Verzweifelt gefahren und ohne Bremsen: Entwicklungsstress und damit verbundenes Risiko für Drogenmissbrauch (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Apr;33(4):516-24.

Andersen SL, Teicher MH.

Quelle

Forschungsprogramm für Entwicklungsbiopsychiatrie, McLean Hospital / Harvard Medical School, Belmont, MA 02478, USA. [E-Mail geschützt]

Abstrakt

Unerwünschte Ereignisse im Leben sind mit einem breiten Spektrum von Psychopathologien verbunden, einschließlich eines erhöhten Risikos für Drogenmissbrauch. In diesem Aufsatz konzentrieren wir uns auf die Wechselbeziehung zwischen der Belastung durch Missgeschicke und der Entwicklung des Gehirns und beziehen dies auf erweiterte Fenster der Verwundbarkeit. Diese Übersicht umfasst klinische und präklinische Daten, die sich auf epidemiologische Studien, morphometrische und funktionelle Bildgebungsstudien sowie Molekularbiologie und Genetik stützen. Das Zusammenspiel von Exposition während einer sensiblen Zeit und Reifungsereignissen führt zu einer Kaskade, die zu einer Einleitung des Substanzkonsums in jüngeren Jahren führt und die Wahrscheinlichkeit einer Sucht bei Jugendlichen oder im frühen Erwachsenenalter erhöht. Basierend auf dem Zusammenspiel von Stressexposition, Entwicklungsstadium und neuromaturationalen Ereignissen wird ein Stressinkubations- / Corticolimbic-Dysfunktionsmodell vorgeschlagen, das möglicherweise die Suche nach bestimmten Wirkstoffklassen im späteren Leben erklärt. Drei Hauptfaktoren tragen zu dieser altersbedingten Zunahme des Drogenkonsums bei: (1) ein sensibilisiertes Stressreaktionssystem; (2) sensible Schwachstellen; und (3) Reifungsprozesse im Jugendalter. Zusammen können diese Faktoren erklären, warum die Exposition gegenüber frühen Widrigkeiten das Risiko erhöht, Substanzen während der Pubertät zu missbrauchen.

Stichwort: Missbrauch, Jugend, Alkohol, Kokain, sensible Phase, Stimulans, Stress

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Einleitung

Missstände in der Kindheit, die auf Missbrauch, Verlust der Eltern, häusliche Gewalt oder Funktionsstörungen im Haushalt zurückzuführen sind, sind eine der Hauptursachen für eine schlechte geistige und körperliche Gesundheit (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; Felitti, 2002). Eine wichtige Folge der frühen Missstände ist ein deutlich erhöhtes Risiko für Substanzkonsum, -missbrauch und -abhängigkeit (Dube et al., 2003). Wir und andere haben vorgeschlagen, dass Kindesmissbrauch eine Kaskade von physiologischen und neurohumoralen Ereignissen hervorruft, die die Entwicklung des Gehirns beeinflussen (z. B. (Andersen, 2003; Teicher et al., 2002)) und dass die neurobiologischen Folgen der Exposition gegenüber Kindesmissbrauch mit den Auswirkungen der Exposition gegenüber Entwicklungsstress in präklinischen Studien einhergehen (Teicher et al., 2006). Ziel dieses Aufsatzes ist es, einige der kürzlich gemeldeten Auswirkungen von frühem Stress auf die Gehirnentwicklung bei Tieren und Menschen zusammenzufassen und sich dabei auf mögliche Zusammenhänge zu konzentrieren, die dazu beitragen können, die ursächlichen Zusammenhänge zwischen frühem Missgeschick und anschließendem Missbrauch von Alkohol, Nikotin und illegalen Drogen zu klären . Ein Hauptaugenmerk dieser Überprüfung wird auf entwicklungsbedingten / zeitlichen Faktoren liegen, wobei anerkannt wird, dass Drogenmissbrauch eine „Entwicklungsstörung“ ist, bei der Anfälligkeitsfenster bestehen, wenn die Exposition gegenüber Drogenmissbrauch mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Missbrauch und Abhängigkeit führt (Chambers et al., 2003; Wagner und Anthony, 2002). Zu diesem Rahmen fügen wir neue Beweise für die Existenz von sensiblen Perioden hinzu, in denen diskrete Gehirnregionen für die Auswirkungen von Stress maximal anfällig sind, und betonen die erhebliche Verzögerungszeit, die zwischen dem Zeitpunkt der Exposition und der Manifestation von nachteiligen Folgen liegen kann.

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Epidemiologie von Entwicklungsstress und Drogenmissbrauch

Die Auswirkungen von Widrigkeiten in der Kindheit werden am deutlichsten in der ACE-Studie (Adverse Childhood Experiences) gezeigt, die auf retrospektiven Befragungen von 17,337-Mitgliedern der Kaiser-Permanente HMO in San Diego basiert (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; Felitti, 2002). Die Anzahl der verschiedenen ACEs 'dosisabhängig' erhöht die Symptome oder die Krankheitsprävalenz. Das bevölkerungsbedingte Risiko im Zusammenhang mit frühzeitiger Schädigung betrug 50% für Drogenmissbrauch, 54% für aktuelle Depressionen, 65% für Alkoholismus, 67% für Suizidversuche und 78% für intravenösen Drogenkonsum (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003). Andere Studien haben den Zusammenhang zwischen Drogenmissbrauch und Missgeschick in der Kindheit untersucht. Der Schweregrad der Exposition gegenüber sexuellem Missbrauch bei Kindern und das Risiko von Alkohol- und Drogenmissbrauch wurden anhand der Einteilung von CSA in drei Kategorien bewertet (Fergusson et al., 1996). Beruhend auf psychosoziale Faktoren war berührungslose CSA nicht mit einem signifikanten Anstieg des Risikos für Alkohol- oder anderen Drogenmissbrauch / -abhängigkeit verbunden. Kontaktaufnahme mit CSA ohne Geschlechtsverkehr erhöhtes Risiko für Alkoholmissbrauch / -abhängigkeit, jedoch nicht für den Missbrauch anderer Substanzen. Ein CSA, bei dem ein Geschlechtsverkehr versucht / abgeschlossen wurde, erhöhte das Risiko für Alkoholmissbrauch / -abhängigkeit um das 2.7-Fache und das Risiko für Drogenmissbrauch / -abhängigkeit um das 6.6-Fache. Kendler und Kollegen (Kendler et al., 2000) zeigten auch, dass der Schweregrad der CSA von Bedeutung war, aber in dieser Studie waren selbst niedrige Werte mit einem erhöhten Risiko verbunden. Kurz gesagt, sie fanden heraus, dass nicht-genitale CSA mit einem 2.9-fachen Risiko für Drogenabhängigkeit assoziiert war, während CSA mit Geschlechtsverkehr mit einem 5.7-fachen Risiko assoziiert war (Kendler et al., 2000).

