Das Journal der Neurowissenschaft, 14 November 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank Telang2, Joanna S. Fowler3, Jean Logan3, Millard Jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4 und Christopher Wong3
Abstrakt
Der Wert von Belohnungen (natürliche Belohnungen und Drogen) ist mit Dopaminerhöhungen im Nucleus Accumbens assoziiert und variiert als Funktion des Kontexts. Der präfrontale Kortex ist in Zusammenhang mit der Abhängigkeit von Belohnungen und dem fixierten hohen Wert, den Drogen haben, in Verbindung gebracht worden, obwohl die Mechanismen nicht richtig verstanden werden. Hier testen wir die Hypothese, dass der präfrontale Kortex den Wert der Belohnung reguliert, indem er die Dopaminerhöhungen im Nucleus accumbens moduliert und dass diese Regulation bei süchtigen Probanden gestört wird. Mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie wurde die Aktivität des präfrontalen Kortex evaluiert (Messung des Glukosestoffwechsels im Gehirn mit18F] Fluorodeoxyglucose) und Dopamin nimmt zu (gemessen mit11C] racloprid, ein D2/D3 Rezeptorligand mit einer Bindung, die gegenüber endogenem Dopamin empfindlich ist), induziert durch das Stimulans Methylphenidat in 20-Kontrollen und 20-entgiftete Alkoholiker, von denen die meisten rauchten. Bei allen Patienten erhöhte Methylphenidat signifikant das Dopamin im Striatum. Im ventralen Striatum (wo der Nucleus accumbens lokalisiert ist) und im Putamen waren Dopaminerhöhungen mit den belohnenden Wirkungen von Methylphenidat (Drogenmissbrauch und hoch) verbunden und wurden bei Alkoholikern stark abgeschwächt (70 und 50% niedriger als die Kontrollen). Bei Kontrollen, nicht jedoch bei Alkoholikern, war der Metabolismus im orbitofrontalen Cortex (Region, die mit der Salienzattribution in Verbindung steht) negativ mit Methylphenidat-induzierten Dopaminerhöhungen im ventralen Striatum assoziiert. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der Hypothese, dass der orbitofrontale Kortex den Wert von Belohnungen moduliert, indem er das Ausmaß von Dopaminerhöhungen im ventralen Striatum reguliert, und dass eine Unterbrechung dieser Regulation der verminderten Empfindlichkeit auf Belohnungen bei abhängigen Personen zugrunde liegen kann.
Einleitung
Erhöhungen von Dopamin (DA) sind mit verstärkenden Reaktionen auf Missbrauchsstoffe einschließlich Alkohol verbunden (Koob et al., 1998), aber die Mechanismen, die der Sucht zugrunde liegen, sind viel weniger klar. Es wird angenommen, dass chronischer Drogenkonsum zu adaptiven Veränderungen in Regionen (Schaltkreisen) führt, die durch DA moduliert sind und der Neurobiologie der Abhängigkeit unterliegen (Robbins und Everitt, 2002; Nestler, 2004). Unter diesen wird der präfrontale Kortex zunehmend als eine zentrale Rolle in der Sucht (Jentsch und Taylor, 1999). Besonders relevant sind präfrontale kortikale Efferenzen zum ventralen tegmentalen Bereich (VTA) und zum Nucleus accumbens (NAc), die eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Zündungsmusters von DA-Zellen bzw. der DA-Freisetzung spielen (Gariano und Groves, 1988; Murase et al., 1993). In der Tat haben präklinische Studien Veränderungen auf diesem Weg mit chronischer Arzneimittelexposition dokumentiert, von denen angenommen wurde, dass sie dem Verlust der Kontrolle über die Drogenaufnahme zugrunde liegen, der die Abhängigkeit charakterisiert (White et al., 1995; Kalivas, 2004).
Der Zweck dieser Studie war es, die Regulation der Hirn-DA-Aktivität durch den präfrontalen Kortex bei Alkoholismus zu bewerten. Um die Gehirn-DA-Aktivität zu beurteilen, verwendeten wir die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und11C] racloprid (DA D2/D3 Rezeptor-Radioligand mit Bindung, die durch endogene DA empfindlich gegen Konkurrenz ist (Volkow et al., 1994a) vor und nach der Provokation mit intravenösem Methylphenidat (MP) und verglichen die Reaktionen zwischen 20-entgifteten Alkoholikern und 20-gesunden Kontrollpersonen. Wir verwendeten MP als pharmakologische Herausforderung, da es DA durch Blockieren von DA-Transportern (DATs) erhöht und somit die indirekte Bewertung der DA-Zellaktivität ermöglicht (Volkow et al., 2002). Um die Aktivität des präfrontalen Kortex zu evaluieren, wurde der regionale Glukosestoffwechsel gemessen, der als Marker für die Gehirnfunktion dient (Sokoloff et al., 1977), mit PET und18F] Fluorodeoxyglucose (FDG). Unsere Arbeitshypothesen waren, dass bei alkoholischen Probanden die Regulation der DA-Gehirnaktivität durch den präfrontalen Kortex gestört wäre und dass sie die DA-Aktivität verringert hätten. Auch weil MP-induzierte striatale DA-Erhöhungen mit seinen lohnenden Effekten verbunden sind (Volkow et al., 1999), stellten wir auch die Hypothese auf, dass eine reduzierte DA-Freisetzung bei Alkoholikern zu einer Abschwächung der subjektiven Wahrnehmung der angenehmen Effekte von MP führen würde.
