Entwicklungs-Bildgenetik: Verknüpfung von Dopamin-Funktion mit jugendlichem Verhalten (2014)

Gehirn Cogn. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2015 Aug 1.

Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:

Gehirn Cogn. 2014 Aug; 89: 27-38.

Veröffentlicht online 2013 Oct 17. doi:  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

 

Aarthi Padmanabhan1 und Beatriz Luna1

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Abstrakt

Die Adoleszenz ist eine Entwicklungsphase, die durch zahlreiche neurobiologische Veränderungen gekennzeichnet ist, die das Verhalten und die Gehirnfunktion signifikant beeinflussen. Die Jugend ist von besonderem Interesse aufgrund der alarmierenden Statistiken, die darauf hindeuten, dass die Sterblichkeitsraten während dieser Zeit im Vergleich zur Kindheit um das Zwei- bis Dreifache steigen, hauptsächlich aufgrund eines Höchstmaßes an Risikoverhalten, das aus erhöhter Impulsivität und Sensationslust resultiert. Darüber hinaus gibt es große ungeklärte Variabilität in diesen Verhaltensweisen, die zum Teil durch biologische Faktoren vermittelt werden. Jüngste Fortschritte in der Molekulargenetik und funktionellen Neuroimaging haben eine einzigartige und aufregende Möglichkeit geboten, den Einfluss von genetischen Faktoren auf die Gehirnfunktion beim Menschen nichtinvasiv zu untersuchen. Während Gene nicht für spezifisches Verhalten kodieren, bestimmen sie die Struktur und Funktion von Proteinen, die für die neuronalen Prozesse, die dem Verhalten zugrunde liegen, essentiell sind. Daher könnte die Untersuchung der Interaktion von Genotyp mit Messungen der Gehirnfunktion über die Entwicklung kritische Zeitpunkte beleuchten, wenn biologisch vermittelte individuelle Unterschiede in komplexen Verhaltensweisen auftreten. Hier untersuchen wir tierische und menschliche Literatur, die die neurobiologischen Grundlagen der Entwicklung von Jugendlichen im Zusammenhang mit Dopamin-Neurotransmission untersuchen. Dopamin ist von entscheidender Bedeutung, da es (1) seine Rolle bei kognitiven und affektiven Verhaltensweisen spielt, (2) seine Rolle in der Pathogenese der wichtigsten Psychopathologie und (3) die langwierige Entwicklung von Dopamin-Signalwegen im Jugendalter. Wir werden uns dann auf aktuelle Forschung konzentrieren, die die Rolle von Dopamin-verwandten Genen auf die Gehirnfunktion untersucht. Wir schlagen den Einsatz von bildgebender Genetik vor, um den Einfluss von genetisch vermittelter Dopamin-Variabilität auf die Gehirnfunktion während der Adoleszenz zu untersuchen, wobei die Grenzen dieses Ansatzes berücksichtigt werden.

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Einleitung

In der menschlichen Lebensspanne fällt die Pubertätsperiode ungefähr mit dem Beginn der Pubertät zusammen, wenn wichtige neuroendokrine Prozesse eine komplexe Reihe biologischer Veränderungen auslösen und mitmachen, einschließlich signifikanter physischer, sexueller, neurochemischer, neurofunktionaler, physiologischer, kardiovaskulärer und respiratorischer Reifung (Falkner und Tanner 1986; Romeo 2003). Diese biologischen Veränderungen interagieren wechselseitig mit der Umwelt und charakterisieren eine anfällige und dynamische Periode der physischen, psychischen und sozialen Entwicklung (Speer, 2000). Über die Arten und Kulturen hinweg gibt es charakteristische Verhaltensweisen während der Adoleszenz, einschließlich Spitzen in Sensation / Neuheitssuche, gepaart mit verminderter Schadensvermeidung, was zu einem Anstieg des riskanten Verhaltens führt (Laviola, Macri et al. 2003). Normative Erhöhungen in der Sensations- / Neuheitssuche können adaptiv sein, so dass Heranwachsende nach Unabhängigkeit außerhalb des Hauses suchen können. Mit anderen Worten, einige Risiken könnten notwendig sein, um den Übergang in die Rolle der Erwachsenen in der Gesellschaft zu erleichtern. Bestimmte Verhaltensweisen, die eine hohe subjektive Erwünschtheit haben, können jedoch auch ein Individuum schädlichen Folgen aussetzen (Speer, 2000). Daher definieren wir Risikobereitschaft als ein Verhalten mit potenziell lohnenden Ergebnissen (auch als anreizgesteuertes Verhalten bekannt), aber mit potenziell hohen negativen Folgen. Die Folgen von riskanten Verhaltensweisen, die im Jugendalter ihren Höhepunkt erreichen (z. B. Experimente mit Drogen und Alkohol, rücksichtsloses Fahren und ungeschützter Sex), können dramatisch sein, da die Mortalitäts- und Morbiditätsraten von Kindheit an deutlich ansteigen (Dahl 2004). Zusätzlich zu den Risiken der normativen Entwicklung ist die Adoleszenz oft eine Zeit, in der verschiedene psychische Erkrankungen wie Stimmungsstörungen, Drogenmissbrauchsstörungen, Essstörungen und Psychosen auftreten (Kiefer 2002; Chambers, Tayloret al. 2003; Sisk und Zehr 2005; Paus, Keshavanet al. 2008), deren Risikofaktoren nicht vollständig charakterisiert sind. Angesichts dieser Beweise ist es auch wichtig zu beachten, dass Jugendliche in der Lage sind, Entscheidungen fälliger zu fällen (Paus 2005), abstraktes Denken und oft rationales Verhalten (Steinberg, Caulfman et al. 2009). Viele der klassischen Risikoverhaltensweisen, die in der Adoleszenz beobachtet werden, stehen daher häufig im Zusammenhang mit emotionsgeladenen und / oder belohnungssüchtigen Zuständen (Casey, Getz und andere. 2008; Blakemore und Robbins 2012), Hervorhebung einer einzigartigen und universellen biologischen Vulnerabilität und Neuroplastizität, die nicht vollständig charakterisiert ist.

