Plastizität und Verhalten des Gehirns im sich entwickelnden Gehirn (2011)

Stadien der Gehirnentwicklung

Tabelle 1 umreißt die allgemeinen Stadien der Entwicklung des Gehirns bei allen Säugetieren. Zellen, die dazu bestimmt sind, das Nervensystem zu produzieren, beginnen sich etwa drei Wochen nach der Befruchtung beim Menschen zu bilden. Diese Zellen bilden das Neuralrohr, welches die Kinderstube des Gehirns ist und später die subventrikuläre Zone genannt wird. Zellen, die dazu bestimmt sind, das Großhirn zu bilden, beginnen ihre Teilung im Alter von etwa sechs Wochen und nach etwa 14 Wochen sieht das Großhirn deutlich menschlich aus, obwohl es erst nach etwa sieben Monaten beginnt, Sulci und Gyri zu bilden. Die meisten Neurogenese ist nach fünf Monaten abgeschlossen, mit einer wichtigen Ausnahme sind Zellen im Hippocampus, die während des gesamten Lebens weiterhin Neuronen bilden. Es gibt ungefähr zehn Milliarden Zellen, die benötigt werden, um die menschliche Großhirnrinde in jeder Hemisphäre zu bilden. Diese Zellen werden schnell gebildet und es wird geschätzt, dass an ihrem Maximum etwa 250,000-Neuronen pro Minute gebildet werden. Es ist offensichtlich, dass jede Störung des Gehirns zu dieser Zeit erhebliche Konsequenzen haben könnte.

 

Tabelle 1.

Stadien der Gehirnentwicklung

Sobald die Neuronen gebildet sind, beginnen sie entlang der faserigen Bahnen zu wandern, die von radialen Gliazellen gebildet werden, die sich von der subventrikulären Zone bis zur Oberfläche der Großhirnrinde erstrecken (Figure 1). Die subventriukuläre Zone scheint eine primitive Karte des Cortex zu enthalten, die die in einer bestimmten subventrikulären Region gebildeten Zellen prädisponiert, um zu einer bestimmten kortikalen Stelle zu wandern. Wenn Zellen migrieren, haben sie ein unbegrenztes Potenzial für den Abbau von Zellen, aber wenn sie ihr Ziel erreichen, lenken die Interaktion von Genen, Reifung und Umwelteinflüssen sie zunehmend in die Differenzierung in einen bestimmten Zelltyp. Sobald die Zellen ihr endgültiges Ziel erreicht haben, beginnen sie zu reifen: (1) wachsende Dendriten, um eine Oberfläche für Synapsen mit anderen Zellen bereitzustellen; und (2) Erstrecken von Axonen zu geeigneten Zielen, um die Synapsenbildung zu initiieren.

 

Abbildung 1.

Die Zellen wandern von der subventrikulären Zone entlang der radialen Glia zu ihrem späteren Erwachsenenort (Kolb & Whishaw, 2009).

Die Bildung von Dendriten beginnt beim Menschen pränatal, dauert aber noch lange nach der Geburt an. Dendriten bei Neugeborenen beginnen als einzelne Prozesse, die aus dem Zellkörper herausragen, und in den nächsten zwei Jahren werden diese Prozesse ausgearbeitet und Stacheln, wo sich die meisten exzitatorischen Synapsen befinden, werden gebildet. Das dendritische Wachstum ist langsam, in der Größenordnung von Mikrometern pro Tag. Axons wachsen etwa 1000-mal schneller, nämlich etwa 1 mm pro Tag. Diese unterschiedliche Wachstumsrate ist wichtig, da die schneller wachsenden Axone mit Zielzellen in Kontakt treten können, bevor die Dendriten dieser Zelle vollständig gebildet sind. Dadurch können Axone die dendritische Differenzierung und die Bildung von zerebralen Schaltkreisen beeinflussen.

Die Bildung von Synapsen in der menschlichen Großhirnrinde stellt eine gewaltige Herausforderung dar, mit insgesamt mehr als 100,000 Billionen (10¹⁴). Diese enorme Zahl könnte unmöglich durch ein genetisches Programm bestimmt werden, sondern nur die allgemeinen Umrisse neuronaler Verbindungen im Gehirn werden genetisch vorbestimmt. Die Vielzahl von Synapsen wird somit durch eine Vielzahl von Umweltzeugen und Signalen an Ort und Stelle geleitet. Wie wir sehen werden, kann die Manipulation verschiedener Arten von Signalen und Signalen dramatische Unterschiede in der Gehirnschaltung hervorrufen.

Aufgrund der Unsicherheit in der Anzahl von Neuronen, die ihr angemessenes Ziel erreichen werden, und der Angemessenheit der Verbindungen, die sie bilden, überproduziert das Gehirn während der Entwicklung sowohl Neuronen als auch Verbindungen, wobei der Höhepunkt der Synapsenbildung zwischen ein und zwei Jahren liegt die Region des Kortex. Genau wie ein Bildhauer, der eine Statue mit einem Steinblock und einem Meißel schafft, um die unerwünschten Teile zu entfernen, hat das Gehirn ein paralleles System, in dem unnötige Zellen und Verbindungen durch Zelltod und synaptischen Schnitt entfernt werden. Die metaphorischen Meißel im Gehirn können viele Formen annehmen, einschließlich einer Art von epigenetischem Signal, einer breiten Palette von Erfahrungen, Gonadenhormonen und sogar Stress.

