Viele psychiatrische Erkrankungen, darunter auch einige, die unter Erwachsenen auftreten, wie Schizophrenie, werden zunehmend aufgrund von Anomalien der Entwicklung des Nervensystems begriffen. Um die neurologischen Entwicklungshypothesen von Krankheiten zu untersuchen, ist es nützlich, gut charakterisierte Daten über die typische Reifung zu haben, die als „Maßstab“ für die Beurteilung möglicher Abweichungen dienen. Studien der typischen Entwicklung und der Einflüsse auf diese Entwicklung können auch den zeitlichen Ablauf und die Mechanismen der Hirnreifung enthüllen, die den Weg für neuartige Interventionen lenken.
In dieser Übersicht werden methodologische Fragen behandelt, die für Magnetresonanztomographie (MRI) -Studien der Gehirnanatomie relevant sind, MRI-Befunde neuroanatomischer Veränderungen im Kindes- und Jugendalter zusammenfassen und mögliche Einflüsse auf die Entwicklungstrajektorien der Gehirnentwicklung diskutieren.
Wie in den vorangegangenen Artikeln dieser Serie angedeutet, besteht einer der ersten Schritte bei der Messung der morphometrischen Merkmale des Gehirns in einer konventionellen anatomischen MRI darin, einzelne Voxel (die kleinsten Elemente verschiedener MRI-Signale - normalerweise etwa 1 mL) zu klassifizieren (oder "segmentieren"). entsprechend CSF, weiße Substanz (WM) oder graue Substanz (GM). Nach dem Gewebetyp kategorisiert, können verschiedene Parcellationen durchgeführt werden, um Volumen auf der Ebene der Lappen abzuleiten (z. B. frontal, temporal, parietal, occipital); Regionen, die durch Gyral-, Sulcal- oder GM-, WM- und CSF-Grenzen definiert sind (z. B. Nucleus caudate); oder einzelne Voxel.
Die Segmentierung und Parzellierung von MRIs wurde ursprünglich ausschließlich von geschulten Personen durchgeführt, die bestimmte Interessenbereiche (häufig als ROIs abgekürzt) von Hand skizzierten. Obwohl ein gut ausgebildetes Individuum manuell die Hirnregionen identifiziert, wird dies als das einem Goldstandard am nächsten kommende Instrument angesehen. Die für das Training der Bewerter und die Durchführung dieser Art von Analyse erforderliche Zeit und anatomisches Fachwissen können jedoch untragbar sein. Dies hat viele Laboratorien dazu motiviert, Computeralgorithmen zu entwickeln, die in der Lage sind, Bereiche von MRI-Bildern automatisch zu verschiedenen Gewebetypen und anatomischen Bereichen zu klassifizieren. Aufgrund des schnellen Fortschritts in diesem Bereich konnten umfangreiche Studien durchgeführt werden, die erforderlich sind, um viele der mit der typischen und atypischen Gehirnentwicklung verbundenen Veränderungen zu erfassen. Automatisierte Methoden haben auch die Tür für innovative Sichtweisen auf die Gehirnstruktur geöffnet, z. B. die Analyse der Form und Dicke der Kortikalis.
Die Genauigkeit von automatisierten Verfahren hängt jedoch von der Klarheit der Grenzen zwischen den Strukturen ab, die wiederum durch eine Kombination der Anatomie einer bestimmten Struktur und der Qualität des MRI-Bildes bestimmt wird. Zum Beispiel sind Amygdala und Hippocampus für automatisierte Verfahren schwer zu trennen, da sie benachbarte GV-Strukturen darstellen. In solchen Fällen können Handmessungen immer noch der beste Ansatz sein, obwohl selbst menschliche Betrachter beträchtliche Erfahrung benötigen können, bevor sie die Grenzen solcher Strukturen durch herkömmliche MRI konsistent identifizieren können.
