Dissoziierte Veränderungen der grauen Substanz mit längerer Abhängigkeit und längerer Abstinenz bei Kokainkonsumenten (2013)

Zitat: Connolly CG, Bell RP, Foxe JJ und Garavan H (2013) trennten Veränderungen der grauen Substanz mit längerer Abhängigkeit und verlängerter Abstinenz bei Kokainkonsumenten. PLoS ONE 8 (3): e59645. doi: 10.1371 / journal.pone.0059645

Editor: Fei Wang, Yale University School of Medicine, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: Oktober 28, 2012; Akzeptiert: Februar 16, 2013; Veröffentlicht am: 18. März 2013

Copyright: © 2013 Connolly et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License vertrieben wird und die uneingeschränkte Verwendung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium gestattet, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und die Quelle werden angerechnet.

Finanzierung: Diese Arbeit wurde durch die NIMH-Bewilligungsnummer R01-DA014100 unterstützt, die an HG vergeben wurde. Die Geldgeber hatten keine Rolle beim Studiendesign, bei der Datenerfassung und -analyse, bei der Entscheidung zur Veröffentlichung oder bei der Vorbereitung des Manuskripts.

Konkurrierende Interessen: Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.

Einleitung

Kokain ist ein weltweit bedeutendes Gesundheitsproblem, für das derzeitige Behandlungen nicht zufriedenstellend sind [1], [2]. Das Verständnis der Unterschiede zwischen den Gehirnen von Kokainkonsumenten und Nichtkonsumenten ist ein entscheidender Schritt bei der Ermittlung neurobiologischer Merkmale der Sucht, die die Entwicklung therapeutischer Interventionen bestimmen können. Von erheblicher Bedeutung, aber viel weniger gut erforscht, ist es zu verstehen, was die Benutzer unterscheidet, die sich enthalten und Rückfälle erfolgreich vermeiden, von denen, die keine Abstinenz aufrechterhalten und immer wieder zurückfallen. Da Behandlungsprogramme typischerweise sehr hohe Abbruchquoten aufweisen [3], [4] Aufgrund des Rückfalls der Krankheit kann ein Verständnis der Neurobiologie erfolgreicher Abstinenz wichtige Ziele für therapeutische Interventionen identifizieren. Eine Folge der hohen Abbrecherquoten ist jedoch, dass wenig über die Neurobiologie erfolgreicher Langzeit-Abstinenz bekannt ist, da ein hohes Rezidivniveau und ein starker Abrieb während der Behandlung prospektive Studien zu Langzeit-Abstinenz-Effekten schwierig machen.

Voxel-basierte Morphometrie [5] ist eine Technik, mit der lokale Unterschiede im Gewebevolumen untersucht werden können. Bei Verwendung dieser Methode wurden im Vergleich zu gesunden drogen-naiven Kontrollen Veränderungen der grauen Substanz in mehreren Regionen des Gehirns von Kokainabhängigen beobachtet. In den lateralen und medialen Aspekten des orbitofrontalen Cortex (OFC), des anterioren Cingulats (ACC), der anteroventralen insularen Cortices, der lateralen präfrontalen Cortex (LPFC) und der temporalen Cortices wurde eine weit verbreitete verringerte GM-Konzentration berichtet [6]-[11]Kleinhirn [12] und subkortikale Regionen [13]-[15]. Kokainkonsum wurde mit einer beschleunigten altersbedingten Abnahme der grauen Substanz in den Schläfenlappen in Verbindung gebracht [16]. Fein et al. [17] Bei Verwendung einer verwandten Methode wurde eine signifikante Verringerung des Volums der präfrontalen grauen Substanz bei kokainabhängigen (CD) und kombinierten kokainabhängigen und alkoholabhängigen Personen beobachtet. Es wurde vermutet, dass diese fokalen Abnahmen bei GM der funktionellen Hypoaktivität und kognitiven Defiziten zugrunde liegen, die bei Kokainkonsumenten beobachtet werden [8]. Diese Regionen wurden auf unterschiedliche Weise in die exekutiven Funktionen der Konfliktüberwachung einbezogen [18], Leistungsüberwachung [19]interoception [20], Entscheidungen fällen [21] und Belohnungsverarbeitung [22], von denen alle gezeigt wurden, dass sie bei Kokainabhängigen gefährdet sind. Die Literatur ist jedoch nicht konsistent, da andere die Unterschiede zwischen GM und CD-Teilnehmern nicht beobachtet haben [23].