Die Wirkung dieses Zellverlusts und synaptischen Beschneidens kann in Veränderungen der kortikalen Dicke im Laufe der Zeit gesehen werden. Das heißt, der Kortex wird tatsächlich in einem kaudal-rostralen Gradienten messbar dünner, beginnend mit dem Alter von zwei Jahren und weiterhin bis mindestens 20 Jahre alt. Kortikale Ausdünnung kann mit Verhaltensentwicklung korreliert werden. Zum Beispiel haben die Ergebnisse von MRT-Studien über Veränderungen der kortikalen Dicke gezeigt, dass eine erhöhte motorische Geschicklichkeit mit einem Rückgang der kortikalen Dicke in der Handregion des linken motorischen Kortex bei Rechtshändern verbunden ist (O'Hare & Sowell, 2008). Eine Ausnahme von der dünneren ist eine bessere Regel, die in der Entwicklung einiger, aber nicht aller Sprachprozesse gesehen wird. So haben MRT-Studien gezeigt, dass eine Verdickung des linken inferioren frontalen Cortex (grob Broca-Areal) mit einer verstärkten phonologischen Verarbeitung (dh dem Verständnis von Sprachlauten) assoziiert ist. Dieser einzigartige Zusammenhang zwischen kortikaler Dicke und Verhalten ist jedoch für Sprachfunktionen im Allgemeinen nicht charakteristisch. Zum Beispiel korreliert die Entwicklung des Wortschatzes mit einer verminderten kortikalen Dicke in diffusen kortikalen Regionen (O'Hare & Sowell, 2008).

Der Zusammenhang zwischen kortikaler Dicke und Verhaltensentwicklung ist wahrscheinlich eine Erklärung für die Varianz in der Entwicklung von Verhaltensfertigkeiten bei Kindern. Zum Beispiel könnte die verzögerte Entwicklung der Sprache bei Kindern mit normaler Intelligenz und motorischer Geschicklichkeit (etwa 1% der Kinder) das Ergebnis langsamer als normaler Veränderungen der kortikalen Dicke sein. Warum das so sein könnte, ist unbekannt.

Das letzte Stadium der Gehirnentwicklung ist die gliale Entwicklung zur Bildung von Myelin. Die Geburt von Astrozyten und Oligodendrozyten beginnt, nachdem die meisten Neurogenese abgeschlossen ist und während des gesamten Lebens fortdauert. Obwohl ZNS-Axone vor der Myelinisierung funktionieren können, wird die normale Erwachsenenfunktion erst nach Abschluss der Myelinisierung erreicht, die nach 18-Jahren in Regionen wie dem präfrontalen, posterioren parietalen und vorderen temporalen Kortex liegt.

Die Gehirnentwicklung besteht daher aus einer Kaskade von Ereignissen, die mit der Mitose beginnt und mit der Myelinbildung endet. Der Effekt von Gehirnstörungen und -erfahrungen wird daher mit dem genauen Stadium der Gehirnentwicklung variieren. Wir sollten nicht überrascht sein, dass zum Beispiel Erfahrungen und / oder Störungen während der Mitose ganz andere Auswirkungen haben als ähnliche Ereignisse während der Synaptogenese oder später während des Beschneidens. Erfahrungen wirken im Wesentlichen auf sehr unterschiedliche Gehirne in verschiedenen Entwicklungsstadien.

Besonderheiten der Gehirnentwicklung

Zwei Merkmale der Gehirnentwicklung sind besonders wichtig, um zu verstehen, wie Erfahrungen die kortikale Organisation verändern können. Erstens sind die Zellen, die die subventrikuläre Zone auskleiden, Stammzellen, die während des gesamten Lebens aktiv bleiben. Diese Stammzellen können neurale oder gliale Vorläuferzellen produzieren, die selbst im Erwachsenenalter in die zerebrale weiße oder graue Substanz wandern können. Diese Zellen können an diesen Orten für längere Zeiträume ruhig bleiben, können jedoch aktiviert werden, um entweder Neuronen und / oder Glia zu produzieren. Die Rolle dieser Zellen ist zur Zeit wenig bekannt, aber sie bilden wahrscheinlich die Grundlage für mindestens eine Form der postnatalen Neurogenese, insbesondere nach einer Verletzung (z. B. Gregg, Shingo & Weiss, 2001; Kolb et al., 2007). Darüber hinaus kann das Säugetiergehirn, einschließlich des Primatenhirns, Neuronen im Erwachsenenalter erzeugen, die für den Riechkolben, die Hippocampusbildung und möglicherweise andere Regionen bestimmt sind (z. B. Eriksson et al., 1998; Gould, Tanapat, Hastings & Shors, 1999; Kempermann & Gage, 1999). Die funktionelle Rolle dieser Zellen ist immer noch umstritten, aber ihre Entstehung kann durch viele Faktoren wie Erfahrung, Drogen, Hormone und Verletzungen beeinflusst werden.