Materialen und Methoden
Themen.
20 männliche alkoholische Subjekte und 20 männliche gesunde Kontrollen wurden untersucht. Alkoholiker wurden aus therapeutischen Gemeinschaften und Werbung rekrutiert. Tabelle 1 bietet demographische und klinische Merkmale der Probanden. Mindestens zwei Kliniker interviewten die Patienten, um sicherzustellen, dass sie sich trafen Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), vierte Überarbeitung, diagnostische Kriterien für Alkoholismus, mit einem semistrukturierten standardisierten Interview unter Verwendung von DSM-Kriterien. Einschlusskriterien erforderten auch, dass sie einen Verwandten ersten Grades hatten, der Alkoholiker war. Die Probanden wurden ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit Drogenmissbrauch oder Sucht hatten (außer Alkohol und Nikotin). Zu den Ausschlusskriterien gehörten auch die Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen (außer Alkoholabhängigkeit) oder neurologischen Erkrankungen, Erkrankungen, die die Gehirnfunktion verändern können (dh kardiovaskuläre, endokrinologische, onkologische oder Autoimmunerkrankungen), die derzeitige Verwendung verschriebener oder rezeptfreier Medikamente und / oder Kopftrauma mit Bewusstseinsverlust von> 30 min. Alle Probanden hatten Hamilton-Angst (Hamilton, 1959) und Hamilton Depression (Hamilton, 1960) Punkte <19 und musste mindestens 30 Tage vor der Studie auf Alkohol verzichten. Kontrollen wurden aus Anzeigen in lokalen Zeitungen rekrutiert; Andere Ausschlusskriterien als die Berücksichtigung von Alkoholabhängigkeit oder -missbrauch waren dieselben wie für alkoholkranke Probanden. Darüber hinaus wurden Kontrollpersonen ausgeschlossen, wenn sie in der Familienanamnese Alkoholismus hatten. Alle Probanden hatten eine körperliche, psychiatrische und neurologische Untersuchung. An den Tagen der PET-Studien wurden Drogentests durchgeführt, um den Gebrauch von Psychopharmaka auszuschließen. Die Probanden wurden angewiesen, 2 Wochen vor dem PET-Scan alle rezeptfreien Medikamente abzusetzen, und die Kontrollen wurden angewiesen, in der Woche vor dem PET-Scan keinen Alkohol zu trinken. Lebensmittel und Getränke (außer Wasser) wurden mindestens 4 Stunden vor der Studie abgesetzt, und Zigaretten wurden mindestens 2 Stunden vor der Studie abgesetzt. Diese Studie wurde vom Institutional Review Board des Brookhaven National Laboratory genehmigt, und von allen Probanden wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.
Demographische und klinische Merkmale von Kontrollen und alkoholischen Subjekten
Verhaltens- und Herz-Kreislauf-Maßnahmen.
Subjektive Bewertungen (1-10) für Arzneimittelwirkungen wurden vor und 27 min nach Verabreichung von Placebo oder MP aufgezeichnet (Wang et al., 1997). Diese Selbstberichte über Arzneimittelwirkungen haben sich in Studien als zuverlässig und konsistent erwiesen (Fischman und Foltin, 1991). Herzfrequenz und Blutdruck wurden vor und in regelmäßigen Abständen nach Verabreichung von Placebo oder MP überwacht.
Scans.
PET-Untersuchungen wurden mit einem HR + -Tomographen von Siemens (Iselin, NJ) (Auflösung, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm Halbwertsbreite bei voller Breite) im dreidimensionalen Modus durchgeführt. Alle Probanden absolvierten zwei Scans mit [11C] raclopride und 19 der Kontrollen und 19 der Alkoholiker schlossen einen dritten mit FDG durchgeführten Scan ab. Die Scans wurden über einen 2 d-Zeitraum abgeschlossen und die Reihenfolge wurde randomisiert. Methoden wurden veröffentlicht für [11C] Racloprid (Volkow et al., 1993a) und für FDG (Wang et al., 1993). Für die [11C] Racloprid Scans, einer der beiden Scans wurde nach intravenöser Placebo (3 CC Kochsalzlösung), und der andere wurde nach intravenöser MP gemacht (0.5 mg / kg), die 1 min vor gegeben wurden11C] Racloprid-Injektion. Die Studie war ein Single-Blind-Crossover-Design. Dynamische Scans wurden unmittelbar nach der Injektion von 4-10 mCi von [11C]Racloprid (spezifische Aktivität 0.5–1.5 Ci/μm am Ende des Bombardements) und wurden insgesamt 54 Minuten lang aufgenommen. Während des gesamten Verfahrens wurde arterielles Blut entnommen, um die Konzentration unveränderter [11C] Racloprid im Plasma wie zuvor beschrieben (Volkow et al., 1993a). Für FDG wurden die Messungen unter Ausgangsbedingungen durchgeführt (keine Stimulation), und ein 20-minütiger Emissionsscan wurde 35 Minuten nach Injektion von 4–6 mCi FDG gestartet, und arterielles Blut wurde verwendet, um FDG im Plasma zu messen. Während der Aufnahmezeit blieben die Probanden mit offenen Augen in einem dunkel beleuchteten Raum in Rückenlage, und der Lärm wurde auf ein Minimum reduziert. Die Stoffwechselraten wurden unter Verwendung einer Erweiterung des Sokoloff-Modells berechnet (Phelps et al., 1979).
