Unausgeglichene neuronale Schaltkreise in Abhängigkeit (2013)

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Abstrakt

Systeme von Schaltungen

Zur Erklärung des Phänomens der Sucht wurden mehrere Theorien vorgebracht. Zum Beispiel, ungeprüfte Impulsivität [1] (ein Versagen, übermäßiges Fahren zu hemmen), Belohnungsdefizit [2] (eine abgestumpfte dopaminerge Antwort auf natürliche Belohnungen), maladaptives Lernen [3] (der wachsende Anreiz, die prädiktiven Hinweise einer Droge bei chronischer Anwendung zu berücksichtigen), das Entstehen gegnerischer Prozesse [4] (die Kraft negativer Motivationszustände, die dem Entzug zugrunde liegen), fehlerhafte Entscheidungsfindung [5] (ungenaue Berechnung in Vorbereitung auf die Aktion) oder automatische Antwort6] (Inflexibilität der Reiz-Antwort-Gewohnheiten), waren alle im Mittelpunkt intensiver und produktiver Forschung. Tatsache ist, dass diese Funktionsstörungen in diesen und vielen anderen funktionalen Modulen [5] werden wahrscheinlich direkt oder indirekt dazu beitragen, dass ein süchtiger Mensch trotz seiner nachteiligen Folgen ein maladaptives Verhalten unterdrückt. Die Evidenz legt nahe, dass die beobachtbaren Verhaltensweisen, die den Suchtphänotyp charakterisieren (zwanghafter Drogenkonsum, beeinträchtigte Selbstkontrolle und inflexible Verhaltensweisen), unausgewogene Interaktionen zwischen komplexen Netzwerken (die funktionale Schaltkreise bilden), die in zielgerichtetes Verhalten involviert sind, darstellen (Figure 1).

Verschiedene externe Perturbagene (zB Drogen, Essen, Glücksspiel, Sex, Videospiele, kalorienreiche Nahrungsmittel, Stress) können dieses Gleichgewicht (bei anfälligen Personen) beeinflussen und ein süchtig machendes Verhalten auslösen. Gleichzeitig können spezifische neuronale Knoten und ihre assoziierten Netzwerke, wenn sie dysfunktional sind (sekundär zu genetischen oder Entwicklungsdefiziten oder von Drogen oder anderen Umwelteinflüssen), die Interaktion zwischen Gehirnschaltkreisen destabilisieren und die Anfälligkeit für psychiatrische Störungen, einschließlich Abhängigkeit, erhöhen. Die molekularen Mechanismen, die zu einer unkorrekten Kommunikation zwischen neuronalen Netzwerken führen, umfassen Veränderungen der NMDA- und AMPA-Rezeptor-vermittelten Glutamat-Signalgebung [7], auf die hier nicht eingegangen wird, die aber an anderer Stelle besprochen wurden [8 •]. Die neuronalen Knoten, Relays und Konnektivitätsmuster, die in den folgenden Abschnitten zusammengefasst sind, veranschaulichen unser aktuelles (und wachsendes) Verständnis der Schaltung, die der Sucht zugrunde liegt.

Das mesostriatokortikale System

Die Fähigkeit, Gewohnheiten zu bilden, war eine starke und positive Kraft in der Evolution. Zwanghaftes Verhalten, wie Sucht, kann greifen, wenn die neuronalen Schaltkreise, die Anpassungsgewohnheiten instanziieren [9] wird aus dem Gleichgewicht gebracht durch Drogen oder andere positive (Nahrung, Sex, Glücksspiel) oder negative Verstärker (Stress) in gefährdeten Personen [10]. Die Fähigkeit bestimmter Verhaltensroutinen, tief verwurzelt zu sein, nach genügend Wiederholungen hilft, die Schwierigkeit zu erklären, sie zu unterdrücken (dh Zwang [11-13]) und die Leichtigkeit, mit der sie nach dem Aussterben zurückschlagen (dh Rückfall14]). Habituation scheint hauptsächlich in den mesostriotokortikalen Schaltkreisen instanziiert zu sein, die das Verhaltenschicksal repetitiver Handlungen "umcodieren" [14,15] in einem Prozess, der treffend als "Chunking" von Aktionsrepertoires bezeichnet wurde [16 ••]. Schematische Diagramme der wichtigsten frontokortikostriatalen Signalwege, die zur belohnungsbezogenen Gewöhnung beitragen, werden auf der anatomischen Ebene und auf der Ebene der Schaltkreise vorgestellt (Abbildung 2A und B). Arzneimittelinduzierte Adaptationen irgendwo entlang dieser bidirektionalen Schaltung, zwischen dem ventralen tegmentalen Bereich (VTA) und der benachbarten Substantia nigra (SN), ventralem und dorsalem Striatum, Thalamus, Amygdala, Hippocampus, Nucleus subthalamicus und dem präfrontalen Kortex (PFC) können auslösen oder Erleichterung des Suchtprozesses durch Unterbrechung des belohnungsbasierten Lernens durch Modulation der regionalen neuronalen Erregbarkeit [17,18]. Auf molekularer Ebene sind solche Anpassungen die Reflexion plastischer Veränderungen, die vor allem die Integration von DA und Glutamat-Neurotransmission beeinflussen, wodurch Synapsen durch die Interneuronalkommunikation gestärkt oder geschwächt werden können [19].

