Zurück in die Zukunft: Die Organisational-Activational-Hypothese angepasst an Pubertät und Adoleszenz (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall und Young schlugen erstmals in 1959 die organisationsaktivierende Hypothese hormonabhängiger Geschlechtsunterschiede in Gehirn und Verhalten vor. Die ursprüngliche Hypothese besagt, dass die Exposition gegenüber Steroidhormonen zu Beginn der Entwicklung neuronale Schaltkreise maskulinisiert und definiert, wodurch Verhaltensreaktionen auf Hormone im Erwachsenenalter programmiert werden. Diese Hypothese hat eine Vielzahl von Experimenten angeregt, die zeigen, dass die perinatale Periode eine Zeit maximaler Empfindlichkeit gegenüber Gonadensteroidhormonen ist. Neuere Arbeiten aus unserem Labor und anderen zeigen jedoch, dass die Steroid-abhängige Verhaltensorganisation auch während der Adoleszenz abläuft, was eine Neubewertung des Entwicklungszeitrahmens erforderlich macht, innerhalb dessen organisatorische Auswirkungen möglich sind. Darüber hinaus legen wir Beweise dafür vor, dass die Adoleszenz Teil einer einzigen langanhaltenden postnatalen empfindlichen Periode für die Steroid-abhängige Organisation des männlichen Paarungsverhaltens ist, die perinatal beginnt und in der späten Adoleszenz endet. Diese Ergebnisse stimmen mit der ursprünglichen Formulierung der Organisations- / Aktivierungshypothese überein, erweitern jedoch unsere Vorstellungen von einer "frühen" Entwicklung erheblich. Zum Schluss legen wir Hinweise darauf vor, dass weibliches Verhalten während der Adoleszenz auch einer Steroid-abhängigen Organisation unterliegt und dass die soziale Erfahrung die Steroid-abhängige Gehirn- und Verhaltensentwicklung von Jugendlichen moduliert. Die Implikationen für die Entwicklung von Jugendlichen werden ebenfalls diskutiert, insbesondere im Hinblick darauf, wie Tiermodelle dabei helfen können, die Faktoren zu erklären, die dem Zusammenhang zwischen dem Pubertätszeitpunkt und der Erwachsenenpsychopathologie beim Menschen zugrunde liegen.

Die 1959-Studie von Phoenix, Goy, Gerall und Young setzte zunächst die organisationsaktivierende Hypothese hormonabhängiger Geschlechtsunterschiede im Gehirn und Verhalten fest (Phoenix et al., 1959). In diesem hypothetischen Rahmen maskulinisiert und defeminiert ein vorübergehender Anstieg des Testosterons während der vorgeburtlichen oder frühen postnatalen Entwicklung neuronale Schaltkreise bei Männern, während das Fehlen von Testosteron bei Frauen zur Entwicklung eines neuralen Phänomens der Frau führt. Bei der Gonadenreifung während der Pubertät wirken Hoden- und Eierstockhormone auf zuvor sexuell differenzierte Schaltkreise, um die Expression geschlechtstypischer Verhaltensweisen in bestimmten sozialen Kontexten zu erleichtern. Untersuchungen in den 1960-70s ergaben einen maximal sensiblen Zeitraum für die hormonabhängige sexuelle Differenzierung, die während der späten vorgeburtlichen und frühen Neugeborenenentwicklung auftritt (Überblick in Baum, 1979; Wallen und Baum, 2002). Die ursprüngliche Vorstellung war also, dass Steroidhormone die Struktur des Gehirns in einer frühen Entwicklungsphase sensibilisieren und das Verhalten während der Pubertät bis ins Erwachsenenalter aktivieren.

Die Konzeption der Dichotomie zwischen organisatorischen und aktivierenden Wirkungen von Hormonen hat sich in den letzten 50-Jahren entwickelt. In den 1970s stellten Scott und Kollegen eine theoretische Grundlage für das Bestehen mehrerer empfindlicher Perioden für die fortschreitende Organisation des Nervensystems bereit, ein Rahmen, der aus ihren Entwicklungsstudien über sensible Perioden und soziale Bindung bei Hunden abgeleitet wurde (Scott et al., 1974). Arnold und Breedlove argumentierten in den 1980s, dass die Unterscheidung zwischen organisatorischen und aktivierenden Effekten nicht immer eindeutig ist und dass das Potenzial für organisatorische Effekte nicht auf die frühe neuronale Entwicklung beschränkt ist (Arnold und Breedlove, 1985). Scott (1974) hatte festgestellt, dass empfindliche Phasen der Verhaltensentwicklung am wahrscheinlichsten während Perioden schneller Entwicklungsveränderungen auftreten, und spekulierten, dass "eine weitere offensichtliche kritische Phase für die Entwicklung des Menschen die Pubertät ist, in der sexuelles Verhalten entweder erfolgreich oder erfolglos organisiert wird" , obwohl es zu dieser Zeit wenig empirische Grundlagen für diese Behauptung gab. In diesem Artikel werden wir die Arbeiten unseres Labors und anderer Personen überprüfen, die eine weitere Verfeinerung der organisationsaktivierenden Hypothese erfordern, insbesondere in Bezug auf die Remodellierung des Gehirns, die während der Pubertät auftritt. Zunächst fassen wir die Verhaltensdaten zusammen, aus denen hervorgeht, dass das jugendliche Gehirn, das sich einem Remodeling unterzieht, ein zweites Mal von Gonadensteroidhormonen organisiert wird, die während der Pubertät ausgeschieden werden. Diese zweite Welle der Gehirnorganisation baut auf Schaltkreisen auf und verfeinert diese, die während der frühen neuronalen Entwicklung sexuell differenziert wurden. Zweitens werden wir uns mit der Frage beschäftigen, ob die Pubertät eine diskrete sensible Entwicklungsphase für die Organisation des Gehirns durch Steroidhormone ist oder nicht, getrennt von der perinatalen Periode der sexuellen Differenzierung. Drittens überprüfen wir die Belege dafür, dass Eierstockhormone eine aktive Rolle in der weiblichen Gehirnorganisation von Jugendlichen spielen. Obwohl sich der Großteil der Studie auf jugendliche Hodenhormon-Einflüsse auf das Verhalten von Männern bei Erwachsenen konzentriert, spiegelt dies in erster Linie die Forschungsunterschiede zwischen Männern und Frauen im Bereich der steroidabhängigen Verhaltensorganisation wider. Schließlich diskutieren wir einige der strukturellen Mechanismen, nach denen pubertäre Hormone neuronale Schaltkreise während der Pubertät organisieren, und vergleichen Mechanismen der hormonabhängigen und erfahrungsabhängigen Organisation neuronaler Schaltkreise.