Trotz der Hinweise auf einen allgemeinen Anstieg des Risikoverhaltens in der Adoleszenz mit der Annahme, dass jedes Individuum seinen eigenen Höhepunkt in der Sensations- und Neuheitssuche hat, gibt es eine große Variabilität im jugendlichen Verhalten, die unerklärt bleibt. Das heißt, während einige Heranwachsende hohe Risiken eingehen, andere nicht, und die Kontexte, unter denen bestimmte Individuen Risiken eingehen, variieren. In den letzten Jahren hat sich das Feld der Genetik mit den kognitiven Neurowissenschaften zusammengeschlossen, um die neurobiologischen Grundlagen der Verhaltensvariabilität zu untersuchen. Dieser Ansatz, bekannt als "bildgebende Genetik", basiert auf der Idee, dass Gehirnfunktion und -struktur aufgrund der relativen Nähe der Gehirnfunktion zum Genotyp als intermediäre Phänotypen zwischen Genen und Verhalten dienen können (Hariri und Weinberger 2003).

Diese Übersicht konzentriert sich auf den Einfluss des Neurotransmitters Dopamin und Variationen der Dopamin-Gene auf anreizbedingte Verhaltensweisen im Jugendalter. Wir überprüfen zunächst die Literatur zur Reifung wichtiger Gehirnsysteme - nämlich der frontostriatalen Schaltkreise - und ihrer Rolle im jugendlichen Verhalten. Die Rolle von Dopamin bei der Modulation motivierter Verhaltensweisen und die langwierige Entwicklung der Dopaminfunktion im Jugendalter werden als nächstes diskutiert. Zuletzt konzentrieren wir uns auf eine Überprüfung der bildgebenden genetischen Studien unter Verwendung gemeinsamer funktioneller Polymorphismen in wichtigen Dopamin-Signalgenen, die zu einem Vorschlag für zukünftige Forschungen zur Entwicklung des Gehirns bei Jugendlichen führen.

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Incentive-getriebenes Verhalten und frontostriatale Schaltkreise in der Adoleszenz

Es gibt Hinweise darauf, dass Jugendliche dazu neigen, Anreize anders zu verwerten als Erwachsene (für Reviews siehe: Geier und Luna (2009; Ernst, Daniele et al. 2011)), was zu suboptimalen und oft riskanten Entscheidungen führt. Der Rahmen der Anreizverarbeitung von Jugendlichen hängt von der Vorstellung ab, dass Jugendliche auf mögliche Belohnungen (Steinberg 2004) und unreife kognitive Kontrolle zeigen (Yurgelun-Todd 2007), mit fortgesetzter Reifung in den Gehirnsystemen, die beiden zugrunde liegen (Casey, Getz und andere. 2008; Ernst und Fudge 2009).

Das menschliche Striatum wird als Kernknoten für die Anreizverarbeitung und daraus resultierendes Verhalten erkannt, insbesondere in der Fähigkeit, sich verändernde Umweltmerkmale zu synthetisieren und Verhaltensweisen durch Integration mit dem präfrontalen Kortex (PFC) über überlappende, aber funktionell getrennte Wege (Alexander, DeLong et al. 1986; Postuma und Dagher 2006; Di Martino, Schereset al. 2008) die unterschiedlichen Verhaltensweisen unterliegen (Tekin und Cummings 2002). Große frontal-striatale Kreisläufe funktionieren über exzitatorische Projektionen von frontalen Regionen zu spezifischen striatalen Arealen (z. B. dorsolateraler PFC zu dorsalem Nucleus caudatus, lateraler OFC zu ventromedialem Nucleus caudatus, medialer OFC zu Nucleus accumbens) und zurück über den Thalamus. Diese geschlossenen Kreisläufe führen zu zwei Hauptwegen; direkt und indirekt. Der direkte Weg, der den Thalamus entbindet, umfasst GABAerge Projektionen vom Striatum zum Mittelhirn zum inneren Segment des Globus pallidus zum Thalamus. Der indirekte Weg besteht aus GABAergen Projektionen vom Striatum zum Globus pallidus externa in den Nucleus subthalamicus, die schließlich inhibitorische Neuronen im Globus pallidus interna anregen, die den Thalamus hemmen. Somit werden bevorzugte Verhaltensweisen über den direkten Weg aktiviert, und der indirekte Weg hemmt weniger wünschenswerte und konkurrierende Wirkungen. Somit können Unreife und Störungen in der Funktion von frontostriatalen Schaltkreisen zu einer Konkurrenz zwischen den direkten und indirekten Wegen führen, was zu suboptimalen Verhaltensweisen führt.