Der Zusammenhang zwischen frühzeitiger Misshandlung und Alkohol- oder Drogenkonsum manifestiert sich in einem alarmierend jungen Alter. Im Rahmen einer groß angelegten öffentlichen Umfrage zum Gesundheitsrisiko von Jugendlichen in der Schule wurden Schüler der Klassen 8, 10 und 12 (N = 4790) nach dem früheren und aktuellen Substanzkonsum befragt und nach dem früheren körperlichen und gesundheitlichen Verhalten befragt (Ja / Nein) sexueller Missbrauch (Bensley et al., 1999). Missbrauch war mit einer mehr als 3-fachen Zunahme der Wahrscheinlichkeit verbunden, dass Alkohol- / Zigarettenexperimente stattgefunden hatten, und mit einer mehr als 12-fachen Zunahme der Wahrscheinlichkeit, dass Marihuanakonsum oder regelmäßiges Trinken im Alter von 10-Jahren auftraten. Bei Achtklässlern war kombinierter sexueller und körperlicher Missbrauch mit einem um das 2-fache erhöhten Risiko für leichtes bis mäßiges Trinken und einem fast um das 8-fache erhöhten Risiko für starkes Trinken verbunden. Bei 10-Schulabgängern war die Misshandlung mit einem 2-fachen Anstieg des Risikos für leichten bis mäßigen Alkoholkonsum und einem mehr als 3-fachen Anstieg des Risikos für starken Alkoholkonsum verbunden. In der 12-Klasse war der Alkoholkonsum nicht missbrauchter Jugendlicher jedoch im Wesentlichen gleich hoch wie bei denjenigen, die Missbrauch gemeldet hatten. Die Exposition gegenüber jeder Kategorie von Missständen im Kindesalter ist mit einer 2- bis 4-fachen Zunahme der Wahrscheinlichkeit des illegalen Drogenkonsums nach Alter verbunden. 14 (Dube et al., 2003). Darüber hinaus hat CSA das Risiko eines lebenslangen parenteralen Drogenkonsums verdoppelt und das Risiko eines frühen Beginns des parenteralen Drogenkonsums um mehr als das 12-Fache erhöht (Holmes, 1997). Zusammengenommen legen diese Studien nahe, dass die Exposition gegenüber frühem Stress die Psychopathologie im Allgemeinen verbessert und den Beginn des Drogenkonsums auf jüngere Alter verschiebt. Das Ausmaß des Effekts ist abhängig vom Ausmaß der Exposition gegenüber verschiedenen Formen der Misshandlung oder von der Schwere der Primärform. Infolgedessen wird ein erheblicher Prozentsatz der Missbrauchsopfer während eines Entwicklungsfensters von Sicherheitslücken aufgedeckt, wenn die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Verwendung zu künftigem Missbrauch und Abhängigkeit führt (König und Chassin, 2007; Orlando et al., 2004).

In den verbleibenden Abschnitten dieses Aufsatzes beschreiben wir ein Modell, das berücksichtigt, wie der Zeitpunkt der Belastung mit normalen Reifungsprozessen interagiert, um die Anfälligkeit für missbräuchliche Substanzen zu erhöhen. Wir haben kürzlich eine Stress-Inkubations- / Corticolimbic-Entwicklungskaskade vorgeschlagen, die nahelegt, dass frühe Widrigkeiten mit einer früheren Manifestation depressiver Symptome im Vergleich zu einer normalen Bevölkerung verbunden sein könnten (Andersenet al., 2008; Teicher et al., In press). Hier wenden wir dasselbe Modell an, um zu erklären, wie eine frühzeitige Belastung eine Person dazu veranlassen kann, Substanzen in einem jüngeren Alter zu verwenden und zu missbrauchen, als dies normalerweise in der normalen Bevölkerung der Fall ist.

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Die Neurobiologie des Drogenmissbrauchs - a Very Grundgerüst

Medikamente, die als lohnend gelten, bewirken eine Reihe von Veränderungen, die am Suchtprozess beteiligt sind, da sie in erster Linie durch einige wichtige Hirnregionen vermittelt werden (Hyman et al., 2006). Erstens ist das hedonische, angenehme Gefühl, das alle Drogen des Missbrauchs verbindet, mit einem erhöhten Dopamin-Gehalt im Nucleus accumbens verbunden (Dayan und Balleine, 2002; Koob und Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). Zweitens festigt der Hippocampus den Prozess des Lernens über diese Vorlieben und bewahrt die Erinnerung an die Assoziationen der Erfahrung (Grace et al., 2007). Der Hippocampus kann dann die Reaktionen des Nucleus accumbens modulieren oder "torisieren", um diese früheren Erfahrungen widerzuspiegeln. Drittens wird den Umweltmerkmalen, die mit der Erfahrung des Drogenkonsums zusammenhängen, ein Wert zugewiesen, der durch Konditionierungsprozesse motivierend hervorgehoben wird (Berridge, 2007). Der resultierende Motivationsschub wird in erster Linie durch den exzitatorischen präfrontalen Cortex-Input in die Accumbens vermittelt (Kalivas et al., 1998; 2005; Pickens et al., 2003; Robinson und Berridge, 1993), mit den in der Amygdala (Siehe ua 2003). Die Drogenabhängigkeit resultiert aus einer bestimmten Reihe von Neuroadaptionen, die nach wiederholter Anwendung auftreten (Hyman et al., 2006). Diese Anpassungen können bei jeder dieser Hauptebenen nach wiederholter Exposition gegenüber Arzneimitteln auftreten. Die Prämisse des „Verzweifelten Fahrens ohne Bremsen“ beinhaltet drei Grundgedanken, wie frühe Widrigkeiten die Gehirnregionen, die diesen Suchtprozessen zugrunde liegen, und den Kreislauf selbst unterschiedlich modulieren können (siehe Figure 1).