Die zweite Besonderheit ist, dass Dendriten und Stacheln als Reaktion auf Erfahrung eine bemerkenswerte Plastizität zeigen und Synapsen in Stunden und möglicherweise sogar Minuten nach einigen Erfahrungen bilden können (z. B. Greenough & Chang, 1989). Auf der Oberfläche scheint dies dem Prozess der Überproduktion von Synapsen zu widersprechen, der von einem zuvor beschriebenen synaptischen Beschneiden gefolgt ist. Ein wichtiger Punkt ist, dass, obwohl synaptisches Beschneiden ein wichtiges Merkmal der Gehirnentwicklung ist, das Gehirn während der gesamten Lebenszeit weiterhin Synapsen bildet und diese Synapsen tatsächlich für Lern- und Gedächtnisprozesse notwendig sind. Greenough, Schwarz und Wallace (1987) haben argumentiert, dass es einen fundamentalen Unterschied zwischen den Prozessen gibt, die die Bildung von Synapsen in der frühen Gehirnentwicklung steuern, und denen während der späteren Gehirnentwicklung und des Erwachsenenalters. Insbesondere argumentieren sie, dass die frühen Synapsen "erwarten" Erfahrungen, die sie zurückschneiden. Sie nennen diese Synapsen "Erfahrungserwartung" und beachten, dass sie diffus im gesamten Großhirn gefunden werden. Im Gegensatz dazu ist die spätere Synapsenbildung eher fokal und lokalisiert auf Regionen, die an der Verarbeitung spezifischer Erfahrungen beteiligt sind. Sie bezeichnen diese Synapsen als "erfahrungsabhängig". Ein merkwürdiger Aspekt der erfahrungsabhängigen Effekte auf Synapsen ist, dass spezifische Erfahrungen nicht nur zu selektiver Synapsenbildung, sondern auch zu selektivem synaptischen Verlust führen. Somit verändern Erfahrungen neuronale Netzwerke, indem sie Synapsen hinzufügen und beschneiden. Dies führt uns zur Frage der Plastizität des Gehirns.

1. Sensorische und motorische Erfahrungen

Der einfachste Weg, Erfahrungen über das gesamte Alter hinweg zu manipulieren, ist der Vergleich der Gehirnstruktur bei Tieren, die in einem Standard-Labor-Käfig gehalten werden, mit Tieren, die entweder in stark verarmten Umgebungen oder in sogenannten angereicherten Umgebungen untergebracht sind. Das Aufziehen von Tieren in benachteiligten Umgebungen wie Dunkelheit, Stille oder soziale Isolation verzögert deutlich die Entwicklung des Gehirns. Zum Beispiel zeigen allein aufgewachsene Hundewelpen ein breites Spektrum von Verhaltensauffälligkeiten, einschließlich einer virtuellen Unempfindlichkeit gegenüber schmerzhaften Erfahrungen (Hebb, 1949). In ähnlicher Weise stört die Aufzucht von so unterschiedlichen Tieren wie Affen, Katzen und Nagetieren die Entwicklung des visuellen Systems erheblich. Vielleicht sind die bekanntesten Entbindungsstudien die von Weisel und Hubel (1963) der ein Augenlid von geschlossenen Kätzchen vernähte und später zeigte, dass bei geöffnetem Auge ein dauerhafter Verlust des räumlichen Sehens (Amblyopie) (zB Giffin & Mitchell, 1978). Es ist jedoch erst in jüngster Zeit geschehen, dass die Forscher das gegenteilige Phänomen in Betracht gezogen haben, nämlich den Tieren angereicherte visuelle Erfahrungen zu geben, um festzustellen, ob die Sehkraft verbessert werden kann. In einer eleganten Studie haben Prusky et al. (Prusky, Silver, Tschetter, Alam & Douglas, 2008) verwendeten eine neuartige Form der visuellen Stimulation, bei der Ratten in ein virtuelles optokinetisches System gebracht wurden, in dem sich vertikale Linien unterschiedlicher räumlicher Frequenz am Tier vorbeibewegten. Wenn die Augen offen und auf das sich bewegende Gitter ausgerichtet sind, ist es für Tiere, einschließlich Menschen, unmöglich, die Bewegungslinien zu verfolgen, wenn die räumliche Frequenz innerhalb des Wahrnehmungsbereichs liegt. Die Autoren platzierten Tiere für etwa zwei Wochen nach dem Tag der Augenöffnung (postnataler Tag 15). Bei der Prüfung auf Sehschärfe im Erwachsenenalter zeigten die Tiere eine 25% Verbesserung der Sehschärfe im Vergleich zu Tieren ohne die frühe Behandlung. Das Schöne an der Prusky-Studie ist, dass eine verbesserte visuelle Funktion nicht auf einem bestimmten Training beruhte, wie zum Beispiel beim Erlernen eines Problems, sondern auf natürliche Weise als Reaktion auf eine verbesserte visuelle Eingabe auftrat.

Wir haben versucht, die taktile Erfahrung mit einem Verfahren zu verbessern, das zuerst von Schanberg und Feld (1987). In diesen Studien wurden Säuglingsratten drei Mal pro Tag für 15-10-Tage, beginnend mit der Geburt, taktil mit einem kleinen Pinsel für 15-Minuten stimuliert. Als die Kinder im Erwachsenenalter untersucht wurden, zeigten sie sowohl eine verbesserte motorische Leistungsfähigkeit und räumliches Lernen als auch Veränderungen in der synaptischen Organisation über die Großhirnrinde (z. B. Kolb & Gibb, 2010). Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus der taktilen Stimulation nicht bekannt ist, haben wir gezeigt, dass die taktile Stimulation zu einer Steigerung der Produktion eines neurotrophen Faktors, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 (FGF-2) sowohl in der Haut als auch im Gehirn führt (Gibb, 2004). Es ist bekannt, dass FGF-2 bei der normalen Entwicklung des Gehirns eine Rolle spielt und die Erholung von einer perinatalen Hirnverletzung stimulieren kann (z. B. Comeau, Hastings & Kolb, 2007). Die FGF-2-Expression wird auch als Reaktion auf eine Vielzahl von Behandlungen erhöht, einschließlich angereicherter Unterkunft und psychoaktiver Medikamente, die beide plastische Veränderungen im Gehirn stimulieren (siehe unten).