Bildanalyse.
Für die [11C] raclopride-Bilder, Regionen von Interesse (ROI) wurden direkt vom [11C] Racloprid-Bilder wie zuvor beschrieben (Volkow et al., 1994a). Kurz gesagt, wir wählten den ROI auf summierten Bildern (dynamische Bilder von 10 bis 54 min), die entlang der Intercommisuralebene, aus der wir Regionen in Caudate (CDT), Putamen (PUT), ventrales Striatum (VS) und Kleinhirn ausgewählt haben, entnommen wurden . Diese Bereiche wurden dann auf die dynamischen Abtastungen projiziert, um Konzentrationen von C-11 gegen die Zeit zu erhalten, die verwendet wurden, um die K1 (Transportkonstante von Plasma zu Gewebe) und das Verteilungsvolumen (DV), das der Gleichgewichtsmessung des Verhältnisses von Gewebekonzentration zu Plasmakonzentration in CDT, PUT und VS mit einer graphischen Analysetechnik für reversible Systeme entspricht (Loganet al., 1990). Das Verhältnis der DV im Striatum zu denen im Kleinhirn, die entspricht Bmax"/Kd'+ 1 (Kd' und Bmax"Sind die effektivsten in vivo Konstanten in Gegenwart von endogenem Neurotransmitter und unspezifischer Bindung) wurde als eine Schätzung von D verwendet2/D3 Rezeptorverfügbarkeit (Loganet al., 1990). Die Auswirkungen von MP auf [11Die C] racloprid - Bindung wurde als prozentuale Veränderung in% quantifiziert Bmax"/Kd"Von Placebo (abhängige Variable).
Für die metabolischen Bilder extrahierten wir den ROI mittels einer automatisierten Extraktionsmethode wie zuvor beschrieben und testeten (1) a priori identifizierte präfrontale Regionen [orbitofrontaler Kortex (OFC), zingulatischer Gyrus (CG), dorsolateral präfrontal], da präklinische Studien dies gezeigt haben sie regeln DA-Freilassung; (2) striatale Regionen (CDT, PUT, VS), weil diese Hauptziele von DA-Terminals sind; (3) limbische Regionen (Amygdala, Hippocampus, Insula), weil sie auch Ziele von DA-Terminals sind; und (4) thalamische, temporale, parietale, okzipitale und zerebelläre Regionen, die wir als Kontrollregionen behandelten (Volkow et al., 2006). Kurz gesagt, wir haben zuerst die Stoffwechselbilder in den Standard-Hirnraum des MNI (Montreal Neurological Institute) abgebildet, um Variationen zwischen den Gehirnen von Individuen zu beseitigen. Um die ROI-Berechnungen durchzuführen, haben wir eine Karte erstellt, die alle entsprechenden Voxel für eine bestimmte Region gemäß den Koordinaten in der Talairach Daemon-Software abdeckt (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) in das FDG-PET-Bild.
Statistische Analyse.
Die Auswirkungen von MP auf K1 und auf D2/D3 Rezeptorverfügbarkeit (Bmax"/Kd') Und die Unterschiede zwischen den Gruppen zu Beginn und als Antwort auf MP wurden mit ANOVA mit einem Faktor zwischen den Probanden (Kontrolle vs Alkoholiker) und einem innerhalb des Subjekts Faktor (Placebo vs MP) beurteilt. Post hoc t Tests wurden verwendet, um zu bestimmen, welche der Bedingungen sich unterschieden. Um den Zusammenhang zwischen MP-induzierten Veränderungen in Bmax"/Kd'(Abhängige Variable) in CDT, PUT und VS und regionalen Hirnstoffwechsel, führten wir Pearson Produkt Moment Korrelation Analyse der metabolischen Maßnahmen. Um die drei Haupthypothesen der Studie (1) zu testen, wäre der Metabolismus in präfrontalen Regionen [CG, OFC, und dorsolateraler präfrontaler Kortex (DLPFC)] in Kontrollgruppen, aber nicht in Alkoholikern mit MP-induzierten Veränderungen assoziiert Bmax"/Kd'(Abhängige Variable), (2), für die MP Änderungen in Bmax"/Kd"Wäre bei Alkoholikern kleiner als Kontrollen, und (3) das ändert sich in Bmax"/Kd"In VS wäre mit den belohnenden Auswirkungen von MP verbunden und somit würden die Bewertungen für" Drug Liking "und" High "bei Alkoholikern niedriger sein als bei Kontrollen, wir legen das Signifikanzniveau bei p <0.05. Für die explorative Analyse zur Bewertung von Korrelationen zwischen Änderungen in Bmax"/Kd'(Abhängige Variable) und Metabolismus in den 11 ROIs, die nicht a priori definiert wurden, setzen wir Signifikanz bei p <0.005. Um zu bestätigen, dass die Korrelationen eher die regionale Aktivität als die gesamte absolute Stoffwechselaktivität widerspiegeln, haben wir auch die Korrelationen zu den normalisierten regionalen Stoffwechselmaßnahmen (regionaler Metabolismus / absoluter Metabolismus des gesamten Gehirns) bewertet. Unterschiede in den Korrelationen zwischen den Gruppen wurden unter Verwendung eines Gesamttests der Übereinstimmungen für die Regressionen getestet.