Unser früherer Bericht, der die langfristige Abstinenz charakterisiert, untersuchte die funktionelle Neuroanatomie der kognitiven Kontrolle mithilfe einer GO / NOGO-Aufgabe [24]. Die kurz- und langfristig abstinenten CD-Gruppen in dieser Studie zeigten höhere Aktivierungsniveaus für korrekte Hemmungen und Fehler im Vergleich zu arzneimittelfreien Kontrollen. Insbesondere deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine frühe Abstinenz (1-5-Wochen) durch eine erhöhte Aktivität in Regionen gekennzeichnet sein kann, in denen eine hemmende Kontrolle mit erhöhter Aktivität vorliegt, wobei Verhaltensüberwachungsprozesse zugrunde liegen, die später bei Abstinenz (40-102-Wochen) eine wichtigere Rolle spielen. Unsere vorherige Untersuchung der weißen Substanz mittels Diffusionstensor-Imaging zeigte, dass ein Satz struktureller Veränderungen, die langfristig abstinent (44-102-Wochen) von kürzlich abstinent lebenden Anwendern (1-5-Wochen) unterschieden, und ein weiterer Satz, der alle abstinent lebenden Personen von gesunden Kontrollen unterschied [25]. Eine Interpretation ist, dass der erste Satz von Veränderungen der weißen Substanz während der Abstinenz auftreten kann oder dem Abstinenz vorausgegangen und erleichtert worden sein könnte, während der zweite Satz Änderungen widerspiegeln kann, die aus dem Kokainkonsum entstanden sind oder diesen vorausgegangen sind. Eine Folge dieser Interpretation ist, dass Abstinenz und Erholung neurobiologische Grundlagen haben, die sich von denen unterscheiden, die mit der Krankheit in Verbindung stehen.

Eine kürzlich durchgeführte Studie verglich die Dichte der grauen und weißen Substanz in abstinenden (1 – 16-Wochen) und aktuellen CD-Individuen und gesunden Kontrollpersonen und stellte fest, dass die derzeitigen Benutzer im Vergleich zu Kontrollen und Abstinenten eine geringere Gewebedichte in frontal, temporal, cerebellar und subcortical hatten Regionen. Die abstinente Gruppe wies im Vergleich zu den Kontrollen weitaus weniger ausgeprägte Defizite mit geringerer Dichte der grauen Substanz in Caudat / Putamen und bilateralem Kleinhirn auf [13]. Es scheint, dass die genetisch bedingten Defizite bei abstinenten Konsumenten abnehmen, es bleibt jedoch unklar, ob diese Unterschiede bei länger anhaltender Abstinenz bestehen bleiben, was zum Teil auf die hohen Rückfallraten zurückzuführen ist, die solche prospektiven Studien schwierig machen.

Ziel der vorliegenden Studie war es, anhand eines Querschnittsdesigns die Volumenunterschiede in kortikaler grauer Substanz in einer Stichprobe ehemaliger Kokainabhängiger zu untersuchen, deren Abstinenzlänge und Nutzungsdauer variierten. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Dauer der Abstinenz mit einer Reihe von Veränderungen des GV-Volumens in Regionen in Verbindung steht, die für die ausführende Funktion kritisch sind, insbesondere der vordere Cingulus centralis und der laterale präfrontale Cortex. Wir stellten ferner die Hypothese auf, dass sich jede GM-Volumenänderung, die möglicherweise auf die Nutzungsdauer zurückzuführen ist, von denjenigen unterscheidet, die sich auf die Abstinenzdauer beziehen. Durch den Vergleich mit einer nichtmedikamentösen Kontrollgruppe konnten wir beurteilen, inwiefern sich Änderungen der genetisch veränderten Organismen mit Abstinenzdauer mit den für drogennaive Kontrollen typischen Volumina verhalten. Das hier verwendete Querschnittsdesign leidet daran, dass es nicht geklärt werden kann, ob Auswirkungen auf die Dauer der Abstinenz durch Abstinenz oder vorangegangener Abstinenz entstanden sind. Es ist jedoch dennoch wertvoll, weil es Personen mit einer nachgewiesenen Fähigkeit charakterisieren kann, über verschiedene Zeiträume abstinent zu bleiben. Diese Charakterisierung kann von therapeutischer Bedeutung sein, da beobachtete neurobiologische Unterschiede als Ziele für die Therapie dienen können. Darüber hinaus können sie nützliche Biomarker für mögliche Untersuchungen in zukünftigen Längsschnittstudien zur Abstinenz sein.

Materialen und Methoden

Ethik-Erklärung

Diese Studie wurde vom Institutional Review Board des Nathan S. Klein Instituts für psychiatrische Forschung (NKI) genehmigt.