Eine weitere Möglichkeit, sensorische und motorische Funktionen zu verbessern, besteht darin, Tiere in komplexe Umgebungen zu versetzen, in denen Tiere mit einer sich verändernden sensorischen und sozialen Umgebung interagieren und weit mehr motorische Aktivitäten als reguläre Käfighaltung ausüben können. Solche Studien haben einen großen Bereich von neuralen Veränderungen identifiziert, die mit dieser Form von "Anreicherung" in Verbindung stehen. Dazu gehören die Zunahme von Hirngröße, kortikale Dicke, Neuronengröße, dendritische Verzweigung, Wirbelsäulendichte, Synapsen pro Neuron, Gliazahlen und -komplexität sowie vaskuläre Verzweigung (z.B Greenough & Chang, 1989; Siervaag & Greenough, 1987). Das Ausmaß dieser Veränderungen sollte nicht unterschätzt werden. In unseren eigenen Studien über die Auswirkungen der Unterbringung junger Ratten für 60-Tage in angereicherten Umgebungen beobachten wir beispielsweise zuverlässig Veränderungen des Gesamtgehirngewichts in der Größenordnung von 7-10% (z. B. Kolb, 1995). Dieser Anstieg des Gehirngewichts spiegelt die Zunahme der Anzahl von Glia und Blutgefäßen, der Neuronen-Soma-Größe, dendritischer Elemente und Synapsen wider. Es wäre schwierig, die Gesamtzahl der erhöhten Synapsen abzuschätzen, aber es liegt wahrscheinlich in der Größenordnung von 20% im Kortex, was eine außerordentliche Veränderung darstellt. Obwohl solche Studien erfahrungsabhängige Veränderungen in jedem Alter zeigen, gibt es zwei unerwartete Falten. Erstens zeigen adulte Ratten in jedem Alter eine große Zunahme der dendritischen Länge und der Wirbelsäulendichte über den größten Teil der Großhirnrinde, während juvenile Ratten eine ähnliche zeigen Energie in dendritischer Länge aber a verringern in der Dichte der Wirbelsäule. Das heißt, die Jungtiere zeigen eine qualitativ unterschiedliche Veränderung der Synapsenverteilung auf Pyramidenneuronen im Vergleich zu älteren Tieren (Kolb et al., 2003a). Zweitens, wenn schwangere Muttertiere acht Stunden am Tag vor ihrer Schwangerschaft und dann während der dreiwöchigen Trächtigkeit in einer komplexen Umgebung gehalten wurden, zeigte die Analyse der adulten Gehirne ihrer Säuglinge a verringern in dendritischer Länge und an Energie in der Dichte der Wirbelsäule. Es gibt also nicht nur eine Wirkung von pränatal Erfahrung, aber die Wirkung war qualitativ anders als in der Jugendzeit oder im Erwachsenenalter. Seltsamerweise führen alle Änderungen in Reaktion auf das komplexe Gehäuse zu verbesserten kognitiven und motorischen Funktionen.

Aus diesen Studien ergeben sich drei klare Botschaften. Erstens kann eine breite Palette von sensorischen und motorischen Erfahrungen lang anhaltende plastische Veränderungen im Gehirn hervorrufen. Zweitens kann dieselbe Erfahrung das Gehirn in verschiedenen Altersstufen unterschiedlich verändern. Drittens gibt es keine einfache Beziehung zwischen den Details der synaptischen Plastizität und dem Verhalten während der Entwicklung. Sicher ist jedoch, dass diese frühen Erfahrungen einen starken Einfluss auf die Organisation des Gehirns sowohl während der Entwicklung als auch im Erwachsenenalter haben.

2. Psychoaktive Drogen

Es ist seit langem bekannt, dass eine frühe Exposition gegenüber Alkohol schädlich für die Entwicklung des Gehirns ist, aber es wurde erst kürzlich gezeigt, dass andere psychoaktive Medikamente, einschließlich verschreibungspflichtiger Medikamente, die Entwicklung des Gehirns dramatisch verändern können. Robinson und Kolb (2004) fanden heraus, dass die Exposition gegenüber psychomotorischen Stimulanzien im Erwachsenenalter große Veränderungen in der Zellstruktur von PFC und Nucleus accumbens (NAcc) verursachte. Während diese Medikamente (Amphetamin, Kokain, Nikotin) eine Zunahme der dendritischen Länge und der Wirbelsäulendichte im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und NAcc aufwiesen, gab es entweder eine Verringerung dieser Maße im orbitalen Frontalcortex (OFC) oder in einigen Fällen , Keine Änderung. Sie zeigten anschließend, dass praktisch jede Klasse von Psychopharmaka auch PFC-Veränderungen hervorbringt und dass die Effekte in den beiden präfrontalen Regionen durchweg unterschiedlich sind. Angesichts der Tatsache, dass das sich entwickelnde Gehirn oft in der Gebärmutter oder während der postnatalen Entwicklung psychoaktiven Drogen ausgesetzt ist, fragten wir, welche Auswirkungen diese Medikamente auf die kortikale Entwicklung haben.

