Subst Abuse Rehabil. 2019; 10: 33-46.
Veröffentlicht online 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 und Raihan Mohammed1
Abstrakt
Es besteht ein breiter Konsens darüber, dass die Entwicklung der Drogensucht im Erwachsenenalter eng mit dem Beginn des Drogenkonsums im Jugendalter zusammenhängt. Der Zusammenhang zwischen der Drogenexposition in der Pubertät und der daraus resultierenden Abhängigkeitsanfälligkeit ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. In dieser Überprüfung werden zunächst Belege aus Studien zu Belohnung und Sucht verwendet, um einen aktuellen Bezugspunkt für die normale Belohnungsschaltung und die später bei der Sucht auftretenden missbräuchlichen Anpassungsänderungen zu erhalten. Dies wird dann mit aktuellen Erkenntnissen aus Jugendstudien über Belohnungsschaltungen verglichen. Ähnlichkeiten zwischen den Belohnungsprozessen, die charakteristische Verhaltensmerkmale im Jugendalter bestimmen, und dem Belohnungsprofil bei erwachsenen Suchtkranken könnten erklären, warum das Risiko einer späteren Suchtentwicklung steigt, wenn der Substanzgebrauch im Jugendalter eingeleitet wird. Wir argumentieren, dass das Erkrankungsalter ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer Störung des Substanzkonsums ist, da die Grenzen zwischen anregenden und hedonischen Prozessen, die während der Pubertät auftreten, verschwimmen. Ein tieferes Verständnis der Prozesse, die diese Unschärfe hervorrufen, könnte neue Wege für die Prävention und Behandlung der Drogensucht Erwachsener eröffnen.
Einleitung
In den USA haben 75% der Schüler illegale Drogen, Alkohol oder geräucherten Tabak konsumiert.1 Angesichts der Tatsache, dass die Gehirnstrukturen während der Pubertät hochplastisch sind,2 Diese Zahl ist alarmierend hoch. Die Adoleszenz ist eine Entwicklungsphase, die (meistens) mit dem Beginn der Pubertät im Alter von 10 beginnt und mit dem Ende der sexuellen und körperlichen Reife um das Alter von 20 endet.3,4 Verhaltensmäßig ist die Adoleszenz durch schnelle Veränderungen der sozialen Funktionsweise gekennzeichnet, die durch erhöhte Impulsivität, Belohnungssensibilität und Sensationssucht hervorgerufen werden.5,6 Die Einnahme von Medikamenten während dieser sensiblen Entwicklungsphase kann zu Veränderungen der Gehirnstrukturen führen, die bis ins Erwachsenenalter anhalten und das Risiko für psychische Erkrankungen wie Sucht erhöhen.
Sucht ist definiert als ein schlecht angepasstes Muster des Drogenkonsums, das trotz negativer Konsequenzen anhält.7 Es ist gekennzeichnet durch einen starken Drogenkonsumwunsch, Schwierigkeiten bei der Kontrolle des Drogenkonsums und physiologische oder psychologische Abhängigkeit.8 Da im Durchschnitt nur jeder sechste Kokainkonsument eine Abhängigkeit entwickelt,9 Es ist offensichtlich, dass einige Personen anfälliger für die Entwicklung von Drogenabhängigkeit sind als andere. Es wurde festgestellt, dass diese individuelle Anfälligkeit mit dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Verhaltensmerkmalen wie der Suche nach Empfindungen zusammenhängt, die eine Einleitung des Kokainkonsums vorhersagen.10 Impulsivität, die zwanghaftes Suchen nach Kokain vorhersagt10 und Angst, die eine Eskalation des Kokainkonsums vorhersagt.11
Substanzstörung im Jugendalter ist auch ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Sucht im Erwachsenenalter.1 Ein tieferes Verständnis der zugrundeliegenden Neurokreisläufe, die die Motivation bestimmen, im Jugendalter Drogen zu nehmen, könnte Aufschluss darüber geben, welche Risiken für einige und welche Resilienz für andere bestehen. Dieses Verständnis kann auch Schutzmechanismen aufzeigen, die extrapoliert und zur Verhinderung und wirksamen Behandlung von Sucht im Erwachsenenalter eingesetzt werden könnten.
Diese Übersicht zielt darauf ab, die zugrunde liegenden neurologischen Schaltkreise der Belohnung im Jugendalter zu analysieren, um die Ätiologie der Sucht bei Erwachsenen besser zu verstehen, wenn der Substanzkonsum in diesem Alter beginnt. Die Belohnungsmechanismen des Gehirns können entweder als vorbereitend oder als vollziehend eingestuft werden. Es wird angenommen, dass diese Belohnungsaspekte auf dissoziierbaren Anreiz- bzw. hedonischen Prozessen beruhen.12 Wir beschäftigen uns mit der Frage, ob der Zusammenhang zwischen Drogenabhängigkeit im Erwachsenenalter und Substanzkonsum im Jugendalter durch eine Verwischung der Grenzen zwischen Incentive- und hedonischen Prozessen zustande kommen könnte. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der Überprüfung findet sich in Tabelle 1.
Tabelle 1
Wichtigste Ergebnisse der Überprüfung
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Da wir uns sowohl auf tierische als auch auf humane Studien stützen (vgl Zusatzmaterialien) müssen wir anerkennen, dass es Faktoren gibt, die den Nutzen und die Zuverlässigkeit der Daten von beiden einschränken. Diese Faktoren umfassen: rechtliche Unterschiede in Bezug auf den Zeitpunkt, zu dem das Erwachsenenalter erreicht ist,13 was dazu führt, dass unterschiedliche zulässige soziale Aktivitäten an diese Entwicklungsperiode gebunden sind;1 interindividuelle Variabilität, wann die Pubertät erreicht ist2 (Personen im gleichen Alter befinden sich möglicherweise nicht im gleichen Entwicklungsstadium); und interindividuelle Variabilität bei Vorhandensein von Merkmalen, von denen bekannt ist, dass sie die Wahrscheinlichkeit einer Störung des Substanzkonsums erhöhen10 (oben beschrieben). Diese Faktoren werden in Humanstudien oft nicht kontrolliert, was erklärt, warum viele widersprüchliche Ergebnisse liefern. Obwohl Tiermodelle die Komplexität des Jugendalters und die Entwicklung der Drogensucht im Erwachsenenalter möglicherweise nicht vollständig erklären, ermöglichen sie eine bessere Operationalisierung und teilweise Kontrolle von Variablen, wodurch eine bessere Einschätzung der Kausalität ermöglicht wird.14
Es ist wichtig, dass Studien zum selben Konstrukt oft unterschiedliche Dinge und Studien zu „unterschiedlichen“ Konstrukten dasselbe untersuchen, wenn es im weiteren Forschungsbereich nicht gelingt, einen Konsens über die Definition von Schlüsselbegriffen zu erzielen, die sich auf Belohnungen beziehen. Daher werden für die Zwecke dieser Überprüfung Schlüsselbegriffe in definiert Tabelle 2.
Tabelle 2
Definitionen der wichtigsten Begriffe, die in dieser Übersicht verwendet werden
| Sensationssuchend: die Suche nach neuen Erfahrungen.2 |
| Impulsivität: die Tendenz, auf Verhaltensimpulse ohne Berücksichtigung von Konsequenzen einzuwirken.5 |
| Belohnungssensitivität: Sensibilität für die belohnenden Eigenschaften von Reizen, "Liken".18 |
| Anreizprozesse: psychologische und neuronale Mechanismen des Willens / Annäherungsverhaltens.12 Diese Prozesse sind nicht nur darauf ausgerichtet, die Reduktion voranzutreiben, sondern vielmehr auf Wünsche und Motivationsanreize. |
| Hedonische Prozesse: psychologische und neuronale Lustmechanismen.12 |
| Belohnen: Die lohnende Wirkung eines Reizes oder einer Droge beschreibt das subjektive Vergnügen, das diesem Reiz oder dieser Droge zugeschrieben wird. Subjektives Vergnügen ist eine Kombination aus Änderungen der sensorischen Verarbeitung (positive Gefühle) und / oder Änderungen des herausragenden Charakters der Umgebung.79 |
| Verstärkung: die Stärkung einer Assoziation zwischen: einem bedingten und einem bedingungslosen Reiz, einem Reiz und einer Reaktion oder einer Handlung und einem Ergebnis.15 Positive Verstärker erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer bedingten Reaktion, und negative Verstärker erhöhen, wenn sie weggelassen werden, die Wahrscheinlichkeit einer bedingten Reaktion.79 |
| Drogenabhängigkeit: Fehlanpassungsmuster des Drogenkonsums, das trotz negativer Konsequenzen anhält.80 |
| Belohnungsschaltung: Neuronale Strukturen, die für Such- / Annäherungsverhalten, assoziatives Lernen und Vergnügen verantwortlich sind.12,81 |
| Kognitive Kontrolle: das Kontrollieren von Gedanken und Handlungen, um ein Ziel zu erreichen.82 |
| Dopaminerge Übertragung: Ein Prozess, der die Freisetzung von Dopamin aus prä-synaptischen Terminals, die Aktivität dieses Dopamins auf andere Neuronen und die Wiederaufnahme dieses Dopamins durch andere Zellen beinhaltet.83 |
Belohnungsschaltung für Erwachsene
Um zu verstehen, warum der Drogenkonsum im Jugendalter das Risiko erhöht, als Erwachsener eine Störung des Substanzkonsums zu entwickeln,1 Es ist zunächst wichtig, die Unterschiede zwischen der Verarbeitung jugendlicher Prämien und der Verarbeitung erwachsener Prämien herauszustellen. Ein kurzer Überblick über die Verarbeitung von Belohnungen für Erwachsene bietet eine „Basislinie“, die in diesem Artikel als Referenz verwendet wird, um sie mit Studien zu vergleichen, die die Art der Verarbeitung von Belohnungen bei Jugendlichen untersuchen. Bemerkenswerte Unterschiede werden später hervorgehoben und verwendet, um den Zusammenhang zwischen dem Beginn des Drogenkonsums bei Jugendlichen und der späteren Entwicklung einer Störung des Substanzkonsums zu untersuchen.