Weil wir in früheren Studien eine Korrelation zwischen den Basismessungen von D gesehen haben2/D3 Rezeptorverfügbarkeit und präfrontaler Metabolismus bei Kokain- und Methamphetaminpatienten (Volkow et al., 1993b, 2001) untersuchten wir diese Korrelationen, um festzustellen, ob bei alkoholischen Probanden eine ähnliche Assoziation auftrat (Signifikanz wurde auf 1 festgelegt) p <0.05).
Die Ergebnisse
Plasmakonzentrationen von MP
Die Plasmakonzentrationen (in Nanogramm pro Millimeter) unterschieden sich bei 10 min (116 ± 26 vs. 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs. 76 ± 12) und 45 min (65 ± 15) nicht zwischen Kontrollen und Alkoholikern vs 59 ± 11). Die Plasma-MP-Konzentration korrelierte nicht mit MP-induzierten Veränderungen in Bmax"/Kd".
Verhaltensreaktionen auf MP
In beiden Gruppen, MP signifikant (p <0.005) erhöhte Werte in Selbstberichten für Drogengefühl, Hoch, Unruhe, stimuliert, Drogenkonsum, Drogenlust, Drogenabneigung, Alkoholbedürfnis und Tabakbedürfnis (Tabelle 2). Der Interaktionseffekt war signifikant für die meisten Selbstberichte über Arzneimitteleffekte (außer für Unruhe und Verlangen nach Alkohol) (Tabelle 2). Post hoc t Tests zeigten, dass MP-Effekte bei Kontrollen signifikant höher waren als bei Alkoholikern bei hohen (p <0.003), stimuliert (p <0.003), fühle Drogen (p <0.004), Arzneimittel gut (p <0.04) und Drogenlust (p <0.04) und waren bei Alkoholikern größer, weil sie Lust auf Tabak hatten (p <0.002) und Drogenabneigung (p <0.05).
Verhaltenseffekte der intravenösen MP in Kontrollen und alkoholischen Subjekten und F Werte für die faktorielle wiederholte ANOVA für die Gruppen-, Arzneimittel- und Interaktionseffekte
MP erhöhte die Herzfrequenz und den systolischen und diastolischen Blutdruck und diese Effekte unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen (Daten nicht gezeigt).
Maßnahmen von DA D2/D3 Rezeptorverfügbarkeit zu Studienbeginn (Placebo)
Zu Beginn der Studie gab es keine Unterschiede in K1 zwischen Gruppen im Kleinhirn, CDT, PUT oder VS (Tabelle 3). Im Gegensatz dazu D2/D3 Rezeptorverfügbarkeit (Bmax"/Kd') Zeigte bei VS einen signifikanten Gruppeneffekt (p <0.007), aber keine Unterschiede in CDT und PUT. Post hoc t Test zeigte, dass VS D2/D3 Rezeptorverfügbarkeit war bei Alkoholikern signifikant niedriger (p <0.05) (Tabelle 3).
Maßnahmen für K1 machen Bmax"/Kd"Für die [11C] Racloprid - Bilder für Kontrollen und für alkoholische Probanden für die Placebo- (PL) und MP-Bedingungen, zusammen mit der p Werte für die ANOVA-Ergebnisse für die Gruppen-, Arzneimittel- und Interaktionseffekte
Maßnahmen von DA D2/D3 Rezeptorverfügbarkeit nach MP (DA Änderungen)
ANOVA über die K1 Messungen zeigten, dass weder der Wirkstoff noch die Interaktionseffekte bei CDT, PUT, VS oder Cerebellum signifikant waren, was darauf hindeutet, dass MP die Radiotracer-Zufuhr nicht veränderte und dass es keine Unterschiede zwischen den Gruppen gab (Tabelle 3).