Die Daten für diese Übersicht stammen größtenteils von 387, die typischerweise Probanden (829-Scans) entwickelt, die an einer laufenden Längsschnittstudie in der Abteilung für Kinderpsychiatrie des National Institute of Mental Health teilnehmen. Das in 1989 von Markus Kruesi, MD und Judith Rapoport, begonnene Studiendesign sieht vor, dass Teilnehmer im Alter von 3 bis 30 etwa alle 2-Jahre in den National Institutes of Health für Gehirnbilderzeugung, psychologische und Verhaltensbeurteilung sowie für die Beurteilung von Verhaltensweisen vorkommen Sammlung von DNA. Der Schwerpunkt dieser zentralen Quelle liegt nicht darauf, die vielen hervorragenden Beiträge anderer Ermittler abzuwerten, sondern ein integriertes Konto aus der weltweit größten Sammlung von MRI-Scans für Kinder und Jugendliche im Gehirn mit Daten, die mit einheitlichen Screening- / Beurteilungsbatterien, demselben Scanner und dem Internet erfasst wurden, bereitzustellen die gleichen Methoden der Bildanalyse. Wir haben durch Verweise auf Studien anderer Laboratorien ergänzt, obwohl eine vollständige Überprüfung des Feldes den Rahmen dieses Artikels sprengen würde.
GESAMT CEREBRAL, CEREBELLAR UND VENTRICULAR VOLUME
In der Kohorte der Abteilung für Kinderpsychiatrie erreichte das Gesamtvolumen des Gehirns im Durchschnitt bei 10.5-Jahren bei weiblichen und 14.5-Jahren bei männlichen Patienten.1 Im Alter von 6 Jahren liegt das Gehirn bei etwa 95% dieses Peaks (Abb. 1). Das Volumen des Kleinhirns erreicht etwa 2 Jahre später als das Gehirnvolumen.2 Das laterale ventrikuläre Volumen hat die meisten Unterschiede zwischen den Individuen3 und steigert sich durch die gesunde Entwicklung von Kindern und Jugendlichen. Diese typischerweise auftretenden Anstiege sollten bei der Interpretation der ventrikulären Vergrößerung in Betracht gezogen werden, über die in vielen Patientengruppen berichtet wird.
Sowell und Mitarbeiter4 gemessene Veränderungen des Gehirnvolumens in einer Gruppe von 45-Kindern, die zweimal (im Abstand von 2) zwischen den 5- und 11-Jahren gescannt wurden. Bei einer anderen Methode, bei der der Abstand zwischen Punkten auf der Hirnoberfläche und dem Zentrum des Gehirns gemessen wurde, fanden sie in diesem Alter auch eine Zunahme der Gehirngröße, insbesondere in den Frontal- und Okzipitalbereichen.
Caviness et al.5 In einer Querschnittsstichprobe von 15-Jungen und 15-Mädchen im Alter von 7 bis 11 wurde festgestellt, dass das Kleinhirn bei den weiblichen Probanden im Erwachsenenbereich lag, nicht jedoch bei den männlichen Probanden in diesem Alter, was auf eine spätere Entwicklung und einen Geschlechtsdimorphismus schließen lässt .