Figure 1

"Verzweifelt ohne Bremsen gefahren" wird durch diesen Stromkreis des belasteten Gehirns veranschaulicht. Bei nicht abhängig machenden Zuständen erhält der Nucleus accumbens Input von einer Reihe von Hirnregionen, einschließlich des Hippocampus und des präfrontalen ...
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Eine Kaskadenhypothese von Stressinkubation / kortikolimbischer Entwicklung über die Verwundbarkeit durch Drogenmissbrauch

Basierend auf der hier besprochenen Literatur kann die hohe Rate der Drogenabhängigkeit nach Misshandlung im Kindesalter teilweise durch die Hypothese einer Stressinkubation / kortikolimbischen Entwicklungskaskade erklärt werden (Andersen und Teicher, 2008) im Zusammenhang mit Drogenmissbrauch. Diese Hypothese geht davon aus, dass die Exposition gegenüber Stress im frühen Leben Menschen dazu veranlasst, Drogen in einem früheren Alter über die drei folgenden Grundsätze zu missbrauchen:

  1. Der zwanghafte Drogenkonsum nimmt aufgrund einer hochreaktiven Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) zu (Hyman et al., 2006).
  2. Stressbelastung ist mit empfindlichen Phasen der Anfälligkeit verbunden (Andersen und Teicher, 2008; Andersen und Teicher, 2004), die auf einzigartige Weise zur Anfälligkeit für Drogenmissbrauch beitragen. Stress in jungen Jahren kann für den Hippocampus selektiver sein und die kontextbezogene Reaktion auf drogenbedingte Hinweise verbessern. Frühe Beschwerden können auch die Dopaminaktivität innerhalb des Nucleus accumbens erhöhen, was zu einem Ausgangszustand der Anhedonie führt, der Personen zur Drogensuche veranlasst (Matthews und Robbins, 2003). Stress im späteren Leben kann für den präfrontalen Kortex selektiver sein (Leussis und Andersen, 2008) und erhöht die Anfälligkeit für drogenassoziierte Hinweise (Ernst et al., 2006; Brenhouse et al., 2008a).
  3. Gehirnregionen und -kreise müssen bis zu einem gewissen Grad reifen, damit sich die Auswirkungen einer frühen Belastung manifestieren.

Zusammengenommen erhöhen diese Prozesse die Anfälligkeit für Drogenkonsum und verschieben das Alter des Erstkonsums früher, als dies normalerweise bei nicht missbrauchten Bevölkerungsgruppen der Fall ist. Wir werden Beweise prüfen, die diese Behauptungen stützen und alle drei Faktoren umfassen.

1. Exposition gegenüber Stressprogrammen HPA-Reaktivität

Die frühzeitige Belastung aktiviert Stressreaktionssysteme und verändert ihre molekulare Organisation grundlegend, um ihre Empfindlichkeit und Reaktionsverzerrung zu ändern (Caldji et al., 1998; Liu et al., 1997; Meaney und Szyf, 2005; Seckl, 1998; Weber ua, 2004; Welberg und Seckl, 2001; Jung, 2002). Bisher identifizierte molekulare Modifikationen umfassen: (1) -Änderungen der Struktur der Untereinheit des supramolekularen GABA-Benzodiazepin-Komplexes, die zu einer abgeschwächten Entwicklung zentraler Benzodiazepin- und hochaffiner GABA-A-Rezeptoren im Hippocampus, Amygdala und Locus Coeruleus führen (Caldji et al., 2000a; Caldji et al., 2000b; Caldji et al., 1998; Hsu et al., 2003); (2) -Erhöhungen der mRNA-Spiegel von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) in Amygdala und Hypothalamus und verminderte CRH-mRNA im Hippocampus (Caldji et al., 1998; Liu et al., 1997); (3) verringerte die noradrenerge Rezeptordichte von ∝2 im locus coeruleus (Caldji et al., 1998); und (4) epigenetische Veränderung im DNA-Methylierungsmuster des Hippocampus-Exon-17-Glucocorticoid-Rezeptor (GR) -Promoter-Gens (Weber ua, 2004; Weber ua, 2006). Kurz gesagt, durch diese oder andere molekulare Ereignisse, die auf ihre Entdeckung warten, wird das Gehirn von Säugetieren durch frühe Stressprogramme und -vorbereitungen anfällig für verstärkte Stressreaktionen, die mit anderen Faktoren interagieren, um den Drogenkonsum und die Abhängigkeit zu erhöhen.

Die Beziehung zwischen Stress und Drogenkonsum

Es wurde postuliert, dass Stress eine wichtige Rolle bei der Einleitung und Aufrechterhaltung von Drogenmissbrauch spielt, und er wurde als Schlüsselfaktor für einen Rückfall in den Drogenkonsum beim Menschen identifiziert (Kreek und Koob, 1998). In kontrollierten Experimenten wurde festgestellt, dass psychischer Stress bei Süchtigen ein starkes Verlangen nach Kokain auslöst (Sinha et al., 1999; Sinha et al., 2000). Einige Studien haben die Auswirkungen von Kindesmissbrauch auf die Stressreaktion und die Regulierung der HPA-Achse untersucht. Mädchen (im Alter von 7-15 Jahren) mit einer CSA-Vorgeschichte (n = 13) zeigten im Vergleich zu Kontrollen (n = 13; (De Bellis et al., 1994a)). Basale Harn- und Plasma-Cortisolspiegel und CRH-stimulierte Spiegel von Schafen waren jedoch bei Opfern von CSA ähnlich wie bei Kontrollpersonen. Diese Ergebnisse können auf eine Form der HPA-Dysregulation mit Hypophysen-Hyposensitivität gegenüber Schaf-CRH und einer übertriebenen Nebennierenreaktion auf reduzierte ACTH-Spiegel bei Kindern zurückzuführen sein. Im Gegensatz dazu haben Heim et al. (Heim et al., 2001) berichteten über gegenteilige dysregulatorische Folgen von CSA in Erwachsenen s. Missbrauchte Frauen ohne schwerwiegende depressive Störung zeigten eine stärkere ACTH-Reaktion auf die Verabreichung von CNI bei Schafen als üblich, während missbrauchte Frauen mit schwerwiegenden depressiven Störungen und depressive Frauen ohne frühzeitigen Missbrauch die ACTH-Reaktionen im Vergleich zu Kontrollen stumpfen ließen. Missbrauchte Frauen ohne Major Depression zeigten niedrigere Ausgangs- und ACTH-stimulierte Plasma-Cortisol-Konzentrationen. In ähnlicher Weise zeigten Männer mit Kindertrauma eine erhöhte ACTH- und Cortisol-Reaktion auf Dexamethason / CNI. Eine verstärkte Reaktion war mit dem Schweregrad, der Dauer und dem früheren Auftreten des Missbrauchs verbunden (Heim et al., 2008). Diese Befunde deuten darauf hin, dass eine Sensibilisierung der Hypophyse anterior und eine gegenregulatorische Anpassung der Nebennierenrinde bei missbrauchten Personen ohne Major Depression oder posttraumatische Belastungsstörung auftritt.