Eine kurze Geschichte der Verarbeitung von Belohnungen für Erwachsene: die Dopamin-Hypothese der Belohnung
In 1978 schlug Roy Wise die Dopaminhypothese der Belohnung vor, wonach die Dopaminübertragung alle Formen der Belohnung vermittelt.15 Zu dieser Zeit schien die Hypothese durch Beweise gestützt zu werden, die den mesolimbischen Dopaminweg in motiviertem Verhalten implizieren. Der mesolimbische Signalweg verbindet den ventralen tegmentalen Bereich (VTA) mit dem Nucleus accumbens (NaC).16 Die Aktivierung dieses Weges führt zu einer erhöhten Freisetzung von Dopamin in das NaC. Diese erhöhte Dopaminfreisetzung erhöht die Bedeutung von Belohnungen und belohnungsbezogenen Stimuli, um die Stärkung, das zielgerichtete und gewohnheitsmäßige Verhalten zu fördern.17 Der Nigrostriatalweg verbindet die Substantia nigra mit dem dorsalen Striatum. Dieser Weg steuert die Produktion von Bewegung, die auch mit gewohnheitsmäßigem Verhalten einhergeht.18 Der mesokortikale Weg verbindet das VTA mit dem präfrontalen Kortex (PFC). Dieser Weg ist an der kognitiven Kontrolle beteiligt und daher eng mit dem mesolimbischen Weg verbunden.19 Darüber hinaus vermittelt Dopamin in der basolateralen Amygdala (BLA) das Wollen und Anregen des Lernens.20
Olds & Milner fanden heraus, dass erwachsene Ratten mit Elektroden, die an verschiedenen Stellen in ihrem Gehirn implantiert wurden, einen Hebel drücken würden, um sich selbst zu stimulieren, ein Phänomen, das als intrakranielle Selbststimulation (ICSS) bekannt ist.21 Nachfolgende Studien ergaben, dass Elektroden, die entlang des mesolimbischen Dopaminwegs implantiert wurden, den größten Anstieg der ICSS ermöglichten. Es wurde festgestellt, dass die stimulierenden Elektroden das extrazelluläre Dopamin auf diesem Weg erhöhen.22 was das Drücken der Hebel bei den Ratten zu verstärken schien. So verknüpften ICSS-Daten Dopamin mit den verstärkenden Eigenschaften von Belohnungen.
Die Theorie von Wise wurde auch durch Mikrodialysestudien des Gehirns gestützt. Bei erwachsenen männlichen Ratten, Di Chiara & Imperato23 fanden heraus, dass der Dopaminspiegel vor und während des sexuellen Verhaltens in der NaC anstieg. Darüber hinaus stellten Pfaus et al. Fest, dass Arzneimittel, die häufig an Störungen des Substanzkonsums wie Opiaten, Alkohol und Amphetamin beteiligt sind, auch den Gehalt an extrazellulärem Dopamin in der NaC erwachsener Ratten erhöhen.24 Diese Beweise zeigten, dass akkumbales Dopamin mit Belohnung korrelierte.
Selbstverwaltungsstudien stützten auch Wises Theorie. Wenn beispielsweise Hoebel et al. Kanülen in die NaC erwachsener Ratten implantierten und die Selbstverabreichungsraten von Amphetamin und Kochsalzlösung maßen, behielten die Ratten höhere Raten des Hebelpressens bei, um Amphetamin selbst zu verabreichen.25 Darüber hinaus fanden Yokel & Wise, dass Neuroleptika (D.2R-Antagonisten) verringern die Raten der Amphetamin-Selbstverabreichung bei erwachsenen Ratten.26 Unter niedrigen Dosen von Neuroleptika erhöhten die Ratten das Drücken des Hebels, um den Antagonismus zu überwinden (eine Verschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve nach rechts). Unter hohen Dosen von Neuroleptika reduzierten Ratten jedoch ihre Reaktionsraten erheblich. Die Neuroleptika schienen daher die lohnenden Eigenschaften von Amphetamin und damit seine Selbstverabreichung zu verringern. Zusammengenommen legen diese Beweise nahe, dass Dopamin die verstärkenden Wirkungen von Amphetamin vermittelt.
Die Wise-Hypothese der Dopamin-Belohnung unterlag jedoch mehreren Einschränkungen. Erstens wurde festgestellt, dass Dopamin nicht für die Selbstverabreichung aller Arzneimittel notwendig ist. Dopaminrezeptorantagonismus verursachte keine dosisabhängigen kompensatorischen Erhöhungen der Heroinselbstverabreichung, während MOR (Mu-Opioidrezeptor) -Antagonismus mit Naltrexon dies tat.27 Dies deutet darauf hin, dass die primären verstärkenden Wirkungen von Heroin nicht durch Dopaminsignale, sondern durch Opiatsignale vermittelt wurden.
Zweitens war es nicht möglich, bei ICSS- und Selbstverwaltungsexperimenten die Mechanismen des Wollen und Lieben zu dissoziieren, was den Schluss ungültig machte, dass Dopamin alle Aspekte der Belohnung vermittelt. Nachfolgende Studien haben es geschafft, Mechanismen des Mangelens an Futter bei Ratten zu dissoziieren.28 Neugeborene Menschen und Nagetiere reagieren auf süße und bittere Geschmäcker charakteristisch affektiv: Zu den positiven Reaktionen auf süße Reize gehören Pfotenlecken und Zungenvorsprung, während zu den negativen Reaktionen auf bittere Geschmäcker Klauen und Kopfschütteln gehören.21 Diese orofacial Maßnahmen sind weit verbreitet, um die Neurokreisläufe zu untersuchen, die die Vorliebe für Nahrungsmittelbelohnungen bestimmen. Pecina et al. Gaben Ratten Pimozid, einen Dopaminrezeptor-Antagonisten, und stellten fest, dass die Ratten keine Veränderungen der orofazialen Reaktionen auf schmackhaftes Futter zeigten.29 Dies legt nahe, dass Dopamin die hedonische Bewertung der Lebensmittelbelohnung nicht kontrolliert. Stattdessen scheint das Signalisieren von Opiaten eine Rolle zu spielen, was durch die Tatsache belegt wird, dass MOR-Agonismus orofaziale Reaktionen auf wohlschmeckende Nahrung bei Ratten verstärkt.30 Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass orofaziale Reaktionen bei Neugeborenen ohne Kortex und dekerebrierten Tieren auftreten.12 Daher können diese Daten allein nicht für Rückschlüsse auf die subjektive Lust am Menschen verwendet werden, da diese Verhaltensweisen nicht auf höheren kognitiven Funktionen beruhen.
Beim Menschen kann das Wollen und Lieben durch subjektive Berichte getrennt werden. Zum Beispiel ist L-Dopa ein Medikament, das den Dopaminspiegel im Gehirn erhöht. Dennoch berichten menschliche Patienten, denen L-Dopa zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verabreicht wurde, nicht über eine Zunahme des Vergnügens.31 Dies weist darauf hin, dass Dopamin nicht immer mit der Belohnung korreliert und die Stärke der Beziehung zwischen Dopamin und Belohnung, die Wise herzustellen versuchte, in Frage stellt.