Zu diesem Zweck weisen neurobiologische Modelle der Entwicklung von Jugendlichen darauf hin, dass ein überaktives, vom Striatum getriebenes Anreizsystem mit einem noch immer reifenden kognitiven System, das von der PFC angetrieben wird, ein funktionales Ungleichgewicht bei der optimalen Verhaltensregulation schaffen kann , aber unangemessenes Verhalten), wodurch das Risikoverhalten im JugendalterNelson, Leibenluft et al. 2005; Ernst, Pineet al. 2006; Casey, Getz und andere. 2008), für eine Zusammenfassung dieser Modelle siehe Sturman und Moghaddam, (2011)). Tatsächlich zeigen funktionelle Neuroimaging-Studien zur Anreizverarbeitung eine differentielle Striatum- und PFC-Aktivierung in der Adoleszenz relativ zum Erwachsenenalter (Björk, Knutson et al. 2004; Ernst, Nelsonet al. 2005; Galvan, Hare und andere. 2006; Björk, Smith et al. 2010; van Leijenhorst, Moor et al. 2010; Padmanabhan 2011), wobei die Mehrheit der Studien eine Zunahme der striatalen Aktivierung zusammen mit einer Abnahme der präfrontalen Rekrutierung meldete. Darüber hinaus deuten funktionelle Konnektivitätsstudien darauf hin, dass die Integration und Koordination zwischen Hirnregionen, einschließlich subkortikaler zu kortikaler Verbindungen, im Jugendalter verfeinert und effizienter wird, was zu weniger Aufgaben-irrelevanten Verbindungen führt, Verbindungen verstärkt, die zielgerichtete Aktionen unterstützen, und Redundanzen eliminiert Verbindungen (Durston, Davidson et al. 2006; Liston, Watts et al. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stevens, Pearlson et al. 2009; Hwang, Velanova et al. 2010). Tier- und postmortale Literatur des Menschen deutet auf eine Überexpression von Rezeptoren für Serotonin, Dopamin, adenergische und Endocannabinoide hin (Lidow und Rakic ​​1992), ein Höhepunkt in der Dichte von Interneuronen (Anderson, Classeyet al. 1995; Lewis 1997; Erickson und Lewis 2002) und eine Erhöhung der GABA-Konzentrationen (Hedner, Iversen et al. 1984). Diese Veränderungen verändern das exzitatorisch-inhibitorische Gleichgewicht in der neuronalen Signalgebung, das die kontrollierte Verarbeitung in das Erwachsenenalter hinein verfeinert. Schließlich erhöhte Myelinisierung in kortikalen bis subkortikalen Axonen, Veränderungen im Axonkaliber, Beschneidung von Synapsen und Rezeptoren, Zellschrumpfung und Gliaveränderungen (Yakovlev und Lecours 1967; Rakic, Bourgeoiset al. 1986; Benes, Turtleet al. 1994; Andersen 2003) Verfeinern des sich entwickelnden Gehirns und Festigen und Festigen von stark genutzten Verbindungen, während redundante oder schwach genutzte Verbindungen durch einzigartige Erfahrungen geschwächt oder eliminiert werden (Huttenlöcher 1990; Jernigan, Trauneret al. 1991; Pfefferbaum, Mathalon et al. 1994; Giedd, Blumenthalet al. 1999), zur Überprüfung siehe: (Paus 2005)). Zusammenfassend hebt die aktuelle Literatur hervor, dass Unreife in der Funktion und Integration von frontalen und striatalen Regionen auf verschiedenen Organisationsebenen zu einem ausgeprägten Phänotyp des jugendlichen Gehirns (und folglich des Verhaltens) beiträgt.

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Dopamine

Frontostriatale Schaltkreise, die affektive, kognitive und motorische Prozesse unterstützen, werden durch den Neurotransmitter Dopamin (DA) signifikant moduliert (für Reviews siehe (Schultz 2002; Wise 2004; Coolt 2008), durch die Erleichterung des direkten Weges über die Wirkung exzitatorischer DA - Rezeptoren (D1-ähnlich) und Hemmung des indirekten Weges über die Wirkung von inhibitorischen DA-Rezeptoren (D2-mögen). DA-Neuronen im Mittelhirn projizieren sowohl mittelgroße stachelige Neuronen im NAcc als auch pyramidale Neuronen im PFC, wodurch die Feuerraten dieser Neuronen moduliert werden und eine starke reziproke Beziehung zwischen Striatum und PFC hergestellt wird (Grace, Florescoet al. 2007). DA-Spiegel werden durch zwei dissoziierbare Prozesse der DA-Entladung moduliert, (1) eine konstante Hintergrundtonizität, reguliert durch Grundlinienzündung von DA-Neuronen und glutamaterge Afferenzen von kortikalen zu striatalen Regionen, und (2) eine phasische Freisetzung mit hoher AmplitudeGrace, Florescoet al. 2007). Diese beiden Mechanismen der DA-Signalübertragung führen zu unterschiedlichen Verhaltensweisen (Floresco, West et al. 2003) und werden durch Wiederaufnahme- und Abbauenzyme reguliert. Schnelle phasische Ereignisse treten als Reaktion auf belohnungsbezogene Ereignisse auf, die als wichtige Lehrsignale für die Fehlererkennung dienen und Verhaltensänderungen in Reaktion auf die Umwelt modulieren können (Schultz 1998). Langsame Veränderungen der Tonwerte von DA können ein vorbereitender Mechanismus für einen Organismus sein, um auf Umweltziele reagieren zu können, die mit Belohnung verbunden sind (Schultz 1998). Diese Systeme interagieren auch, wenn die tonische DA-Aktivität die phasische Signalübertragung auf inhibitorische Weise reguliert, und es wurde gezeigt, dass phasische DA die tonische Aktivität verstärkt (Niv, Dawet al. 2007).

Das DA-System verändert sich signifikant im Vergleich zum Jugendalter, was aus mehreren Gründen für das Verhalten von Jugendlichen relevant ist. Erstens unterstützt die DA-Signalgebung das Verstärkungslernen, indem es die Stärke von Synapsen abstimmt und dadurch die Plastizität beeinflusst. Zweitens beeinflusst die DA-Modulation der striatalen und präfrontalen Funktion affektive und motivierte Verhaltensweisen, die in der Adoleszenz verändert sind. Schließlich sind Anomalien der DA-Signalübertragung in die Pathophysiologie neuropsychiatrischer Erkrankungen involviert, die häufig im Jugendalter auftreten (z. B. Schizophrenie, Drogenmissbrauch). Die Literatur, die die Entwicklung von DA-Funktionen und Implikationen für jugendliches Verhalten umfasst, wurde an anderer Stelle eingehend untersucht (Speer 2000; Chambers, Tayloret al. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010; Luciana, Wahlström et al. 2012) und ist im Folgenden zusammengefasst. Ein Großteil der Evidenz über das DA-System in der Adoleszenz stammt von nicht-menschlichen Primaten- und Nagetiermodellen, und die Ergebnisse sind nicht einfach. Unter Berücksichtigung dieser Einschränkung wird die einschlägige Literatur im Folgenden kurz zusammengefasst, um einen allgemeinen Trend aufzuzeigen, der sich auf das jugendliche Verhalten auswirken könnte.