Tiermodellstudien haben gezeigt, dass Stress die Reaktion auf Drogenmissbrauch auf verschiedene Weise beeinflusst. Die erste wiederholte Exposition gegenüber Stresssituationen erhöht die individuelle Reaktivität gegenüber Suchtmitteln. Eine Vielzahl von Stressfaktoren, einschließlich wiederholter Schwanzklemmspannung (Piazza et al., 1990), Rückhaltestress (Deroche et al., 1992a), sozialer Stress (Deroche et al., 1994) und Stress durch Nahrungsentzug (Deroche et al., 1992a), verstärkt die lokomotorische Reaktion auf systemisches Amphetamin oder Morphin. Die stressinduzierte Sensibilisierung gegen Amphetamin und Morphin hängt von einer intakten HPA-Achse ab und tritt bei Tieren, bei denen die stressinduzierte Corticosteronsekretion unterdrückt ist, nicht auf (Deroche et al., 1992a; Deroche et al., 1994; Marinelli et al., 1996). Die wiederholte Gabe von Corticosteron allein (ohne Belastung) ist ausreichend, um die Reaktion des Bewegungsapparats auf Amphetamin zu sensibilisieren, ebenso wie vorgeburtlicher Stress, der als Folge der Zurückhaltung der Mutter in der letzten Schwangerschaftswoche auftrat (Deroche et al., 1992b). Glukokortikoide selbst haben bei einigen Individuen direkte euphorische Wirkungen und verstärken die Eigenschaften bei Labortieren, was durch die Entwicklung einer intravenösen Selbstverabreichung von Corticosteron belegt wird, die bei Plasma-Corticosteronspiegeln auftritt, die mit denen vergleichbar sind, die durch Stress hervorgerufen werden (Piazza et al., 1993). Es gibt jedoch erhebliche individuelle Unterschiede in der Anfälligkeit für die Selbstverabreichung von Corticosteron (Piazza et al., 1993).

Vielleicht am wichtigsten ist, dass sich herausgestellt hat, dass die Exposition gegenüber einer Vielzahl von Stressfaktoren die zuvor ausgelöschte Heroinsuche wiederherstellt (Shahamet al., 2000; Shaham und Stewart, 1995), Kokain (Ahmed und Koob, 1997; Erb et al., 1996), Alkohol (Le et al., 2000; Le et al., 1998) und Nikotin (Buczek et al., 1999). In einigen Studien wirkte sich Stress sogar noch stärker als eine erneute Exposition gegenüber dem Medikament aus (Shahamet al., 1996; Shaham und Stewart, 1996). Stress stellt zuvor ausgelöschte drogenbedingte Präferenzen wieder her (Wang et al., 2000). Metyrapon (das die stressinduzierte Corticosteron-Sekretion blockiert, aber den basalen Corticosteron-Spiegel nicht verändert) mildert den stressinduzierten Rückfall der Kokain-Selbstverabreichung, ohne eine unspezifische Störung des motorischen oder lebensmittelbedingten Verhaltens hervorzurufen (Deroche et al., 1994).

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Stress ein wichtiger Faktor bei der Einleitung, Aufrechterhaltung und Wiedereinsetzung des Substanzkonsums ist (Deroche et al., 1992a; Erb et al., 2001; Goeders, 1997; Kabbaj et al., 2001; Piazza et al., 1990; Shahamet al., 2000; Shalev et al., 2002; Shalev et al., 2001; Stewart, 2000). Verstärkte oder gestörte Stressreaktionen aufgrund von Kindesmissbrauch können zumindest teilweise die erhöhte Anfälligkeit von Überlebenden von Missbrauch gegenüber Drogenabhängigkeit vermitteln (McEwen, 2000a; Rodriguez de Fonseca und Navarro, 1998; Sinha, 2001; Stewart et al., 1997; Triffleman et al., 1995).

2. Stressbelastung ist mit sensiblen Schwachstellen verbunden, die in einzigartiger Weise zur Schwachstelle für Drogenmissbrauch beitragen

Der Zeitpunkt der Beleidigung spielt möglicherweise auch eine unterbewertete Rolle bei der Anfälligkeit für Substanzkonsum. Einzelne Neurotransmittersysteme oder Gehirnregionen sind während bestimmter Fenster, die als empfindliche Perioden bezeichnet werden, am anfälligsten für äußere Einflüsse. Empfindliche Perioden sind mit den Reifungsereignissen von Neurogenese, Differenzierung und Überleben verbunden (Andersen, 2003; Bottjer und Arnold, 1997; Harper et al., 2004; Heim und Nemeroff, 2001; Koehl et al., 2002; Nowakowski und Hayes, 1999; Sanchez et al., 2001). Während die Prozesse, die tatsächlich eine sensitive Periode definieren, unbekannt sind, umfassen plausible Veränderungsmechanismen die Modifikation von Hirnreparaturmechanismen, die veränderte Expression neurotropher Faktoren und die Entwicklung von Signalmechanismen, sind aber nicht darauf beschränkt. Veränderungen in einem dieser Faktoren während einer empfindlichen Zeit bewirken eine dauerhafte Beeinträchtigung von Struktur und Funktion (Adler et al., 2006; Andersen, 2003). Wie weiter unten erläutert, beeinflusst Stress im frühen Leben eine Vielzahl von Prozessen, die das Gehirn formen.

Erhöhte Stressreaktivität verändert die Gehirnentwicklung

Die Änderungen der HPA-Achse erhöhen die Stressreaktivität (Lehrsatz #1), haben jedoch einzigartige Auswirkungen auf die Gehirnentwicklung. Die dramatischen und tiefgreifenden Auswirkungen von CRH (Brunson et al., 2001) und Stresshormone, die mit Monoamin-Neuromodulatoren und exzitatorischen Aminosäuren (McEwen, 2000b), um grundlegende neuronale Prozesse zu modifizieren. Die Gabe von Glukokortikoiden in jungen Jahren bei Labortieren senkt das Gehirngewicht und den DNA-Gehalt dauerhaft (Ardeleanu und Strerescu, 1978), unterdrückt die postnatale Mitose von Granulatzellen im Kleinhirn und im Gyrus dentatus (Bohn, 1980), stört die Gliazellteilung (Lauder, 1983) und reduziert die Anzahl der dendritischen Stacheln in verschiedenen Hirnregionen (Schapiro, 1971). Neuere Arbeiten zeigen deutlich, dass eine frühe Exposition gegenüber stressinduzierten molekularen Signalen die Myelinisierung beeinflusst (Leussis und Andersen, 2008; Meyer, 1983; Tsuneishi et al., 1991), neuronale Arborisierung (McEwen, 2000b), Neurogenese (Gould und Tanapat, 1999; Mirescu und Gould, 2006) und Synaptogenese (Andersen und Teicher, 2004; Garcia, 2002).