Aktuelle Ansichten der Belohnungsschaltung für Erwachsene
Weitere Erkenntnisse von menschlichen Patienten haben dazu beigetragen, unsere derzeitige Sicht auf das Belohnungssystem für Erwachsene zu prägen. Bezeichnenderweise beschreiben Patienten, die an Störungen des Substanzkonsums leiden, häufig einen intensiven Drogenkonsum ohne subjektive Lustgefühle.32 Dies deutet auf eine klare Trennung zwischen anregenden und hedonischen Prozessen hin.
Anreizprozesse bei Erwachsenen
Dopamin scheint nicht in die erfreulichen Aspekte der Belohnung involviert zu sein, aber es kann tatsächlich den herausragenden und motivierenden Motivationswert codieren, der Belohnungen und belohnungsprädiktiven Hinweisen zugeschrieben wird.32 Beträchtliche Belege stützen die Rolle von Dopamin in Anreizprozessen.
Erstens wird ICSS jetzt als ein Maß für die Verstärkung angesehen. Der durch ICSS verursachte Anstieg des extrazellulären Dopamins im NaC scheint die Ausprägung des Hebels zu erhöhen, was das Drücken des Hebels verstärkt.12 Erwachsene Ratten reagieren daher häufiger, weil sie mehr auf den Hebel drücken möchten, als wenn dies mehr Spaß macht.
Es gibt auch überzeugende Beweise dafür, dass Dopamin Anreizprozesse bei erwachsenen Menschen vermittelt. Eine tiefe Hirnstimulation bei Patienten mit Depression an Stellen wie der NaC erhöht ihren Wunsch, bestimmte Aktivitäten aufzunehmen.33 Wenn Patienten mit Parkinson-Krankheit mit Dopamin-Agonisten behandelt werden, geben darüber hinaus viele an, dass sie eine Nebenwirkung intensiver Begierden erfahren, zu denen der Mangel an Drogen, Glücksspiel und Sex gehören.34
Zweitens können Anreizprozesse auch durch Rekrutierung der dopaminergen Übertragung innerhalb des Nigrostriatalwegs vermittelt werden. Difeliceantonio & Berridge trainierten Ratten, nach einem Verstärkungsplan zweiter Ordnung auf Saccharose zu reagieren, wobei belohnungsassoziierte konditionierte Verstärker die Saccharosesuche über einen Verzögerungszeitraum vor dem Zugang zu Saccharose aufrechterhielten.35 Einige Ratten zeigten ein Suchverhalten gegenüber dem konditionierten Stimulus (CS) -Level, während andere ein Suchverhalten gegenüber der Zielschale zeigten. Diese Ratten wurden als Sign-Tracker bzw. Goal-Tracker bezeichnet. Amphetamin-Injektionen in das dorsolaterale Striatum (DLS) der Ratten erhöhten die Vorzeichenverfolgung bei Vorzeichenverfolgern und die Zielverfolgung bei Zielverfolgern. Sie fanden auch heraus, dass Schilder-Tracker daran arbeiten würden, Zugang zu Präsentationen des CS-Hebels zu erhalten, und dass sie dem Hebel während des Experiments zu neuen Orten folgen würden. Dies zeigt, dass Dopamin in der DLS die Bedeutung von belohnungsprädiktiven Hinweisen erhöht, um den konditionierten Ansatz zu verbessern. Die Autoren kamen jedoch zu dem Schluss, dass die beobachteten Verbesserungen der Cue-Anziehungskraft auf ein stärkeres zielgerichtetes Verhalten und nicht auf stärkere Gewohnheiten zurückzuführen sind. Diese Beweise deuten nicht darauf hin; vielmehr sagt es uns, dass der Hebel selbst ein konditionierter Verstärker geworden war. Um zu testen, ob Dopamin im DLS ein gewohnheitsmäßiges Verhalten hervorruft, sind Abwertungsexperimente erforderlich, bei denen das Zielergebnis abgewertet wird. Wenn die Verhaltensweisen tatsächlich gewohnheitsmäßig wären, würden sie einer Zielabwertung widerstehen, da die Gewohnheiten durch Stimulus-Antwort-Assoziationen bestimmt werden.
Insgesamt haben Experimente gezeigt, dass Anreizprozesse, die das appetitliche Stadium des motivierten Verhaltens bestimmen, in erster Linie durch die Dopaminübertragung im mesolimbischen Signalweg vermittelt werden. Da dopaminerge Zunahmen des Wunsches nach Belohnungen auftreten können, ohne die hedonische Bewertung zu verändern, wie dies manchmal bei der Parkinson-Krankheit und der Drogensucht bei Erwachsenen zu beobachten ist, scheint es eine Dissoziation zwischen anregenden und hedonischen Prozessen zu geben. Aber was regelt diese hedonischen Prozesse?
Hedonische Prozesse bei Erwachsenen
Endogene Opiate scheinen bei hedonischen Prozessen eine bedeutende Rolle zu spielen. Injektionen von MOR- und DOR-Agonisten (Delta-Opioid-Rezeptor) in den rostrodorsalen Quadranten der NaC-Schale verstärken die orofazialen Reaktionen auf süßen Geschmack bei Ratten, während KOR-Agonismus (Kappa-Opioid-Rezeptor) in derselben Region eine Abneigung hervorruft.17 Darüber hinaus blockiert der MOR-Agonismus im posterioren ventralen Pallidum (VP) der Ratte, einer Hauptproduktionsstruktur des NaC, die normalen Anstiege, die bei hungrigen Ratten beim Saccharose-Liking zu beobachten sind.36 Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass der rostrodorsale Quadrant der NaC-Medialschale und der hintere VP hedonische Hotspots sind und dass die Opioid-Neurotransmission innerhalb dieser Hotspots die Vorliebe für Nahrung codiert.
Es gibt zwei hedonische Krisenherde im Gehirn. Der NaC-Hotspot der mittleren Schale, dessen Volumen bei Ratten etwa einen Millimeter beträgt, befindet sich im rostrodorsalen Quadranten der Schale. Der zweite Hotspot befindet sich im hinteren ventralen Pallidum. MOR und DOR sowie die Signalübertragung innerhalb dieser Hotspots erhöhen die Sympathie, während die KOR-Stimulation Abneigung hervorruft.17 Umgekehrt gibt es hedonische Coldspots; MOR- und DOR-Signale in diesen Coldspots unterdrücken das Liken. Die Coldspots befinden sich in der kaudalen NaC-Schale und im vorderen ventralen Pallidum.37 Die Hotspots in VP und NaC sind verbunden. Wenn die Opiatsignalisierung in einem Bereich blockiert ist, kann keine Steigerung der Sympathie erzielt werden.17 Die Opiat-Neurotransmission über NaC und VP verstärkt oder unterdrückt die Sympathie, je nachdem, wo genau die Stimulation stattfindet. Auf diese Weise wird eine affektive Tastatur über diese Sites hinweg erzeugt.28 Darüber hinaus wird der glutamaterge Kreislauf vom lateralen Hypothalamus (LH) zum VTA durch Orexin moduliert.38 Orexin von der LH arbeitet hier, um die subjektive Sympathie in Hungerperioden zu steigern.
Die Ergebnisse, die Opiate mit hedonischen Prozessen in Verbindung bringen, wurden auch bei Menschen wiederholt. Ziauddeen et al. Gaben Binge-Eater im Alter von 18-60-MOR-Antagonisten GSK1521498.39 Im Vergleich zu Kontrollen zeigten Binge-Eater, die das Medikament einnahmen, eine signifikante Abnahme ihrer selbst berichteten hedonischen Reaktionen auf gesüßte Lebensmittel.
Zusammengenommen gibt es Hinweise auf eine Dissoziation zwischen anregenden und hedonischen Prozessen, wobei Dopamin das erstere und Opiate das letztere kontrolliert (Figure 1). Dies erklärt jedoch nicht, warum Kokainkonsumenten häufig selbst Gefühle von Höhen und Euphorie melden, wenn die Hauptwirkung von Kokain darin besteht, den extrazellulären Dopaminspiegel zu erhöhen.40 Daher ist eine genauere Betrachtung dieser Dissoziation erforderlich.
Die Dissoziation zwischen anregenden und hedonischen Prozessen. Anreizprozesse bestimmen das appetitliche „Wunschstadium“ des motivierten Verhaltens. Es ist allgemein anerkannt, dass Anreizprozesse durch dopaminerge Signale vermittelt werden. Andererseits bestimmen hedonische Prozesse die Vollzugsphase des motivierten Verhaltens. Sie kontrollieren die Vorliebe für Belohnungen und werden vermutlich durch Opioidsignale vermittelt.