Teilnehmer

Sechsundachtzig Freiwillige (9 weiblich; Durchschnittsalter 38.1, Bereich 20 – 55) (siehe Tabelle 1) hat an dieser Studie teilgenommen. Die schriftliche Einwilligungserklärung wurde gemäß der Erklärung von Helsinki eingeholt und die Teilnehmer wurden für ihre Zeit entschädigt. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen eingeteilt: eine Gruppe von 43-abstinenten Kokainkonsumenten (2-Frau) und eine zweite Gruppe von 43-Alterskontrollen (7-Frau). Die Kontrollpersonen wurden aus dem Freiwilligen-Rekrutierungspool des NKI rekrutiert. CD-Teilnehmer wurden in stationären und ambulanten Behandlungszentren im Bundesstaat New York rekrutiert. Alle CD-Teilnehmer erhielten eine erste Diagnose der Kokainabhängigkeit, die vom Structural Clinical Interview für das DSM-IV (SCID) bewertet wurde. [26]. Zu Beginn der Behandlung befanden sich die Teilnehmer in einer stationären Einrichtung, die auf 24-Stundenbasis überwacht wurde. Sie wurden periodischen Alkoholtests für Alkohol und zufälligen Toxizitätstests auf Urin für mehrere Substanzen unterzogen. Außerdem war es den Probanden nicht gestattet, die Einrichtung ohne Begleitung zu verlassen. Die Personen, die später in der Behandlung waren, durften die Einrichtung auf eigene Faust verlassen, wurden jedoch nach ihrer Rückkehr von klinischem Personal (einschließlich Urintoxikologie und Alkoholtest) bewertet. Die fortlaufende Aufnahme in die stationären und ambulanten Behandlungsprogramme wurde durch Screening der negativen Toxikologie bestimmt. Die CD-Teilnehmer trafen sich mindestens einmal wöchentlich mit einem vom Staat New York zertifizierten persönlichen Berater bei der Behandlung von Alkoholismus und Drogenmissbrauch. Die Dauer der Abstinenz wurde mit dem Berater in den Suchtbehandlungszentren überprüft. Ausschlusskriterien sowohl für CD- als auch für Kontrollteilnehmer waren: (1) Jede DSM IV-, Axis 1-Diagnose mit Ausnahme der Abhängigkeit oder einer früheren Diagnose einer durch CD verursachten Depression basierend auf der SCID; (2) Kopftrauma, das länger als 30 Minuten zu Bewusstseinsverlust führt; (3) Vorhandensein einer früheren oder aktuellen Hirnpathologie; (4) eine HIV-Diagnose; (5) Kontraindikationen für die MRT; (6) Unter 19 oder älter als 55; (7) Hyperintensität der weißen Substanz (WM) (nur ein Patient wurde aufgrund klinisch signifikanter WM-Hyperintensität ausgeschlossen). Angesichts der hohen Raten von Alkohol und Drogenmissbrauch in der Zielpopulation [27]Die Teilnehmer wurden wegen Missbrauchs anderer Drogen oder Alkohol vor dem Einsetzen der CD nicht ausgeschlossen (3 - Teilnehmer hatten eine Alkoholabhängigkeit mit Alkohol und 7 hatten eine Heroinabhängigkeit.) Daher kann die CD - Gruppe als polydrug - Täter mit einer Krankheit angesehen werden primäre Abhängigkeit von Kokain. Keiner verwendete derzeit Alkohol oder Drogen. Die Jahre des Drogenkonsums vor Abstinenz wurden während des ersten SCID-Interviews erhalten.

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Tabelle 1. Demographische Merkmale für die Kontrollgruppe und abstinierende Kokingruppen.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.t001

MR-Datenerfassung

Alle Scans wurden mit einem 1.5T-Siemens-VISION-Scanner (Erlangen, Deutschland) am NKI durchgeführt, der mit einer dreiachsigen lokalen Gradientenspule 30.5-cm id und einer endgekapselten Quadratur-Birdcage-Hochfrequenzkopfspule ausgestattet war. Mit T1 gewichtete, anatomische MPRAGE-Aufnahmen mit hoher Auflösung wurden mit den folgenden Parametern aufgenommen: TE = 4.9 ms, TR = 11.6 ms, Flipwinkel 8 °, FOV 300 mm, 1.2 mm isotrope Voxel, Matrix 256 × 256 und 172 Sagittal Slices.