WEISSE MATERIE
Die weiße Farbe von WM wird von Myelin erzeugt, fettigen weißen Hüllen, die von Oligodendrozyten gebildet werden, die Axone umschließen und die Geschwindigkeit neuronaler Signale drastisch erhöhen. Das Volumen von WM nimmt im Allgemeinen während der Kindheit und Jugend zu,1 Dies kann einer größeren Konnektivität und Integration unterschiedlicher neuronaler Schaltkreise zugrunde liegen. Ein wichtiges Merkmal, das erst kürzlich gewürdigt wurde, ist, dass Myelin nicht nur die Übertragungsgeschwindigkeit maximiert, sondern auch das Timing und die Synchronisation der neuronalen Zündmuster moduliert, die funktionelle Netzwerke im Gehirn schaffen.6 In Übereinstimmung damit fand eine Studie, die ein Maß für die WM-Dichte verwendete, um das regionale WM-Wachstum zu kartieren, einen schnellen lokalen Anstieg zwischen Kindheit und Jugendalter. Kortikospinal-Traktate zeigten auf beiden Seiten ähnliche Steigerungen, während Traktate, die die Frontal- und Temporalregion verbanden, in den linksseitigen sprachassoziierten Regionen eine stärkere Zunahme zeigten.7
Graue Angelegenheit
Während WM während der Kindheit und Jugend zunimmt, folgen die Flugbahnen von GV-Volumina einer umgekehrten U-förmigen Entwicklungsbahn. Die unterschiedlichen Entwicklungskurven von WM und GM glauben an die innigen Verbindungen zwischen Neuronen, Gliazellen und Myelin, die in neuronalen Schaltkreisen eine Komponente darstellen und durch lebenslange wechselseitige Beziehungen miteinander verbunden sind. Cortical-GM-Veränderungen auf Voxel-Ebene zwischen dem 4-Alter und dem 20-Alter, die aus Scans von 13-Probanden stammen, die jeweils 4-Zeiten in ungefähr 2-Intervallen gescannt hatten, sind in gezeigt Figure 2 (Animation ist verfügbar unter http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg).8 Das Alter der GM-Spitzendichte ist in primären sensomotorischen Bereichen am frühesten und in Assoziationsbereichen höherer Ordnung, wie dem dorsolateralen präfrontalen Kortex, inferior parietalem und Gyrus superior, am spätesten. Eine ungelöste Frage ist das Ausmaß, in dem die kortikalen GM-Reduktionen durch synaptisches Beschneiden im Vergleich zu Myelinisierung entlang der GM / WM-Grenze getrieben werden.9 Das Volumen des Caudatkerns, eine subkortikale GM-Struktur, folgt ebenfalls einer umgekehrten U-förmigen Entwicklungsbahn mit Peaks, die den Frontallappen ähneln, mit denen sie ausgedehnte Verbindungen haben.1
EINFLÜSSE AUF ENTWICKLUNGSWEGE DER BRAIN-ANATOMIE
Gen und Umwelt
Indem wir vergleichen, wie sich monozygote Zwillinge mit dizygoten Zwillingen vergleichen, können wir die relativen Beiträge der genetischen (z. B. Heritabilität) und Umwelteffekte zu den Ergebnissen der Gehirnbildgebung schätzen.10 Wichtig ist, dass wir auch die Wechselwirkungen zwischen Genen und Umgebung sowie die Auswirkungen von Alter und Geschlecht auf die Heritabilität beurteilen können. Die derzeitige Stichprobengröße aus unserer laufenden Längsschnittstudie umfasst etwa 600-Scans von 90-Monozygoten und 60-Dizygoten-Zwillingspaaren. Die Erblichkeit für das gesamte Cerebrum- und Lobarvolumen (einschließlich GM- und WM-Unterkompartimenten) reichte von 0.77 bis 0.88.11 Hochgradig vererbbare Gehirnmorphometriemaßnahmen liefern biologische Marker für vererbte Merkmale und können als Ziele für genetische Verknüpfungs- und Assoziationsstudien dienen.12,13 Multivariate Analysen, die eine Einschätzung des Ausmaßes ermöglichen, in dem dieselben genetischen oder Umweltfaktoren zu mehreren neuroanatomischen Strukturen beitragen, weisen darauf hin, dass ein einzelner gemeinsamer genetischer Effekt 60% der Variabilität der kortikalen Dicke ausmacht.14
Altersbedingte Veränderungen der Heritabilität können mit dem Zeitpunkt der Genexpression und dem Alter des Auftretens von Störungen zusammenhängen. Im Allgemeinen steigt die Erblichkeit mit dem Alter für WM und nimmt mit dem GM-Volumen ab.11 in der Erwägung, dass die Heritabilität für die kortikale Dicke in Regionen innerhalb der Stirn-, Parietal- und Temporallappen zunimmt (Abb. 3).15 Das Wissen, wann bestimmte Gehirnstrukturen während der Entwicklung besonders empfindlich gegen genetische oder Umwelteinflüsse sind, könnte wichtige pädagogische und / oder therapeutische Auswirkungen haben.