   

Figure 2

Fronto-Striatum-Schaltung von Reiz-Antwort-Gewohnheiten. A. Schematische anatomische Darstellung des mesokortikolimbischen Dopaminsystems im menschlichen Gehirn, Hervorhebung mehrerer wichtiger Verarbeitungsstationen: Ventral Tegmental Area (VTA) und Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) im ventralen Striatum, Thalamus und Subthalamic Kerne, und Präfrontaler Kortex, unter anderem. Mit Erlaubnis [15] geändert. B. Vier der frontostriatalen kortikalen Schaltkreise, die eine wichtige Rolle bei der exekutiven Funktion und der hemmenden Kontrolle zu spielen scheinen. DL: dorsolateral; DM: dorsomedial; VA: ventroanterior; VM: ventromedial; r: richtig; IFG: unterer frontaler Gyrus; preSMA: vor somatischer Motorbereich; STN: sub-thalamischer Kern. Mit Erlaubnis [28] geändert.

Das DA - System ist ein zentraler Faktor in dem Mechanismus, der die Ausprägung und damit seine modulatorische Rolle bei der Belohnungs - und Belohnungsvorhersage (Erwartung, konditioniertes Lernen, Motivation, emotionale Reaktivität und exekutive Funktionen) beschreibt VTA / SN und die Ankunft im Striatum spielen eine zentrale Rolle, wenn es darum geht, aus vergangenen Erfahrungen zu lernen und angemessene Verhaltensreaktionen zu orchestrieren. Ob direkt oder indirekt, alle Suchtmittel haben die Macht, große und vorübergehende Zunahmen von DA aus VTA - Neuronen zu verursachen Nucleus Accumbens (NAc) des ventralen Striatums, aber auch des dorsalen Striatums, Amygdala, Hippocampus und PFC [20] (Figure 2). Obwohl noch nicht vollständig verstanden, haben wir erhebliche Fortschritte bei der Untersuchung der zugrunde liegenden Prozesse gemacht.