Die Auswirkungen von Stress auf das Gehirn sind jedoch nicht universell. Bestimmte Hirnregionen unterscheiden sich in ihrer Empfindlichkeit gegenüber stressinduzierten Effekten. Die Empfindlichkeit kann durch die Genetik beeinflusst werden (Caspi et al., 2002; Caspi et al., 2003; Koenen et al., 2005), Geschlecht (Barna et al., 2003; De Bellis und Keshavan, 2003; Teicher et al., 2004), zeitliche Koordinierung (Andersen, 2003; Andersenet al., 2008; Leussis und Andersen, 2008; Perlman et al., 2007), Dichte der Glukokortikoidrezeptoren (Benesova und Pavlik, 1985; Haynes et al., 2001; McEwen et al., 1992; Pryce, 2007) und die Fähigkeit lokaler Neuronen, CRH als Reaktion auf Stress freizusetzen (Chen et al., 2004). In diesem Aufsatz konzentrieren wir uns darauf, wie der Zeitpunkt der Belastung die Expression des prä-sozialen Drogenkonsums durch regionale Gehirnveränderungen erleichtern kann. Gehirnregionen, die eine morphometrische Anfälligkeit für die Auswirkungen von frühem Stress oder Kindesmissbrauch aufweisen, umfassen Corpus callosum, Hippocampus, Kleinhirn und Neocortex (Andersenet al., 2008). Zunächst werden wir die verzögerten Auswirkungen von Stress im frühen Leben auf den Hippocampus erörtern, der sich zwischen Adoleszenz und Erwachsenenalter manifestiert (Andersen und Teicher, 2004). Veränderungen des Nucleus accumbens und des präfrontalen Kortex werden ebenfalls diskutiert.

Frühe Widrigkeiten beeinträchtigen die Entwicklung des Hippocampus

Kombinierte klinische und präklinische Studien legen nahe, dass eine Belastung im frühen Leben verzögerte Auswirkungen auf die Entwicklung des Hippocampus hat. Veränderungen des Hippocampusvolumens scheinen im Erwachsenenalter aufzutreten. In klinischen Studien zur Bewertung der Hippocampus-Morphometrie bei Überlebenden von Kindesmisshandlung wurde ein signifikanter Volumenverlust festgestellt (Andersenet al., 2008; Bremner et al., 1997; Driessen et al., 2000; Stein, 1997; Vermetten et al., 2006; Vythilingam et al., 2002). Im Gegensatz dazu konnten in Studien mit missbrauchten Kindern mit PTBS keine Hinweise auf einen Volumenverlust im Hippocampus gefunden werden (Carrion et al., 2001; De Bellis et al., 1999b; De Bellis et al., 2002), und in der Tat wurde ein signifikanter Anstieg des Volumens der weißen Substanz gemeldet (Tupler und De Bellis, 2006). Daher sind die Auswirkungen von Kindesmissbrauch mit einem Volumenverlust des Hippocampus im Erwachsenenalter verbunden, jedoch nicht in der Kindheit oder im frühen Jugendalter (Andersenet al., 2008; Teicher et al., 2003). Wir haben kürzlich festgestellt, dass die Verringerung des bilateralen Hippocampusvolumens nach CSA in einer jungen erwachsenen Stichprobe maximal ist, wenn der Missbrauch zwischen dem 3-5-Lebensjahr und dem 11-13-Lebensjahr aufgetreten ist (Andersenet al., 2008). Diese Zeiträume entsprechen Überproduktionsphasen der grauen Substanz des menschlichen Hippocampus (Gogtay et al., 2006). Präklinische Beobachtungen scheinen diese scheinbar unterschiedlichen Ergebnisse zwischen Studien zu vereinbaren, in denen Kinder oder Erwachsene untersucht wurden. Früher Isolationsstress bei sich entwickelnden Ratten verhindert die normale peripubertäre Überproduktion von Synapsen in der CA1- und CA3-Region des Hippocampus von Ratten; Frühzeitiger Stress verhindert jedoch nicht das Zurückschneiden, was zu einem anhaltenden Defizit der Synapsendichte im späten Jugendalter / frühen Erwachsenenalter (60 Tage im Alter der Ratte) führt (Andersen und Teicher, 2004). Daher ist es wahrscheinlich, dass die Exposition gegenüber frühem Stress die Entwicklung des Hippocampus verändert, wobei sich die negativen Auswirkungen von frühem Stress während des Übergangs von der Pubertät zum frühen Erwachsenenalter bemerkbar machen.

Der Hippocampus hat die Aufgabe, Informationen aus dem präfrontalen Kortex auf der Ebene des Nucleus accumbens kontextuell zu erfassen (Grace et al., 2007) und ist daher an Arzneimittelsensibilisierungsprozessen beteiligt. Der Verlust der synaptischen Dichte des Hippocampus oder des Volumens der grauen Substanz, der bei Personen auftritt, die frühzeitig Stress ausgesetzt sind, während sie die Pubertät durchlaufen, kann diese Gating-Funktion beeinträchtigen oder verändern. Derzeit ist wenig über die Auswirkungen von frühzeitigen stressbedingten Veränderungen des Hippocampus auf die Anfälligkeit für Drogenmissbrauch bekannt. Exzitotoxische Läsionen des ventromedialen Hippocampus in der ersten Lebenswoche bei Ratten erhöhen jedoch die Menge und Häufigkeit des Drogenkonsumverhaltens, jedoch nicht die Bruchstelle in einem progressiven Verhältnisplan für die Selbstverabreichung von Methamphetamin (Brady et al., 2008). Diese Daten stimmen mit einer verringerten Erfassung der kortikalen Inputs in die Accumbens überein und würden einen stressexponierten Jugendlichen in einem jüngeren Alter anfälliger für Drogenmissbrauch machen als seine Altersgenossen. Eine alternative Erklärung könnte sein, dass stressinduzierte Hippocampusveränderungen die negative Rückkopplungskontrolle der HPA-Achse verringern (Grundsatz #1; Goursaud et al., 2006). Die Ergebnisse einer größeren Anfälligkeit für den Konsum von Arzneimitteln nach Manipulationen am Hippocampus in präklinischen Studien stimmen mit den oben diskutierten klinischen Ergebnissen überein.