MR-Datenanalyse

Die hochauflösenden T1-gewichteten Bilder wurden einer Voxel-basierten Morphometrieanalyse (VBM) unterzogen [5], [28] mit FSL-Werkzeugen durchgeführt [29]. Die Daten wurden medianfiltriert (3 × 3-Voxel) und mit AFNIs 3dSkullStrip im Gehirn extrahiert [30]und dann in graue und weiße Substanz und Liquor cerebrospinalis unterteilt [31]. Die Bilder der grauen Substanz wurden dann an den MNI152-Standardbereich angepasst [32], [33] gefolgt von einer nichtlinearen Registrierung [34], [35] um die Ausrichtung weiter zu verfeinern. Die resultierenden Daten wurden gemittelt, um eine studienspezifische Vorlage zu erstellen, auf die die nativen Bilder der grauen Substanz anschließend nichtlinear neu registriert wurden. Die registrierten Teilvolumenbilder wurden dann durch Multiplikation mit dem Jacobian des Warp-Feldes moduliert [28]. Dieser Schritt kompensiert die Kontraktion / Vergrößerung aufgrund der nichtlinearen Komponente der Transformation (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/segment​ation/modulation/), wodurch die Korrektur des gesamten intrakraniellen Volumens der Person unnötig wird [36]. Die Entfernung globaler Gehirnvolumeneffekte auf diese Weise erlaubte Rückschlüsse auf die lokalen GV-Volumenunterschiede. Die modulierten segmentierten Bilder wurden dann mit einem isotropen Gaußschen Kern geglättet (σ = 2 mm ~ 4.7 mm FWHM).

Die resultierenden Bilder der grauen Substanz der abstinenten CD-Gruppe wurden anschließend einer voxelweisen, robusten Huber-Regression unterzogen [37], [38] im statistischen Analysepaket von R [39]. Die zwei interessierenden Variablen, Wochen der Abstinenz und Jahre der Anwendung vor Abstinenz, wurden in ein einziges voxelweises Ganzgehirn-Regressionsmodell aufgenommen. Seit Jahren des Gebrauchs könnte das Alter und die etablierte Beziehung zwischen Alter und GM-Volumen ein Indikator sein [28], [40]Das Alter wurde auch als lästige Kovariate in das Regressionsmodell aufgenommen. Die voxelweisen Regressionskoeffizienten und die zugehörigen T-Statistiken für jeden Regressionsterm wurden dann in Karten mit positiven und negativen Koeffizienten aufgeteilt. Signifikante Voxel passierten einen voxelwise statistischen Schwellenwert (t (39) = 2.97, p = 0.005, unkorrigiert) und mussten zur Kontrolle mehrerer Vergleiche Teil eines Clusters mit mindestens 360 µl sein. Die Volumenschwelle wurde durch eine Monte-Carlo-Simulation bestimmt, die zusammen mit der voxelweisen Schwelle zu einer 5-Wahrscheinlichkeit eines Clusters führte, der zufällig überlebte. Regionen von Interesse (ROI) wurden auf diese Weise identifiziert und das Volumen der grauen Substanz für jede Region wurde für jede CD und zum Vergleich die Kontrollbeteiligten extrahiert. Um zu bestimmen, an welchem ​​Punkt das GM-Volumen in jeder interessierenden Region das der Kontrollen überschreitet, wurde eine robuste Regressionslinie gegen Abstinenzdauer und Nutzungsdauer für die CD-Individuen an diese Werte für jede interessierende Region und deren Schnittpunkt angepasst Linie mit dem Mittelwert der berechneten Steuerelemente. Dieser Ansatz neigt jedoch dazu, Korrelationswerte aufzublähen [41] Daher ist Sorgfalt bei der Interpretation der Ergebnisse geboten.

Die Ergebnisse

Demographie

Die CD-Teilnehmer unterschieden sich nicht von den Kontrollen hinsichtlich Alter (Welch t (77.5) = –0.6, p> 0.05 oder Geschlecht (χ)² = 1.98, p = 0.15), unterschied sich jedoch in den Ausbildungsjahren (Welch t (82.6) = –5.1, p <0.001; siehe Tabelle 1 für demografische Informationen). Die Ausbildungsjahre korrelierten negativ mit der Abstinenzdauer (Pearson's ρ = –0.43, t (41) = –3.1, p <0.005), jedoch nicht mit den Nutzungsjahren (Pearson's ρ = –0.02, t (41) = –0.12, p> 0.1) für die CD-Gruppe. Die Verwendungsjahre korrelierten nicht mit der Länge der Abstinenz (Pearson's ρ = –0.17, t (41) = –1.2, p> 0.05).

VBM-Regressionsergebnisse

Jahre der Nutzung.

Vier Regionen (Tabelle 2) zeigte positive Korrelationen mit den Nutzungsjahren, dh das Volumen der grauen Substanz stieg in diesen Regionen mit längerer Nutzungsdauer an. Diese Regionen befanden sich bilateral im präzentralen Gyrus und jeweils ein Bereich in dem linken medialen Frontalgyrus und dem rechten Knoten des Kleinhirns. Mehrere Regionen (Tabelle 2) zeigte negative Korrelationen mit der Nutzungsdauer. Diese befanden sich in der rechten Kleinhirntonsille, beidseitig in den oberen vorderen Gyri und in der unteren vorderen Gyri, in der rechten vorderen Insula und in jeweils einem der beiden rechten subcollasalen Gyrus und rechten anterioren cingulösen Gyrus Figure 1 (links).