Männlich Weiblich
Da nahezu alle neuropsychiatrischen Erkrankungen eine unterschiedliche Prävalenz, ein beginnendes Alter und Symptome zwischen männlichen und weiblichen Probanden aufweisen, sind Geschlechtsunterschiede bei typischen Entwicklungshirnbahnen für die Kinderpsychiatrie von großer Bedeutung. Im Einklang mit der Erwachsenenbildgebung für Erwachsene,16 Das mittlere zerebrale Volumen war bei männlichen Probanden ungefähr 10% größer. GM Volumenspitzen traten im Allgemeinen 1 bis 3 vor Jahren für die weiblichen Probanden auf.1
Die schnelle Entwicklung des Gehirns in den ersten Lebensjahren und die Erkenntnis der Bedeutung frühzeitiger Ereignisse bei neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus haben zu einem erhöhten Interesse an der Untersuchung von Säuglingen und Kleinkindern geführt. Eine Studie von Forschern an der University of North Carolina von 74-Neugeborenen, die sich innerhalb der ersten Lebenswochen einer Bildgebung unterzogen hatten, fand ein rasches Wachstum von Gehirnvolumen. Der sexuelle Dimorphismus des Gehirnvolumens war bereits vorhanden, wobei das intrakranielle Volumen bei den männlichen Probanden sogar nach Korrektur der Unterschiede im Geburtsgewicht signifikant größer war.17
Die Unterschiede der gesamten Gehirngröße zwischen männlichen und weiblichen Probanden sollten nicht als funktionaler Vorteil oder Nachteil verstanden werden. Bruttostrukturmaßnahmen spiegeln möglicherweise sexuell dimorphe Unterschiede in funktional relevanten Faktoren wie neuronaler Konnektivität und Rezeptordichte nicht wider. Ob oder wie man diesen Gesamthirngrößenunterschied bei der Beurteilung der Unterkomponenten des Gehirns (dh bestimmte Hirnstrukturen bei den weiblichen Probanden) anpasst, beeinflusst stark das, was in der Literatur als sexuell dimorph beschrieben wird.
Ein interessanter Ansatz zur Lösung dieses Skalierungsproblems wurde von Sowell et al.18 Die fanden heraus, dass regional spezifische Geschlechtsunterschiede, die in einer Stichprobe von 176-Patienten zwischen 7 und 87-Jahren (dh rechter Parietal- und posteriorer temporaler Kortex bei weiblichen Probanden) festgestellt wurden, in einer Untergruppe von 18-Frauen und 18-Frauen, die dies nicht taten, repliziert wurden unterscheiden sich in der gesamten Gehirngröße.
DISKUSSION
Das allgemeine Muster für die typische Entwicklung des Gehirns in den ersten 25-Lebensjahren ist ein in etwa linearer Anstieg der WM-Volumina und regional spezifischer umgekehrter U-förmiger Entwicklungspfade für genetisch veränderte Strukturen, wobei die Peakvolumina in der späten Kindheit oder im frühen Jugendalter auftreten. Ein prominentes Thema ist, dass es in Neurobildern wie im Leben oft mehr um die Reise als um das Ziel geht. Dieses Thema ist in Studien mit typischen Entwicklungen relevant, in denen in Zwillingsstudien starke Wechselwirkungen zwischen Alter und Heritierbarkeit bestehen, der sexuelle Dimorphismus für die Entwicklungspfade größer ist als die endgültige Größe, und die Entwicklungskurven für die Dickenentwicklung von Geschlecht zu Geschlecht prognostizieren den IQ als kortikale Dicke im Alter von 20 Jahren.19 Das Thema „Reise nicht nur Ziel“ ist auch in Studien der Psychopathologie von großer Bedeutung, da die Entwicklungspfade die meisten Kontrollen von solchen mit Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung oder Schizophrenie im Kindesalter unterscheiden.
