1355 – 65. [PMC freier Artikel] [PubMed]
74. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Pharmakogenetische Behandlungen der Drogensucht: Alkohol und Opiate. Bin J Alkoholmissbrauch. 2008; 34 (4): 355 – 381. [PubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Pharmakotherapie der Sucht. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 (9): 710 – 726. [PubMed]
76. Churchill L, Klitenick MA, Kalivas PW. Durch den Abbau von Dopamin werden Projektionen aus dem Nucleus accumbens und dem ventralen Pallidum reorganisiert, die die durch Opioide induzierte motorische Aktivität vermitteln. J Neurosci. 1998; 18 (19): 8074 – 8085. [PubMed]
77. Sorge RE, Clarke PB. Ratten verabreichen intravenös verabreichtes Nikotin in einem neuartigen rauchrelevanten Verfahren: Auswirkungen von Dopaminantagonisten. J Pharmacol Exp. Ther. 2009; 2009: 2009. [PubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. Genetik von Dopaminrezeptoren und Drogensucht: eine umfassende Übersicht. Behav Pharmacol. 2009; 20 (1): 1 – 17. [PubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Hypothese, dass mesolimbisches Dopamin (DA) eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen sowie der lohnenden Wirkungen von Einnahmeverhalten spielt. J Subst Abus Treat. 1994; 11 (3): 273 – 275. [PubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. Rolle des ERK / MSK1-Signalwegs beim Chromatin-Remodeling und Gehirnreaktionen auf Missbrauchsdrogen. J Neurochem. 2009; 108 (6): 1323 – 1335. [PubMed]
81. Zhang D., Zhang H., Jin GZ, Zhang K., Zhen X. Eine einzelne Dosis Morphin erzeugte eine verlängerte Wirkung auf die Aktivitäten von Dopamin-Neuronen. Mol Pain. 2008; 4: 57. [PMC freier Artikel] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Affektive Neurowissenschaft des Vergnügens: Belohnung bei Mensch und Tier. Psychopharmakologie. 2008; 199 (3): 457 – 480. [PMC freier Artikel] [PubMed]
83. Berridge KC. Die Debatte über die Rolle des Dopamins als Belohnung: der Anreiz für Anreize. Psychopharmakologie. 2007; 191 (3): 391 – 431. [PubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wild SA, Forster MJ. Differenzielle Reaktionsfähigkeit auf Kokain in C57BL / 6J- und DBA / 2J-Mäusen. Psychopharmakologie. 1998; 138 (1): 82 – 88. [PubMed]
85. McNamara RK, Levant B, Taylor B, Ahlbrand R, Liu Y, Sullivan JR, Stanford K, Richtand NM. C57BL / 6J-Mäuse zeigen im Vergleich zu DBA / 3J-Mäusen eine verringerte Dopamin-D2-Rezeptor-vermittelte lokomotorische Hemmfunktion. Neurowissenschaften 2006; 143 (1): 141 – 153. [PMC freier Artikel] [PubMed]
86. Belej T., Manji D., Sioutis S., Barros HM, Nobrega JN. Veränderungen der Aufnahmeorte für Serotonin und Noradrenalin nach chronischem Kokain: Auswirkungen vor oder nach dem Entzug. Brain Res. 1996; 736 (1-2): 287-296. [PubMed]
87. Johnson BA. Die Rolle des serotonergen Systems in der Neurobiologie des Alkoholismus: Auswirkungen auf die Behandlung. ZNS-Medikamente. 2004; 18 (15): 1105 – 1118. [PubMed]
88. Johnson BA. Update zu neuropharmakologischen Behandlungen von Alkoholismus: wissenschaftliche Grundlagen und klinische Befunde. Biochem Pharmacol. 2008; 75 (1): 34 – 56. [PMC freier Artikel] [PubMed]
89. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Sucht, zwanghafte Drogensuche und die Rolle von frontostriatalen Mechanismen bei der Regulierung der Hemmkontrolle. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 248-275. [PubMed]
90. Kelley AE. Funktionelle Spezifität ventraler striataler Kompartimente im Appetitivverhalten. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 71 – 90. [PubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Tag JJ, Carelli RM, Wightman RM. Die bevorzugte Verstärkung der Dopaminübertragung in der Nucleus Accumbens-Schale durch Kokain ist auf eine direkte Erhöhung der Freisetzungsvorgänge in der Phase von Dopamin zurückzuführen. J Neurosci. 2008; 28 (35): 8821 – 8831. [PMC freier Artikel] [PubMed]