Ein gutes Beispiel auf molekularer Ebene ist die Beobachtung, dass sich die beiden Hauptklassen von medium-stacheligen Neuronen (MSN) im Striatum hinsichtlich ihrer DA-Rezeptor-Expressionsmuster signifikant unterscheiden: MSNs im striatonigralen (direkten) Signalweg exprimieren D1-Rezeptoren (D1R), die die dendritische Erregbarkeit und die glutamaterge Signalweiterleitung fördern, während MSN im striatopallidalen (indirekten) Signalweg D2-Rezeptoren (D2R) exprimieren, die den gegenteiligen Effekt zu vermitteln scheinen.21 •]. Diese Unterschiede beeinflussen die Neurotransmissionsmuster, die Belohnungsverarbeitungsverhalten beeinflussen, auf der Grundlage, ob eine erwartete Belohnung tatsächlich erhalten wurde oder nicht (Figure 3). Zur Belohnung von Medikamenten haben Studien gezeigt, dass ein Ungleichgewicht zwischen D1R (drogenabhängig verstärkt) und D2R (drogenabhängig verringert) die zwanghafte Einnahme von Drogen erleichtert [22,23]. Zum Beispiel hat die Verabreichung von Antagonisten, die spezifisch entweder den direkten (D1; SCH23390) oder indirekten (D2; Sulpirid) Weg im dorsomedialen Striatum blockieren, entgegengesetzte Auswirkungen auf eine Aufgabe, die die Verhaltensinhibierung misst, wobei die erstere die Reaktionszeit verringert wenig Auswirkung auf die Go-Antwort, und letztere erhöht sowohl die Stop-Signal-Reaktion als auch die Reaktionszeit24]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die differentielle Expression von DA-Rezeptoren im dorsomedialen Striatum eine ausgewogene Verhaltenshemmung unabhängig von der Verhaltensaktivierung ermöglicht. Interessanterweise haben D1R eine geringe Affinität zu DA und sind daher aktiv, wenn sie einem starken Anstieg von DA während einer Intoxikation ausgesetzt sind, während D2R eine hohe Affinität aufweist und daher nicht nur durch die DA-Erhöhung, sondern auch durch die DA-Konzentrationen stimuliert wird. Daher haben die Wirkungen von Arzneimitteln wahrscheinlich eine kürzere Wirkungsdauer bei der D1R-vermittelten Signalgebung als bei der D2R-Signalgebung, die kürzlich für Kokain-Wirkungen in Striatal-MSN bestätigt wurde [23]. Die Stimulation von D1R ist notwendig für die Konditionierung einschließlich der durch Medikamente ausgelösten Wirkung [25]. Die Auswirkungen einer wiederholten Arzneimittelexposition in Tiermodellen weisen auf eine Sensibilisierung des D1R-Signalwegs hin, während sowohl präklinische als auch klinische Studien einen Rückgang des D2R-Signalweges dokumentieren.26,27]. Dies führt zu einem Ungleichgewicht zwischen dem stimulatorischen direkten D1R-vermittelten striokortikalen Signalweg und dem inhibitorischen D2R-vermittelten indirekten Signalweg. Ein dritter, so genannter Hyperdirektweg wurde ebenfalls beschrieben (ebenfalls in Abbildung 2B), bei denen exzitatorische Projektionen zwischen dem inferioren frontalen Gyrus (IFG) und den subthalamischen Kernen (von motorisch verwandten kortikalen Arealen in den Globus pallidus) eine thalamische Hemmung mit einer höheren Geschwindigkeit als die direkten oder indirekten Bahnen verursachen, und dies wurde in Verbindung gebracht die Fähigkeit, ein Verhalten zu unterdrücken, nachdem es initiiert wurde [28].

 
   

Figure 3

Schematische Darstellung der dopaminergen Kontrolle von positiven und negativen Motivationsschleifen im dorsalen Striatum. A. Wenn eine Aktion zu einer besser als vorhergesagten Situation führt, feuern DA-Neuronen eine Reihe von Spikes, die D1Rs auf Neuronen des direkten Weges aktivieren und eine sofortige Wirkung und kortikostriatale Plastizitätsänderungen ermöglichen, die es wahrscheinlicher machen, diese Aktion in der Zukunft. B. Im Gegensatz dazu, wenn das Ergebnis einer Aktion schlechter als erwartet ist, werden DA-Neuronen gehemmt, DA reduzierend, das D2Rs Neuronen des indirekten Wegs wahrscheinlich inhibiert, die sofortige Wirkung und die Verstärkung von kortikostriatalen Synapsen unterdrückt, was zur Unterdrückung dieser Wirkung führt die Zukunft. Mit Erlaubnis nachgedruckt101].

Ein besseres Verständnis der biologischen und umweltbedingten Kräfte, die die mesostriotokortikalen Schaltkreise formen, führt zwangsläufig zu effektiveren Interventionen. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass mütterlicher Stress die dendritische Verzweigung in der NAc und in präfrontokortikalen Strukturen des sich entwickelnden Fötus negativ beeinflusst [29 •]. In ähnlicher Weise zeigen Kinder, die in Waisenhäusern aufwachsen, eine unterentwickelte frontale Konnektivität [30 ••]. Aufgrund der zentralen Position der NAc in der Schaltung, die motivationale Inputs aus dem limbischen System in zielgerichtete Verhaltensweisen übersetzt, und ihrer Konnektivität mit dem PFC, die zur Selbstkontrolle notwendig ist, könnten diese Befunde dazu beitragen, den Zusammenhang zwischen frühen Nebenwirkungen zu erklären Ereignisse, Entwicklungslinien des Gehirns und psychische Gesundheit [31-33].