Hormonabhängige Verhaltensorganisation während der Pubertät und Jugend

Zweistufiges Modell der steroidabhängigen Reifung von sozialem Verhalten

Das Übergewicht an Beweisen, dass pubertäre Hodenhormone ein breites Spektrum männlich-typischer Verhaltensweisen organisieren, veranlasste uns, ein zweistufiges Modell der Verhaltensentwicklung vorzuschlagen, in dem auf die perinatale Periode der steroidabhängigen sexuellen Differenzierung eine zweite Welle von steroidabhängigen Folgen folgt neuronale Organisation während der Pubertät und Jugend (Schulz und Sisk, 2006; Sisk et al., 2003; Sisk und Zehr, 2005, Figure 1). Während der zweiten Welle organisieren pubertäre Hormone zuerst neuronale Schaltkreise im sich entwickelnden jugendlichen Gehirn und erleichtern dann die Expression von sextypischem Verhalten von Erwachsenen in bestimmten sozialen Kontexten, indem diese Kreisläufe aktiviert werden. Wir betrachten die hormongesteuerte Jugendorganisation als Verfeinerung der sexuellen Differenzierung, die während der neuronalen perinatalen Entwicklung auftrat. Das heißt, was während der perinatalen Gehirnorganisation geschieht, bestimmt das Substrat, auf das die Pubertätshormone während der Jugendorganisation wirken. In der jugendlichen Organisationsphase führt die steroidabhängige Verfeinerung neuronaler Schaltkreise zu langanhaltenden strukturellen Veränderungen, die die Verhaltensreaktion von Erwachsenen auf Hormone und sozialrelevante Sinnesreize bestimmen. Die Ergebnisse ähneln wiederum denen der perinatalen Organisationsphase.

 

Abb 1

Zweistufiges Modell für steroidabhängige Verhaltensorganisation. Testosteron-Sekrete während der perinatalen und jugendlichen Periode organisieren das Paarungsverhalten von Erwachsenen. Die gestrichelte Linie nähert sich den Testosteronausscheidungen über die Entwicklung und der Schattierung an ...

Enthalten diese zwei Perioden hormonabhängiger Organisation zwei getrennte Perioden erhöhter Hormonempfindlichkeit? Wir wissen, dass sich bei den Nagetieren während der späten Embryonalentwicklung ein Empfindlichkeitsfenster öffnet, das die erste sexuelle Differenzierung des Gehirns ermöglicht, die durch Hodenhormone organisiert wird (Wallen und Baum, 2002). Aus unserer Arbeit geht außerdem hervor, dass ein Zeitfenster der Entwicklungsempfindlichkeit für eine hormonabhängige Organisation bis zum Ende der Adoleszenz geschlossen wird (oder beinahe), da eine längere Dauer des Testosteronersatzes die nachteiligen Folgen der Abwesenheit nicht umkehrt oder verbessert Testosteron während der Pubertät über das soziale Verhalten von Erwachsenen (Schulz et al., 2004a). Unklar ist, inwieweit sich die perinatalen und peripubertalen Fenster überschneiden (Figure 1). Schließt sich das Perinatalfenster, bevor sich das Peripubertalfenster öffnet? Oder überlappen sich die perinatalen und peripubertalen Fenster genug, um als eine einzige Sensitivitätsperiode für die hormonabhängige Organisation des Nervensystems betrachtet zu werden? Wie ist der Zusammenhang zwischen dem Zeitpunkt des pubertären Anstiegs der Testosteronsekretion und der Eröffnung des mutmaßlichen jugendlichen Fensters? Im nächsten Abschnitt werden wir uns mit unserer Arbeit beschäftigen, die sich mit diesen Fragen befasst und Einblicke darüber bietet, wie der Zeitpunkt des Pubertätsanstiegs bei der Gonadenhormonsekretion im Verhältnis zur Entwicklung des Gehirns von Jugendlichen dazu beiträgt, dass sich das soziale Verhalten von Erwachsenen entwickelt.