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Abbildung 1. Regionen im linken und rechten vorderen Cingulat zeigen einen Anstieg des GM bei wochenlanger Abstinenz und einen Rückgang des GM bei jahrelanger Anwendung.

Die durchgezogene Linie ist die robuste Regressionslinie für CD-Individuen. Die gestrichelte Linie ist der mittlere GM im gleichen ROI für die Kontrollteilnehmer.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.g001

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Tabelle 2. In der Regressionsanalyse identifizierte Regionen.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.t002

Wochen der Abstinenz.

Eine Reihe von Regionen (Tabelle 2) zeigten positive Korrelationen mit Wochen der Abstinenz, dh das Volumen der grauen Substanz stieg in diesen Regionen mit der Abstinenz an. Dazu gehörten linke Insula, linke und rechte Gyri cingula, der linke Cuneus, linke und rechte obere Frontalgyri, linke Culbell des Kleinhirns und der rechte mittlere Schläfengyrus. Wie man in sehen kann Figuren 1 machen 2In jeder dieser Regionen weisen die CD-Nutzer mit kürzeren Abstinenzzeiten weniger GM auf als Kontrollen. Diejenigen, die länger abstinent waren, zeigen größere GM-Mengen als die Kontrollen. Der Übergangspunkt von relativ kleineren zu größeren Volumina war in allen Regionen ziemlich konstant und lag im Durchschnitt bei 35.6-Wochen der Abstinenz (Bereich 26.4 – 44.9, sd 6.2). Drei Regionen (vgl Tabelle 2) zeigten negative Korrelationen mit der Abstinenzlänge. Dazu gehörten Regionen im bilateralen Cuneus und eine im linken Precuneus. In diesen Regionen vergingen im Durchschnitt 24.2-Wochen der Abstinenz (Bereich 18.5 – 27.6, sd 5.0), bevor der GM-Wert dem der Kontrollen entsprach, und sanken mit zunehmenden Abstinenzperioden weiter ab.

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Abbildung 2. Regionen im rechten hinteren Cingulat, der linken Insula und den linken und rechten oberen Gyrii, die mit wochenlanger Abstinenz einen erhöhten GM-Wert zeigen.

Die durchgezogene Linie ist die robuste Regressionslinie für CD-Individuen. Die gestrichelte Linie ist der mittlere GM im gleichen ROI für die Kontrollteilnehmer.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.g002

Da die Dauer der Abstinenz mit den Schuljahren korrelierte, führten wir Clusterniveau-Korrelationen zwischen GM-Volumina und Abstinenzwochen durch, wobei sowohl das Alter als auch die Schuljahre als belästigende Regressoren eingeschlossen wurden. Die oben berichteten Effekte waren für alle Regionen weiterhin signifikant.

Wir haben eine Reihe von Welch-T-Tests durchgeführt, um festzustellen, ob die GM-Volumina von Anwendern, die länger als der Übergangspunkt abstinent waren, signifikant größer waren als die Volumina der Kontrollen. Diese Tests wurden für jeden ROI separat durchgeführt, wobei die Überkreuzungspunkte jedes ROI aus den linearen Regressionen identifiziert wurden. Alle diese Tests waren signifikant unterschiedlich (alle p <0.05).

Unabhängigkeit zwischen Gebrauchs- und Abstinenzeffekten.

Wir haben getestet, ob sich auch die Bereiche, deren Volumen sich mit der Nutzungsdauer verändert hat, mit Abstinenz verändert haben. Wir haben Korrelationen für Abstinenzeffekte in jenen Bereichen durchgeführt, in denen sich jahrelange Nutzungseffekte zeigten (und umgekehrt). Für alle Cluster zeigten nur zwei, der rechte Precuneus- und der linke Cuneus-Cluster, bei denen anfänglich positive Korrelationen mit der Abstinenz festgestellt wurden (p <0.05), ebenfalls signifikante negative Korrelationen mit den Nutzungsjahren (p <0.05).