Die Dissoziation erforschte weiter
Bei näherer Betrachtung erscheint die Dissoziation zwischen der Rolle von Opiaten und der Rolle von Dopamin in anregenden und hedonischen Prozessen zu simpel. Es gibt subtile und weniger subtile Nuancen.
Subtile Nuancen
Erstens deuten die Beweise darauf hin, dass subtile Nuancen in den hedonischen Prozessen existieren, die die verstärkenden Wirkungen von Psychostimulanzien steuern. Es scheint, dass die verstärkenden Wirkungen von Psychostimulanzien zumindest teilweise durch Dopaminsignale und nicht durch Opiatsignale vermittelt werden. Dies stellt ein spezielles Szenario dar, in dem Dopamin eine Rolle bei hedonischen Prozessen zu spielen scheint. Giuliano et al. Bildeten Ratten aus, um sich Kokain oder Heroin selbst zu verabreichen.41 Es wurden MOR-Antagonisten GSK1521498 oder Naltrexon (NTX) gegeben. GSK1521498 weist ein vollständigeres Antagonistenprofil auf, wohingegen bei NTX eine teilweise Agonistenaktivität bei MORs berichtet wurde.42 Unter einem kontinuierlichen Verstärkungsplan beeinflusste keines der Arzneimittel die Selbstverabreichung von Kokain; Dosen beider Arzneimittel erhöhten jedoch die Heroin-Selbst-Verabreichung (die Ratten erhöhten ihre Reaktion, um den Antagonismus zu überwinden). Die Tatsache, dass die MOR-Antagonisten keine Wirkung auf die Selbstverabreichung von Kokain hatten, zeigt, dass die MOR-Stimulation nicht die primär verstärkenden Wirkungen von Kokain vermittelt. Stimulanzien wie Kokain führen zu einem Anstieg des extrazellulären Dopaminspiegels im NaC. Bildgebende Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Erhöhungen mit selbstberichteter Euphorie zusammenhängen.43 Dieser Beweis, kombiniert mit dem Beweis von Giuliano et al., Fügt der Theorie Gewicht zu, dass Dopamin die Vorliebe für Stimulanzien vermittelt.
Der Dopamin-Rezeptor-Antagonismus beim Menschen verringert jedoch nicht konsequent die mit Stimulanzien verbundenen Höhen. Zum Beispiel blockiert Pimozid, ein Dopamin-Rezeptor-Antagonist, die durch Amphetamin ausgelöste Euphorie beim Menschen nicht.44 Eine alternative Erklärung, die dies erklärt, ist, dass Stimulanzien das endogene Opioidsystem in der NaC sekundär rekrutieren, was zur Erzeugung von Vergnügen als Sekundäreffekt führt.45 Diese Rekrutierung wird jedoch häufig durch kontinuierliches Drogenkonsum herunterreguliert und kann daher nicht erklären, warum Süchtige Euphorie bei der Einnahme von Psychostimulanzien selbst melden. Vielmehr ist es wahrscheinlicher, dass das durch Dopamin-Erhöhungen hervorgerufene intensive Verlangen subjektiv als Genuss für den Menschen aufgearbeitet wird.12 Daher ist es ein schwieriger Prozess, das Mögen von dem Wollen zu trennen. Dies bedeutet, dass es eine subjektive Überschneidung zwischen anregenden und hedonischen Prozessen gibt, wenn es um Psychostimulanzien geht. Dies hat wichtige Auswirkungen, wenn pharmakologische Behandlungen für die Drogensucht Erwachsener in Betracht gezogen werden, da möglicherweise Medikamente erforderlich sind, die auf beiden Systemen wirken.
Nicht so subtile Nuancen
Derzeit dominiert der Dopamin-Signalweg die theoretischen Rahmenbedingungen für Anreizprozesse. Eine wachsende Zahl von Arbeiten deutet jedoch darauf hin, dass auch die Signalübertragung von Opiaten eine Rolle spielt. Im Rahmen eines Verstärkungsplans zweiter Ordnung reduzierten Ratten, denen der MOR-Antagonist GSK1521498 verabreicht wurde, ihr Nahrungssuchverhalten vor der Nahrungspräsentation erheblich.46 Bewehrungspläne zweiter Ordnung sind Maßnahmen der Stichwort-kontrollierten Suche. Man geht davon aus, dass das Suchverhalten unter Kontrolle des Cues durch die Dopamin-Neurotransmission gesteuert wird. In diesem Experiment gelang es GSK1521498 jedoch, dieses Verhalten zu reduzieren. Dies zeigt, dass Opiate eine Rolle in den Antizipationsmechanismen spielen. Die Verringerung des Suchverhaltens könnte durch die Wirkung von GSK1521498 auf MORs auf GABAerge Interneurone in der VTA oder durch Änderungen des Einflusses von konditionierten Reizen auf die instrumentelle Reaktion hervorgerufen werden.
Die Opioidaktivität bei MORs auf GABAergen Interneuronen im VTA führt indirekt zu einer Erhöhung der Dopaminfreisetzung im NaC, was zu einer Erhöhung der Anreizmotivation führt. Opiate hemmen die GABAergen Interneurone, die VTA-Dopamin-Neuronen hemmen.47 Opiate wirken auch direkt auf MORs auf NaC-Neuronen und in vielen anderen Regionen. Die Opiatrezeptoren und Dopaminrezeptoren auf NaC-Neuronen signalisieren über Gi; somit wird die Signalisierung verbessert.47
GSK1521498 hemmt daher die indirekte und direkte Wirkung von Opiaten auf MORs auf diesem Weg. Es gibt jedoch eine alternative Erklärung für die Reduzierung des Suchverhaltens, die GSK1521498 hervorruft. MORs in der BLA werden für das Incentive-Lernen benötigt.22,36 Anreizlernen ist ein Prozess, bei dem die positiven Effekte einer Belohnung als Anreizwert für das zukünftige Verhalten bei der Suche nach Belohnungen kodiert werden. Daher könnte ein Antagonismus in der BLA die Kodierung instrumenteller Assoziationen schwächen, was zu einer Verringerung des Suchverhaltens führen könnte. Eine Studie, in der die Auswirkungen lokalisierter und systemischer MOR-Antagonisten verglichen werden, würde dazu beitragen, die Auswirkungen von Opiaten auf das Suchverhalten besser zu analysieren.
Es gibt andere Stellen, an denen die Opioid-Neurotransmission Anreizprozesse vermitteln kann. Erstens unterstützen Belege die Rolle von Opiaten in Anreizprozessen im DLS. In einem Auto-Shaping-Experiment, bei dem der MOR-Agonist DAMGO in das DLS von Ratten injiziert wurde, wurde festgestellt, dass das Suchverhalten für jede Ratte spezifisch ist. Einige Ratten sind in Erwartung der Belohnung zum Zielgericht übergelaufen, während andere zum CS-Hebel übergelaufen sind. DAMGO-Injektionen erhöhten den Cue-kontrollierten Ansatz bei beiden Rattentypen. Dies zeigt, dass der MOR-Agonismus innerhalb des DLS eine Rolle bei appetitiven Prozessen spielt.35 Darüber hinaus wurde festgestellt, dass MOR-Agonismus im zentralen Kern der Amygdala (CeN) die Anreizwirkung von belohnungsgepaarten Hinweisen erhöht und das Suchverhalten bei Ratten erhöht.22
Beim Menschen wurden nur systemische Manipulationen vorgenommen. Cambridge et al. Gaben GSK1521498 an Patienten mit mäßigem Essattacke-Verhalten.48 Verglichen mit Kontrollen zeigten Patienten, die das Medikament erhielten, einen geringeren Aufwand, um Bilder von schmackhaften Nahrungsmitteln auf ihren Bildschirmen unter Verwendung eines Greifkraftwandlers zu halten. Dies zeigt, dass die Droge die Bereitschaft, für die belohnenden Reize zu arbeiten, verringert und darauf hinweist, dass die Droge und damit die Opiate eine Rolle in den Anreizmechanismen spielen. Die Rolle, die Opiate spielen, scheint jedoch komplex zu sein, da Ziauddeen et al. Berichteten, dass sich GSK1521498 in seinen Auswirkungen auf Gewicht, Fettmasse und Essattacken bei Essattacken nicht vom Placebo unterschied.39 Somit haben MOR-Antagonisten eine gemischte Wirksamkeit in Bezug auf das motivierte Verhalten in der Praxis.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl Opiate als auch Dopamin in bestimmten Situationen das Wollen und Lieben vermitteln. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Sympathie unsere kognitive Bewertung sowohl von Anreiz- als auch von hedonischen Prozessen ist. Daher gibt es eine Überschneidung zwischen Anreiz- und hedonischen Prozessen. Diese Überschneidung in der Belohnungsschaltung für Erwachsene könnte wichtige Implikationen für die Analyse von Theorien über die Belohnungsschaltung für Jugendliche haben.
