Warum Binge Drinking das Gehirn für Alkoholabhängigkeit verdrahten kann.
By R. Douglas Fields | Oktober 23, 2015
Proteine, die Neuronen in einem Bereich der Großhirnrinde umgeben, können zwanghaftes Trinkverhalten verstärken.
Amy Lasek
"Warum können Sie nicht aufhören zu trinken?" Diese Woche, auf der Jahrestagung der Society for Neuroscience in Chicago, kündigten Forscher der University of Chicago an neuer Befund Dies gibt eine neue Antwort auf diese hartnäckige Frage, die alkoholabhängige Menschen plagt. Die Entdeckung bietet einen völlig neuen Behandlungsansatz. Die Neurowissenschaftlerin Amy Lasek von der Abteilung für Psychiatrie an der University of Illinois, Chicago, und ihre Kollegen berichten, dass Neuronen in Gehirnkreisläufen, die für Alkoholsucht verantwortlich sind, nach einem Alkoholkonsum in einem Proteinmaterial eingeschlossen werden, das als perineuronales Netz bezeichnet wird. Die undurchdringliche Beschichtung zementiert Neuronen, die an der Alkoholabhängigkeit beteiligt sind, zu einem Stromkreis, der äußerst schwer zu durchbrechen ist. Gegenwärtige Medikamente zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit arbeiten durch die Modifizierung der Neurotransmitter-Signalgebung zwischen den Neuronen, aber für viele Menschen können diese Behandlungen den überwältigenden Trinkzwang nicht brechen. Medikamente, die den kleberartigen Zement in perineuronalen Netzen abbauen können, könnten einen neuen Behandlungsansatz bieten.
Laseks ungewöhnlicher Ansatz in der Suchtforschung beruht auf ihrem Hintergrund als Molekular- und Zellbiologin, die in der Krebsforschung tätig ist. Die Wurzel von Krebs sind Veränderungen in bestimmten Genen. Kleine Moleküle, die auf diese abweichenden Gene abzielen, ist der Ansatz der Krebstherapie. Laseks Hintergrund brachte sie auf die Idee, molekular zielgerichtete Therapien für psychiatrische Erkrankungen zu finden.
Lasek und ihre Kollegen untersuchten zunächst Fruchtfliegen, um nach Genvariationen zu suchen, die das Verhalten der Fliege gegenüber Alkohol veränderten. Sie fand mehrere Gene, die diesen Effekt hatten, darunter ein obskures namens ALK (anaplastische Lymphomkinase). Dann unterdrückte sie diese Gene bei Mäusen, um festzustellen, ob die Reaktion des Tieres auf Alkohol verändert war. "Ich war begeistert", sagt sie, "weil für mich die Tatsache, dass man ein einzelnes Gen in einer einzelnen Gehirnregion manipulieren und das Verhalten ändern kann - wie das Trinken oder die Belohnung mit Kokain - aus biologischer Sicht faszinierend war!"
Sie und ihre Kollegen untersuchten das Genom von Familien, die in der Vergangenheit Alkoholabhängigkeit hatten. Sie fanden heraus, dass ALK - das Gen, das sie in Fruchtfliegen identifiziert hatten und das die Reaktion der Insekten auf Alkohol veränderten - auch mit Menschen in Familien mit Alkoholabhängigkeit in der Vergangenheit in Verbindung gebracht wurde. Lasek fand mehrere Variationen im ALK-Gen (Polymorphismen), die stark mit Unterschieden in der unmittelbaren Reaktion der Betroffenen auf Alkoholkonsum zusammenhängen, wie zum Beispiel das subjektive Hoch oder die Menge an motorischer Unkoordination nach einem Getränk. Diese Korrelation war ein starker Hinweis darauf, dass ALK und Alkoholmissbrauch irgendwie miteinander verbunden waren.
Überraschenderweise stellte sich heraus, dass das vom ALK-Gen hergestellte Protein die Neurotransmittersignalisierung nicht kontrollierte; Es befand sich auf der Oberfläche von Neuronen, wo es die Ablagerung von Proteinen kontrollierte, die als extrazelluläre Matrix bezeichnet werden und die Zellen zu Gewebe zusammenbinden. Einige Neuronen sind stark in ein spezielles Netz aus extrazellulärer Matrix eingeschlossen, das als perineuronales Netz bezeichnet wird. "Es ist so etwas wie Kollagen", sagt sie. Ein sehr zähes und rutschiges Material, das nach dem Ablegen gegen Veränderungen beständig ist. Aber wie könnte „Gehirnkleber“ mit Alkoholismus zusammenhängen?
Forschungen in anderen Laboren haben gezeigt, dass perineuronale Netze eine spezialisierte Form extrazellulärer Matrix sind, die die synaptische Plastizität reguliert - die Fähigkeit von Neuronen, Verbindungen zwischen Neuronen herzustellen und zu trennen. „Man bekommt nur Synapsen, wenn sich Löcher in den Netzen befinden“, erklärt Lasek. Wenn ein Neuron stark in ein perineuronales Netz eingeschlossen wird, können sich keine neuen Synapsen bilden, und bestehende Synapsen werden zusammengeklebt.