Entwicklungsbedingte Stressbelastung programmiert das Accumbens-Dopaminsystem für reduzierte Belohnung und erhöhte Anhedonie

Es ist allgemein bekannt, dass die Exposition gegenüber Stress im frühen Leben das Gefühl von Dysphorie, Anhedonie und Angstzuständen verstärkt (Ruedi-Bettschen ua, 2006). Ein ausführlicher, umfassender Bericht von Matthews und Robbins in 2003 (Matthews und Robbins, 2003) legt nahe, dass Stress im frühen Leben das Belohnungssystem dämpft. Eine wiederholte Trennung der Mütter ist mit einer dauerhaften Verringerung der Verhaltensreaktionen auf appetitliche Reize bei der erwachsenen Ratte im Vergleich zu den behandelten Kontrollen verbunden (Matthews et al., 1996). Wie über mehrere experimentelle Verfahren hinweg beobachtet, einschließlich Selbstverabreichung, interkranielle Selbststimulation und Präferenzen für Saccharose, deuten die Daten durchweg darauf hin, dass appetitliche Reize bei getrennten Ratten weniger heftige Reaktionen hervorrufen (Matthews und Robbins, 2003). Beispielsweise zeigen isolierte Ratten auch stumpfe positive und negative Kontrasteinflüsse mit Saccharose als Vergleichslösung, was auf eine verringerte Belohnungsverarbeitung für diesen natürlichen Reiz hindeutet (Matthews und Robbins, 2003). Der Gebrauch von Medikamenten hilft, dieses Gefühl der Anhedonie zu überwinden. Daraus folgt, dass das gestresste Subjekt empfindlicher auf die Wirkungen von Medikamenten reagiert, um diesen Grundzustand zu normalisieren.

Die Belastung wirkt teilweise durch Veränderung des Dopamin (DA) -Systems im Nucleus accumbens. Basierend auf erwachsenen Ergebnissen von mütterlichem Entzug, Verhaltensnachweisen, wie z. B. einer Zunahme der Bewegungsaktivität als Reaktion auf eine Neuheit (Bremse et al., 2004), zu Kokain (Bremse et al., 2004), und um Stress abzubauen, stützen Sie die Hypothese, dass mütterliche Deprivation die Empfindlichkeit der DA innerhalb des Nucleus accumbens erhöht. Wir fanden heraus, dass der Entzug der Mutter vor dem Absetzen den DA-Gehalt erhöhte und den Serotoninumsatz (5-HT / 5-HIAA-Verhältnis) im Nucleus accumbens und in der Amygdala im Erwachsenenalter verringerte (Andersenet al., 1999). Direkte Messungen zeigen, dass Isolate in dieser Region als Reaktion auf Kokain einen erhöhten Gehalt an extrazellulärem DA aufweisen (Kosten et al., 2003), ein Effekt, der möglicherweise durch niedrigere Konzentrationen des DA-Transporters (Bremse et al., 2004; Meaney et al., 2002). Stresswirkungen auf den Nucleus accumbens beschränken sich jedoch nicht nur auf frühe Lebensereignisse. Hall et al. (Hall et al., 1998) stellten fest, dass der Stress nach dem Absetzen durch die Isolationsaufzucht zu einem dauerhaften Abfall der 5-HIAA-Spiegel und zu einem Anstieg der DA-Spiegel sowie zu einer Erhöhung der stimulanzieninduzierten DA-Freisetzung im Nucleus accumbens führte. Daher kann chronischer Frühstress die Anfälligkeit für Substanzmissbrauch erhöhen, indem er die Entwicklung des mesolimbischen DA-Systems verändert. Die Auswirkungen von Stress können jedoch in jedem Alter auftreten.

Ein möglicher Mechanismus, durch den ein anhaltender Anstieg der Accumbens-DA zu Dysphorie- und Anhedonie-Gefühlen führt, ist die Beeinflussung des transkriptionsregulierenden Faktors CREB (Nestler und Carlezon, 2006). Bemerkenswert ist jedoch, dass bei maternal getrennten Tieren keine erhöhten CREB-Werte bei Accumbens beobachtet wurden (Lippmann et al., 2007) und legen nahe, dass die Anhedonie durch einen anderen Mechanismus oder durch Veränderungen an anderen Stellen im Gehirn ausgelöst wird. Corticosteron- und / oder CRH-Effekte auf das mesolimbische DA-System können die stressinduzierte Modulation der Verhaltensempfindlichkeit gegenüber Drogenmissbrauch modulieren (Barrot et al., 1999; Deroche et al., 1995; Koob, 1999; 2000; Marinelli und Piazza, 2002; Piazza et al., 1996; Rouge-Pont et al., 1998; Selbst, 1998). Chronischer Stress führt zu neuronalen Anpassungen im Nucleus accumbens - dem ventralen tegmentalen Bereich, die den Auswirkungen der Arzneimittelexposition sehr ähnlich sind (Fitzgerald et al., 1996; Ortiz et al., 1996).

Die Exposition gegenüber Kindesmissbrauch kann auch das Risiko für Substanzmissbrauch erhöhen, indem das DA-System und die Empfindlichkeit gegenüber Stimulanzien beeinträchtigt werden. Kindesmissbrauch wurde mit einem erhöhten peripheren Gehalt an DA oder Homovanillinsäure in Verbindung gebracht (De Bellis et al., 1999a; De Bellis et al., 1994b) und verringerte Plasmaspiegel von Dopamin-beta-Hydroxylase (Galvinet al., 1995) das Enzym, das für die Umwandlung von DA zu Noradrenalin verantwortlich ist.