Ein Aktivitätsmaximum von DA-Neuronen des Mittelhirns wurde im Rattenmodell dokumentiert (McCutcheon, White et al. 2009), was auf einen allgemeinen Anstieg der DA-Spiegel hindeutet. Andere Studien haben einen Anstieg der tonischen DA-Konzentrationen in der späten Adoleszenz mit einem anschließenden Rückgang des Erwachsenenalters festgestellt ((Badanich, Adler et al. 2006; Philpot, Wecker et al. 2009). Nicht-menschliche Primatenstudien zeigen, dass die höchsten Konzentrationen von DA während der Adoleszenz im PFC liegen, bevor sie im Erwachsenenalter abfallen (Goldman-Rakic ​​und Brown 1982). In Post-Mortem-Studien an Menschen steigen die DA-Spiegel im Striatum bis zur Adoleszenz an und nehmen dann ab oder bleiben gleich (Haycock, Beckeret al. 2003). In einer Studie waren die extrazellulären Spiegel von DA in der NAcc im Jugendalter niedriger als im Erwachsenenalter (Cao, Lotfipouret al. 2007). Dopaminerge Innervation zu den PFC-Spitzen in der Adoleszenz (Rosenberg und Lewis 1995; Benes, Taylor et al. 2000), wobei der größte Anstieg in der kortikalen Schicht III stattfindet, einer Region, die stark an der kognitiven Verarbeitung beteiligt ist (Lewis und Gonzalez-Burgos 2000). Diese Veränderungen treten sowohl in der Länge der einzelnen Axone als auch in der Gesamtzahl der hervorstehenden Axone auf (Rosenberg und Lewis 1994; Lambe, Krimeret al. 2000). Es gibt auch eine Zunahme der Dichte von Synapsen zwischen DA-Neuronen und Pyramidenneuronen in der Schicht III des Kortex (Lambe, Krimeret al. 2000) sowie einen Höhepunkt in der glutamatergen Konnektivität von PFC zu NAcc, speziell in D1exprimierende Neuronen (Brenhouse, Sonntag et al. 2008). Hinsichtlich der Rezeptordichten legt die Forschung an nicht-menschlichen Primaten nahe, dass die Dichte von D1 und D2 Rezeptoren in PFC erhöhen sich mit unterschiedlichen Raten, mit D1 Rezeptordichte zeigt frühere Peaks als D2, die ihren Höhepunkt in der späten Adoleszenz / frühen Erwachsenenalter (Tseng und O'Donnell 2007). Eine Post-Mortem-Studie ergab, dass D1 Die Rezeptordichten liegen um 14-18 Jahre (Weickert, Webster et al. 2007), danach rückläufig. Ein Peak in Zellen, die D enthalten1 Rezeptoren in der PFC wurde auch dokumentiert (Andersen, Thompsonet al. 2000; Weickert, Webster et al. 2007). Im Striatum sind Spitzen in beiden D1 und D2 Rezeptoren treten in der Kindheit auf und beginnen in der Adoleszenz abzunehmen, was sich sowohl in der Tier- als auch in der menschlichen Arbeit zeigt (Seeman, Bzowej et al. 1987; Lidow und Rakic ​​1992; Montague, Lawler et al. 1999; Andersen, Thompsonet al. 2002). Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass die DZ-Dichten im dorsalen, aber nicht im ventralen Striatum (wo die Werte gleich bleiben) im Jugendalter abnehmen (Teicher, Andersenet al. 1995). Die Forschung an DA-Transportern war im Mittelhirn inkonsistent, was darauf hindeutet, dass keine konsistente EntwicklungMoll, Mehnert et al. 2000), steigt im Jugendalter (Galineau, Kodas et al. 2004), und Spitzen in der späten Kindheit (Coulter, Happe et al. 1996). Andere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die DA-Transporter im Striatum bis in die späte Kindheit zunehmen und während der Adoleszenz stabil bleiben (Coulter, Happe et al. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas et al. 2004).