Belohnungsverarbeitung im Jugendalter: Dual-System-Theorie
Während der Pubertät folgen Sensationssuch- und Impulsivitätsmerkmale unterschiedlichen Entwicklungsverläufen.5 In der Mitte der Pubertät sind sowohl das Streben nach Empfindung als auch die Impulsivität hoch. Die Suche nach Empfindungen hat eine krummlinige Beziehung zum Alter über die Pubertät hinweg. Es wird angenommen, dass dies die Hyperaktivität der Belohnungsschaltung widerspiegelt, die durch die schnelle Reifung des Striatums im Vergleich zum PFC hervorgerufen wird. Impulsivität hat einen negativen linearen Zusammenhang mit dem Alter im Jugendalter. Es wird angenommen, dass dies eine erhöhte kognitive Kontrolle widerspiegelt, wenn sich die PFC entwickelt. Dies ist die Grundlage der Dual-System-Theorie, die besagt, dass Sensationssucht und Impulsivität zunächst während der Pubertät aufgrund des Ungleichgewichts zwischen einem bereits ausgereiften Belohnungssystem und einem unreifen kognitiven Kontrollsystem in der PFC zunehmen.5 In den folgenden Abschnitten werden die Belohnungsmechanismen während der Pubertät unter Bezugnahme auf Studien an Jugendlichen genauer untersucht und die kognitiven Veränderungen, die auch während der Pubertät auftreten, kurz beschrieben.
Entwicklung von Neuroschaltkreisen, die die Suche nach Empfindungen im Jugendalter steuern
Verstärkte Aktivierung von Incentive-Schaltkreisen im Jugendalter
Es scheint, dass die Suche nach Empfindungen in der Jugend aufgrund der Hyperaktivität der Schaltkreise, die Anreizprozesse vermitteln, zunimmt. Burton et al verglichen die Erfassung einer konditionierten Reaktion bei jugendlichen und erwachsenen Ratten.49 Erstens lernten jugendliche und erwachsene Ratten, die Abgabe von Saccharose mit einem Lichtton-CS zu assoziieren. Das Reagieren auf einen Hebel, der den CS lieferte, wurde dann gemessen, um zu testen, ob der CS ein konditionierter Verstärker geworden war. Nach einem nicht umfangreichen Trainingsplan (420-Paarungen über 14-Tage) reagierten die jugendlichen Ratten auf den Hebel, während dies bei erwachsenen Ratten nicht der Fall war. Dies zeigte, dass jugendliche Ratten mit relativ geringem Training auf einen konditionierten Verstärker reagieren können. Dies legt nahe, dass Anreizprozesse bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen verbessert werden können. Die Autoren gaben den jugendlichen Ratten auch Dopamin- und Opioidrezeptor-Antagonisten und maßen die Auswirkungen auf das konditionierte Ansprechen, wobei beide Manipulationen das Ansprechen auf den CS-Vorhersagehebel verringerten. Dies weist darauf hin, dass bei Jugendlichen sowohl Opiate als auch Dopamin eine Rolle bei der Vermittlung von Anreizprozessen spielen. Dopamin verbessert die Anreizprozesse durch Signalübertragung im Mesolimbic-Signalweg und Opiate verbessern die Anreizprozesse entweder durch Maßnahmen an MORs gegen GABAerge Interneurone im VTA oder Maßnahmen an MORs im BLA.
Hinweise vom Menschen legen auch nahe, dass Anreizprozesse im Jugendalter verstärkt werden. Eine Metaanalyse von fMRI-Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen ergab, dass die NaC bei Jugendlichen während der Verarbeitung von Belohnungen im Vergleich zu Erwachsenen stärker aktiviert wurde.50 Darüber hinaus stellten Urošević et al. Fest, dass selbst berichtete Erhöhungen der Empfindlichkeit gegenüber Umwelteinflüssen im Jugendalter durch Erhöhungen des NaC-Volumens widergespiegelt wurden.6 Zusammengenommen lassen die Ergebnisse dieser Tier- und Humanstudien darauf schließen, dass Jugendliche aufgrund der erhöhten Aktivität im NaC eine größere Bedeutung für die Belohnung von Reizen haben. Dies hilft zu erklären, warum die Suche nach Empfindungen im Jugendalter zunimmt.
Die Erklärungskraft einer erhöhten NaC-Aktivität im jugendlichen Verhalten wird durch Hinweise, die die geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der Suche nach Empfindungen erklären, weiter gestärkt. Heranwachsende Jungen sind in der Regel sensationeller als heranwachsende Mädchen.51 Alarcón et al. Verglichen die Gehirnaktivität jugendlicher Jungen und Mädchen während einer Glücksradaufgabe.52 Die Jungen hatten im Vergleich zu den Mädchen eine höhere NaC-Aktivität, was auch mit erhöhten Risikoentscheidungen während der Aufgabe und einer erhöhten Motivationsstärke der Aufgabenverstärker verbunden war. Es ist wichtig anzumerken, dass die geschlechtsspezifischen Unterschiede nicht durch Unterschiede in den Spiegeln der Sexualhormone vermittelt wurden. Dies deutet darauf hin, dass eine höhere NaC-Aktivität eine entscheidende Rolle bei der Suche nach Empfindungen in der Pubertät spielt, da die Belohnung von Reizen ausgeprägter wird. Aus Beweisen in Rattenstudien schöpfen,49 Diese höhere NaC-Aktivität scheint durch eine Überlappung zwischen der Aktivität der neurobiologischen Substrate, die an anregenden und hedonischen Prozessen beteiligt sind, vermittelt zu werden. Hierbei ist sowohl die dopaminerge Übertragung als auch die Opiatübertragung von Bedeutung.
Eine alternative Erklärung für die Feststellung, dass Jugendliche während der Verarbeitung von Belohnungen eine höhere NaC-Aktivierung aufweisen als Erwachsene50 ist, dass ihr Gehirn ein verändertes phasisches Dopamin-Lernsignal hat, im Gegensatz zu einem erhöhten Gehalt an belohnenden Reizen. Cohen et al. Fanden heraus, dass dopaminerge Vorhersagefehlersignale im Striatum bei Jugendlichen im Vergleich zu erwachsenen Teilnehmern höher waren.53 Dies deutet darauf hin, dass das mit Belohnungsreizen verbundene Lernsignal im Jugendalter verändert wird. Das erhöhte dopaminerge Vorhersagefehlersignal könnte die im NaC beobachtete höhere Aktivierung erklären und auch zu dem im Jugendalter beobachteten erhöhten Gefühlssuchverhalten beitragen.
Diese Theorie wird weiter durch Beweise aus fMRI-Studien gestärkt, die zeigen, dass Jugendliche während der Belohnungserwartungsphase im Vergleich zu Erwachsenen eine verminderte Striatalaktivität zeigen;54 Sie zeigen jedoch eine erhöhte Striatalaktivität während der Benachrichtigung / des Ergebnisses der Belohnungsphase.55 Diese Befunde sind auch charakteristisch für Sucht bei Erwachsenen. Luijten et al. Fanden heraus, dass Erwachsene mit Substanzstörung die fMRI-Aktivierung während der Belohnungsvorwegnahme verringerten, aber die ventrale Striatum-Aktivität während der Belohnungsendphase erhöhten.56 Eine Erklärung für die Ergebnisse, die sowohl bei der Adoleszenz- als auch bei der Substanzkonsumstörung von Erwachsenen beobachtet wurden, ist ein Defizit beim Belohnungslernen.56 Während normaler Belohnungslernprozesse tritt eine erhöhte Aktivität in Striatalregionen als Reaktion auf unerwartete Belohnungen auf (Ergebnisphase).57 Diese Signale repräsentieren Vorhersagefehlersignale.57 Während des Lernprozesses werden diese Signale dann mit Hinweisen verknüpft, die die Belohnung vorhersagen (Antizipationsphase).57 Die verminderte Striatalaktivität im Jugendalter und die Störung des Substanzkonsums bei Erwachsenen könnten ein Lerndefizit widerspiegeln, bei dem die Vorhersage von Belohnungen fehlerhaft ist.58 Dies würde zu anhaltenden Vorhersagefehlern führen, da zukünftige Belohnungen unerwartet wären.58 Dies erklärt die hohe striatale Aktivität in der Benachrichtigungs- / Ergebnisphase der Belohnung, da sie Präzisionsfehler und „unerwartete“ Belohnungen darstellen. Aus den obigen Beweisen geht hervor, dass sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen mit Substanzkonsumstörungen ein schlechterer Lernprozess für Belohnungen vorliegt. Jugendliche, die diese erhöhte NaC-Aktivität in der Belohnungsphase / Lernstörung nachweisen, haben möglicherweise ein höheres Risiko, später im Leben abhängig zu werden, wenn sie während der Pubertät Drogen einnehmen, da sich ihr Gehirn bereits ähnlich verhält wie ein Erwachsener mit Substanzkonsum Störung.