In ähnlicher Weise hat auch unser besseres Verständnis der mesostriotokortikalen Schaltkreise begonnen, Licht in die neurobiologisch verarbeiteten Prozesse zu bringen, die der umgekehrten Beziehung zwischen dem Alter des anfänglichen Drogenkonsums und dem Suchtrisiko zugrunde liegen [34]. Zum Beispiel der Wechsel von einem überwiegenden Einfluss der SN als Quelle der DA-Konnektivität auf subkortikale und kortikale Regionen im Kindes- / Jugendalter zu einem kombinierten Einfluss der SN und der VTA im jungen Erwachsenenalter [35 •] könnte diese Übergangszeit besonders empfindlich für die erhöhte Anfälligkeit für Substanzkonsum und andere psychiatrische Störungen machen, die früh im Leben beobachtet wurden. Die Entdeckung dieses Reifungseffekts legt wichtige neue Forschungsfragen nahe. Könnte diese Konnektivitätsverschiebung beispielsweise die regulatorische Wirkung des Corticotropin-Releasing-Factor-Bindungsproteins (CRF-BP) modulieren, einem modulatorischen Faktor, der glutamaterge Reaktionen potenzieren kann [36] im Zusammenhang mit der Wiedereinführung der Kokainsucht37], und das wird in VTA ausgedrückt, aber nicht in SN [38]?

Limbische Naben

Die oben beschriebene zentrale mesostriatokortikale Schaltung interagiert mit anderen Strukturen im limbischen System, die belohnungsbezogene Verhaltensweisen beeinflussen, indem sie Informationen unter anderem über emotionale Valenz, gespeicherte Erinnerungen, sexuelle und endokrine Funktion, autonome Kontrolle, Interozeption und Energiehomöostase bereitstellen. Im Folgenden heben wir wichtige jüngste Ergebnisse hervor, die sich auf die Beteiligung einiger dieser Knoten bei Substanzstörungen (SUDs) beziehen.

Frontokortikale Substrate

Ein Großteil der frühen Suchtforschung konzentrierte sich auf limbische Hirnareale aufgrund ihrer Rolle bei der Belohnung von Drogen [80]. Der drogeninduzierte DA-Boost erklärt jedoch nicht die Abhängigkeit, da sie bei naiven Tieren auftritt und ihr Ausmaß an Abhängigkeit sinkt.81 •]. Im Gegensatz dazu zeigen präklinische und klinische Studien Neuroadaptationen bei PFC, die durch die Drogen- oder Drogenhinweise bei süchtigen, aber nicht bei nicht süchtigen Personen einzigartig aktiviert werden und daher wahrscheinlich eine Schlüsselrolle im Suchtphänotyp spielen.82]).

Bei Menschen, die drogenabhängig sind, die Reduktion des striatalen D2R, die mit einigen impulsiven und zwanghaften Verhaltensphänotypen in Zusammenhang steht [83], ist mit verminderter Aktivität von PFC-Regionen assoziiert, einschließlich orbitofrontalem Kortex (OFC), ACC und dorsolateralem präfrontalem Kortex (DLPFC) [84-86]. Studien haben auch gezeigt, dass die kortikale Aktivität der frontalen Kortex während der Intoxikation für viele der Missbrauchsdrogen verringert ist [87] das bleibt nach dem Absetzen von Medikamenten bei chronischen Missbrauchern88]. In der Tat wurde bei chronischen Drogenkonsumenten eine Störung mehrerer frontokortikaler Prozesse berichtet (Tabelle I) (sehen [13] für eine Überprüfung). Natürlich war es ein heiliger Gral therapeutischer Strategien, die Selbstbeherrschung zu verbessern, indem man auf die frontalen Beeinträchtigungen der Sucht abzielte [61] [89].

      

Tabelle 1

Prozesse, die mit dem präfrontalen Kortex verbunden sind und in der Sucht gestört sind

Unter den frontal mit der Sucht in Zusammenhang stehenden Frontalbereichen zeichnen sich OFC, ACC, DLPFC und inferiorer frontaler Gyrus (IFG; Brodmann-Bereich 44) durch ihre Beteiligung an Salienzzuschreibung, inhibitorischer Kontrolle / Emotionsregulation, Entscheidungsfindung bzw. Verhaltensinhibition aus (Abbildung 2B). Es wurde postuliert, dass ihre unangemessene Regulation durch D2R-vermittelte striatale DA-Signaltransduktion bei abhängigen Patienten dem erhöhten Motivationswert von Medikamenten und dem Verlust der Kontrolle über die Einnahme von Medikamenten zugrunde liegen könnte [90 ••]. Zufällige Dysfunktionen könnten auch einigen Verhaltenssüchten zugrunde liegen, wie pathologischer Internetnutzung [91] und zwanghafte Nahrungsaufnahme bei einigen Formen von Fettleibigkeit83]. Interessanterweise haben Forscher, die auf ein wiederkehrendes Thema zurückgriffen, auch Hinweise auf unterschiedliche Rollen von D1R und D2R im PFC gefunden. Zum Beispiel haben kürzlich durchgeführte präklinische Studien gezeigt, dass die pharmakologische Blockade von mPFC D1R abschwächt; in der Erwägung, dass D2R die Tendenz zu riskanten Entscheidungen erhöht, was auf eine dissoziierbare, aber komplementäre Rolle von mPFC-DA-Rezeptoren hindeutet, die wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Abstimmung der Feinabstimmung für inhibitorische Kontrolle, verzögerte Diskontierung und Urteilsbildung spielt [92].