Zusätzlich zu dieser Komplexität wurden Reifungsänderungen der DA-Funktion nicht direkt auf Verhaltensweisen in der Adoleszenz abgebildet, was eine umfassende Untersuchung der Interaktion verschiedener Aspekte des DA-Systems (z. B. Rezeptoren, Clearance, Innervation) und deren direkte Auswirkungen auf das Verhalten nahelegt (Speer 2011; Luciana, Wahlström et al. 2012). Zum Beispiel kann die Erhöhung der tonischen DA während der Adoleszenz die Regulation der phasischen Reaktion als Reaktion auf hervorstechende oder lohnende Information beeinflussen (zur Übersicht siehe (Luciana, Wahlström et al. 2012)), aber das wurde nicht empirisch getestet. Es wird postuliert, dass das DA-System im Jugendalter eine "funktionale Obergrenze" im Vergleich zur Kindheit oder zum Erwachsenenalter hat (Chambers, Tayloret al. 2003), aufgrund von Spitzen im Mittelhirn-DA-Zellbrand, Gesamttonikus, Innervation sowie erhöhte Rezeptordichten. Die Erwachsenenliteratur weist darauf hin, dass eine zunehmende DA-Signalgebung durch die Verabreichung von DA- oder DA-Agonisten neuheitssuchendes und exploratives Verhalten erhöht, während die Verringerung der DA-Signalgebung mit Antagonisten solche Verhaltensweisen stoppt (Pijnenburg, Honig et al. 1976; Fouriezos, Hansson et al. 1978; Le Moal und Simon 1991). Diese frühen Befunde weisen auf ein hypothetisches Modell der jugendlichen DA-Funktion hin, wobei eine insgesamt erhöhte DA-Signalgebung zu erhöhter Motivation oder ansatzähnlichem Verhalten führt - aufgrund einer verstärkten Aktivierung des direkten Weges und einer Hemmung des indirekten Weges. Andere Hinweise auf eine veränderte DA in der Adoleszenz deuten darauf hin, dass adulte Nagetiere verstärkt verstärkende Wirkung auf Medikamente haben, die die DA-Freisetzung beeinflussen, wie Alkohol, Nikotin, Amphetamine und Kokain (Adriani, Chiarottiet al. 1998; Laviola, Adriani et al. 1999; Adriani und Laviola 2000; Badanich, Adler et al. 2006; Shram, Funket al. 2006; Frantz, O'Dell et al. 2007; Mathews und McCormick 2007; Brenhouse und Andersen 2008; Varlinskaya und Speer 2010). Jugendliche zeigen auch eine verminderte aversive Reaktion auf Missbrauchsstoffe (z. B. mildere Entzugsreaktionen, verminderte psychomotorische Effekte) (Speer 2002; Doremus, Brunell et al. 2003; Levin, Rezvaniet al. 2003) und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber DA-Rezeptorantagonisten (Spear, Shalabyet al. 1980; Speer und Bremse 1983; Teicher, Barber et al. 1993). Die Forschung an erwachsenen Menschen- und Tiermodellen hat gezeigt, dass mittlere Pegel der DA-Signalgebung sowohl in PFC als auch in Striatum für eine optimale Leistung notwendig sind, nach einer Yerkes-Dodson-umgekehrten U-förmigen Dosis-Antwort-Kurve der DA-Signalgebung und des Verhaltens (Robbins und Arnsten 2009; Cools und D'Esposito 2011). Nach diesem Modell können erhöhte DA-Werte im Jugendalter die Schwelle überschreiten, die für ein optimales Funktionieren erforderlich ist (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Die DA-Signalgebung in der Adoleszenz kann auch durch Unterschiede in der Reifung der subkortikalen Systeme relativ zur kortikalen beeinflusst und beeinflusst werden, und ein funktionelles Ungleichgewicht im jugendlichen Gehirn, das durch Striatalsignalgebung mit Unreife in der PFC-gesteuerten Regulation (Chambers, Tayloret al. 2003; Ernst, Pineet al. 2006).

Trotz eines allgemeinen Höhepunkts der DA-Signaltransduktion und allgemeiner Reifungsprozesse, die in der Adoleszenz auftreten, gibt es eine erhebliche individuelle Variabilität sowohl bei der DA-Signalgebung als auch bei DA-beeinflusstem Verhalten, wahrscheinlich aufgrund einer Kombination von genetischen und Umweltfaktoren (Depue und Collins 1999; Frank und Hutchison 2009). Das Verständnis der Natur dieser individuellen Unterschiede kann eine signifikante Vorhersagekraft haben. Zum Beispiel können Jugendliche mit einem höheren Niveau an tonischen DA-Spiegeln, höheren DA-Rezeptordichten und niedrigeren Raten an DA-Clearance und -Degradation in DA-moduliertem Verhalten (z. B. Empfindungs- / Neuheitssuche) stärker eingreifen als Jugendliche mit verringerter DA-Signalisierung und Verfügbarkeit (Zur Bewertung siehe (Luciana, Wahlström et al. 2012)). Diese hypothetischen Muster basieren auf früheren Studien an Erwachsenen, die die Bedeutung des Ausgangszustands des DA-Systems hervorheben, der von Person zu Person variiert. Zum Beispiel beeinträchtigen erhöhte DA - Spiegel bei Personen mit hohen Ausgangs - DA - Werten die kognitive Leistungsfähigkeit (vielleicht schieben sie sie über die Spitze der invertierten U - Kurve), während Verbesserungen bei Personen mit niedrigeren Ausgangswerten (näher an der Spitze der Kurve) (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattayet al. 2007; Cools, Frank et al. 2009). Während dieses Modell zu einfach ist, verwenden wir es als einen Rahmen, um die genetischen Faktoren zu untersuchen, die die Variabilität der DA-Funktion steuern, und wie diese Faktoren mit normativen Veränderungen über die Entwicklung interagieren können. Nach diesem Modell ist es möglich, dass interindividuelle Unterschiede in der Adoleszenz im Vergleich zu den Unterschieden im Erwachsenenalter aufgrund der Reifung im DA-System einzigartig sind.

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Entwicklung bildgebende Genetik