MP ist gesunken Bmax"/Kd", Und die ANOVA ergab eine signifikante Arzneimittelwirkung bei CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) und VS (F = 41; p <0.001), was darauf hinweist Bmax"/Kd"Wurde in beiden Gruppen durch MP signifikant reduziert (vgl Abb.. 2, Tabelle 3). Der Wechselwirkungseffekt war signifikant für PUT (F = 5.5; p <0.03) und VS (F = 13; p <0.001), was darauf hinweist, dass die Antworten in diesen Regionen zwischen den Gruppen unterschiedlich waren. Das post hoc Test zeigte, dass die Reduktionen mit MP bei Alkoholikern in PUT signifikant geringer waren (Kontrollen, 21% vs Alkoholiker, 11%; p <0.03) und VS (Kontrollen, 27% gegenüber Alkoholikern, 8%; p <0.002) (Abb.. 1, Tabelle 3).
Durchschnitt für die DV-Verhältnis (DVR) -Bilder für [11C] Racloprid für die Kontrollen (n = 20) und die Alkoholiker (n = 20) auf der Ebene des Striatums nach Placebo und nach MP. Beachten Sie die Abnahme der spezifischen Bindung (DV-Verhältnisse) mit MP und die abgeschwächte Reaktion auf MP bei alkoholischen Probanden im Vergleich zu den Kontrollen.
Um festzustellen, ob die kleineren Änderungen in Bmax"/Kd"(PUT und VS) in Alkoholikern als in Kontrollen spiegelte ihre größere Anzahl von Rauchern, verglichen wir die Raucher von den Nichtrauchern getrennt für jede Gruppe und zeigten die folgenden: (1) die Kontrollen, die geraucht (n = 3) hatte ähnliche Änderungen als diejenigen, die dies nicht taten (n = 17) in PUT (20 vs 21%) bzw. VS (35 vs 26%); und (2) die Alkoholiker, die geraucht haben (n = 16) hatte ähnliche Änderungen als diejenigen, die dies nicht taten (n = 4) in PUT (11 vs 12%) bzw. VS (8 vs 6%).
Obwohl die Stichproben zu klein sind, um schlüssige Ergebnisse zu liefern, waren in keinem dieser Vergleiche die Änderungen in Bmax"/Kd"Kleiner bei Rauchern, was darauf hindeutet, dass die kleineren Veränderungen bei Alkoholikern nicht nur auf das Rauchen zurückzuführen sind.
Regionaler Glukosestoffwechsel im Gehirn und Korrelation mit MP-induzierten Veränderungen in Bmax"/Kd"Und mit Basismessungen von D2 Rezeptorverfügbarkeit
Weder das Ganzhirn (Kontrollen, 36.4 ± 4 & mgr; mol / 100 g / min; Alkoholiker, 35.0 ± 4 & mgr; mol / 100 g / min) noch der regionale Metabolismus unterschieden sich zwischen den Gruppen (Daten nicht gezeigt).
In Kontrollen, MP-induzierte Änderungen in Bmax"/Kd'In VS korrelierten negativ mit dem Metabolismus in OFC [Brodmann-Gebiet (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) und Insula (r = 0.63; p <0.005). (Abb.. 2). Bmax"/Kd"Veränderungen bei CDT und PUT korrelierten nur mit dem Metabolismus in CG (r > 0.51; p <0.03). Bei Alkoholikern sind die Korrelationen zwischen MP-induzierten Veränderungen in Bmax"/Kd"Und regionaler Metabolismus waren nicht signifikant (Abb.. 2). Der Vergleich der Regressionsgeraden zwischen den Gruppen ergab, dass sich die Korrelationen bei OFC signifikant unterschieden (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) und Insula (z = 2.6; p <0.01).
Regression steigt zwischen prozentualen Änderungen in Bmax"/Kd(Abhängige Variable) in VS und absoluten regionalen Gehirn metabolische Aktivität in OFC (BA 11), anterior CG (BA 32) und DLPFC (BA 9) in Kontrollen (gefüllte Kreise) und in Alkoholikern (offene Kreise). Beachten Sie, dass der Prozentsatz der spezifischen Bindung von11C] Racloprid (Bmax"/Kd') Spiegeln relative DA-Zunahmen wider, und somit vermittelt die Regression eine negative Korrelation: je niedriger der Metabolismus, desto größer der DA.
Die Korrelationen mit den normalisierten metabolischen Messungen (Region / Gesamt-Gehirn-Metabolismus) waren nur für die Veränderungen zwischen Bmax"/Kd"In VS und OFC (r = 0.62; p <0.006) bei Kontrollen, jedoch nicht bei Alkoholikern (Abb.. 3). Diese Korrelation unterschied sich signifikant zwischen den Gruppen (z = 2.1; p <0.05).
Die Korrelationen mit der Grundlinie Bmax"/Kd(D2 Rezeptorverfügbarkeit) und regionalen Metabolismus waren signifikant für Alkoholiker, aber nicht Kontrollen in CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; STELLEN: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) und DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; STELLEN: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).
Korrelation zwischen MP-induzierten Änderungen in Bmax"/Kd"Und seine Auswirkungen auf das Verhalten und die Geschichte des Trinkens und Rauchens
Änderungen in Bmax"/Kd'In VS korreliert mit hoch (r = 0.40; p <0.01), Arzneimittel gut (r = 0.33; p <0.05), glücklich (r = 0.33; p <0.05), Unruhe (r = 0.38; p <0.02) und stimuliert (r = 0.45; p <0.005); in PUT mit hoch (r = 0.32; p <0.05), Arzneimittel gut (r = 0.34; p <0.05) und stimuliert (r = 0.46; p <0.005); und in CDT mit stimulierten (r = 0.32; p <0.05).