In unseren ersten Studien wurden die Auswirkungen von Amphetamin oder Methylphenidat in der Jugend untersucht (z. B. Diaz, Heijtz, Kolb & Forssberg, 2003). Beide Medikamente veränderten die Organisation der PFC. Die dendritischen Veränderungen waren mit einem abnormalen Spielverhalten bei den arzneimittelbehandelten Ratten verbunden, da sie im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Spielkameraden eine verminderte Spielinitiation sowie eine schlechtere Leistung bei einem Test des Arbeitsgedächtnisses zeigten. Psychomotorische Stimulanzien scheinen somit die Entwicklung der PFC zu verändern und dies äußert sich in Verhaltensauffälligkeiten bei präfrontalen Verhaltensweisen im späteren Leben.

Kinder können auch verschreibungspflichtigen Medikamenten ausgesetzt sein in utero oder postnatal. Drei allgemein vorgeschriebene Klassen von Arzneimitteln sind Antipsychotika, Antidepressiva und Anxiolytika. Alle drei haben dramatische Auswirkungen auf die kortikale Entwicklung. Frost, Cerceo, Carroll und Kolb (2009) analysierten die dendritische Architektur in erwachsenen Mäusen, die mit paradigmatischen typischen (Haloperidol) oder atypischen (Olanzapin) antipsychotischen Arzneimitteln in Entwicklungsstadien entsprechend fötalen (postnatalen Tagen 3-10) oder fötalen und frühkindlichen (postnatalen Tagen 3-20) Stadien beim Menschen behandelt wurden. Beide Medikamente führten sowohl im medialen präfrontalen als auch im orbitalen Kortex zu einer Reduktion der dendritischen Länge, der Komplexität der dendritischen Verzweigung und der Wirbelsäule. In einer anschließenden Studie mit Ratten zeigten die Autoren Beeinträchtigungen bei PFC-bezogenen neuropsychologischen Aufgaben wie dem Arbeitsgedächtnis.

In einer parallelen Reihe von Studien haben wir die Wirkung der pränatalen Exposition gegenüber Diazepam oder Fluoxetin bei Ratten untersucht (Kolb, Gibb, Pearce & Tanguay, 2008). Beide Medikamente beeinflussten die Entwicklung des Gehirns und des Verhaltens, aber in entgegengesetzter Weise. Pränatales Diazepam erhöhte die dendritische Länge und die Wirbelsäulendichte in Pyramidenzellen im parietalen Kortex und dies war mit verbesserten motorischen Fähigkeiten verbunden. Im Gegensatz dazu verringerte Fluoxetin dendritische Messungen und dies war korreliert mit beeinträchtigten räumlichen Lerndefiziten im Erwachsenenalter.

Eine weitere Frage ist, ob eine frühzeitige Exposition gegenüber psychoaktiven Drogen die Plastizität des Gehirns später im Leben verändern könnte. Wir hatten zuvor gezeigt, dass, wenn erwachsenen Ratten Amphetamin, Kokain oder Nikotin gegeben und dann später in komplexe Umgebungen gebracht werden, neuronale Plastizität blockiert wurde (Hamilton & Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha & Robinson, 2003b). In einer nachfolgenden Studie haben wir juvenilen Ratten Methylphenidat gegeben und dann im Erwachsenenalter diese Tiere in komplexe Umgebungen gebracht und wieder einmal festgestellt, dass die frühe medikamentöse Exposition die erwarteten erfahrungsabhängigen Veränderungen im Kortex blockierte (Comeau & Kolb, 2011). Darüber hinaus haben wir in einer parallelen Studie gezeigt, dass die Exposition von Jugendlichen mit Methylphenidat die Leistung bei neuropsychologischen Aufgaben beeinträchtigt, die für die präfrontale Funktion empfindlich sind.

In der Summe wirkt sich die Exposition gegenüber sowohl verschreibungspflichtigen als auch missbrauchten Drogen stark auf die präfrontale Entwicklung und das präfrontale Verhalten aus. Diese Effekte scheinen langfristig oder dauerhaft zu sein und können die Plastizität des Gehirns im Erwachsenenalter beeinflussen. Die unerwarteten schwerwiegenden Auswirkungen von verschreibungspflichtigen Medikamenten auf die Entwicklung des Gehirns und des Verhaltens sind zweifellos wichtig für die Entwicklung des menschlichen Säuglingsgehirns. Es ist eindeutig keine einfache Frage, ob schwangere Mütter mit schweren Depressionen, Psychosen oder Angststörungen Medikamente verschrieben werden sollten, da diese Verhaltensweisen wahrscheinlich die Entwicklung des Gehirns beim Säugling beeinflussen und insbesondere in dem Maße, wie es pathologische Mutter- Säuglingsinteraktionen. Die Forschung legt jedoch nahe, dass solche Medikamente in einer so niedrigen wirksamen Dosis verwendet werden sollten, wie sie verwendet werden kann, und nicht einfach wegen ihrer "beruhigenden" Wirkung auf Mütter mit leichten Angstzuständen.