Sensibilitätsfenster für Hodenhormone

Der Zeitpunkt des Anstiegs der postnatalen Testosteronsekretion wird durch die endogene Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadalachse (HPG-Achse) bestimmt, und die Testosteronsekretion während der Neugeborenen- und Jugendalterphasen treibt die Maskulinisierung und Defeminisierung des männlichen Verhaltens bei Erwachsenen an. Weniger klar ist jedoch, was passiert, wenn der zeitliche Ablauf der Aktivität der HPG-Achse gestört ist und Hodenausscheidungen außerhalb des Altersbereichs eingeleitet werden, in dem die Adoleszenz normalerweise auftritt. Hätten Hodensekrete in solchen Fällen eine ähnliche organisatorische Wirkung oder eine Wirkung überhaupt? Wie viele Fenster gibt es, wenn es bestimmte postnatale Empfindlichkeitsfenster für die Organisation von Testosteron gibt? Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass das Potenzial von Testosteron, Verhalten zu organisieren, über die frühe postnatale Periode hinweg abnimmt, was darauf hindeutet, dass ein Sensibilitätsfenster um den Tag nach der Geburt 10 schließen kann (Wallen und Baum, 2002). Der geeignete Test, ob die Adoleszenz ein zweites Fenster der Sensitivität darstellt, das sich von der Neugeborenenphase der sexuellen Differenzierung unterscheidet, wurde jedoch erst kürzlich durchgeführt. Frühe, pünktliche und spät pubertäre Anstiege der Testosteron-Sekretion wurden simuliert, indem männliche Hamster am postnatalen Tag 10 kastriert und Testosteron- oder blankgefüllte silastische Kapseln für 19 Tage vor (P10-29) während (P29-48) implantiert wurden. oder nach (P63-82) die normale Zeit der Pubertät und des Jugendalters. Im Erwachsenenalter, achtundzwanzig Tage nach der Entfernung von Testosteron oder leeren Pellets, wurden allen Männern Testosteronpellets implantiert, um das Paarungsverhalten während der Tests mit einem sexuell aufnahmefähigen weiblichen 7 einige Tage später zu stimulieren.

Wenn die Adoleszenz die Eröffnung einer einzigartigen sensiblen Periode für die Testosteron-abhängige Verhaltensorganisation darstellt, sollten nur Männer, die Testosteron-Implantate während der normalen Zeit der Pubertät und Adoleszenz erhalten, ein adulten-typisches Paarungsverhalten zeigen. Entgegen dieser Prognose stellten wir jedoch fest, dass frühe und pünktliche Testosteronbehandlungen, nicht jedoch späte Behandlungen, das Paarungsverhalten im Erwachsenenalter erleichterten (Schulz et al. Figure 2). Darüber hinaus erleichterten die frühen Testosteron-Behandlungen das Paarungsverhalten von Erwachsenen am effektivsten, ein Befund, der durch frühere Studien zur Steroid-abhängigen Verhaltensorganisation vor der Pubertät gestützt wurde (Coniglio und Clemens, 1976; Eaton, 1970). Diese Ergebnisse erweitern unser Wissen über die Entwicklung des Neuro-Verhaltens, indem sie zeigen: 1) Adoleszenz ist keine empfindliche Phase für die Testosteron-abhängige Verhaltensorganisation, die sich von der Neugeborenenperiode unterscheidet, vielmehr ist die Adoleszenz Teil einer langwierigen sensiblen Periode, die wahrscheinlich perinatal beginnt und spät endet Jugend; und 2) das Timing der Testosteronsekretion innerhalb dieses postnatalen Fensterprogramms Ausdruck des Paarungsverhaltens von Erwachsenen. Eine frühere Testosteron-Exposition wirkt sich stärker auf das Verhalten aus als eine spätere Exposition. Daher haben uns diese Daten dazu veranlasst, das 2-Stufenmodell zu überarbeiten und ein großes postnatales Fenster mit abnehmender Empfindlichkeit für die organisatorischen Aktionen von Testosteron (Figure 3). Wichtig ist, dass das ursprüngliche zweistufige Modell der hormonabhängigen Organisation immer noch relevant ist, aber die Stadien werden nicht durch unterschiedliche Fenster der Empfindlichkeit gegenüber Steroidhormonen definiert, sondern durch die zwei Perioden erhöhter Hormonausschüttung innerhalb eines verlängerten postnatalen Fensters der abnehmenden Empfindlichkeit gegenüber Steroide.

 

Abb 2

Auswirkungen von frühen, pünktlichen und späten jugendlichen Behandlungen (leere oder mit Testosteron gefüllte Kapseln) auf das Paarungsverhalten von Erwachsenen. Alle Tiere wurden vor dem Verhaltenstest im Erwachsenenalter mit Testosteron behandelt. Frühe und pünktliche Testosteron-Behandlungen für Jugendliche ...

 

Abb 3

Die Illustration zeigt die allgemeinen Ergebnisse unserer Studie, in der die Auswirkungen von frühen, pünktlichen und spät adoleszenten Testosteronbehandlungen auf das Paarungsverhalten von Erwachsenen untersucht wurden. In Anbetracht dessen, dass die Behandlung eines frühen Jugendlichen mit Testosteron unmittelbar danach begonnen wurde ...

Verhaltensfolgen von Schwankungen im Zeitpunkt der Pubertät steigen in der Hormonausschüttung

Der Mensch zeigt erhebliche Schwankungen im Zeitpunkt der pubertären Reifung (Dubas, 1991; Tanner, 1962), und Abweichungen beim normalen Zeitpunkt der Pubertät sind mit verschiedenen psychischen Problemen verbunden (Überprüfung durch Graber, 2003). Beispiele reichen vom negativen Körper-Selbstbild (McCabe und Ricciardelli, 2004) zur erhöhten Häufigkeit von Depressionen (Ge et al., 2003; Graber et al., 2004; Michaud et al., 2006), Angst (Kaltiala-Heino et al., 2003; Zehr et al., 2007b), Symptome von Essstörungen (Striegel-Moore et al., 2001; Zehr et al., 2007a), Verhaltensstörung (Burt et al., 2006; Celio et al., 2006) und erhöhter Alkohol- und Tabakkonsum (Biehl et al., 2007; Bratberg et al., 2007). Es hat sich gezeigt, dass viele der psychologischen Ergebnisse des pubertären Timings bis ins junge Erwachsenenalter bestehen bleiben (Graber et al., 2004; Zehr et al., 2007a).