Regression steigt zwischen prozentualen Änderungen in Bmax"/Kd"(Abhängige Variable) in VS und normalisierte metabolische Aktivität in OFC (ganzes Gehirn) in Kontrollen (gefüllte Kreise) und in Alkoholikern (offene Kreise).
Weder Alkohol noch Rauchergeschichten korrelierten mit Veränderungen in Bmax"/KdWenn alle Alkoholiker eingeschlossen waren. Wenn jedoch nur die Alkoholiker, die geraucht haben, analysiert wurden, gab es eine signifikante Korrelation zwischen Veränderungen in Bmax"/Kd"Und Jahre des Rauchens (PUT: r = 0.73, p <0.002) und Alter zu Beginn des Rauchens (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).
Diskussion
Präfrontale Regulation von MP-induzierten DA-Veränderungen bei Kontrollen, nicht jedoch bei Alkoholikern
In Kontrollen zeigen wir eine negative Assoziation zwischen absoluter metabolischer Aktivität in präfrontalen Regionen (OFC, CG, DLPFC) und MP-induzierten Veränderungen in Bmax"/Kd'(Schätzung der DA-Änderungen) in VS und PUT. Darüber hinaus blieb diese Korrelation im OFC nach Normalisierung der Stoffwechselaktivität des gesamten Gehirns bestehen, was darauf hindeutet, dass es zumindest bei OFC regional spezifisch ist. Dieser Befund steht im Einklang mit präklinischen Studien, die die präfrontale Regulation von DA-Zellen in VTA und von DA-Freisetzung in NAc dokumentieren (Gariano und Groves, 1988; Murase et al., 1993).
Im Gegensatz dazu war der Metabolismus in präfrontalen Regionen bei Alkoholikern nicht mit DA - Veränderungen korreliert (wie durch Änderungen in Bmax"/Kd'). Dies deutet darauf hin, dass bei Alkoholikern die Regulation der DA-Zellaktivität durch präfrontale Efferenzen gestört ist und dass ihre verminderte DA-Zellaktivität einen Verlust der präfrontalen Regulation von mesolimbischen DA-Wegen darstellen könnte. Eine der Haupteingaben für DA-Zellen in VTA sind glutamaterge Efferenzen aus dem präfrontalen Kortex (Carr und Sesack, 2000), und es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass sie eine wichtige Rolle in der Sucht spielen (Kalivas und Volkow, 2005). Präklinische Studien haben auch gezeigt, dass der Einfluss des präfrontalen Kortex auf die Verhaltensregulation mit der chronischen Arzneimittelverabreichung abnimmt, was zum Kontrollverlust bei der Abhängigkeit beiträgt (Homayoun und Moghaddam, 2006). Darüber hinaus wird die Störung der OFC (Region mit Beteiligung von Salienz, deren Störung mit zwanghaften Verhaltensweisen in Verbindung gebracht wird) und CG (Region mit inhibitorischer Kontrolle, deren Störung mit Impulsivität einhergeht) als zentral für den Prozess der Sucht angesehen (Volkow et al., 2003).
Die explorative Analyse zeigte, dass bei den Kontrollen die DA-Veränderungen im VS auch mit dem Metabolismus in der Insel korrelierten. Die Insula ist eine der kortikalen Regionen mit der dichtesten DA-Innervation (Gaspar et al., 1989), und eine neuere Studie, die berichtet, dass eine Schädigung der rechten Insula mit einer abrupten Raucherentwöhnung verbunden war, unterstreicht ihre Bedeutung in der Sucht (Naqvi et al., 2007).
Verminderte DA-Freisetzung bei Alkoholikern
Bei Alkoholikern induzierte MP bei VS und PUT viel kleinere DA-Zunahmen als bei Kontrollen. MP ist ein DAT-Blocker, und für eine gegebene Ebene der DAT-Blockade spiegeln DA-Änderungen die Menge an freigesetztem spontanem DA wider (Volkow et al., 1999). Da die Konzentration von MP im Plasma, die sich zwischen den Gruppen nicht unterscheidet, die Niveaus der DAT-Blockade voraussagt (Volkow et al., 1998, 1999), deutet die abgestumpfte Antwort auf MP darauf hin, dass Alkoholiker eine niedrigere DA-Freisetzung als Kontrollen haben. Die Dekremente waren am deutlichsten bei VS (70% niedriger als bei den Kontrollen), was frühere Befunde von reduzierten DA-Erhöhungen der VS nach Amphetamin bei Alkoholikern bestätigt (50% niedriger als die Kontrollen) (Martinez et al., 2005). Diese Befunde stimmen auch mit präklinischen Studien überein, die eine deutliche Reduktion des DA-Zellbrandes zeigen (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shenet al., 2007) in VTA und verringerte DA in NAc (Weiss et al., 1996) nach dem Entzug von chronischem Alkohol. Eine verminderte Reaktivität des DA-VTA-accumbens-Signalwegs bei Alkoholikern könnte sie in Gefahr bringen, große Mengen Alkohol zu konsumieren, um dieses Defizit auszugleichen. In der Tat stellt die akute Alkoholverabreichung die Aktivität von VTA-DA-Zellen bei chronisch mit Alkohol behandelten Tieren wieder her (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).