92. Ikemoto S., Qin M., Liu ZH. Die funktionelle Kluft zur primären Verstärkung von D-Amphetamin liegt zwischen dem medialen und lateralen ventralen Striatum: Ist die Teilung des Accumbens-Kerns, der Hülle und des Riechentuberkels gültig? J Neurosci. 2005; 25 (20): 5061 – 5065. [PMC freier Artikel] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Positive und negative Motivation im Nucleus accumbens shell: Zweiwertige rostrocaudale Gradienten für GABA-induziertes Essen, Geschmacksreaktionen nach Geschmack / "Abneigung", Vorliebe / Vermeidung und Angst. J Neurosci. 2002; 22 (16): 7308 – 7320. [PubMed]
94. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, Tag JJ, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Kokain-Queues steuern kontextabhängige Verschiebungen in der Belohnungsverarbeitung und im emotionalen Zustand. Biol Psychiatrie. 2011; 69 (11): 1067 – 1074. [PMC freier Artikel] [PubMed]
95. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M., Melief EJ, Chavkin C. Die dysphorische Komponente von Stress wird durch Aktivierung des Dynorphin-Kappa-Opioidsystems kodiert. J Neurosci. 2008; 28 (2): 407 – 414. [PMC freier Artikel] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, Felder HL. Die Aktivierung des Kappa-Opioidrezeptors im Nucleus Accumbens hemmt die Glutamat- und GABA-Freisetzung durch verschiedene Mechanismen. J Neurophysiol. 2003; 89 (5): 2389 – 2395. [PubMed]
97. Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ. Striatale und ventrale Pallidum-Dynorphinkonzentrationen sind bei chronischen Kokainkonsumenten beim Menschen deutlich erhöht. Neuropharmakologie. 2008; 55 (1): 41 – 46. [PMC freier Artikel] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. Ist rTMS eine wirksame therapeutische Strategie, die zur Behandlung von Angststörungen eingesetzt werden kann? Neuropharmakologie. 2012; 62 (1): 125 – 134. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey, Madden, PA. Frühe Reaktionen auf Cannabis sagen eine spätere Abhängigkeit voraus. Arch Gen Psychiatrie. 2003; 60 (10): 1033 – 1039. [PubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Vorhersage der Verstärkung von Reaktionen auf Psychostimulanzien beim Menschen durch Gehirndopamin-D2-Rezeptor-Spiegel. Am J Psychiatr. 1999; 156 (9): 1440 – 1443. [PubMed]
101. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Amphetamininduzierte Erhöhungen von extrazellulärem Dopamin, Mangel an Medikamenten und Suche nach Neuem: eine PET / [11C] -Rraclopid-Studie bei gesunden Männern. Neuropsychopharmakologie. 2002; 27 (6): 1027 – 1035. [PubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. Die genetische Basis individueller Unterschiede in der Belohnungsverarbeitung und die Verbindung zu Suchtverhalten und sozialer Kognition. Neurowissenschaften 2009; 164 (1): 55 – 71. [PubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Hypocretin (Orexin) enthaltende Neuronen projizieren auf mehrere neuronale Systeme. J Neurosci. 1998; 18 (23): 9996 – 10015. [PubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Reduzierte Anzahl von Hypocretin-Neuronen bei der menschlichen Narkolepsie. Neuron. 2000; 27 (3): 469 – 474. [PubMed]
105. Sakurai T. Der Nervenkreislauf von Orexin (Hypocretin): Aufrechterhaltung von Schlaf und Wachheit. Nat Rev. 2007; 8 (3): 171-181. [PubMed]
106. Datum Y, Ueta Y, Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K., Sakurai T., Yanagisawa M., Nakazato M. Orexins, orexigene hypothalamische Peptide, interagieren mit autonomen, neuroendokrinen und neuroregulatorischen Systemen. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96 (2): 748-753. [PMC freier Artikel] [PubMed]
107. van den Pol AN. Hypothalamus-Hypocretin (Orexin): robuste Innervation des Rückenmarks. J Neurosci. 1999; 19 (8): 3171 – 3182. [PubMed]
108. Nakamura T., Uramura K., Nambu T., Yada T., Goto K., Yanagisawa M., Sakurai T. Orexin-induzierte Hyperlokomotion und Stereotypie werden durch das dopaminerge System vermittelt. Brain Res. 2000; 873 (1): 181 – 187. [PubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Eine Rolle für laterale hypothalamische Orexin-Neuronen bei der Suche nach Belohnungen. Natur. 2005; 437 (7058): 556 – 559. [PubMed]
110. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Rolle für Hypocretin bei der Vermittlung von stressinduzierter Wiederherstellung des kokainsuchenden Verhaltens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (52): 19168-19173. [PMC freier Artikel] [PubMed]
111. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., Sakurai T., Yanagisawa M., Nakamachi T., Shioda S., Suzuki T. Direkte Beteiligung orexinergischer Systeme an der Aktivierung des mesolimbischen Dopamin-Pfads und damit verbundenen Verhaltensstörungen von Morphin. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398 – 405. [PubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Implikation der Proteinkinase C in der durch Orexin induzierten Erhöhung der extrazellulären Dopaminspiegel und ihrer belohnenden Wirkung. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537 – 1545. [PubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Felder HL, Bonci A. Orexin A in der VTA ist entscheidend für die Induktion synaptischer Plastizität und Verhaltensempfindlichkeit gegen Kokain. Neuron. 2006; 49 (4): 589 – 601. [PubMed]
114. de Lecea L, Jones BE, Boutrel B, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Abhängigkeit und Erregung: alternative Rollen von hypothalamischen Peptiden. J Neurosci. 2006; 26 (41): 10372 – 10375. [PubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V, M. Barrot, M. Mieda, Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M., Nestler EJ, DiLeone RJ. Beteiligung des lateralen Hypothalamus-Peptids Orexin an der Morphinabhängigkeit und dem Entzug. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3106 – 3111. [PubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. Zur Behandlung der schnellen Augenbewegung Narkolepsie. Arch Neurol. 1974; 30 (1): 90 – 93. [PubMed]
117. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Rolle von Orexin / Hypocretin bei der Suche nach Belohnungen und Abhängigkeit: Implikationen für Fettleibigkeit. Physiol Behav. 2010; 100 (5): 419 – 428. [PMC freier Artikel] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / Hypokretin ist für kontextabhängiges Kokainsuchen erforderlich. Neuropharmakologie. 2010; 58 (1): 179 – 184. [PMC freier Artikel] [PubMed]
119. Smith RJ, siehe RE, Aston-Jones G. Orexin / Hypocretinsignalisierung am Orexin-1-Rezeptor reguliert das durch Cue hervorgerufene Kokainsuchen. Eur J Neurosci. 2009; 30 (3): 493 – 503. [PMC freier Artikel] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. Die Hemmung der Orexin-1 / Hypocretin-1-Rezeptoren hemmt die durch Yohimbin induzierte Wiederherstellung von Ethanol und Sucrose bei Long-Evans-Ratten. Psychopharmakologie. 2008; 199 (1): 109 – 117. [PMC freier Artikel] [PubMed]
121. Honigberg SM, Lee RH. Die Snf1-Kinase verbindet Ernährungspfade, die die Meiose in Saccharomyces cerevisiae steuern. Mol Cell Biol. 1998; 18 (8): 4548 – 4555. [PMC freier Artikel] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal und Belohnung: eine Dichotomie in der Orexinfunktion. Trends Neurosci. 2006; 29 (10): 571 – 577. [PubMed]
123. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. Die Fos-Expression in Orexin-Neuronen variiert mit dem Verhaltenszustand. J Neurosci. 2001; 21 (5): 1656 – 1662. [PubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Differenzielle Aktivierung von Orexin-Neuronen durch Antipsychotika in Verbindung mit Gewichtszunahme. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6742 – 6746. [PubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, TL Crowder, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, TL Horvath, Sakurai T, Maut L, Kilduff TS. Hypocretin / Orexin und Nociceptin / Orphanin FQ regulieren die Analgesie in einem Mausmodell der stressinduzierten Analgesie koordinativ. J Clin Invest. 2008; 118 (7): 2471 – 2481. [PMC freier Artikel] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, EP Zorrilla, Ciccocioppo R, Weiss F. Rolle der angeborenen und medikamenteninduzierten Dysregulation von Gehirnstress und Erregungssystemen in Abhängigkeit: Konzentrieren Sie sich auf Corticotropin-Releasing-Faktor, Nociceptin / Orphanin FQ und Orexin / Hypocretin. Brain Res. 2010; 1314: 145 – 161. [PMC freier Artikel] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, Blaha CD. Acetylcholin-Dopamin-Wechselwirkungen in der Pathophysiologie und Behandlung von ZNS-Störungen. ZNS Neurosci Ther. 2010; 16 (3): 137 – 162. [PubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I., Bastuji H., Anaclet C., Parmentier R., Kocher L., Yanagisawa M., Lehert P., Ligneau X, P. Perrin, Robert P., Roux M., Lecomte J. M., Schwartz JC. Ein inverser Agonist des Histamin-H (3) -Rezeptors verbessert die Wachheit bei Narkolepsie: Studien an Orexin-Mäusen und Patienten. Neurobiol Dis. 2008; 30 (1): 74 – 83. [PubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamin im Nervensystem. Physiol Rev. 2008; 88 (3): 1183-1241. [PubMed]