Der Mechanismus, durch den Abweichungen beim Pubertätszeitpunkt die psychischen Ergebnisse beim Menschen beeinflussen, ist wahrscheinlich ein komplexes Zusammenspiel zwischen den psychosozialen Auswirkungen einer früheren oder späteren körperlichen Reifung mit Gleichaltrigen, direkten hormonellen Wirkungen auf das Gehirn und der einzigartigen Umgebung des Individuums. Zum Beispiel soziale und Umweltfaktoren wie die Gruppe der Jugendlichen (Cavanagh, 2004; Ge et al., 2002), Erziehungsstile (Ge et al., 2002), romantische Partner (Halpern et al., 2007) und stressige Lebensereignisse (Ge et al., 2001Es wurde festgestellt, dass alle die Auswirkungen des pubertären Timings auf die psychische Gesundheit mildern.

Figure 4 ist eine theoretische Illustration, die auf unseren Ergebnissen bei Hamstern basiert und zeigt, wie das sich entwickelnde jugendliche Gehirn zu verschiedenen Zeitpunkten durch Pubertätshormonsekretionen abgefangen werden kann, was zu Unterschieden in der Gehirn- und Verhaltensentwicklung führt. Im Fall des Paarungsverhaltens von Hamstern fangen Gonadenhormone das sich entwickelnde Gehirn ab früh führt zu einem höheren Verhalten im Erwachsenenalter. Angesichts der Tatsache, dass gonadale Hormone soziales und kognitives Verhalten während der Pubertät organisieren, bestimmt unser Befund, dass der Zeitpunkt der Hormon-Exposition über die Adoleszenz hinaus bestimmt, das sexuelle Verhalten von Erwachsenen auf andere Verhaltensweisen, die von den jugendlichen Gonadenhormonen organisiert werden. Für viele dieser Verhaltensweisen, die durch Gonadenhormone während der Adoleszenz organisiert werden, kennen wir jedoch nur die Verhaltensweisen des vollständigen Fehlens von Gonadenhormonen. Wir wissen noch nicht die Dauer oder die Art der empfindlichen Periode für jede Art von Verhalten (z. B. Erhöhung, Abnahme oder gleiche Empfindlichkeit über die empfindliche Periode), so dass es unmöglich ist, die spezifischen Auswirkungen einer frühen oder späten Pubertät zu beurteilen diese Verhaltensweisen. Wenn beispielsweise die empfindliche Periode für ein bestimmtes Verhalten während der Adoleszenz sehr kurz ist, besteht das Risiko, dass die spätzeitige Pubertät die gesamte empfindliche Periode versäumt. Die Art der sensiblen Periode könnte auch die Auswirkungen des pubertären Timings auf Verhaltensergebnisse bestimmen. Wenn die Empfindlichkeit gegenüber Gonadenhormonen über einen empfindlichen Zeitraum konstant ist, kann der spät beginnende Pubertätsbeginn nicht so schädlich sein, solange die pubertären Sekretionen tatsächlich das Fenster der Empfindlichkeit überlappen. Sobald die Dauer und Art einer sensiblen Periode festgelegt sind, haben Tiermodelle ein immenses Potenzial für die Untersuchung von Faktoren, die die Auswirkungen des pubertären Zeitpunkts auf die Verhaltensorganisation vermitteln. Solche Studien werden eine fundamentale Lücke schließen, um zu verstehen, wie Wechselwirkungen zwischen Gonadenhormonen, Hirnreifung bei Jugendlichen und der Umwelt individuelle Unterschiede im Verhalten von Jugendlichen und Erwachsenen bewirken.

 

Abb 4

Theoretische Illustration, die zeigt, wie ein früher oder später Pubertätsbeginn das sich entwickelnde Gehirn zu verschiedenen Zeitpunkten kreuzt. Da die Sensibilität für die organisatorischen Aktionen von T mit der Zeit abnimmt, kann dies zu unterschiedlichen Zeitpunkten des Pubertätsbeginns führen ...

Was schließt das Fenster der Empfindlichkeit für die Organisation der Gonadensteroidhormone?

Der Mechanismus, durch den die empfindliche Periode für die Steroid-abhängige Organisation des Paarungsverhaltens geschlossen wird, ist noch nicht bekannt. Wenn diese empfindliche Periode jedoch Merkmale anderer bekannter empfindlicher Perioden aufweist, kann sie als Folge einer Umstrukturierung oder einer Konsolidierung des Kreislaufs während der Adoleszenz enden (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Insbesondere können bestimmte Erfahrungen, die während der Pubertät auftreten (z. B. Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Testosteron), Schaltkreise organisieren und sie gegen weitere Modifikationen oder Änderungen resistent machen. Zum Beispiel ändern sich die Muster der synaptischen Konnektivität über die Adoleszenz hinweg innerhalb der Hamgymy-Amygdala, zusammen mit dem pubertären Anstieg der Gonadenhormone (Zehr et al., 2006). Diese Abnahme der Dendriten, der Wirbelsäulendichte und des Spinophilin-Proteins spiegelt möglicherweise organisatorische Veränderungen wider, die durch Testosteron während der jugendlichen empfindlichen Phase induziert wurden, was letztendlich die Kapazität für eine weitere Steroid-abhängige Organisation einschränkt. Veränderungen in der dendritischen Morphologie stehen im Zusammenhang mit dem Abschluss der sensiblen Phase für das sexuelle Eindrücken und das Erlernen von Liedern bei Zebrafinken (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof et al., 2002). Ob die zeitabhängige Reduktion der dendritischen MePD-Zweige und der Wirbelsäulendichte sowohl den organisatorischen Einfluss von Testosteron als auch den Abschluss der empfindlichen Periode widerspiegelt, bleibt zu bestimmen.