Verminderte kognitive Kontrolle
Eine verminderte kognitive Kontrolle während der Pubertät scheint auch zu der Eskalation des Suchens nach Empfindungen in diesem Zeitraum beizutragen. Normalerweise ist die Entwicklung des PFC langwierig und endet in der späten Adoleszenz.59 Mit zunehmender Reife des PFC werden die exekutiven Funktionen wie Hemmung und Planung erweitert.60 Dies hilft zu erklären, warum die Suche nach Empfindungen im Erwachsenenalter abnimmt.
Entwicklung von Neurokreisläufen, die die Impulsivität im Jugendalter steuern
Die zweite Art von Verhalten, die während der Pubertät verstärkt werden kann, ist Impulsivität. Impulsivität ist die Tendenz, sich auf Wünsche einzulassen, ohne an die langfristigen Folgen zu denken61 und ist anfangs während der Pubertät hoch. Es wird angenommen, dass dies auf eine verminderte kognitive Kontrolle zurückzuführen ist, die durch Unreife in der PFC hervorgerufen wird. Die Impulsivität nimmt später von der mittleren Adoleszenz bis zum Erwachsenenalter ab, wenn der PFC reift.5
Regulierungsmechanismen innerhalb der NaC
Die Rolle, die die PFC bei der Top-Down-Steuerung der Impulsivität spielt, ist allgemein anerkannt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass das NaC auch einen Bottom-up-Beitrag leisten kann.62 Erstens scheint der NaC-Kern für die Regulierung der Impulsivität wichtig zu sein. In einem Maß für die Impulsivität der Wahl wurde Ratten mit eingeschränkter Nahrungsaufnahme die Wahl zwischen einem Hebel, der 4-Nahrungspellets nach einer Verzögerung abgibt, und einem Hebel, der sofort ein kleines Nahrungspellet abgibt, gegeben. Excitotoxische Läsionen des NaC-Kerns beeinträchtigten die Fähigkeit der Ratten, die verzögerte größere Belohnung zu wählen.63 Diese Daten legen nahe, dass der NaC-Kern eine Rolle bei der Regulierung der Impulsivität spielt.
Weitere Studien haben gezeigt, dass die dopaminerge Übertragung an diesen Regulationsmechanismen beteiligt ist. Besson et al. Verwendeten eine In-situ-Hybridisierung, um die Expression von Dopamin D zu messen2-Rezeptorspiegel im Gehirn von Ratten mit hoher und niedriger Impulsivität.64 Ratten mit hoher Impulsivität wiesen niedrigere Dopamin D-Spiegel auf2-Rezeptor-mRNA im mesolimbischen Signalweg als Ratten mit niedriger Impulsivität. Die Autoren untersuchten dies genauer, als sie Ratten mit hoher Impulsivität Infusionen eines D verabreichten2/D3-Rezeptor-Antagonist in den NaC-Kern oder die -Hülle und Messung der Impulsivität bei einer seriellen Reaktionszeitaufgabe nach 5-Wahl.65 NaC-Core-Infusionen reduzierten die Impulsivität signifikant, während NaC-Shell-Infusionen die Impulsivität erhöhten. Zusammengenommen implizieren diese Ergebnisse akkumbales Dopamin bei der Regulierung der Impulsivität.
Neben der dopaminergen Übertragung könnte auch die opioiderge Übertragung innerhalb des NaC eine Rolle bei der Regulierung der Impulsivität spielen. Olmstead et al. Haben erwachsene MOR- und DOR-Knockout-Mäuse in einer Nasenstochertätigkeit geschult, die die motorische Impulsivität misst.66 MOR-Knockout-Mäuse zeigten eine verringerte motorische Impulsivität, wohingegen die DOR-Knockout-Mäuse impulsiver waren als die Kontrollen. Diese Daten legen nahe, dass die MOR-Signalisierung dazu dient, die Impulsivität zu erhöhen, und die DOR-Signalisierung dazu dient, sie zu verringern. Da der NaC-Kern reich an MORs ist, ist es wahrscheinlich, dass die opioiderge Übertragung hier die in dieser Studie beobachteten Effekte hervorruft. Studien, bei denen MOR-Antagonisten im NaC-Kern oder der NaC-Hülle verabreicht und die Impulsivität bei Ratten gemessen wurden, könnten die Wirkung von Opiaten bestätigen. Die vorhandenen Beweise deuten jedoch immer noch auf eine Überlappung der Funktionen der Substrate hin, die anregende und hedonische Prozesse vermitteln.
Eine Überlappung in der Funktion von Substraten, die anregende und hedonische Substrate vermitteln, trägt daher sowohl zur erhöhten Sensationssuche als auch zur erhöhten Impulsivität bei, die in der Jugend beobachtet wird. Zusätzlich wird die Hyperaktivität der Mechanismen innerhalb der NaC durch ein unreifes kognitives Kontrollsystem in der PFC aus dem Gleichgewicht gebracht. Daher scheint die Dual-System-Theorie eine kohärente Darstellung des Suchens nach Empfindungen und der Impulsivität im Jugendalter zu geben. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass es interindividuelle Unterschiede in der Höhe dieser Merkmale während der Pubertät gibt. Einige Jugendliche erleben schnelle Veränderungen ihres Niveaus an Empfindungssucht und Impulsivität, wenn sie die Pubertät durchlaufen, während andere ein konstantes Niveau dieser Merkmale mit dem Alter beibehalten.5 Dies ist von Bedeutung, da diese Merkmale prädiktive Endophänotypen bei der Drogenabhängigkeit von Erwachsenen sind. Zusammenhänge zwischen dem Belohnungsprofil bei der Drogenabhängigkeit von Erwachsenen und dem Vorhandensein dieser Merkmale im Jugendalter könnten Aufschluss darüber geben, warum das Erkrankungsalter ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Sucht ist.
Suchtfördernde Mechanismen von Anfang an (Adoleszenz)
Obwohl die meisten Jugendlichen ohne langfristige Probleme die Pubertät durchlaufen, besteht ein erheblicher Teil des Risikos, später eine Drogensucht zu entwickeln. Jugendliche, die vor dem Alter von 14 Jahren mit dem Substanzkonsum beginnen, sind dem größten Risiko für eine Substanzabhängigkeit ausgesetzt.67 Die Pubertät stellt daher eine entwicklungsempfindliche Phase dar, in der die Einleitung des Drogenkonsums ein höheres Risiko für die spätere Entwicklung einer Drogensucht darstellen kann.
Als erwachsene Drogensucht wird die zwanghafte Einnahme von Drogen bezeichnet, die trotz negativer Folgen fortbesteht.68 Kontrollverlust ist ein zentrales Merkmal der Störung, da das Verhalten zunächst zielgerichtet ist, sich dann aber zu einer Gewohnheit und Zwanghaftigkeit entwickelt. Die Drogensucht bei Erwachsenen kann durch drei Hauptmerkmale charakterisiert werden. Incentive-Sensibilisierung, vermehrte Gewohnheitsbildung und verminderte kognitive Kontrolle. Erstens führt die wiederholte Exposition gegenüber Suchtmitteln zur Sensibilisierung von Anreizprozessen. Das NaC verstärkt seine Reaktion auf Drogen und Drogenpaare, was zu einer abweichenden Motivation für die Einnahme von Drogen führt. Mit der Zeit tritt auch eine hedonische Allostase auf. Aus diesem Grund nehmen Drogenkonsumenten weiterhin Drogen, um die auftretenden negativen affektiven Zustände zu lindern. Es gibt auch eine Verschiebung von zielgerichtetem Verhalten zu gewohntem Verhalten im Laufe der Zeit und auch impulsives Verhalten nimmt in dieser Zeit zu. Schließlich führen abweichende Anreizprozesse und eine verstärkte gewohnheitsmäßige Verhaltenskontrolle zu Anreizgewohnheiten. Diese Anreizgewohnheiten vermitteln die zwanghafte Drogensuche, die bei erwachsenen Drogenabhängigen zu beobachten ist.68
Der folgende Abschnitt zielt darauf ab, die Zusammenhänge zwischen den drei oben genannten Hauptmerkmalen der Sucht bei Erwachsenen und den charakteristischen Verhaltensmerkmalen im Jugendalter zu erörtern. Auf diese Weise hoffen wir, einen möglichen Mechanismus für die erhöhte Anfälligkeit für spätere Suchtentwicklungen aufzuklären, die mit dem Drogenkonsum bei Jugendlichen verbunden sind.