Um die Entwicklungstrajektorien angemessen zu charakterisieren, sind entweder große Querschnittsproben oder Längsschnittstudien erforderlich, die beide erhebliche methodologische Herausforderungen darstellen. Unterschiede bei den Auswahlkriterien für Motiv und Kontrolle, der Bilderfassung und den Bildanalysetechniken tragen zu einer hohen Nichtreplikationsrate in der pädiatrischen Neuroimaging-Literatur bei und machen valide metaanalytische Studien schwierig. Eine Neuroimaging-Studie mit sechs Standorten an kontrollierten pädiatrischen Probanden unter Verwendung standardisierter Methoden über die Standorte hinweg ist im Gange und sollte die Nuancen der typischen Gehirnentwicklung weiter beleuchten.20
Obwohl für fast alle neuropsychiatrischen Erkrankungen Unterschiede in der Gehirnanatomie in der Gruppe berichtet wurden, schließt die große Überlappung der Werte zwischen klinischen und Kontrollpopulationen derzeit die diagnostische Verwendung aus (außer, mögliche Insulten des zentralen Nervensystems wie Tumore, intrakranielle Blutungen oder angeborene Anomalien auszuschließen) Ätiologien für die Symptome). Es gibt keine identifizierte "Läsion", die für alle oder sogar für die meisten Kinder mit den am häufigsten untersuchten Störungen des Autismus, der Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung, der Schizophrenie im Kindesalter, der Legasthenie, des fragilen X, der bipolaren Störung der juvenilen Erkrankung und der posttraumatischen Belastung auftritt Störung, Sydenham Chorea oder Tourette-Syndrom. Neuroimaging ist derzeit am nützlichsten, um die Kernnatur der Krankheiten zu erforschen und um Endophenotypen, biologische Marker, die zwischen Genen und Verhalten liegen, zur Verfügung zu stellen. Endophenotypen können auch dazu beitragen, Subtypen von Krankheiten mit unterschiedlicher Pathophysiologie, Prognose oder Behandlungsreaktion zu identifizieren.
In der Zukunft des pädiatrischen Neuroimaging wird wahrscheinlich eine wachsende Zahl von Studien bestehen, die mehrere Bildgebungsmodalitäten bei denselben Individuen kombinieren (z. B. strukturelle MRI, funktionelle MRI, Diffusionstensorabbildung, Magnetisierungstransferabbildung, Elektroenzephalographie und Magnetoenzephalographie). Dies bietet eine Synergie, die größer ist als die Summe seiner Teile, da Informationen aus jeder Modalität die Interpretation der anderen Informationen beeinflussen. Durch die Kombination von Bildgebungsverfahren mit Post-Mortem-Studien an Tieren wird außerdem die Mechanik geklärt, die die Bildgebungsergebnisse beeinflusst, z. B. das Erkennen des Ausmaßes, in dem kortikale GV-Veränderungen, wie sie mittels MRI festgestellt werden, mit der Arborisierung / Beschneidung von Neuronen oder dem Eindringen von WM in das Innere zusammenhängen kortikale Grenze. Eine weitere wichtige Richtung für zukünftige Neuroimaging-Studien wird die verstärkte Integration in die Sozial- und Erziehungswissenschaft sein, die trotz des gemeinsamen Ziels, Menschen erfolgreich durch die Kindheits- und Jugendjahre zu führen, sich auf die Welt der Erwachsenen vorbereitet.
Anerkennungen
Diese Arbeit wurde vom Intramural Research Programme der National Institutes of Health unterstützt.
Fußnoten
Offenlegung: Die Autoren melden keine Interessenkonflikte.
Die Abbildungen in diesem Artikel wurden im Rahmen der Beschäftigung der Autoren bei der Bundesregierung erstellt und sind daher öffentlich zugänglich.
REFERENZEN