Die Exposition der Eierstockhormone während der Pubertät organisiert das weibliche Verhalten

Obwohl unser Wissen über die Verhaltensorganisation, die durch weibliche Ovarialhormone während der Adoleszenz induziert wird, hinter unserem Verständnis der Testosteron-abhängigen Verhaltensorganisation bei Männern zurückbleibt, zeichnet sich ein interessantes Bild ab. Je nach Verhalten feminisieren Ovarialhormone während der Adoleszenz (weibliche Merkmale verbessern), maskulinisieren (männliche Merkmale verbessern) oder das Verhalten von Erwachsenen (unterdrücken weibliche Merkmale) das Verhalten von Erwachsenen. Zum Beispiel ist Food Guarding ein sexuell dimorphes Verhalten bei Ratten, wobei Männer und Frauen unterschiedliche Haltungsstrategien zur Verteidigung ihrer Nahrungsquelle aufweisen (Field et al., 2004). Bei einer neugeborenen oder pubertären Ovariektomie ändert sich die Abwehrstrategie signifikant "männlicher", während die adulte Ovariektomie keine Auswirkungen hat. Daher legen diese Daten nahe, dass Eierstockhormone während der Neugeborenen- und / oder Jugendalter Haltungsstrategien zur Lebensmittelverteidigung aktiv feminisieren. Ein anderer kürzlich veröffentlichter Bericht zeigt, dass pubertäres Estradiol die Reaktionen der Nahrungsaufnahme auf metabolische Signale bei Ratten feminisiert (Swithers et al., 2008). Die Behandlung mit Mercaptoacetat, einem Medikament, das die Fettsäureoxidation stört, führt zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme bei männlichen, jedoch nicht bei weiblichen Ratten. Die Ovariektomie im Erwachsenenalter beeinflusst diesen Geschlechtsunterschied nicht. Frauen, die vor der Pubertät ovariektomiert sind, zeigen jedoch eine männliche Reaktion auf Mercaptoacetat (dh erhöhen die Nahrungsaufnahme), und dieser Effekt der präpubertären Ovariektomie kann durch Behandlung mit Estradiol während der Pubertät verhindert werden. Diese Berichte weisen auf eine aktive Rolle der Eierstockhormone bei der Organisation des jugendlichen Gehirns hin.

Im Gegensatz zu den feminisierenden Wirkungen von Ovarialhormonen während der Pubertät auf das Essen und das Nahrungsaufnahmeverhalten scheinen Ovarialhormone die artenspezifische Defeminisierung und Maskulinisierung des Paarungsverhaltens voranzutreiben. Bei weiblichen syrischen Hamstern, präpubertär, aber nicht postpubertal, verringert die Ovariektomie die Latenzzeiten der Lordose und erhöht die Gesamtdauer der Lordose als Reaktion auf die Behandlung mit Estradiol und Progesteron bei Erwachsenen.Schulz et al., 2004b). Darüber hinaus wird die Behavioral Defeminization auch durch eine Behandlung mit jugendlichem Estradiol nach präpubertärer Ovariektomie erreicht, was darauf hinweist, dass Estradiol das Eierstockhormon ist, das für die Defeminisierung des Verhaltens während der Adoleszenz verantwortlich ist (Schulz et al., 2006b). Wichtig ist, dass die Reduktion des adulten Lordoseverhaltens nach einer Behandlung mit jugendlichem Estradiol nicht die Folge einer allgemeinen Erhöhung der Bewegungsaktivität ist. Wenn Frauen nicht in der Lordosenhaltung tätig sind, untersuchen sie stattdessen aktiv ihren männlichen Partner, unabhängig von der Hormonbehandlung mit Jugendlichen (Schulz et al., 2006b). Während die Eierstockhormone während der Pubertät die Zeit verringern, die sie in der Lordosestellung verbringen, wird diese Zeit eher durch ein zielgerichtetes als durch ein nicht spezifisches Bewegungsverhalten ersetzt.

Während es als unrealistisch erscheinen mag, dass Ovarialhormone das weibliche Lordoseverhalten während der Adoleszenz definieren, tritt die durch Östrogenrezeptoren vermittelte Defeminisierung auch während des perinatalen Zeitraums auf (Clemens und Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; zur Überprüfung siehe Wallen und Baum, 2002). Ob die durch Estradiol induzierte Defeminisierung des Lordosenverhaltens während der Entwicklung den weiblichen Fortpflanzungserfolg negativ beeinflusst, ist nicht bekannt. Eine Möglichkeit ist, dass die Defeminisierung des Lordoseverhaltens der Kompromiss ist für die Estradiol-abhängige Organisation anderer Verhaltensweisen, die den Fortpflanzungserfolg erleichtern. Beispielsweise kann die Ovarialhormon-Exposition bei Jugendlichen die soziale Dominanz / Aggression bei weiblichen Hamstern erhöhen, wie für die Hormonexposition bei Jugendlichen bei männlichen Hamstern gezeigt wurde (Schulz et al., 2006a; Schulz und Sisk, 2006). Weibliche Hamster sind bekannt für ihr aggressives Verhalten (z Payne und Swanson, 1970) und frühere Arbeiten legen nahe, dass sozial dominante Frauen größere Würfe gebären als sozial untergeordnete Frauen (Huck et al., 1988). Obwohl die Defeminisierung des Lordosenverhaltens durch Estradiol während der Pubertät die Dauer der Paarungswechselwirkungen mit Männern verkürzen kann, kann die Organisation anderer Verhaltenssysteme den gesamten Fortpflanzungserfolg sicherstellen.