Erhöhte Anreizsensibilisierung
Sensibilisierung beschreibt den Vorgang, bei dem die wiederholte Verabreichung eines Stimulus die Reaktion auf diesen Stimulus verstärkt. Es gibt Hinweise darauf, dass Medikamente das mesolimbische Dopaminsystem bei der Drogenabhängigkeit von Erwachsenen sensibilisieren. Beispielsweise erhöhen bei Ratten intermittierende Dosen von Amphetamin, die vom Experimentator verabreicht wurden, das Feuerungsmuster von Neuronen in mesolimbischen Strukturen.32 Diese Ergebnisse wurden auch beim Menschen wiederholt, wo wiederholte intermittierende Dosen von Amphetamin die Freisetzung von Dopamin in der NaC sensibilisieren. Ein Jahr später führte die Arzneimittelbelastung mit Amphetamin immer noch zu einer erhöhten Dopaminfreisetzung.69 Dies zeigt, dass die Wirkungen der Sensibilisierung lange anhalten. Das NaC, das Teil des mesolimbischen Dopaminsystems ist, wird benötigt, damit Pavlovian-Stimuli die instrumentelle Reaktion steuern können. Bei Verstärkungsplänen zweiter Ordnung wird angenommen, dass eine Sensibilisierung der Dopaminfreisetzung eine Cue-kontrollierte Arzneimittelsuche vermittelt. Bei Ratten schwächen Dopaminrezeptor-Antagonisten die Queue-kontrollierte Suche nach Kokain ab.70 Somit scheint die Überempfindlichkeit dopaminerger Neuronen in der NaC für die abweichende Zuordnung des Gehalts zu Arzneimitteln und Drogenpaaren verantwortlich zu sein, die zu dem pathologischen Mangel an Arzneimitteln führt. Dies ist die Incentive-Sensibilisierungstheorie der Drogensucht bei Erwachsenen.32
Der intensive Drogenkonsum bei Erwachsenen ähnelt dem intensiven Drogenkonsum einiger Jugendlicher. Eine Arzneimittelsensibilisierung ist in der Pubertät noch nicht aufgetreten, aber, wie bereits besprochen, ist dasselbe System hyperaktiv. In der Pubertät vermittelt die Hyperaktivität dieses Systems die Suche nach Empfindungen, was ein Prädiktor für die Einleitung des Drogenkonsums ist.11 Jugendliche, die ein hohes Maß an diesem Merkmal aufweisen, haben daher ein erhöhtes Risiko, den Drogenkonsum einzuleiten. Es ist möglich, dass Jugendliche, die nach hohen Sensationen suchen, mit größerer Wahrscheinlichkeit den Drogenkonsum einleiten, da der hyperaktive Salience-Schaltkreis die Anreizprozesse verbessert und positive Belohnungen äußerst attraktiv macht.49
Es ist wichtig anzumerken, dass Sensationssucht zwar eine Einleitung des Drogenkonsums vorhersagt, jedoch kein Risiko für die spätere Entwicklung einer Drogensucht birgt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Suche nach Empfindungen unter bestimmten Umständen sogar ein Schutzfaktor sein kann.9 Aber was vermittelt das? Die Sensationssuche wird beim Menschen mit der Sensationssuchskala (SSS-V) gemessen. Die Subskalen des Erlebenssuchens und des Suchens nach Langeweile sind eine speziesübergreifende Übersetzung der Neuheitspräferenz bei Ratten, ein Merkmal, das die Entwicklung von zwanghaftem Drogenkonsum bei Ratten vorhersagt, denen die Selbstverabreichung von Kokain gestattet ist.71 Die Subskalen des Suchens nach Nervenkitzel und Enthemmung beziehen sich nur auf das gesamte Suchmerkmal, ein übergeordnetes Merkmal, das den Beginn des Drogenkonsums vorhersagt.71 Eine Dissoziation kann somit innerhalb des sensationssuchenden Konstrukts gesehen werden, bei dem das Risiko der Entwicklung von zwanghaftem Drogenkonsum davon abhängt, von welcher Subskala Jugendliche stark abschneiden.
Erhöhte Gewohnheitsbildung
Ein weiteres charakteristisches Merkmal der Drogensucht bei Erwachsenen ist die verstärkte Gewohnheitsbildung.68 Bei der erwachsenen Drogenkonsumstörung verschiebt sich das Drogensuchverhalten allmählich von zielgerichtet zu gewohnheitsmäßig. Dies wird durch die Tatsache belegt, dass das Verhalten bei der Suche nach Kokain und Alkohol anfangs empfindlich auf eine Abwertung der Ergebnisse bei Ratten reagiert. Mit zunehmender Zeit wird das Verhalten jedoch stimulierungsgebunden und widerstandsfähig gegen Abwertung.72,73 Die Dopaminübertragung innerhalb des DLS ist verantwortlich für dieses an Reize gebundene gewohnheitsmäßige Ansprechen auf Medikamente. Everitt et al. Berichteten, dass nach längerer Kokainexposition die Dopaminfreisetzung nur im dorsalen Striatum während der Cue-kontrollierten Kokainsuche anstieg.74
Das DLS erlangt die Kontrolle über das Drogensuchverhalten über funktionelle Striato-Nigro-Striatal-Schleifen, die zwischen dem ventralen Striatum, dem Mittelhirn und dem dorsalen Striatum bestehen, was durch Beweise von Belin & Everitt im Jahr 2008 bestätigt wurde.75 Die Ratten erhielten unilaterale Läsionen des NaC-Kerns und Infusionen eines Dopamin-Antagonisten in das kontralaterale DLS, um die Striato-Nigro-Striatal-Verbindungen bilateral zu unterbrechen. Die Manipulation verringerte das Cue-kontrollierte Drogensuchverhalten bei Ratten. Dies zeigt, dass die striato-nigro-striatalen Schleifen ein cue-kontrolliertes Verhalten aufweisen und dass dieses Verhalten durch die dopaminerge Übertragung im DLS vermittelt wird.
Bei erwachsenen Drogenabhängigen wird das gewohnheitsmäßige Suchverhalten schließlich zwanghaft.68 Impulsivität ist ein prädiktiver Endophänotyp für die Entwicklung einer zwanghaften Suche und Abhängigkeit nach Kokain.10 Dies erhöht das Risiko für die Entwicklung von zwanghaftem Drogensuchverhalten bei Jugendlichen, bei denen dieses Merkmal besonders ausgeprägt ist.
Interessanterweise könnte das erhöhte Risiko der Entwicklung von zwanghaftem Drogenkonsum, das mit erfahrungssuchenden und langeweileempfindlichen Subskalen der Sensationssuche verbunden ist, durch eine Assoziation dieser Subskalen mit Impulsivität hervorgerufen werden. Molander et al. Testeten Ratten mit hoher Impulsivität auf ihre Reaktivität und Präferenz.76 Ratten mit hoher Impulsivität zeigten eine Vorliebe für neuartige Umgebungen und zeigten in neuartigen Umgebungen eine schnellere Initiierung des Erkundungsverhaltens, während Ratten mit niedriger Impulsivität dazu neigten, mehr Zeit im vertrauten Teil der Apparatur zu verbringen. Dies deutet darauf hin, dass die Ratten mit hoher Impulsivität auch ein hohes Maß an Erfahrung und Langeweile aufweisen. Hohe Maßstäbe auf den sensationssuchenden Subskalen, die mit Impulsivität korrelieren, könnten daher erklären, warum sensationssuchend nicht immer ein Schutzfaktor ist.
Zusammenfassend die Subskalen der Sensationssuche; Langeweile Anfälligkeit und Erfahrung suchen korreliert mit der späteren Entwicklung der zwanghaften Drogenkonsum.71 Impulsivität korreliert auch unabhängig mit der späteren Entwicklung des zwanghaften Drogenkonsums.10 Interessanterweise hängen die oben genannten Subskalen der Sensationssuche und Impulsivität jedoch auch zusammen.76 Dies bedeutet, dass diese Verhaltensmerkmale nicht so diskret sind. Die Unschärfe zwischen anregenden und hedonischen Prozessen, die neurobiologisch gesehen wird 49,66 In der Adoleszenz wird es auch als verhaltensbezogen angesehen, da die Grenzen zwischen der Sensationssuche und der Impulsivität des Verhaltensmerkmals verschwimmen.71 Es kann vermutet werden, dass Jugendliche, die in dieser Konstellation verschwommener Merkmale besonders gut abschneiden, ein höheres Risiko haben, im späteren Leben eine Sucht zu entwickeln (Figure 2).