Diskussion

Die vorliegenden Ergebnisse gehören zu den ersten, die das Volumen der grauen Substanz im Zusammenhang mit der Dauer des Kokainkonsums und der Abstinenz in einer Population von ehemaligen Kokainabhängigen untersuchten. Wir haben beobachtet, dass mehrere Regionen mit zunehmender Nutzungsdauer einen geringeren GM-Gehalt aufweisen. Obwohl diese Ergebnisse notwendigerweise korrelativ sind, deuten sie auf eine kumulative Wirkung des Kokainkonsums hin, wobei das Volumen der grauen Substanz umso niedriger ist, je länger die Substanz dauert [22]. Dass diese Effekte bei abstinenten Konsumenten beobachtet wurden, stimmt mit früheren Berichten über GV-Defizite im Alkoholismus überein, die von 6 – 9 Monaten über mehr als ein Jahr oder in einigen Berichten mindestens 6 Jahre nach Abstinenz andauern [42]-[44]. In ähnlicher Weise verringerte sich GM als Funktion des jahrelangen Heroinkonsums [6], [45], [46] und Kokain [15] wurden zuvor berichtet. Umgekehrt wurde ein erhöhter GM-Wert in Abhängigkeit von der Nutzungsdauer auch im Kleinhirn, im bilateralen Gyrus ventrentralis (beide nachstehend erörterten Effekte) und auch im perigenualen Bereich des Cingula-Gyrus beobachtet, der mit affektiver Verarbeitung einhergeht [47]. Dies kann eine Folge von wiederholten stumpfen Reaktionen des Kokainkonsums in Regionen sein, die für die emotionale Regulation wichtig sind [48]. In Anbetracht dessen, dass emotionale Reaktivität als ein Faktor, der die Anfälligkeit für Drogenmissbrauch moduliert, impliziert wurde [49]Dies war möglicherweise ein vorbestehender Faktor, der dazu diente, die Wahrscheinlichkeit einer Entwicklung und Verlängerung des Drogenmissbrauchs zu erhöhen.

Wenn Sucht als Verlust der selbstgesteuerten Willenskontrolle bezeichnet werden kann [22], Abstinenz und ihre Aufrechterhaltung können durch eine Wiederbelebung dieser Aspekte der exekutiven Funktion gekennzeichnet sein [24]. Gegenwärtige Kokainkonsumenten zeigen einen verringerten GM-Gehalt in Gehirnregionen, die für die ausführende Funktion kritisch sind, wie z. B. der vordere Cingulus, der laterale präfrontale, der orbitofrontale und der insulare Cortex [6]-[11]. Im Gegensatz dazu zeigt die Gruppe der abstinenten CD-Benutzer, die hier berichtet wurde, Erhöhungen des GM als Funktion der Abstinenzdauer, die die Kontrollwerte nach 36-Wochen im Durchschnitt der Abstinenz übersteigt. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass die Abstinenz möglicherweise eine erneute Einstellung der kognitiven Kontrolle und Verhaltensüberwachung erfordert, die während der gegenwärtigen Kokainabhängigkeit verringert werden [11], [50], [51]. Wir und andere haben zuvor die Hypothese aufgestellt, dass Drogenkonsumenten eine erhöhte Aktivität der Kleinhirnzellen entwickeln können, um die verringerte präfrontale Aktivität bei Aufgaben zu kompensieren, die ein erhöhtes Maß an kognitiver Kontrolle erfordern [52], [53] und dass dies eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Abstinenz spielen kann [24]. Die Wiederaufnahme der Verhaltenskontrolle kann zu einer praxisbezogenen Erweiterung führen [54] in GM-Regionen wie der anterioren Insula, dem anterioren Cingulat, dem Cerebellum und dem dorsolateralen präfrontalen Kortex und steht im Einklang mit unseren früheren Berichten über erhöhte Aktivitätsniveaus im Vergleich zu Kontrollen bei langfristig konsumierenden Substanzkonsumenten [24], [55]. Angesichts des Querschnitts der Daten besteht eine praktikable Alternative darin, dass die Unterschiede bei den GV-Mengen der Abstinenz vorausgingen und der Zusammenhang mit der Abstinenzdauer darauf hindeutet, dass Personen mit größeren Mengen in diesen Regionen die Abstinenz wahrscheinlich länger aufrechterhalten. Ein kleiner, aber wachsender Bestand an Literatur hat begonnen, diese Möglichkeit bei Anwendern mehrerer Substanzen zu prüfen, da die Bewertung von Ausgangsvorhersagen, wie das Volumen der grauen Substanz, einen Hinweis darauf geben kann, was sich möglicherweise von dem Beginn der Abstinenz bei denjenigen unterscheidet, die die Abstinenz aufrechterhalten . Im Falle von Alkohol: Volumen der grauen Substanz im Sulcus parietal-occipitalis, medialer und rechter lateraler präfrontaler Kortex [56] und Gehirnregionen, die für Verhaltenskontrolle und Belohnungsverarbeitung kritisch sind [57], [58] haben gezeigt, dass sie die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls und eine erfolgreiche Abstinenz vorhersagen können. In ähnlicher Weise hat sich gezeigt, dass das Volumen der grauen Substanz in kortikalen und subkortikalen Regionen, die vor dem Aufhören gemessen wurden, den Behandlungserfolg von Rauchern vorhersagt [59]. Nach unserem Kenntnisstand wurden keine ähnlichen morphometrischen Analysen der grauen Substanz bei Konsumenten von Stimulanzien wie Kokain durchgeführt. Verschiedene funktionelle Aktivierungsstudien haben jedoch gezeigt, dass Aktivierungsniveaus in Gehirnregionen, die mit Verhaltenskontrolle, Interozeption und Belohnungsbewertung in Verbindung stehen, vielversprechend als Prädiktoren für das Behandlungsergebnis von Methamphetamin sind [60] und Kokainkonsumenten [61]-[64]. Wir haben zuvor die Integrität der weißen Substanz in derselben Kohorte von CD-Benutzern untersucht, die hier berichtet wurde [25]. Diese Studie identifizierte eine Dissoziation von Krankheits- und Abstinenzeffekten, die mit den hier angegebenen Ergebnissen übereinstimmt. Beispielsweise können die hier beschriebenen präfrontalen Veränderungen die Änderungen der weißen Substanz ergänzen, die wir zuvor im longitudinalen Faszikulus beobachtet haben [25]. Es ist jedoch anzumerken, dass unsere vorherige DTI-Studie keine traktographischen Analysen beinhaltete. Daher können wir nicht sicher sein, dass die hier gemeldeten Änderungen der grauen Substanz mit den Änderungen der weißen Substanz zusammenhängen, die wir zuvor gemeldet haben. Zukünftige Studien, die sowohl die graue Substanz als auch die traktografischen Unterschiede untersuchen, die möglicherweise mit der Abstinenzdauer und der Nutzungsdauer zusammenhängen, sind erforderlich, um diese Mehrdeutigkeit zu beseitigen. Letztendlich erfordert die Entscheidung zwischen diesen Alternativen, dass die hier angegebenen Volumendifferenzen als Folge von Abstinenz oder vorzeitiger und erleichterter Abstinenz auftraten, umfangreiche Längsschnittstudien. Trotzdem identifizieren beide Interpretationen der vorliegenden Daten ein erhöhtes Volumen in Regionen, die der kognitiven Kontrolle unterliegen, als Kennzeichen erfolgreicher Abstinenz.