Organisatorische Wirkungen von Gonadensteroidhormonen während der Adoleszenz wurden auch bei Ratten gefunden. Die exogene Verabreichung von Testosteron im frühen Jugendalter definiert das Anreizverhalten (Bloch et al., 1995). Außerdem zeigen weibliche Ratten, die vor der Pubertät ovariektomiert wurden, ein geringeres Maß an Testosteron-induziertem Anbau und verbringen bei Partnerpräferenztests signifikant weniger Zeit mit Frauen als Männer, während dies nach der Pubertät ovariektomisiert wurde, was darauf hindeutet, dass jugendliche Eierstockhormone das Paarungsverhalten (de Jonge et al., 1988). Es scheint außerdem, dass das hormonelle Umfeld für Neugeborene das Ausmaß bestimmt, in dem jugendliche Eierstockhormone das Verhalten maskulinisieren: Die Exposition jugendlicher Eierstockhormone hat wenig Einfluss auf das Fortpflanzungsverhalten neonatal androgenisierter weiblicher Ratten (de Jonge et al., 1988). So verändern neonatologisch ablaufende Entwicklungsprozesse das neuronale Substrat, auf das die Gonadenhormone während der Pubertät wirken, und unterstreichen die komplexe und interaktive Natur steroidabhängiger Perioden der Verhaltensorganisation über die gesamte Entwicklung hinweg.

Eierstockhormone organisieren einige weibliche Verhaltensweisen während des Jugendalters. Weniger klar ist, ob sich die relative Empfindlichkeit gegenüber organisatorischen Wirkungen von Eierstockhormonen im Verlauf der postnatalen Entwicklung unterscheidet, da Experimente zum Vergleich der Wirkungen von Eierstockhormonen über mehrere Entwicklungszeitpunkte noch nicht durchgeführt wurden. Die frühe (neonatale) Ovariektomie beseitigt notwendigerweise den Einfluss von Ovarialhormonen während der Adoleszenz, und wenn der Zeitpunkt des Hormonersatzes nicht systematisch variiert wird, können die einzigartigen Beiträge neonataler und pubertärer Ovarialhormone zur Verhaltensorganisation bei Erwachsenen nicht bestimmt werden. Bis solche Experimente durchgeführt werden, wissen wir nicht, ob die Pubertät eine besonders empfindliche Phase für die organisatorischen Wirkungen von Eierstockhormonen auf das Verhalten von Erwachsenen ist.

Neurobiologische Mechanismen der hormonabhängigen Organisation des jugendlichen Gehirns

Wir haben uns bisher vor allem auf die zwingenden Verhaltensnachweise für die Steroidhormon-abhängige Organisation von Nervenkreisläufen während der Adoleszenz konzentriert. Auf zellulärer Ebene, welche Entwicklungsereignisse und -prozesse werden von pubertären Hormonen moduliert, um die neuronale Schaltkreisstruktur zu formen? Es ist vielleicht nicht überraschend, dass es offensichtlich ist, dass die Organisation des jugendlichen Gehirns viele der gleichen Prozesse beinhaltet, die der strukturellen sexuellen Differenzierung während der perinatalen Organisation zugrunde liegen, und dass Pubertätshormone diese Prozesse beeinflussen, einschließlich Zellzahl und Zellgruppenvolumen, Zelltod und Volumen der weißen Substanz.

Hormone und Erfahrung

Aus den obigen Beispielen geht hervor, dass pubertäre Steroidhormone die Entwicklung des jugendlichen Gehirns durch direkte Wirkung im Nervensystem beeinflussen können. Hormone können das jugendliche Gehirn auch indirekt beeinflussen, indem sie soziale Interaktionen und Erfahrungen verändern. Erfahrung ist ein starker Gestalter der Gehirn- und Verhaltensentwicklung und funktioniert über viele der gleichen Mechanismen, die hormonellen Einflüssen auf die Gehirnentwicklung zugrunde liegen. In diesem Abschnitt vergleichen wir die Mechanismen der hormonabhängigen und erfahrungsabhängigen Organisation neuronaler Schaltkreise.

Einige Erfahrungen sind allen Mitgliedern einer Art gemeinsam und bieten sensorische Informationen über die Umgebung, in der sich die Art entwickelt hat. Bei der „erfahrungserwartenden“ Gehirnentwicklung ist Erfahrung von wesentlicher Bedeutung und muss während einer bestimmten Entwicklungszeit für eine angemessene und anpassungsfähige Entwicklung des Nervensystems angetroffen werden (Greenoughet al., 1987). Beispiele für erfahrungsbedingte Entwicklungen umfassen die Anforderung an Licht und visuelle Muster für die ordnungsgemäße Entwicklung des visuellen Kortex (Borges und Beere, 1978; Timney et al., 1978) und das Erfordernis, zu bestimmten Entwicklungszeiten für die normale Sprachentwicklung Sprachkontakt zu haben (Fromkin et al., 1974; Kenneally et al., 1998). Viele erfahrungserwartende Formen neuronaler Musterung treten in kritischen Entwicklungsphasen auf und entstehen durch die aktive Beseitigung oder Beschneidung überproduzierter Synapsen und die Stärkung relevanter neuronaler Schaltkreise (Schwarz und Greenough, 1997; Greenoughet al., 1987). Im Gegensatz zu Erfahrungen, die universell sind, sind einige Arten von Erfahrungen für ein Individuum spezifisch und vermitteln eine "erfahrungsabhängige" Gehirnentwicklung (Greenoughet al., 1987). Die erfahrungsabhängige Entwicklung findet nicht notwendigerweise in einer kritischen Phase statt und tritt auf, wenn neue Synapsen als Reaktion auf bedeutende Ereignisse im Leben des Individuums gebildet werden. Synaptische Verbindungen, die durch Erfahrung aktiviert und verstärkt werden, werden selektiv in einen neuronalen Schaltkreis integriert.