130. Pillot C, Heron A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, JC Schwartz, Arrangement JM. Eine detaillierte Kartierung des Histamin-H (3) -Rezeptors und seiner Gentranskripte im Rattenhirn. Neurowissenschaften 2002; 114 (1): 173 – 193. [PubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Histaminreaktionen von großen neostriatalen Interneuronen in Histamin-H1- und H2-Rezeptor-Knock-Out-Mäusen. Brain Res Bull. 2009; 78 (4-5): 189-194. [PubMed]
132. Brabant C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Einbindung des histaminergen Systems des Gehirns in Abhängigkeits- und Suchtverhalten: Ein umfassender Überblick über den potenziellen therapeutischen Einsatz histaminerger Verbindungen in Abhängigkeit von Drogen. Prog Neurobiol. 2010; 92 (3): 421 – 441. [PubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Wachstumshormon (GH) -unabhängige Stimulation der Adipositas durch GH-Sekretagoga. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280 (1): 132 – 138. [PubMed]
134. Holst B, Schwartz TW. Konstitutive Ghrelin-Rezeptor-Aktivität als Signalgebungspunkt bei der Regulierung des Appetits. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25 (3): 113 – 117. [PubMed]
135. Bowers CY, Momany, FA, Reynolds, GA, Hong A. Zur In-vitro- und In-vivo-Aktivität eines neuen synthetischen Hexapeptids, das auf die Hypophyse wirkt, um spezifisch Wachstumshormon freizusetzen. Endokrinologie. 1984; 114 (5): 1537 – 1545. [PubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, M. Shanabrough, E Borok, JD Elsworth, RH RH, Sleeman MW, MR Picciotto, M. Tschop, Gao XB, TL Horvath. Ghrelin moduliert die Aktivität und die synaptische Eingangsorganisation von Dopamin-Neuronen im Mittelhirn und fördert gleichzeitig den Appetit. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 3239. [PMC freier Artikel] [PubMed]
137. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Neurowissenschaften 2010; 171 (4): 1180 – 1186. [PubMed]
138. Jiang H, Betancourt L, Smith RG. Ghrelin verstärkt die Dopamin-Signalübertragung durch Übersprechen, wobei die Bildung von Wachstumshormon-Sekretagogon-Rezeptor / Dopamin-Rezeptor-Subtyp-1-Heterodimeren involviert ist. Mol Endocrinol. 2006; 20 (8): 1772 – 1785. [PubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Die alkoholinduzierte Stimulation des Bewegungsapparates und die Freisetzung von Accumbal Dopamin wird in Ghrelin-Knockout-Mäusen unterdrückt. Alkohol. 2011; 45 (4): 341 – 347. [PubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Forderung des zentralen Ghrelin-Signals für Alkoholbelohnung. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (27): 11318-11323. [PMC freier Artikel] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Der Ghrelin-Rezeptor-Antagonismus mildert die durch Kokain und Amphetamin induzierte lokomotorische Stimulation, die Freisetzung von Accumbal-Dopamin und die Präferenz konditionierter Stellen. Psychopharmakologie. 2010; 211 (4): 415 – 422. [PMC freier Artikel] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Ghrelin erhöht die Aufnahme lohnender Nahrung bei Nagetieren. Addict Biol. 2010; 15 (3): 304 – 311. [PMC freier Artikel] [PubMed]
143. Tatemoto K., Rokaeus A., Jornvall H., McDonald T. J., Mutt V. Galanin - ein neuartiges biologisch aktives Peptid aus dem Schweinedarm. FEBS Lett. 1983; 164 (1): 124–128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin und Schmerzmechanismen der Wirbelsäule: Wo stehen wir in 2008? Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (12): 1813 – 1819. [PubMed]