Methodisch ist die Charakterisierung der Natur neurochemischer Systeme in der menschlichen Entwicklung eine Herausforderung, da pharmakologische und andere invasive Verfahren (dh PET) typischerweise nicht zur Untersuchung von sich entwickelnden Populationen verwendet werden können. In dem Bemühen, biologisch plausible und überprüfbare Hypothesen über den Einfluss von DA auf die Gehirnfunktion zu entwickeln, konzentrierten sich die jüngsten Bemühungen auf die Identifizierung von Varianten im menschlichen Genom, die die Proteinfunktion und anschließend die zelluläre und systemische Hirnfunktion direkt beeinflussen. Die Forscher haben funktionelle und strukturelle bildgebende Verfahren als Zwischenphänotypen verwendet, um den Einfluss der genetischen Variabilität auf das menschliche Verhalten besser zu verstehen (Hariri und Weinberger 2003). Dieser Ansatz basiert auf der Vorstellung, dass genetische Einflüsse auf das Verhalten durch Änderungen der zellulären und systemischen Funktionsebenen im Gehirn vermittelt werden. In der Tat hat die Untersuchung des Einflusses genetischer Polymorphismen auf die Gehirnfunktion oder "bildgebende Genetik" bereits beträchtliche Einblicke in den Einfluss genetisch bedingter Variabilität auf die Gehirnphysiologie geliefert (z. B.Hariri und Weinberger 2003; Braun und Hariri 2006; Drabant, Haririet al. 2006; Hariri und Lewis 2006)). Siehe jedoch: (Flint und Munafo 2007; Walters und Owen 2007; Kendler und Neale 2010) für Einschränkungen und Überlegungen zu diesem Ansatz. Die Grundlage für bildgebende Genetikstudien ist, dass die Bildgebung des Gehirns mit ihren prägnanten methodologischen Werkzeugen und ihrer Fähigkeit, detaillierte strukturelle und funktionelle Informationen abzuleiten, besonders vielversprechend ist, um die Auswirkungen von Genen auf das Verhalten zu verknüpfen. Angesichts der Tatsache, dass die Entwicklung des DA-Systems einige Individuen mehr als andere beeinflusst und dass genetische Effekte wahrscheinlich nicht statisch sind und sich über die Lebensspanne verändern, hat das Studium des Einflusses genetisch bedingter Variabilität des DA-Systems auf die Gehirnentwicklung ein großes Potenzial aufzuklären die biologische Basis individueller Verhaltensunterschiede sowie das Risiko für die Entwicklung von Psychopathologie.

Varianten in Genen, die für verschiedene DA-verwandte Proteine ​​kodieren, wurden früher mit interindividuellen Unterschieden in der frontostriatalen Hirnfunktion und -struktur assoziiert (zBBertolino, Blasi et al. 2006; Drabant, Haririet al. 2006; Yacubian, Sommer und andere. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Aarts, Roelofs et al. 2010), und mit Variabilität in Verhaltensphänotypen, die relevant sind für das Studium der Adoleszenz einschließlich Impulsivität, Neuheit suchen, aggressive Merkmale, Exekutivfunktion, Anreizverarbeitung, Drogenmissbrauch und die Ätiologie von neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie, ADHS und Parkinson-Krankheit (Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtensteinet al. 2003; Enoch, Schuckit et al. 2003; Lee, Laheyet al. 2007), zur Überprüfung siehe (Nemoda, Szekely et al. 2011)). In den folgenden Abschnitten behandeln wir Neuroimaging-Studien von häufigen funktionellen Polymorphismen in Genen, die die DA-Signalgebung beeinflussen. Wir werden Studien von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) und variablen Nukleotid-Tandem-Repeat (VNTR) Polymorphismen diskutieren. Wir konzentrieren uns speziell auf bildgebende genetische Studien mit funktionellen und strukturellen Magnetresonanztomographie (MRI und fMRI). Hinweise auf Verhaltensassoziationen mit DA-verwandten Genen wurden an anderer Stelle eingehend untersucht (zBNemoda, Szekely et al. 2011; Cormier, Müllner et al. 2013) konzentrieren wir uns ausschließlich auf die bildgebende Genetikforschung. Obwohl sich dieser Aufsatz auf die normative Entwicklung konzentriert, haben wir die wichtigsten Ergebnisse der Entwicklungsforschung im Bereich der bildgebenden Genetik bei typischen Entwicklungs - und Entwicklungsstörungen, an denen DA beteiligt ist (wie Schizophrenie und ADHS), zusammengefasst Tabelle 1.

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DA-Rezeptor-Gene (DRD1, DRD2 und DRD4)

Die Verteilung von beiden D1- (D1 und D5) und D2 (D2, D3, D4) ähnliche Rezeptoren im Gehirn führen zu einem komplexen Gleichgewicht der exzitatorisch-inhibitorischen neuronalen Signalwege, die einen starken Einfluss auf die frontostriatale Funktion und Konnektivität ausüben, wobei die größte Dichte von Rezeptoren im Striatum liegt. Beide D1 und D2ähnliche Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt und dienen entgegengesetzten Rollen, erhöhen bzw. hemmen zyklisches Adenosinmonophosphat, wodurch die Aktivität des Neurons angeregt oder inhibiert wird. D1 und D2 Rezeptoren haben somit komplementäre Rollen. D1 Stimulation der Rezeptoren ermöglicht die Online-Pflege von Informationen und die Stabilisierung von funktionellen Zuständen und D2 Die Rezeptorbindung ist an der flexiblen Aktualisierung von Informationen beteiligt und ermöglicht den Übergang zwischen funktionellen Zuständen (Seamans, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz und Seamans 2002; Seamans und Yang 2004). D1 Rezeptoren sind auf dem direkten Weg häufiger vorhanden, stimulieren GABAerge Neuronen als Reaktion auf bevorzugte Verhaltensweisen und D2 im indirekten Weg, die GABAerge Neuronen inhibieren und die inhibitorische Wirkung des indirekten Weges reduzieren. Erhöht in beiden D1 und D2 Rezeptoren, wie sie in der Adoleszenz gesehen werden, können daher eine gesamte erregende Wirkung auf das Gehirn haben, was zu einer Zunahme von Verhaltensweisen führen kann, die DA-abhängig sind (wie Belohnung und Neuheitssuche).