Pubertäre Hormonwirkungen auf das jugendliche Gehirn, ob sie direkt oder indirekt durch veränderte soziale Erfahrungen sind, sind höchstwahrscheinlich eine Art erfahrungsabhängiger Entwicklung, da der Zeitpunkt und die Höhe der Hormonbelastung von Individuum zu Individuum stark variieren können. Unsere Arbeit mit dem männlichen syrischen Hamster zeigt, dass der Zeitpunkt des pubertären Anstiegs der Gonadenhormonsekretion eine Variable ist, die die Expression von sozialem Verhalten im Erwachsenenalter beeinflusst. Darüber hinaus muss dieser Einfluss von Hormonen über die direkte Hormonwirkung im Gehirn erfolgen, da bei diesen Experimenten die soziale Erfahrung nicht beeinflusst wurde. Während der Entwicklung von Jugendlichen sind jedoch Veränderungen in der Hormonausschüttung und Änderungen in der sozialen Erfahrung einhergehend, und es ist unmöglich, direkte und indirekte Einflüsse von Hormonen auf die Verhaltensentwicklung herauszufinden. Um diese Frage experimentell zu beantworten, haben wir gefragt, ob soziale Erfahrungen während der Pubertät die negativen Folgen des Fehlens von pubertärem Testosteron auf das Sexualverhalten bei männlichen Hamstern verbessern könnten.

Die Hamster wurden im Alter von drei Wochen vor der Pubertät gonadektomiert. Zwischen den Wochen des 4 und 8 während der normalen Zeit der Pubertät und Adoleszenz erhielten die Probanden entweder wiederholte (3x / Woche) 15-min berührungslose Exposition gegen mit Estradiol und Progesteron grundierte Frauen, die in einer Netzbox eingeschlossen waren (NoT +) weiblich), wiederholte Expositionen mit einer leeren Netzbox (NoT + Mesh-Box) oder keine Erfahrung (NoT + Ø). Erfahrene Manipulationen wurden im Alter von 8-Wochen abgesetzt, und im Alter von 11-Wochen (7-Wochen nach Gonadektomie) erhielten alle Probanden eine Woche vor den Verhaltenstests bei einer rezeptiven Frau subkutane Testosteronimplantate. Das sexuelle Verhalten dieser 3-Probandengruppen wurde mit dem einer vierten Gruppe von Männern verglichen, bei denen während der Pubertät endogenes Testosteron auftrat (T). Männer in dieser Gruppe wurden als Erwachsene gonadektomiert, erhielten sieben Wochen nach der Gonadektomie einen Testosteronersatz und wurden eine Woche später mit einer aufnahmefähigen Frau getestet. Durch die berührungslose Exposition von NoT-Männchen gegenüber estnischen Frauen während der Pubertät wurden verschiedene reproduktive Verhaltensweisen, einschließlich der Genitalpflege und der Ejakulation, teilweise wiederhergestellt. Ejakulationsnummer (Figure 5) und die Ejakulationslatenz unterschied sich nicht zwischen weiblichen NoT + - und T-Männern. Im Gegensatz dazu hatte die T-Gruppe mehr Ejakulationen als NoT + Ø- und NoT + -Netzboxgruppen (Figure 5). In diesem Experiment waren die von den Implantaten produzierten Plasma-Testosteronspiegel bei den weiblichen NoT + -Tieren (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) im Vergleich zu den NoT + -Netzboxen (3.86 ± 0.17 ng / ml) und T-Gruppen unerwartet niedrig (3.72 ± 0.19 ng / ml). Wären die T-Spiegel bei weiblichen NoT + -Tieren ähnlich denen der T-Gruppe gewesen, wäre ihr Verhalten möglicherweise noch ähnlicher gewesen wie das der T-Gruppe und unterscheidet sich von den NoT + Ø- und NoT + -Netzboxgruppen. Die Ergebnisse dieses Experiments zeigen, dass die Exposition gegenüber weiblichen sensorischen Reizen während der Adoleszenz das Fehlen von pubertärem Testosteron zumindest teilweise kompensieren kann, und legen nahe, dass direkte und indirekte Auswirkungen von Hormonen auf die Verhaltensentwicklung auf denselben neuronalen Substraten und über dieselben Mechanismen wirken können. Pubertäre Hormone und Erfahrungen können zusammenwirken, um die neuronale Umverdrahtung zu festigen, die während der Adoleszenz stattfindet.

 

Abb 5

Die soziale Erfahrung von Jugendlichen stellt das männliche Ejakulationsverhalten bei männlichen syrischen Hamstern ohne pubertäres Testosteron wieder her. In Ermangelung sozialer Erfahrungen zeigten gonodektomierte Männer (GDX) vor der Pubertät deutlich weniger Ejakulationen als positiv ...