Die verschwommene Trennung zwischen anregenden und hedonischen Prozessen. Die Unschärfe zwischen anregenden und hedonischen Prozessen, die in der Adoleszenz neurobiologisch gesehen wird, wird auch verhaltensmäßig gesehen, da die Grenzen zwischen dem Gefühlssuchen (SS) und der Impulsivität (I) des Verhaltensmerkmals verschwimmen. Es kann vermutet werden, dass Jugendliche, die in dieser Konstellation verschwommener Merkmale besonders gut abschneiden, ein höheres Risiko haben, später im Leben abhängig zu werden.
Verminderte kognitive Kontrolle
Das letzte charakteristische Merkmal der Drogensucht bei Erwachsenen ist eine verminderte kognitive Kontrolle.68 Die PFC dient der exekutiven Arbeitsweise. Abnormalitäten in der PFC-Funktion spielen eine Rolle bei der Entwicklung des zwanghaften Drogenkonsums. Goldstein et al. Berichteten, dass eine verringerte Dichte und Dicke der grauen PFC-Substanz bei Drogenabhängigen mit einem erhöhten Schweregrad und längeren Perioden von Alkoholkonsumstörungen und schlechteren Exekutivfunktionen verbunden war.77 Die Effekte wurden bis zu sechs Jahre nach der Abstinenz gesehen. Diese Daten legen nahe, dass der Schaden, den Medikamente an der PFC anrichten, dazu beiträgt, die Sucht im späteren Leben zu erleichtern und aufrechtzuerhalten. Die Langlebigkeit der Effekte lässt jedoch auch darauf schließen, dass strukturelle Abnormalitäten in der Dichte der grauen PFC-Substanz eine vor der Einnahme von Medikamenten bestehende Anfälligkeit darstellen könnten.
In der Pubertät ist die PFC-Funktion ebenfalls nicht optimal. Die Entwicklung des PFC dauert bis ins frühe Erwachsenenalter; somit wird die kognitive Kontrolle während der Adoleszenz verringert. Diese verminderte kognitive Kontrolle kann eine Steigerung der Impulsivität und des Suchens nach Empfindungen in der Mitte des Jugendalters erleichtern. Jugendliche mit einem hohen Anteil an beiden Merkmalen haben möglicherweise das größte Risiko, im späteren Leben eine Drogenabhängigkeit zu entwickeln.
Vielleicht könnte die Förderung der kognitiven Kontrolle gefährdeter Jugendlicher im Hinblick auf die Annäherung an das Erwachsenenalter das Risiko verringern, im Erwachsenenalter eine Sucht zu entwickeln? Vielversprechende Beweise stammen aus der Erprobung des HOPE-Programms für Täter auf Bewährung, von denen viele Erwachsene mit Substanzstörungen sind. Einzelpersonen im Programm müssen sich täglich an ein Zentrum wenden, um zu sehen, ob sie zu einem zufälligen Drogentest kommen müssen. Dies fördert die Funktionsweise der Führungskräfte und die kognitive Kontrolle, da der Einzelne sein eigenes Verhalten überwachen und sich täglich proaktiv an das Zentrum wenden muss. Das HOPE-Programm wurde ein Jahr lang durch zufällige Zuordnung verfolgt. 13% der HOPE-Mitglieder haben ihre Drogentests im Vergleich zu 46% der Kontrollen nicht bestanden. Diese Daten sind vielversprechend, da sie zeigen, welche Auswirkungen eine verbesserte kognitive Kontrolle auf die Ergebnisse haben kann.48
Weitere Belege dafür stammen aus einer randomisierten Kontrollstudie mit 732-Sekundarschülern in London.78 Teilnehmer, die in Bezug auf Impulsivität, Sensationssucht und andere Persönlichkeitsrisikofaktoren für Substanzmissbrauch eine hohe Punktzahl erzielten, wurden einer Kontrollgruppe oder einer Interventionsgruppe für Coping Skills zugeordnet. Die Coping Skills-Intervention zielte darauf ab, Zielsetzung, Verhaltensbewusstsein und vereinfachtes CBT zu vermitteln. Die Kontrollgruppe hatte höhere Raten an Drogenkonsum und mehr Drogenkonsum als die Interventionsgruppe während des zweijährigen Follow-up-Zeitraums im Vergleich zur Interventionsgruppe. Dies stützt ferner die Annahme, dass eine Verbesserung der kognitiven Kontrolle bei gefährdeten Jugendlichen das Auftreten einer Störung des Substanzkonsums im weiteren Verlauf verhindern könnte. Es sollten auch längere Studien durchgeführt werden, um die langfristigen Drogenkonsumraten von Jugendlichen bei dieser Art von Programmen zu bewerten.
Schlussfolgerungen und zukünftige Forschung
Eine detaillierte Untersuchung der Mechanismen, die die Belohnung im Jugendalter regeln, hat es ermöglicht, die Überlappung zwischen den Funktionen der neurobiologischen Substrate, die Anreiz- und hedonische Prozesse vermitteln, zu erkennen. Die verstärkte Aktivierung von Anreizschaltkreisen, die sowohl auf dopaminergen als auch auf opioidergen Prozessen beruhen, trägt zu der erhöhten Sensationssucht und Impulsivität bei, die während der Pubertät zu beobachten sind. Diese Merkmale sind auch prädiktive Endophänotypen für die Entwicklung der Drogensucht im späteren Leben; Jugendliche mit einem hohen Anteil an diesen beiden Merkmalen sind daher dem größten Risiko ausgesetzt, später eine Drogensucht zu entwickeln. Die Analyse der Zusammenhänge zwischen diesen prädiktiven Merkmalen und dem Profil der Drogensucht bei Erwachsenen hat einige Schlüsselbereiche herausgestellt, auf die sich die zukünftige Forschung konzentrieren sollte.
Erstens könnten hier Behandlungen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen ins Auge gefasst werden, da sowohl die Suche nach Empfindungen als auch die Impulsivität von der Aktivierung des Salience-Kreislaufs abhängen. Die Überschneidung zwischen der Rolle von Opiaten und Dopamin bedeutet, dass sich die medikamentöse Therapie möglicherweise auf duale Behandlungen konzentrieren sollte, die auf beiden Wegen wirken.
Zweitens eröffnet das Auffinden von Verhaltensmerkmalen im Jugendalter, die die Entwicklung der Drogensucht im späteren Leben vorhersagen, die Möglichkeit gezielter Präventionsprogramme für gefährdete Jugendliche. Wie aus dem HOPE- und Coping-Skills-Programm hervorgeht, könnten Interventionen, die die kognitive Kontrolle stärken, als Behandlungsinstrumente im Jugendalter eingesetzt werden, um das Maß an Sensationssucht und Impulsivität bei Risikogruppen zu verringern. Die derzeitigen Behandlungsergebnisse für Drogenabhängige sind schlecht. Die externe Überwachung in Rehabilitationszentren verhindert nicht den Rückfall von Drogenkonsum, wenn der Einzelne in die Gemeinschaft zurückkehrt. Darüber hinaus wirken Medikamente wie GSK1521498, die das Suchverhalten verringern, in der Praxis nicht gut, um Essattacken oder Alkoholkonsum zu reduzieren. Die Kontrolle und Entscheidungsfreiheit den Süchtigen wiederzugeben, ist eindeutig der Schlüssel. Der Umgang mit Drogenabhängigkeit bei Erwachsenen muss proaktiv erfolgen. Sie müssen den Einzelnen in die Lage versetzen, mit Drogen umzugehen, aber Kontrolle ausüben.
Künftige Forschungen in diesen Bereichen führen möglicherweise nicht zu fruchtbaren Behandlungsoptionen für die Drogensucht Erwachsener, aber diese Forschungen werden dennoch die Wissensbasis erweitern und uns den praktischen Lösungen näher bringen.
Anerkennungen
Wir möchten uns bei Dr. David Belin für die Unterstützung und Anleitung bedanken.
Autorenbeiträge
FK, OO und RM waren an der Konzeption, Gestaltung, Ausarbeitung, Erstellung und endgültigen Genehmigung des Artikels beteiligt. Alle Autoren erklären sich damit einverstanden, für alle Aspekte der Genauigkeit und Integrität der Arbeit verantwortlich zu sein.
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