Impulsivität wurde als Risikofaktor für die Entwicklung von Störungen des Substanzgebrauchs identifiziert, bei denen Personen, die ein höheres Maß an Impulsivität aufweisen, sowohl zum Experimentieren als auch zum Missbrauch illegaler Drogen neigen [65], [66]. Darüber hinaus kann der Konsum von Substanzen das maladaptive Verhalten durch akute Auswirkungen beeinflussen (z. B. durch Einwirkung auf das Mittelhirndopaminsystem) [67], [68]) oder als Folge eines längeren Drogenkonsums. Zum Beispiel können Medikamente akut zu einer gestörten Hemmung führen [50] und verändertes riskantes Wahlverhalten [51], [69]-[71]. Die fortgesetzte Verwendung kann zu einer Eskalation der Verwendung und einer nachfolgenden Abhängigkeit führen, möglicherweise durch Änderung des neuronalen Substrats der Leistungsüberwachung [72] und Stimulus-Belohnungsverarbeitungs-Gehirnsysteme [73], unter anderem. Eine häufige Beobachtung der Merkmalsimpulsivität ist eine erhöhte motorische Aktivität [74]. Die Beobachtung eines erhöhten GV-Werts, der in bilateralen Gyrus-Gäsionen mit jahrelangem Gebrauch berichtet wurde, kann insofern von Bedeutung sein, als er die Erforschung des missbrauchten Stoffes durch den Süchtigen auf Umweltsuche hinweist [75]. Tatsächlich stimmt eine solche Hypothese mit Berichten über erhöhten GM-Gehalt im Motorkortex überein, wenn komplexe motorische Fähigkeiten erworben werden [76].