145. Kolakowski LF Jr., O'Neill GP, Howard AD, Broussard SR, Sullivan KA, Feighner SD, Sawzdargo M., Nguyen T., Kargman S., Shiao LL, Hreniuk DL, Tan CP, Evans J., Abramovitz M., Chateauneuf A., Coulombe N. Ng G, Johnson MP, Tharian A, Khoshbouei H, George SR, Smith RG, O'Dowd BF. Molekulare Charakterisierung und Expression der klonierten humanen Galaninrezeptoren GALR2 und GALR3. J Neurochem. 1998; 71 (6): 2239–2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. Die Galaninpeptidfamilie: Rezeptor-Pharmakologie, pleiotrope biologische Wirkungen und Auswirkungen auf Gesundheit und Krankheit. Pharmacol Ther. 2007; 115 (2): 177 – 207. [PubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. Galanin und Galanin-ähnliches Peptid modulieren das Herauswachsen von Neuriten über die durch Proteinkinase C vermittelte Aktivierung extrazellulärer, signalverwandter Kinase. Eur J Neurosci. 2006; 23 (11): 2937 – 2946. [PubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. Auswirkungen von Galanin auf die Dopaminfreisetzung im Zentralnervensystem von normotensiven und spontan hypertensiven Ratten. Am J Hypertens. 1998; 11 (12): 1475 – 1479. [PubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Suggestive Hinweise auf die inhibitorische Wirkung von Galanin auf mesolimbische dopaminerge Neurotransmission. Brain Res. 1999; 822 (1-2): 200-209. [PubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, Westch. Die Prüfung der Hypothese, dass Hyperaktivität des Locus coeruleus über das Galanin zu Depressionen führt. Neuropeptide. 2005; 39 (3): 281 – 287. [PubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn CC, Li Q, Yang R, Ma L., Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, TP Iismaa, Crawley JN. Galanin-GAL-R1-Rezeptor-Nullmutantenmäuse zeigen ein erhöhtes angstähnliches Verhalten, das für das erhöhte Plus-Labyrinth spezifisch ist. Neuropsychopharmakologie. 2003; 28 (6): 1031 – 1044. [PubMed]
152. Zachariou V, Parikh K, Picciotto MR. Zentral verabreichte Galaninblöcke Morphiumplatzpräferenz in der Maus. Brain Res. 1999; 831 (1-2): 33-42. [PubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, Langel U, Wynick D., Picciotto MR. Galanin schützt vor verhaltens- und neurochemischen Korrelaten der Opiatbelohnung. Neuropsychopharmakologie. 2008; 33 (8): 1864-1873. [PMC freier Artikel] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, J Le Merrer, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. Die Aktivierung des Mu-Opioidrezeptors induziert die transkriptionelle Plastizität in der zentralen erweiterten Amygdala. Eur J Neurosci. 2008; 27 (11): 2973 – 2984. [PubMed]
155. Zachariou V, Thome J, Parikh K, Picciotto MR. Hochregulierung von Galanin-Bindungsstellen und GalR1-mRNA-Spiegeln im Locus coeruleus der Maus nach chronischen Morphin-Behandlungen und ausgeprägtem Morphin-Entzug. Neuropsychopharmakologie. 2000; 23 (2): 127 – 137. [PubMed]
156. Levran O, London D, O'Hara K, Nielsen DA, E Peles, J Rotrosen, P Casadonte, Linzy S, M Randesi, J Ott., M Adelson, Mreek Kreek. Genetische Anfälligkeit für Heroinsucht: eine Kandidatengen-Assoziationsstudie. Gene Brain Behav. 2008; 7 (7): 720 – 729. [PMC freier Artikel] [PubMed]
157. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Auswirkungen von Galanin auf durch Kokain vermittelte konditionierte Ortspräferenz und ERK-Signalisierung bei Mäusen. Psychopharmakologie. 2009; 204 (1): 95 – 102. [PMC freier Artikel] [PubMed]
158. Kuteeva E, Hokfelt T, Ogren SO. Verhaltens-Charakterisierung von jungen erwachsenen transgenen Mäusen, die Galanin unter dem PDGF-B-Promotor überexprimieren. Regul Pept. 2005; 125 (1-3): 67-78. [PubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Orexigene Peptide und Alkoholkonsum: unterschiedliche Wirkungen von Orexin, Galanin und Ghrelin. Alkoholklinik Exp Res. 2007; 31 (11): 1858 – 1865. [PubMed]
160. Picciotto MR, Brabant C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. Auswirkungen von Galanin auf monoaminergische Systeme und die HPA-Achse: Mögliche Mechanismen, die den Auswirkungen von Galanin auf das Abhängigkeits- und Stressverhalten zugrunde liegen. Brain Res. 2010; 1314: 206 – 218. [PMC freier Artikel] [PubMed]