Alkoholiker zeigten ebenfalls stumpfe MP-induzierte DA-Erhöhungen in PUT (47% niedriger als in den Kontrollen). Dies spiegelt höchstwahrscheinlich die Beteiligung von DA-Zellen in der Substantia nigra wider, die auf PUT projiziert wird und mit dem motorischen Verhalten in Zusammenhang steht. DA Defizite in PUT könnten die größere Anfälligkeit für extrapyramidalmotorische Symptome bei Alkoholikern erklären (Shen, 1984).
Frühere Studien bei Kokainabhängigen zeigten ebenfalls signifikante Reduktionen von MP-induzierten DA-Erhöhungen (50% niedriger als die Kontrollen) (Volkow et al., 1997), was darauf hindeutet, dass eine verminderte DA - Zellaktivität eine häufige Anomalie in der Sucht widerspiegelt.
Reduzierte verstärkende Reaktionen auf intravenöse MP bei Alkoholikern
Subjektive Belohnungsreaktionen auf MP bei Alkoholikern waren niedriger als bei Kontrollen. Die Tatsache, dass diese subjektiven Effekte von MP mit DA-Erhöhungen von VS assoziiert waren, legt nahe, dass die abgestumpften Verstärkungsantworten auf MP eine verringerte VTA-DA-Zellaktivität widerspiegeln. In dem Maße, in dem VTA-DA-Zellen, teilweise über ihre Projektion auf NAc, an der Modulation der verstärkenden Reaktionen auf Nicht-Arzneimittel-Verstärker beteiligt sind, könnte eine verminderte DA-Zellen-Aktivität der verringerten Empfindlichkeit gegenüber Nicht-Alkohol-Belohnungen bei Alkoholikern zugrunde liegen (Wrase et al., 2007).
Alkohol / Nikotin-Komorbidität
Bei alkoholabhängigen Subjekten, die Raucher waren, korrelierten MP-induzierte DA-Veränderungen mit ihrer Rauchergeschichte. Diese Assoziation könnte gemeinsame Anpassungsreaktionen auf Alkohol und Tabak widerspiegeln, da chronisches Nikotin auch die spontane Aktivität von VTA-DA-Zellen verringert (Liu und Jin, 2004). Da DA-Veränderungen sich jedoch nicht zwischen Alkohol- und Nichtrauchern sowie zwischen Kontrollrauchern und Nichtrauchern unterschieden, ist es unwahrscheinlich, dass die DA-Reduktionen nur auf das Rauchen zurückzuführen sind, sondern gemeinsame Verwundbarkeiten widerspiegeln (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).
Baseline DA D2/D3 Rezeptor-Maßnahmen
Baseline DA D2/D3 Rezeptorverfügbarkeit war niedriger in Alkoholikern als in Kontrollen in VS, die vorherige Bildgebung (Heinz et al., 2004; Shenet al., 2007) und postmortem (Tupalaet al., 2001, 2003) Studien.
Grundlinie D2/D3 Rezeptor-Verfügbarkeit in den Alkoholikern (aber nicht in Kontrollen) wurde mit dem Stoffwechsel in CG und DLPFC assoziiert. Dies steht im Einklang mit früheren Befunden bei Kokain- und Methamphetamin-Missbrauchern und bei Probanden mit hohem genetischem Risiko für Alkoholismus, bei denen wir auch eine Assoziation zwischen Striatal-D-Basislinien berichteten2/D3 Rezeptorverfügbarkeit und präfrontaler Metabolismus (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Es steht jedoch im Gegensatz zu den Korrelationen zwischen dem präfrontalen Metabolismus und MP-induzierten DA-Veränderungen, die für Kontrollen signifikant waren, aber nicht für Alkoholiker. Dies spiegelt wahrscheinlich die Tatsache wider, dass sie verschiedenen Maßen der DA-Neurotransmission entsprechen; Änderungen in Bmax"/Kd"Die DA-Freisetzung von DA-Neuronen widerspiegeln, was eine Funktion des Auslösens von DA-Zellen ist und durch präfrontale Aktivität moduliert wird, während D2/D3 Die Rezeptorverfügbarkeit reflektiert hauptsächlich Rezeptorspiegel, die vermutlich durch genetische und epigenetische Faktoren, aber nach unserem Wissen nicht durch präfrontale Aktivität moduliert werden. Somit ist die Assoziation zwischen der Basislinie D2/D3 Rezeptoren spiegeln wahrscheinlich die dopaminerge Modulation präfrontaler kortikaler Regionen wider (Oades und Halliday, 1987). Tatsächlich wurde bei Alkoholikern gezeigt, dass die Reduktion der D2R-Verfügbarkeit in VS mit dem Verlangen nach Alkoholabneigung und mit einer stärkeren cue-induzierten Aktivierung des medialen präfrontalen Cortex und des anterioren CG verbunden ist, wie mit funktioneller Magnetresonanztomographie beurteilt wurde (Heinz et al., 2004).