3. Gonadale Hormone

Der offensichtlichste Effekt der Exposition gegenüber Gonadenhormonen während der Entwicklung ist die Differenzierung der Genitalien, die pränatal beginnt. In diesem Fall führt die Produktion von Testosteron bei Männern zur Entwicklung männlicher Genitalien. Später im Leben beeinflussen sowohl Östrogen als auch Testosteron Rezeptoren in vielen Regionen des Körpers, einschließlich des Gehirns. MRI-Studien zur Entwicklung des menschlichen Gehirns haben große Unterschiede in der Rate der Gehirnentwicklung bei den beiden Geschlechtern gezeigt (O'Hare & Sowell, 2008). Insbesondere erreicht das Gesamtvolumen des Gehirns Asymptote bei Frauen im Alter von 11 und 15 bei Männern bzw. Frauen. Aber es gibt im Gehirn mehr als den Geschlechtsdimorphismus als Reifungsrate. Zum Beispiel, Kolb und Stewart (1991) zeigten bei Ratten, dass Neuronen in der mPFC größere dendritische Felder bei Männern aufwiesen und dass Neuronen in OFC bei weiblichen Zellen größere Zellen aufwiesen. Diese Unterschiede verschwanden, wenn die Tiere bei der Geburt gonadektomiert wurden. Ähnlich, Goldsteinet al. (2001) eine umfassende Auswertung des Volumens von 45 verschiedenen Gehirnregionen von MRI-Scans von gesunden erwachsenen Probanden. Es gab geschlechtsspezifische Unterschiede im Volumen, bezogen auf das gesamte zerebrale Volumen, und dies war besonders bei PFC der Fall: Frauen hatten ein relativ größeres Volumen an dorsolateralem PFC, während Männer ein relativ größeres OFC-Volumen aufwiesen. Dieser Sexualdimorphismus korreliert mit relativ hohen regionalen Konzentrationen von Sexualsteroidrezeptoren während des frühen Lebens bei Labortieren. Es scheint daher sowohl bei Menschen als auch bei Labortieren, dass gonadale Hormone die kortikale Entwicklung verändern. Dies ist besonders wichtig, wenn wir berücksichtigen, dass die Auswirkungen anderer Erfahrungen, wie die Exposition gegenüber komplexen Wohnverhältnissen oder psychomotorischen Stimulanzien, auch sexuell dimorph sind. Es scheint wahrscheinlich, dass viele andere Entwicklungserfahrungen das weibliche und männliche Gehirn differentiell verändern können, obwohl nur wenige Studien diesen Vergleich tatsächlich durchgeführt haben.

4. Eltern-Kind-Beziehungen

Säuglinge, die in einem unreifen Zustand geboren werden, stehen im frühen Leben vor einer großen Herausforderung. Sie sind abhängig von ihren Eltern und sie müssen lernen, ihre Bezugspersonen zu identifizieren, sich daran zu erinnern und sie zu bevorzugen. Obwohl wir jetzt wissen, dass Jungtiere (und sogar pränatale Tiere) mehr lernen können als bisher angenommen (siehe Review von Hofer & Sullivan, 2008), gibt es wenig Zweifel, dass die Eltern-Kind-Beziehungen kritisch sind und dass sie eine Schlüsselrolle in der Gehirnentwicklung spielen. Unterschiede im Muster der frühen Interaktionen zwischen Mutter und Kind können langfristige Entwicklungseffekte auslösen, die bis ins Erwachsenenalter andauern (Myers, Brunelli, Knappe, Shindledecker & Hofer, 1989). Zum Beispiel haben Nagerstudien gezeigt, dass die Kontaktzeit, die Menge des mütterlichen Leckens und Pflegens und die Zeit, die die Mütter in einer hochstimulierenden hochbogigen Ruheposition verbringen, mit einer Vielzahl von somatischen und Verhaltensunterschieden korrelieren. In den letzten zehn Jahren haben Meaney und seine Kollegen (z Cameronet al., 2005) konnten zeigen, dass diese Nager-Mutter-Kind-Interaktionen die Entwicklung der hypothalamisch-adrenalen Stressantwort und eine Vielzahl von emotionalen und kognitiven Verhaltensweisen im Erwachsenenalter systematisch verändern. Diese Veränderungen korrelieren mit Veränderungen der Corticosteronrezeptoren der Hippocampus-Zellmembran, die wiederum durch Veränderungen der Genexpression kontrolliert werden (Weber ua, 2006).

Die Auswirkungen von Variationen in der mütterlichen Fürsorge sind jedoch nicht auf den Hippocampus beschränkt und können ziemlich weit verbreitet sein. Zum Beispiel, Fenoglio, Chen und Barum (2006) Deutsch: bio-pro.de/de/region/stern/magazin/...1/index.html. Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...1/index.html Sie haben gezeigt, dass eine verbesserte Versorgung der Mutter während der ersten Lebenswoche zu dauerhaften Veränderungen der Signalwege der Zellen im Hypothalamus und in der Amgydala führt Fenoglio, Bruson & Barum, 2006).

Uns sind keine ähnlichen Studien bekannt, in denen neokortikale und insbesondere präfrontale Plastizität als Reaktion auf Unterschiede in der Interaktion zwischen Mutter und Kind betrachtet werden, aber solche Veränderungen scheinen wahrscheinlich. Wir haben zum Beispiel gezeigt, dass die tägliche Trennung der Mutter, das ist das Verfahren, das verwendet wurde, um die Mutter-Kind-Interaktionen in der zu erhöhen Fenoglioet al. (2006) Studie, erhöht die dendritische Länge und die dendritische Dichte in mPFC und OFC bei adulten Ratten (Muhammad & Kolb, 2011).