Stress bei Jugendlichen beeinflusst den präfrontalen Kortex

Im Gegensatz zu den verzögerten Auswirkungen von Stress auf die Hippocampus-Morphometrie übt Stress im Jugendalter seine maximale Wirkung auf die präfrontale Kortikalis aus (Andersenet al., 2008; Halle, 1998; Leussis und Andersen, 2008). Darüber hinaus sind diese Effekte, wie sie für den Hippocampus beobachtet wurden, unverzüglich zu beobachten (Andersen und Teicher, 2004). Die langwierige Entwicklung des präfrontalen Kortex (Crews et al., 2007; Speer, 2000) kann es für die Auswirkungen von Stress in der Jugend zunehmend anfälliger machen. Darüber hinaus werden in diesem Stadium hohe Spiegel an Glukokortikoidrezeptoren in der Kortikalis exprimiert, was die Auswirkungen von Stress weiter verstärken kann (Pryce, 2007). Stressbelastung im Jugendalter, einschließlich CSA in klinischen Studien (Andersenet al., 2008) oder soziale Isolation in präklinischen Studien (Halle, 1998; Leussis und Andersen, 2008), ist mit einer Abnahme der präfrontalen grauen Substanz und der synaptischen Dichte verbunden, wobei sich in anderen Hirnregionen nur wenig bis gar nichts ändert. Basierend auf pharmakologischen Studien spiegelt dieser synaptische Verlust stressbedingte Erhöhungen der glutamatergen Aktivität wider (Leussis et al., 2008). Eine verstärkte glutamaterge Aktivität im präfrontalen Kortex steht im Einklang mit erhöhten Konditionierungsaspekten von Drogenmissbrauch (siehe Grundsatz #3).

Studien, die den Zusammenhang zwischen Stress bei Jugendlichen und Drogenmissbrauch untersucht haben, zeigen in der Tat eine erhöhte Anfälligkeit. Ibotene Läsionen des medialen präfrontalen Kortex von Ratten, die vermutlich die Innervation der Accumbens abschwächen, führten zu einer stärkeren Reaktion des Verhaltens auf Stress und einer erhöhten stressinduzierten Dopaminfreisetzung in die Accumbens (Bremse et al., 2000). Die Isolierung von Ratten, denen die Mutter entzogen war, zeigte eine Sensibilisierung des Bewegungsapparats gegenüber intermittierendem 1.5 mg / kg Amphetamin (Weiss et al., 2001). In dieser Hinsicht Drogen, die Sucht mit einem hohen Cue-assoziierten Drogensucht (dh Heroin und Crack) erzeugen (Franken et al., 2003)) kann mit größerer Wahrscheinlichkeit von späteren Stressfaktoren betroffen sein. Wie in Lehrsatz #3 erörtert, ist der präfrontale Kortex an der Verhaltensausprägung der Drogensuche beteiligt, sobald die Drogensuchassoziation gebildet ist.

3. Es muss ein gewisser Reifegrad des Gehirns erreicht werden, damit sich die Auswirkungen einer früheren Belastung manifestieren

Die Pubertät stellt ein kritisches Fenster für die Anfälligkeit für Drogensucht dar, obwohl innerhalb jeder Drogenklasse erhebliche Schwankungen im Erkrankungsalter bestehen (vgl Figure 2). Als Figure 2 zeigt, dass der Drogenkonsum bei 50% der Bevölkerung erst im Jugendalter eingeleitet wird (Grundsatz #3). Dies scheint für alle Medikamentenklassen zu gelten. Statistiken zeigen, dass ein früherer Beginn des Drogenkonsums das relative Risiko für Abhängigkeit und lebenslange Sucht erheblich erhöht (Hill et al., 2000; SAMHSA, 1999). Zum Beispiel erhöht ein erhöhtes Risiko für Alkoholismus 40% für diejenigen, die vor 15 Jahren mit dem Trinken beginnen (SAMHSA, 1999). In ähnlicher Weise ist das relative Risiko für Kokainabhängigkeit nach anfänglicher Exposition viermal so hoch wie das Risiko, wenn der Konsum vor dem Alter von 12 begonnen wird, und nimmt mit jedem weiteren Jahr der Abstinenz dramatisch ab (O'Brien und Anthony, 2005). Das dauerhafte Risiko des Missbrauchs von Marihuana, Tabak und Inhalationsmitteln ist ebenfalls erhöht, wenn die Exposition im Jugendalter auftritt (Waylen und Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). Hier stellen wir die Hypothese auf, dass die Exposition gegenüber Stress während sensibler Entwicklungsperioden (Lehrsatz #2) auch Auswirkungen hat, indem sie eine Linksverschiebung im Alter der Initiationskurve des Arzneimittelexperiments hervorruft.

Figure 2

Alter der ersten Verwendung verschiedener Arten von missbräuchlichen Substanzen. Die Daten werden als kumulativer Prozentsatz der Gesamtnutzer für eine bestimmte Art von missbräuchlichem Stoff nach dem Alter der ersten Verwendung dargestellt. Die Daten wurden von der Nationalen Erhebung über Drogenkonsum und Gesundheit, 2002, gesammelt ...

Tenet #3 schlägt vor, dass die vollständigen Auswirkungen von Frühstress auf die Anfälligkeit für den Konsum von Substanzen, wie für Schizophrenie angenommen (Weinberger, 1987), Depression (Andersen und Teicher, 2008; Teicher et al. In der Presse) und eine frühe Drogenexposition (Andersen, 2005). Frühere Ereignisse programmieren einen Entwicklungspfad, der bis in die Jugend und im jungen Erwachsenenalter andauert. Einige Auswirkungen von Stress sind kurzfristig leicht zu beobachten, darunter dendritische Umlagerungen (Leussis und Andersen, 2008; Radley et al., 2005). Andere, wie eine Abschwächung der Synapsendichte im Hippocampus, treten möglicherweise erst später im Leben auf (Andersenet al., 1999; Andersen und Teicher, 2004). Wir schlagen vor, dass Reifungsveränderungen im präfrontalen Kortex, die eine entscheidende Rolle bei der Suche nach Drogen und bei Rückfällen spielen, der Schlüssel zum Verständnis des jugendlichen Ausbruchs von Drogenmissbrauch sein könnten.