Linker und rechter Frontalgyrus inferior und rechtes anteriores Cingulat wurden als Schlüsselorte für die Antworthemmung identifiziert [77]-[81] und sind mit einer eingeschränkten kognitiven Kontrolle bei aktuellen Süchtigen verbunden [82] und schwerer, länger anhaltender Substanzmissbrauch [83]. Wie bereits erwähnt, ist eine gestörte Verhaltensinhibition eines der bestimmenden Merkmale der Drogensucht. Die Beobachtung einer reduzierten GV mit jahrelangem Gebrauch in diesen Regionen spiegelt möglicherweise den kumulativen Effekt von Schäden wider, die durch längeren Gebrauch verursacht werden. In früheren VBM-Studien mit Kokainabhängigen wurde ein reduzierter GM-Wert im Kleinhirn beobachtet [12] und haben vorgeschlagen, dass dies die kumulative Wirkung von Kokain-induziertem oxidativem Stress und Vasokonstriktion widerspiegeln kann [12]. Außerdem befindet sich der Bereich des reduzierten GM in einem Hirn des Kleinhirns mit vielen wechselseitigen Verbindungen zum präfrontalen Kortex [84], [85]. Dies kann dazu beitragen, dass das Verhalten ungeachtet möglicher negativer Folgen nicht moderat wird [22], [86], [87]und damit zu einem anhaltenden Drogenmissbrauch beitragen. Alternativ können diese Effekte bereits vorhanden sein und einen Endophenotyp für eine beeinträchtigte Verhaltenskontrolle darstellen, die zur Entwicklung von Drogenmissbrauch beigetragen haben kann [11]. Es sollte beachtet werden, dass wir auch Regionen mit erhöhtem GM mit Abstinenz in bilateralen Gyri mit Cingulat beobachtet haben, die sich nicht mit denen überschneiden, die im Laufe der Jahre einen Rückgang des GM aufweisen. Dies deutet darauf hin, dass das Gehirn in der Lage ist, als Reaktion auf geänderte Anforderungen wie die Aufrechterhaltung der Abstinenz zu kompensieren [54], [76].

Die vorliegenden Ergebnisse sind durch einige Einschränkungen gemildert. Eine umfassendere Charakterisierung der Probanden wäre von Wert, um die psychologischen Konsequenzen der beobachteten strukturellen Veränderungen beurteilen zu können. Darüber hinaus umfasste die hier berichtete CD-Gruppe Personen, die auf Alkohol und Heroin angewiesen waren. Während die Verwendung von Polydrug dieser Art für die CD-Population repräsentativ ist, besteht die Möglichkeit, dass die hier berichteten Effekte durch diese anderen Drogenabhängigkeiten beeinflusst werden könnten. Zukünftige Studien könnten darauf abzielen, diese Mehrdeutigkeit zu beheben, indem eine rein von Kokain abhängige Kohorte oder eine größere Stichprobe von Polydrug-Missbrauchern rekrutiert wird, was Analysen zur Untersuchung unabhängiger und interaktiver Wirkungen des Drogenkonsums erleichtern würde. Zukünftige Studien sollten außerdem darauf abzielen, zu bestimmen, ob die Anzahl der Abstinenzversuche einen Einfluss auf die Veränderung der GVO hat. Schließlich ist es in Übereinstimmung mit den meisten klinischen Studien am Menschen nicht möglich, auf die Ätiologie der hier beschriebenen Veränderungen einzugehen. Das heißt, wir können nicht mit Sicherheit sagen, dass sie als Folge des Kokainkonsums entstanden oder davor entstanden sind. Trotz dieser Mehrdeutigkeit zeigen die vorliegenden Ergebnisse eine Dissoziation zwischen den Auswirkungen einer längeren Abhängigkeit und einer verlängerten Abstinenz. Die Dissoziation zwischen Regionen, die mit zunehmender Nutzungsdauer Veränderungen in der grauen Substanz zeigen, und solchen, die sich mit zunehmender Abstinenz verändern, legt nahe, dass die Genesung nicht einfach eine Umkehrung des Krankheitsprozesses darstellt. Vielmehr deutet dies auf eine Asymmetrie zwischen den beiden hin, in der kortikale Regionen, die für die Verhaltenssteuerung entscheidend sind, als Biomarker für eine erfolgreiche Abstinenz dienen können. Darüber hinaus können diese Systeme für das Targeting während der Behandlung geeignet sein, beispielsweise mit auf Achtsamkeit basierenden Ansätzen [88] von denen gezeigt wurde, dass sie sowohl die Funktion als auch die Struktur einiger der hier berichteten Regionen modulieren [89]-[91]. Dies kann letztendlich zu einem verringerten Rückfall führen und die Wahrscheinlichkeit einer länger anhaltenden, erfolgreichen Abstinenz erhöhen.

Anerkennungen

Die Datenanalyse wurde durch den Zugang zu dem IITAC-Cluster für Hochleistungsrechnen unterstützt, der von der Hochschulbehörde, dem National Development Plan und dem Trinity Center for High Performance Computing finanziert wird.

Autorenbeiträge

Konzeption und Gestaltung der Experimente: HG JJF. Die Experimente durchgeführt: RPB. Analysierte die Daten: CGC. Beigetragene Reagenzien / Materialien / Analysewerkzeuge: CGC RPB. Schrieb das Papier: CGC RPB JJF HG.