5. Peer-Beziehungen

Es ist bekannt, dass Beziehungen zwischen Gleichaltrigen seit den Studien von Harlow das Verhalten von Erwachsenen beeinflussen (z. B. Harlow & Harlow, 1965). Eine der mächtigsten Peer-Beziehungen ist das Spiel, das sich als wichtig für die Entwicklung der sozialen Kompetenz von Erwachsenen erwiesen hat (zB Pellis & Pellis, 2010). Der Frontallappen spielt eine wesentliche Rolle im Spielverhalten. Eine kindliche Verletzung des mPFC und des OFC kompromittiert Spielverhalten, wenn auch auf unterschiedliche Art und Weise (z. B. Pellis et al., 2006). Im Hinblick auf diese Ergebnisse stellten wir die Hypothese auf, dass die Entwicklung und das anschließende Funktionieren der beiden präfrontalen Regionen unterschiedlich verändert würden, wenn das Spielverhalten in der Entwicklung manipuliert würde. Juvenilen Ratten wurde somit die Möglichkeit gegeben, mit 1 oder 3 adulten Ratten oder mit 1 oder 3 anderen juvenilen Tieren zu spielen. Es gab praktisch kein Spiel mit den erwachsenen Tieren, aber das Spielverhalten war umso größer, je mehr juvenile Tiere anwesend waren. Die Analyse von Zellen in der PFC zeigte, dass die Neuronen des OFC auf die Anzahl der anwesenden Peers reagierten und nicht ob oder ob nicht gespielt wurde, während die Neuronen von mPFC auf die Menge des Spiels reagierten, aber nicht auf die Anzahl der Artgenossen (Bell, Pellis & Kolb, 2010). Wir haben anschließend in einer Reihe von Studien gezeigt, dass eine Vielzahl von frühen Erfahrungen das Verhalten der Ratte verändern, einschließlich pränatalem Stress, postnataler taktiler Stimulation und juveniler Exposition gegenüber Methylphenidat (z. B. Muhammad, Hossain, Pellis & Kolb, 2011) und in jedem Fall gibt es Anomalien in der präfrontalen Entwicklung. Hier kann es eine wichtige Lektion geben, wenn wir Bedingungen berücksichtigen, bei denen das Spielen in der Kindheit nicht normal ist, wie bei Autismus oder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Die Anomalien im Spielverhalten können die präfrontale Entwicklung und später das Verhalten von Erwachsenen beeinflussen.

6. Früher Stress

In den vergangenen 60-Jahren wurde eine enorme Literatur gesammelt, die die Auswirkungen von Stress auf Gehirn und Verhalten bei Erwachsenen zeigt, aber erst in jüngerer Zeit wurde die Rolle von perinatalem Stress bei Säuglingen geschätzt. Es ist nun bekannt, dass sowohl Schwangerschafts- als auch Kinderstress Individuen für eine Vielzahl von maladaptiven Verhaltensweisen und Psychopathologien prädisponiert. Zum Beispiel ist pränataler Stress ein Risikofaktor für die Entwicklung von Schizophrenie, ADHS, Depressionen und Drogensucht (Anda et al., 2006; van den Bergh & Marcoen, 2004). Experimentelle Studien mit Labortieren haben diese Ergebnisse bestätigt, mit dem Gesamtergebnis, dass perinataler Stress, sowohl bei Nagetieren als auch bei nicht-menschlichen Primaten, Verhaltensanomalien wie erhöhte und anhaltende Stressreaktion, Lern- und Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsdefizite, veränderte Sondierung hervorruft Verhalten, verändertes Sozial - und Spielverhalten und eine erhöhte Alkoholpräferenz (zB Rezension von Weinstock, 2008).

Die plastischen Veränderungen in der synaptischen Organisation von Gehirnen von perinatal gestressten Tieren sind jedoch weniger gut untersucht, und die Wirkungen scheinen mit den Details der stressigen Erfahrung verbunden zu sein. Zum Beispiel, Murmuet al. (2006) berichteten, dass moderater pränataler Stress während der dritten Trächtigkeitswoche sowohl bei der mPFC als auch bei der OFC des adulten Degus zu einer verringerten Wirbelsäulendichte und dendritischen Länge führte. Im Gegensatz, Muhammad & Kolb (2011) fanden, dass milder pränataler Stress während der zweiten Schwangerschaftswoche die Dichte der Wirbelsäule in mPFC verringerte, aber keine Wirkung auf OFC und erhöhte Wirbelsäulendichte in NAcc von erwachsenen Ratten hatte. Die Analyse der dendritischen Länge zeigte ein etwas anderes Muster, da es eine Zunahme der dendritischen Länge in mPFC und NAcc gab, aber eine Abnahme der OFC. Seltsamerweise Mychasiuk, Gibb und Kolb (2011) fanden heraus, dass milder Stress während der zweiten Schwangerschaftswoche die Dichte der Wirbelsäule sowohl bei mPFC als auch bei OFC erhöhte, wenn die Gehirne bei jugendlichen statt bei adulten Ratten untersucht wurden. Zusammengefasst zeigen diese Studien, dass Unterschiede in der Zeit des pränatalen Stresses und das Alter, in dem das Gehirn untersucht wird, zu unterschiedlichen plastischen Veränderungen der neuronalen Schaltkreise führen. Eines ist jedoch klar: Die Auswirkungen von pränatalem Stress scheinen sich von denen des Erwachsenenstresses zu unterscheiden. Zum Beispiel, Listonet al. (2006) zeigten zunächst, dass Stress bei Erwachsenen zu einer Abnahme der dendritischen Verzweigung und der dendritischen Dichte bei mPFC führte, jedoch zu einem Anstieg der OFC.