In der PFC, D1 Rezeptoren wirken auf glutamaterge Pyramidenzellen und erhöhen damitFarde, Halldin et al. 1987; Goldman-Rakic ​​1990; Lidow, Goldman-Rakicet al. 1991). Gleichzeitig D1 Rezeptoraktivierung auf lokalen GABAergen (inhibitorischen) Interneuronen dient dazu, irrelevante glutamaterge Inputs zu inhibieren (Durstewitz, Seamans et al. 2000). Begrenzte Forschung hat Polymorphismen des D untersucht1-Rezeptorgen (DRD1) in Bezug auf die Struktur / Funktion des Gehirns. Eine Studie unter Verwendung von Erwachsenen zeigte eine veränderte präfrontal-parietale funktionelle Konnektivität während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe bei schizophrenen Patienten, die für die Studie genotypisiert wurden DRD1 Dde I-Einzelnukleotid-Polymorphismus, bestehend aus einer A- bis G-Substitution in der 50-UTR (Tura, Turneret al. 2008). AG Heterozygoten, die D erhöht haben1 -Rezeptoren zeigten eine erhöhte Rekrutierung von DLPFC relativ zu AA-Homozygoten, die eine weiter verbreitete Gruppe von Gehirnregionen in Anspruch nahmen. Diese Ergebnisse stimmen mit anderen Arbeiten überein, die nahelegen, dass ein erhöhter präfrontaler DA-Ton zu einer verbesserten kognitiven Leistung und effizienteren präfrontalen Signalgebung führt (zBEgan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003)).

Der D2 Rezeptor, der im Striatum relativ zu PFC exprimiert wird, übt einen starken Einfluss auf die frontostriatale Konnektivität aus, sowohl durch Hemmung der exzitatorischen als auch durch die Desinhibierung inhibitorischer Signalwege (Cepeda und Levine 1998; Goto und Gnade 2005). D2 Rezeptoren haben zwei verschiedene Isoformen, die kurze Isoform (D2-S) wirkt hauptsächlich als präsynaptischer Autorezeptor, der die DA - Freisetzung hemmt, während die lange Isoform (D2-L) dient primär zur Hemmung der postsynaptischen Zelle (Centonze, Grande et al. 2003). Verminderte D2 Autorezeptor-Funktion erhöht die DA-Freisetzung und Individuen mit vermindertem D2-S zeigen erhöhte Neuheitssuch- und Belohnungsreaktivität (Zald, Cowanet al. 2008; Pecina, Mickeyet al. 2012). Funktionelle Polymorphismen im Gen, das für das D kodiert2 Rezeptor (DRD2), die die mRNA-Transkription des Proteins beeinflussen, und schließlich seine Funktion identifiziert wurden, einschließlich -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 und rs1076560 (Zhang, Bertolinoet al. 2007). Polymorphismen, die D beeinflussen2 Die Bindung umfasst den DRD2 / ANNK1 TaqIA, einen Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus, der zu einer Substitution von Glu zu Lys in dem benachbarten ANNK1-Gen führt, und den -141C Ins / Del SNP, der in der Promotorregion des DRD2-Gens lokalisiert ist. Das TaqI A1-Allel und das Del-Allel wurden mit verminderter striataler D2-Bindung assoziiert (Arinami, Gao et al. 1997; Edles 2000), obwohl eine Studie eine molekulare Heterosis mit dem TaqIA - Polymorphismus nahe legt, wobei D2 Dichte in Heterozygoten relativ zu Homozygoten (Pohjalainen, Nagrenet al. 1999). So wurden die Del- und A1-Allele im Erwachsenenalter mit einer erhöhten Belohnungsreaktivität im ventralen Striatum assoziiert (Cohen, Younget al. 2005; Forbes, Brown et al. 2009). Das A1-Allel wurde auch mit verminderter präfrontaler Aktivierung und Konnektivität in frontostriatalen Schaltkreisen während des Aufgabenwechsels in Verbindung gebracht (Stelzel, Basten et al. 2010).

Im Gegensatz zur Erwachsenenforschung haben die wenigen Studien, in denen nur jugendliche Teilnehmer eingesetzt wurden, gefunden, dass das A1-Allel mit einer verminderten Belohnungsreaktivität bei ventralen Patienten assoziiert ist (Stice und Dagher 2010) und dorsal (Stice, Spoor et al. 2008) Striatum. In der Jugend, wenn es eine höhere Dichte von D gibt2 Rezeptoren, die Beziehung zwischen Gehirnaktivierung und D2 Die Rezeptorverfügbarkeit könnte früheren Befunden mit pharmakologischen Interventionen, die auf D zielen, entsprechen2 Rezeptoren (Kirsch, Reuteret al. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg et al. 2012), was auf ein Alter durch Genotyp-Interaktion hindeutet, das noch empirisch getestet werden muss.

Der D4 Rezeptor ist D2ähnlich und wird sowohl auf postsynaptischen striatalen Neuronen als auch auf präsynaptischen kortikostriatalen glutamatergen Afferenzen exprimiert. Begrenzte Beweise deuten darauf hin, dass D4 Rezeptoren entwickeln sich ähnlich wie D2 Rezeptoren (mit Spitzen in der späten Kindheit und anschließende Rückgänge in das Erwachsenenalter) (Tarazi, Tomasini et al. 1998). Das Gen (DRD4) das kodiert für das D4 Rezeptor hat mehrere funktionelle Polymorphismen, von denen das 48-Basenpaar VNTR im Exon 3, das am häufigsten in einer 7-Repeat- oder 4-Repeat-Variante resultiert, häufig untersucht wird. Das 7-Repeat-Allel ist assoziiert mit einer verminderten postsynaptischen Inhibierung von DA aufgrund reduzierter cAMP-Reduktionswirksamkeit, was zu einer Enthemmung striataler Neuronen führt (Asghari, Sanyalet al. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001), und im Zusammenhang mit dem 4-Repeat-Allel (Schoots und Van Tol 2003; Forbes, Brown et al. 2009; Stice, Yokumet al. 2012). Ein SNP in der DRD4 Gen (rs6277, -521 SNP) führt zu einer 40% -Reduktion der RNA-Transkription für das T-Allel relativ zum C-Allel (Okuyama, Ishiguro et al. 1999), obwohl eine andere Studie keine UnterschiedeKereszturi, Kiraly et al. 2006). Bis heute hat eine Bildgebungsstudie berichtet, dass Individuen, die homozygot für das C-Allel sind, eine erhöhte mediale PFC / anteriore Cingulum-Aktivierung während der Verarbeitung der Belohnungsgröße zeigen (Camara, Kramer et al. 2010). Nur der DRD4-VNTR wurde in sich entwickelnden Populationen untersucht, wobei das 7-Repeat-Allel mit verringerter kortikaler Dicke in der PFC von Kindern assoziiert wurde (Shaw, Gornicket al. 2007), erhöhte striatale Aktivierung zu Anreizen bei Kindern und Jugendlichen als Angstmoderator bei Jugendlichen (Perez-Edgar, Hardee et al. 2013), und verringerte Aktivierung zu Nahrung Belohnungen als Moderator der Gewichtszunahme bei Jugendlichen (Stice, Yokumet al. 2010). Die Auswirkungen dieses Polymorphismus auf die Gehirnfunktion in der Adoleszenz können daher mit den Befunden für Erwachsene übereinstimmen.