Zusammenfassung und zukünftige Richtungen

Hier haben wir die Beweise, dass das jugendliche Gehirn ein zweites Mal von Gonadensteroidhormonen organisiert wird, die während der Pubertät ausgeschüttet wurden, überprüft und unser jüngstes Experiment beschrieben, in dem untersucht wurde, ob die jugendliche Organisation des Paarungsverhaltens durch pubertäre Hormone durch eine diskrete empfindliche Periode reguliert wird, die sich öffnet und schließt Beginn und Versatz der Adoleszenz. Wir fanden heraus, dass die empfindliche Phase für die Testosteron-abhängige Organisation des Paarungsverhaltens bei Männern wahrscheinlich nicht von der Neugeborenenperiode getrennt werden kann, da unsere Testosteron-Behandlungen mit "früher Pubertät" unmittelbar nach dem allgemein akzeptierten Endpunkt der Perinatalperiode am 10-Tag nach der Geburt begonnen wurden und effektiv organisiertes Verhalten von Erwachsenen. Diese Daten deuten darauf hin, dass die klassische Sicht auf die Organisations- und Aktivierungsmechanismen der Steroidwirkung überarbeitet werden sollte, um ein erweitertes Fenster für die Verringerung der postnatalen Empfindlichkeit auf die Organisation des männlichen Paarungsverhaltens durch Steroidhormone aufzunehmen, das nach der Pubertät und der Pubertät endet.

Eine Überarbeitung der klassischen Sicht auf die organisatorischen und aktivierenden Wirkungen von Steroidhormonen führt zwangsläufig zu neuen Fragen. In der klassischen Sicht spielen Eierstockhormone eine geringe oder keine Rolle bei der Differenzierung des Gehirns und des Verhaltens, aber es häufen sich Beweise dafür, dass die Eierstockhormonexposition während der Pubertät das Verhalten von Frauen dauerhaft verändert. Was noch nicht bekannt ist, ist, ob das Verhalten von erwachsenen Frauen durch diskrete jugendliche empfindliche Perioden reguliert wird oder ob eine Verhaltensorganisation zu früheren oder späteren Zeitpunkten möglich ist. Das Verständnis sensibler Periodenregulierungen für die steroidabhängige Organisation wird unser Verständnis der Folgen des frühen oder späten Pubertätsbeginns bei Mädchen erheblich verbessern. Dies ist eine aktuelle Frage, da der Pubertätsbeginn bei Mädchen in den letzten Jahren erheblich zugenommen hat (Eltern et al., 2003).

Ein weiteres wichtiges Untersuchungsgebiet ist die Bestimmung der Mechanismen, durch die soziale und Umweltfaktoren die Auswirkungen von Gonadensteroidhormonen auf das Verhalten beeinflussen. Wir haben gezeigt, dass soziale Erfahrungen die durch das Fehlen von Gonadenhormonen während der Pubertät hervorgerufenen Verhaltensdefizite verbessern, was darauf hindeutet, dass soziale Erfahrungen die gleichen neuronalen Schaltkreise modulieren können, die während der Adoleszenz neu verdrahtet und abgestimmt werden, um die adäquate Darstellung des Verhaltens von Erwachsenen zu ermöglichen. Zukünftige Studien werden sich auf die neuronalen Mechanismen konzentrieren, durch die soziale Erfahrungen und pubertäre Hormone interagieren, um das Gehirn während der Adoleszenz zu organisieren. Es wird auch fruchtbar sein zu bestimmen, wie Erfahrung und pubertäre Hormone interagieren, um andere Arten von sozialem Verhalten wie Aggression und elterliches Verhalten zu beeinflussen.

Schließlich bleibt noch viel über die Ähnlichkeiten, Unterschiede und Beziehungen zwischen perinatalen und peripubertären Organisationsperioden zu lernen. Es scheint klar zu sein, dass die zweistufige Organisation bei Männern eine Funktion der zwei Mal im Leben ist, dass die Testosteron-Sekretion erhöht wird. Darüber hinaus scheint Testosteron während beider Zeiten neurale Schaltkreise zu maskulinisieren und zu defeminieren. In dieser Hinsicht sind die perinatalen und peripubertalen Perioden ähnlich. Es ist jedoch derzeit nicht klar, ob androgene und östrogene Wirkungen von Testosteron während der peripubertalen Organisation spielen, da sie perinatal sind. Wie bereits erwähnt, scheinen Ovarialhormone bei der peripubertalen Organisation von Frauen eine größere Rolle zu spielen als bei perinataler Organisation . Die potenzielle Rolle erhöhter Nebennierensteroide während der Adrenarche, die der Pubertät beim Menschen vorausgeht, ist ebenfalls weitgehend unerforscht. Ein weiterer bemerkenswerter Unterschied zwischen den perinatalen und peripubertalen Perioden, zumindest für die Organisation des Paarungsverhaltens der Männer, ist der Organisationsgrad, der stattfindet. Die Empfindlichkeit gegenüber steroidabhängiger Organisation ist während der Pubertät geringer als während des frühen postnatalen Lebens, was wahrscheinlich ist, weil die perinatale Organisation die zukünftige Formbarkeit und Plastizität der organisierten Schaltkreise verringert. Über diesen quantitativen Unterschied hinaus ist nicht klar, ob es einen qualitativen Unterschied in den Mechanismen gibt, durch die perinatale und pubertäre Hormone strukturelle sexuelle Dimorphismen bilden, z. B. Modulation der Zellproliferation, Zellüberleben, Zellphänotyp, Konnektivität. Obwohl die experimentelle Untersuchung der Beziehung zwischen den perinatalen und peripubertalen Perioden der hormonabhängigen Organisation im Entstehen begriffen ist, scheint es sicher zu sagen, dass die perinatalen Organisationsperioden durch Bestimmung des anfänglichen Entwicklungspfads der sexuellen Differenzierung die Parameter festlegen, innerhalb der peripubertale Hormone wirken und lässt ahnen, was in der Pubertät kommen soll.

Anerkennungen

Fußnoten

Bibliographie