Der Suchtprozess beinhaltet eine starke, motivierende Komponente, die durch Hinweise im Zusammenhang mit Drogenkonsum reaktiviert wird und als Schlüsselfaktor für Rückfälle gilt (Kalivas et al., 2005; Volkow, 2005; Robinson und Berridge, 1993; Vezina und Stewart, 1984)). Daten aus bildgebenden Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Hinweise auf Drogenkonsum und Sucht (dh Umweltkontext, Paraphenalien) beim Menschen Motivationskreise in der Frontalrinde aktivieren, die an der Verarbeitung der Belohnung beteiligt sind (Goldstein und Volkow, 2002; Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Tzschentke, 2000). Diese Informationen werden verwendet, um den Motivationswert von Hinweisen basierend auf der möglichen Belohnung zu schätzen (Elliott et al., 2003; London et al., 2000) und erzeugt einen bedingten Anreiz (Drogendrang) (Childresset al., 1999). Unter Bedingungen, bei denen keine Abhängigkeit besteht, verbessert die GABA-Aktivität die Verhaltensflexibilität, indem mehrere Informationsquellen die Glutamatausgabe modulieren können (Seamans und Yang, 2004). Unter sucht- und rückfallfördernden Bedingungen werden D1-Rezeptoren jedoch selektiv auf glutamatergen Neuronen überexprimiert, die zu den Accumbens projizieren. Infolgedessen stimulieren cue-induzierte Erhöhungen der Dopaminaktivität eher diesen Signalweg und verstärken das Drogensuchverhalten auf Kosten anderer Verhaltensweisen (dh verminderte Verhaltensflexibilität; Figure 1; (Kalivas et al., 2005)).

Die Reifung des jugendlichen Gehirns ist mit einer Anfälligkeit für Arzneimittel-assoziierte Signale verbunden

Epidemiologische Forschung (Figure 2) zeigt, dass die meisten Suchtkrankheiten erst in der Jugend auftreten. Die Reifung des präfrontalen Kortex und seine Konnektivität mit anderen Regionen können ein wichtiger Faktor für den Zeitpunkt dieses Prozesses sein (Ernst et al., 2006). Entwicklungsunterschiede in der Belohnungsverarbeitung wurden in BOLD-fMRI-Studien bei Kindern beobachtet. Die Reaktion der unreifen frontalen Kortikalis auf Belohnungen ist im Vergleich zu Erwachsenen diffuser und abgeschwächt (Durston, 2003). Im Gegensatz dazu zeigen Kinder eine stärkere Aktivierung in den accumbens (Ernst et al., 2005). Die Reifung führt zu einem räumlich begrenzten (weniger diffusen) kortikalen Aktivierungsmuster (Rubia et al., 2000), was wahrscheinlich das Abschneiden von synaptischen Verbindungen widerspiegelt.

Aufbauend auf der Arbeit von Kalivas et al. Haben Brenhouse und Kollegen {Brenhouse, 2008 #7113} kürzlich gezeigt, dass D1-Dopaminrezeptoren auf Fasern, die vom präfrontalen Kortex zum Nucleus accumbens ragen, in der Adoleszenz normalerweise überexprimiert werden, in dieser Region jedoch D1-Rezeptoren und an diesen Terminals befinden sich niedrigere Werte bei jüngeren und älteren Tieren. Diese Beobachtung steht im Einklang mit früheren präklinischen Studien an Ratten, die darauf hinwiesen, dass Stimulanzien im Vergleich zu subkortikalen Wirkungen vor der Adoleszenz eine verminderte Wirkung in den Frontalregionen des Gehirns haben (Andersenet al., 2001; Leslie et al., 2004). Erhöhte D1-Rezeptoren im präfrontalen Kortex erhöhen die Empfindlichkeit gegenüber kokainassoziierten Umgebungen / Hinweisen bei Jugendlichen, die geringere Dosen Kokain benötigen als jüngere oder ältere Tiere, um signifikante Präferenzen für Orte zu bilden (Badanic et al., 2006; Brenhouse et al., 2008a). Einmal gebildet, sind diese jugendlichen Drogen-Kontext-Assoziationen resistenter gegen Aussterben als erwachsene Assoziationen (Brenhouse und Andersen, 2008b). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Grundsatz #3 nahe legt, dass süchtig machende Verhaltensweisen in der Jugend sowohl bei gestressten als auch bei nicht gestressten Personen online sind, was teilweise auf die Reifung des präfrontalen Kortex zurückzuführen ist.

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Schlussfolgerungen

Die Exposition gegenüber frühen Widrigkeiten wird die Drogensuche innerhalb dieses Fensters in ein früheres Alter verlagern, aber ob diese Verschiebungen auf Veränderungen im Gating des Hippocampus (Frühstress), erhöhtem Dopamin im Accumbens (Frühstress) oder synaptischen Veränderungen im Hippocampus zurückzuführen sind Der präfrontale Kortex (jugendlicher Stress) muss noch bestimmt werden. Ein verzweifelt angetriebenes Modell des Drogenkonsums ohne Bremsen ist in gezeigt Figure 1. Zusammengenommen deuten die in dieser Studie überprüften Daten darauf hin, dass das Belohnungssystem verbessert wurde. Eine dysregulierte HPA-Achse kann eine Person für die zwanghafte Anwendung prädisponieren, wohingegen eine erhöhte Anhedonie das Risiko für die Anwendung und die Abhängigkeit weiter erhöht. Die normalen Bremsen, die den Substanzkonsum reduzieren und im Hippocampus und im präfrontalen Kortex zu finden sind, sind gestört und können das System sogar noch stärker als erwartet zur Drogensuche veranlassen. Diese Überprüfung liefert Hinweise darauf, dass die Exposition gegenüber unerwünschten Ereignissen im Verlauf der Entwicklung eine Person dazu veranlasst, Substanzen früher als nicht missbrauchte Personen zu missbrauchen. Das Verständnis der Rolle, die die Entwicklung beim Ausdrücken dieser Risikofaktoren spielt, wird häufig übersehen, es bedarf jedoch größerer Aufmerksamkeit, um die vollständigen Auswirkungen von Stress im frühen Leben (CSA, Trennung von Müttern) auf den Drogenmissbrauch zu verstehen. In der Tat können die Auswirkungen früher Widrigkeiten in ihrem Ausdruck verzögert sein, sie manifestieren sich jedoch plötzlich während der frühen Adoleszenz. Diese anfängliche Verzögerung kann ein falsches Gefühl der Sicherheit vermitteln, dass frühe Widrigkeiten dem Individuum wenig bis gar keinen langfristigen Schaden zugefügt haben. Diese Verzögerung kann jedoch ein Zeitfenster bieten, in dem frühzeitige Eingriffe den Einfluss von Entwicklungsproblemen verhindern können.

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Danksagung

Teilweise unterstützt durch Auszeichnungen von NARSAD (2001, 2002, 2005), NIDA RO1DA-016934, RO1DA-017846), NIMH (RO1MH-66222) und den Familien Simches und Rosenberg. MHT war ein John W. Alden Trust Investigator.

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Fußnoten

Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.

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