Da Beeinträchtigungen bei OFC und ACC mit zwanghaften Verhaltensweisen und Impulsivität einhergehen, trägt DAs beeinträchtigte Modulation dieser Regionen wahrscheinlich auch zu der zwanghaften und impulsiven Drogenaufnahme bei, die bei Sucht beobachtet wird [93]. Natürlich könnte ein niedriger DA-Ton genauso gut eine bereits vorhandene Vulnerabilität für den Drogenkonsum bei PFC darstellen, auch wenn dieser durch die weitere Abnahme der striatalen D2R, die durch wiederholten Drogenkonsum ausgelöst wird, wahrscheinlich verschlimmert wird. In der Tat zeigte eine Studie, die an Probanden durchgeführt wurde, die trotz einer positiven Familienanamnese (hohes Risiko) an Alkoholismus nicht selbst Alkoholiker waren, eine höhere als normale striatale D2R-Verfügbarkeit, die mit normalem Metabolismus in OFC, ACC und DLPFC assoziiert war [94 •]. Dies legt nahe, dass bei diesen Probanden mit einem Risiko für Alkoholismus die normale PFC-Funktion mit einer verstärkten striatalen D2R-Signalgebung verbunden war, die sie wiederum vor Alkoholmissbrauch geschützt haben könnte.

Es deutet auch auf Kompensationsmechanismen hin, die einigen Mitgliedern einer gefährdeten Familie Schutz bieten könnten, eine kürzlich durchgeführte Studie von Geschwistern, die wegen ihrer Sucht nach Stimulanzien nicht übereinstimmten [95 ••] zeigten Hirnunterschiede in der Morphologie ihres OFC, die bei den süchtigen Geschwistern signifikant geringer waren als bei den Kontrollen, während bei den nicht süchtigen Geschwistern die OFC nicht von denen der Kontrollen abwich [96].

Behandlung Auswirkungen

Ein besseres Verständnis der neuronalen Systeme, die von chronischem Drogenkonsum betroffen sind, sowie der modulatorische Einfluss, den Gene in Verbindung mit Entwicklungs- und Umweltkräften auf diese neuronalen Prozesse haben, wird unsere Fähigkeit verbessern, effektivere Strategien zur Prävention und Behandlung von SUD zu entwickeln.

Unabhängig davon, ob und welche der in diesem Review hervorgehobenen suchtbezogenen Beeinträchtigungen zu chronischem Drogenkonsum führen oder folgen, legen die kombinierten multidisziplinären Evidenz die Existenz multipler neuronaler Schaltkreise nahe, die mit der Sucht dysfunktional werden und durch pharmakologische, physische gezielter in Angriff genommen werden könnten oder Verhalten bedeutet, ein spezifisches Defizit zu versuchen und zu mildern, zu stoppen oder sogar umzukehren. Zum Beispiel zeigen funktionelle MRI-Studien, dass orales Methylphenidat die Aktivität in zwei Haupt-ACC-Untergruppen normalisieren kann (dh kaudal-dorsal und rostroventromedial) und die Impulsivität bei Kokain-abhängigen Individuen während einer emotional hervorstechenden kognitiven Aufgabe verringert [97 •]. In ähnlicher Weise bietet ein besseres Verständnis der Hauptknoten in durch Sucht unterbrochenen Schaltkreisen potenzielle Ziele für die Untersuchung der Bedeutung von transkranieller Magnetstimulation (TMS) oder sogar Tiefenhirnstimulation (DBS) bei behandlungsrefraktären Patienten mit Suchtproblemen [98 •]. Schließlich werden evidenzbasierte psychosoziale Interventionen für die Behandlung von SUDs effektiver und verfügbarer, ein Trend, der sich dank der Entwicklung und Einführung neuartiger Ansätze, die durch digitale, virtuelle und mobile Technologien verbessert werden, wahrscheinlich beschleunigen wird [99] und durch unser erweitertes Verständnis des sozialen Gehirns, das es uns ermöglichen wird, den starken Einfluss sozialer Faktoren bei der Modulation neuronaler Schaltkreise und menschlicher Verhaltensweisen zu nutzen [100].

Fußnoten

Bibliographie