Sucht wird als abweichender Lernprozess angesehen. Grundsätzlich bedeutet Lernen, verschiedene Ereignisse oder Umweltreize miteinander zu verbinden, um ein bestimmtes Verhalten zu steuern, wie beispielsweise Pavolvs Hunde, die lernen, den Klang einer Glocke mit dem folgenden Futter zu verbinden. Auf zellulärer Ebene werden synaptische Verbindungen gebildet und gestärkt, geschwächt und unterbrochen, um das Lernen in einen neuronalen Schaltkreis zu kodieren, der das Verhalten steuert. Ebenso lernt eine Person bei Sucht, bestimmte Umweltreize oder innere mentale Zustände mit einem überwältigenden Zwang zum Alkoholkonsum in Verbindung zu bringen. Das Beenden der Zeit kann möglicherweise einen überwältigenden Drang auslösen, einen Cocktail zu trinken, und dann noch einen und noch einen. "Es kann sein, dass perineuronale Netze den Lernprozess blockieren, bei dem Sie dieses abweichende Gedächtnis für das Medikament haben."
Der Neurologe Varda Lev-Ram und Kollegen, die an der University of California in San Diego arbeiten, berichteten auf derselben Sitzung, dass perineuronale Netze extrem langlebig sind. Sie und ihr Team entdeckten dies, indem sie Mäusefutter mit Spuren des radioaktiven Isotops des Stickstoffs spickten 14N, die im Tierkörper in neu synthetisierte Proteine eingebaut werden. Mit dieser Methode der biologischen radioaktiven Datierung fanden die Forscher heraus, dass einige der langlebigsten Proteine im Körper Bestandteile der perineuronalen Netze sind.
Diese Netze können zerbrochen werden, und wenn dies erledigt ist, wird der Langzeitspeicher erodiert. Als Lev-Ram und seine Kollegen Mäuse mit Verbindungen behandelten, die Komponenten in den perineuronalen Netzen abbauen (unter Verwendung von Enzymen, die als Matrix-Metalloproteinasen bezeichnet werden), vergaßen Mäuse, die befürchtet waren, einen Ton zu befürchten, der einen elektrischen Schlag signalisierte, den Zusammenhang zwischen dem Warnton und dem elektrischen Schlag . Dies ist von Bedeutung, da Angsterinnerungen, wie in der PTBS, einige der schwierigsten Erinnerungen sind, aber das Erodieren des perineuronalen Netzes lässt diese traumatischen Erinnerungen abrutschen.
Laseks Team entwickelte ein Experiment, bei dem jungen erwachsenen Mäusen mit Alkohol verseuchtes Wasser in ähnlicher Weise wie Alkoholexzesse bei Studenten im College-Alter zur Verfügung gestellt wurde. Als sie nach sechswöchigem Alkoholexzess das Gehirn von Mäusen untersuchten, stellten sie fest, dass sich perineuronale Netze um Neuronen in der Insula bildeten und verdickten, einem Teil der Großhirnrinde, von dem bekannt ist, dass er am zwanghaften Alkoholkonsum beteiligt ist. Diese Ablagerungen entwickelten sich nicht um Neuronen in anderen Regionen der Großhirnrinde, beispielsweise der Motorkortex, die die Körperbewegung steuert, was auf einen spezifischen Effekt hinweist, der auf Neuronen abzielt, die an der Alkoholabhängigkeit beteiligt sind. „Diese Netze häufen sich als Reaktion auf Drogenmissbrauch. Es kann sein, dass es sich um einen Lernprozess handelt, bei dem Sie dieses abweichende Gedächtnis für das Medikament haben “, sagt sie.
Diese neue Erkenntnis legt nahe, dass man, um die Sucht zu überwinden, „die Netze loswerden muss“, sagt Lasek. In ihrem Labor behandelt sie Mäuse mit Inhibitoren von ALK und anderen Proteinen in den perineuronalen Netzen, und die bisher unveröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass diese Mäuse freiwillig ihren Alkoholkonsum verringern. "Dies wäre eine völlig neue Behandlungsmöglichkeit", sagt sie. Allerdings sind medikamentöse Behandlungen nicht die einzige Möglichkeit, diese neue Erkenntnis zu nutzen, da viele andere Faktoren beeinflussen, wie sich die Perineuronale Netze bilden und wie schnell sie abgebaut werden können, einschließlich Bewegung und Ernährung, schlägt sie vor. "Ich denke, diese Art von Dingen kann das Risiko, das Sie mit Ihrer Genetik haben, verbessern", sagt Lasek. „Ich denke nicht immer, dass Drogen die Lösung sind. Manchmal braucht man beides [Änderungen der Medizin und des Lebensstils]. “Perineuronale Netze sind ein neuer Teil des Puzzles, in dem erklärt wird, warum es so schwierig ist, die Alkoholabhängigkeit zu überwinden. Diese neue Erkenntnis bietet Menschen, deren Leben durch Sucht zerstört wird, neue Hoffnung.
;