Wir sind uns nur einer Studie bewusst, die die Auswirkungen von frühem postnatalem Stress (mütterliche Trennung) auf die synaptische Organisation in erwachsenen Gehirnen untersucht. Somit, Muhammad & Kolb (2011) fanden, dass die maternale Trennung bei adulten Ratten die Dichte der Wirbelsäule in mPFC, OFC und NAcc erhöhte. Was nach pränatalem oder kindlichem Stress noch festgestellt werden muss, ist, wie sich diese Unterschiede in den synaptischen Veränderungen auf das spätere Verhalten auswirken oder wie plastisch die Neuronen als Antwort auf andere Erfahrungen wie komplexe Wohnverhältnisse, Spiel oder Kind-Eltern-Beziehungen sind. Solche Studien sind sicher die Grundlage für zukünftige Studien.

7. Darmflora

Unmittelbar nach der Geburt werden Säugetiere schnell von einer Vielzahl von einheimischen Mikroben bevölkert. Diese Mikroben beeinflussen die Entwicklung vieler Körperfunktionen. Zum Beispiel haben Darm-Mikrobiota systemische Auswirkungen auf die Leberfunktion (z. B. Björkholm et al., 2009). Weil es eine bekannte Beziehung zwischen neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus und Schizophrenie und mikrobiellen Pathogeninfektionen während der Perinatalperiode gibt (zB Finegold et al., 2002; Mittal, Ellman & Cannon, 2008), Díaz Heijtz et al. (im Druck) fragte sich, ob solche Infektionen die Entwicklung des Gehirns und des Verhaltens verändern könnten. Tun sie. Die Autoren verglichen Messungen sowohl des motorischen Verhaltens als auch des Gehirns bei Mäusen, die sich mit oder ohne normale Darm-Mikrobiota entwickelten. Die Autoren fanden heraus, dass Darmbakterien in sich entwickelnden Mäusen Signalwege, den Neurotransmitterumsatz und die Produktion synaptisch-verwandter Proteine ​​im Cortex und Striatum beeinflussen, und diese Veränderungen wurden mit Veränderungen der motorischen Funktionen in Verbindung gebracht. Dies ist ein spannender Befund, da es Einblicke in die Art und Weise gibt, wie Infektionen während der Entwicklung die Gehirnentwicklung und das nachfolgende Verhalten von Erwachsenen verändern können.

8. Diät

Es gibt umfangreiche Literatur über die Auswirkungen von Protein und / oder kalorienreduzierten Diäten auf Gehirn und Verhaltensentwicklung (z. B. Lewis, 1990), aber viel weniger ist über die Auswirkungen von verbesserten Diäten auf die Entwicklung des Gehirns bekannt. Es wird allgemein angenommen, dass der Körper besser heilt, wenn er eine gute Ernährung erhält, daher ist es vernünftig vorherzusagen, dass die Entwicklung des Gehirns durch Vitamin- und / oder Mineralstoffergänzungen erleichtert werden könnte. Die Nahrungsergänzung mit choliner Nahrung während der perinatalen Periode führt zu einer Vielzahl von Veränderungen sowohl im Verhalten als auch im Gehirn (Meck & Williams, 2003). Zum Beispiel führt eine perinatale Cholin-Supplementation zu einem verbesserten räumlichen Gedächtnis in verschiedenen räumlichen Navigationstests (z. B. Meck & Williams, 2003; Tees & Mohammadi, 1999) und erhöht die Spiegel des Nervenwachstumsfaktors (NGF) im Hippocampus und Neocortex (zB Sandstrom, Loy & Williams, 2002). Halliwell, Tees und Kolb (2011) führten ähnliche Studien durch und fanden heraus, dass Cholin-Supplementierung die dendritische Länge über die Großhirnrinde und hippokampale CA1-Pyramidenzellen erhöhte.

Halliwell (2011) hat auch die Wirkungen der Zugabe eines Vitamin / Mineral-Ergänzungsmittels zur Nahrung von säugenden Ratten untersucht. Sie entschied sich, ein Nahrungsergänzungsmittel zu verwenden, von dem berichtet wurde, dass es die Stimmung und Aggression bei Erwachsenen und Jugendlichen mit verschiedenen Störungen verbessert (Leung, Wiens & Kaplan, 2011) und verringerte Wut, Aktivitätsniveau und sozialen Rückzug bei Autismus mit einer Zunahme der Spontaneität (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul & Kaplan, 2010). Die Analyse der adulten Nachkommen von laktierenden Ratten, die mit dem gleichen Supplement gefüttert wurden, fand einen Anstieg der dendritischen Länge in Neuronen in mPFC und parietalem Kortex, aber nicht in OFC. Darüber hinaus war die Diät wirksam bei der Umkehr der Auswirkungen von milden pränatalen Stress auf die Verringerung der dendritischen Länge in OFC.

Es muss noch viel über die Auswirkungen der Einschränkung und Ergänzung der Ernährung auf die Entwicklung neuronaler Netzwerke und Verhaltensweisen erfahren werden. Beide Verfahren verändern die Entwicklung des Gehirns, aber wie bei vielen der anderen hier besprochenen Faktoren haben wir kein klares Bild davon, wie die frühen Erfahrungen mit späteren Erfahrungen wie psychoaktiven Drogen interagieren werden, um Gehirn und Verhalten zu verändern.

Wir danken sowohl dem NSERC als auch dem CIHR für ihre langfristige Unterstützung für die Studien, die mit unserer Arbeit, die in diesem Bericht besprochen wurde, in Zusammenhang stehen. Wir danken Cathy Carroll, Wendy Comeau, Dawn Danka, Grazyna Gorny, Celeste Halliwell, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad und Kehe Xie für ihre vielen Beiträge zu den Studien.

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