Baseline regionaler Glukosestoffwechsel im Gehirn
In dieser Studie zeigten sich keine Unterschiede im Glukosestoffwechsel im Gehirn (einschließlich des frontalen Kortex) zwischen Kontrollen und Alkoholikern. Dies unterscheidet sich von früheren Studien, die eine Reduktion des frontalen Metabolismus bei Alkoholikern gezeigt haben (zur Übersicht, vgl Wang et al., 1998). Da jedoch die Reduktion des Hirnstoffwechsels innerhalb der 2-4-Wochen der Entgiftung (insbesondere im frontalen Kortex)Volkow et al., 1994b), könnte das Fehlen von Reduktionen bei unseren Probanden die Tatsache widerspiegeln, dass sie sich vor der Studie mindestens 30 d von Alkohol zurückgezogen hatten.
Einschränkungen
Erstens, weil [18F] FDG, hat eine Halbwertszeit von 120 min, es war nicht möglich, die [11C] Racloprid-Maßnahmen am selben Tag (10 h sind zwischen den Injektionen erforderlich). Da basale regionale Hirnstoffwechselmessungen und Messungen von MP-induzierten DA-Veränderungen stabil sind, wenn die Probanden an einzelnen Tagen getestet werden (Wang et al., 1999a,b), die Korrelationen dürften ähnlich gewesen sein, wenn es möglich gewesen wäre, sie am selben Tag zu testen.
Zweitens waren die Korrelationen mit CG, DLPFC und Insula nicht signifikant, wenn die Aktivität auf den gesamten Hirnmetabolismus normalisiert wurde, so dass in diesen Regionen die Assoziationen als vorläufig betrachtet werden sollten. Korrelationen bedeuten auch nicht unbedingt kausale Assoziationen, noch vermitteln sie Direktionalität, und daher können wir nicht ausschließen, dass die Assoziation, anstatt die präfrontale Regulation der DA-Freisetzung widerzuspiegeln, die DA-Modulation von präfrontalen Regionen widerspiegelt.
Drittens, reduzierte Grundlinie D2/D3 Rezeptorverfügbarkeit bei Messung mit [11C] racloprid könnte entweder niedrige Rezeptorspiegel oder erhöhte DA-Freisetzung (Gjeddeet al. 2005). Die Tatsache, dass Alkoholiker, wenn sie MP erhalten haben, eine reduzierte DA-Freisetzung zeigten, zeigt jedoch, dass niedrige Basismessungen von D2/D3 Rezeptor-Verfügbarkeit in den Alkoholikern widerspiegeln, wie zuvor von postmortalen Studien berichtet (Tupalaet al., 2003), niedrige Konzentrationen von D2 Rezeptoren.
Schließlich Rauchen ist ein Confound, aber weil ~ 90% der Alkoholiker rauchen (Batelet al., 1995), sind unsere Ergebnisse für die Mehrheit der Alkoholiker klinisch relevant.
Zusammenfassung
Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der Hypothese eines Verlustes der präfrontalen Modulation der DA-Zellaktivität bei Alkoholikern und einer starken Abnahme der DA-Aktivität bei diesen Probanden. Die Beziehung zwischen der stagnierenden DA-Zunahme der VS und den verringerten Belohnungsantworten auf MP legt nahe, dass DA-Anomalien der von Alkoholikern erfahrenen Anhedonie zugrunde liegen können und zu ihrem Risiko für Alkoholmissbrauch als Mechanismus zum Ausgleich dieses Defizits beitragen können. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Interventionen zur Wiederherstellung der präfrontalen Regulation und des DA-Defizits bei Alkoholikern therapeutisch nützlich sein könnten.
Fußnoten
- Empfangene Juli 25, 2007.
- Revision erhalten Oktober 2, 2007.
- Akzeptierte Oktober 2, 2007.
Diese Arbeit wurde teilweise durch das Intramural Research Program der National Institutes of Health-National Institut für Alkoholismus und Alkoholmissbrauch, durch das Department of Energy (Büro für biologische und Umweltforschung, Vertrag DE-AC01-76CH00016), und von National unterstützt Institut für Geistesgesundheit Stipendium MH66961-02. Wir danken Donald Warner für PET-Operationen; David Schlyer und Michael Schueller für Zyklotron-Operationen; David Alexoff und Paul Vaska für die Qualitätskontrolle von PET-Maßnahmen; Colleen Shea, Lisa Muench und Youwen Xu für die Radiotracer-Synthese; Pauline Carter für die Pflege; Karen Apelskog für die Protokollkoordination; und Linda Thomas für redaktionelle Hilfe.
- Korrespondenz ist an Dr. Nora D. Volkow zu richten, Nationales Institut für Drogenmissbrauch, 6001 Executive Boulevard, Raum 5274, Bethesda, MD 20892. [E-Mail geschützt]
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Bibliographie
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