Zusammengefasst zeigen diese Studien, dass funktionelle Varianten in DA-Rezeptorgenen die frontostriatale Hirnfunktion bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen getrennt beeinflussen. Bislang haben jedoch keine Studien den Einfluss dieser Polymorphismen auf die Entwicklung untersucht. Aktuelle Forschungsergebnisse legen nahe, dass D1 und D2 Die Rezeptordichte ist in der späten Kindheit am höchsten, was darauf hindeutet, dass die Rezeptordichte im Jugendalter höher ist als im Erwachsenenalter. Nach dem invertierten U-Modell erhöhte D1 und D2 Die Verfügbarkeit von Rezeptoren kann zu einem verstärkten Wettbewerb zwischen den direkten und indirekten Wegen führen, die bei Jugendlichen mit einer höheren Rezeptorverfügbarkeit zu Beginn der Studie verstärkt auftreten können, was zu einem allgemein unorganisierten Verarbeitungssystem führt.

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DA-Inaktivierungsgene (COMT, DAT1)

Funktioneller Polymorphismus in der COMT Gen

Catechol-O-Methyltransferase (COMT), ein Enzym für Katecholamin-Katabolismus, ist entscheidend für die Regulation des DA-Umsatzes in der PFC, wo DA-Transporter knapp sind (Hong, Shu-Leong et al. 1998; Matsumoto, Weickert et al. 2003). Innerhalb des COMT-Gens (COMT) ist ein Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP), der zu einem Methionin führt (versiegelte ) zu Valin (Welle) Substitution am Codon 158 (Tunbridge 2010). Die COMT-Wert Allel ist mit einer hohen enzymatischen Aktivität und folglich niedrigen synaptischen Dopaminspiegeln assoziiert, wohingegen die COMT erfüllt Allel führt zu etwa einem Drittel weniger Enzymaktivität und folglich zu hohem synaptischem Dopamin (Chen, Lipska et al. 2004). Heterozygoten zeigen Zwischenstufen von COMT Aktivität. Trotz der vorherrschenden Meinung in der PFC, die COMT val158met Polymorphismus ist auch mit Downstream-Effekten auf die DA-Aktivität des Mittelhirns assoziiert (Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005).

Das COMT val158met SNP wurde im Zusammenhang mit der frontostriatalen Aktivierung bei kognitiven Aufgaben (Egan, Goldberg et al. 2001; Bilder, Volawka et al. 2002; Malhotra, Kestler et al. 2002; Goldberg, Eganet al. 2003; Mattay, Goldberg et al. 2003; Diamond, Briandet al. 2004) einschließlich Arbeitsspeicher, Antwortsperrung, Set-Shifting und Belohnungsverarbeitung. Beweise legen nahe, dass Personen mit der versiegelte Allel zeigen eine effizientere kortikale Funktion (zB (Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005)) sowie belohnungsbedingte Erhöhungen der striatalen Aktivierung (Yacubian, Sommer und andere. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009) relativ zu Einzelpersonen mit Welle Allel Darüber hinaus interagieren zunehmende DA-Ebenen mit der COMT val158met SNP im Einklang mit dem mutmaßlichen invertierten U-Modell mit versiegelte Individuen, die eine verminderte kortikale Leistungsfähigkeit bei kognitiven Kontrollaufgaben zeigen Welle Einzelpersonen, die Verbesserungen demonstrieren (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattayet al. 2007). Basierend auf diesen Nachweisen wird vermutet, dass Jugendliche, die im Vergleich zu Erwachsenen einen erhöhten DA - Spiegel aufweisen, in Abhängigkeit von der Krankheit einem ähnlichen Muster folgen können COMT Genotyp wie die pharmakologischen Studien bei Erwachsenen. Das sind Jugendliche, die das tragen versiegelte Das Allel kann die optimalen Schwellenwerte überschreiten, was zu einer weniger effizienten kortikalen Funktion führen kann Welle (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Es ist daher möglich, dass interindividuelle Unterschiede differenziell als Funktion des relativen DA über die Entwicklung basierend auf dem Genotyp (z. B. der Welle Allel kann der kognitiven Funktion zu einem früheren Zeitpunkt in der Entwicklung einen relativen Vorteil verschaffen, wenn der DA-Spiegel höher ist als im Erwachsenenalter. In begrenzten Untersuchungen wurde jedoch der Einfluss der untersucht COMT val158met Polymorphismus im jugendlichen Gehirn, und diese ersten Studien sind gemischt und bedürfen der Replikation. Während einer visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe bei Personen im Alter zwischen 6 und 20,Dumontheil et al. (2011)zeigten, dass die Aktivierung in Frontal - und Parietalregionen im Verlauf der Entwicklung bei Individuen, die homozygot sind, zugenommen hat Welle Allel, aber nicht versiegelte Träger, was auf eine verzögerte Entwicklung der kognitiven Funktion bei Personen mit Welle Allel Val/Welle Homozygoten zeigten auch eine langsamere kortikale Ausdünnung über der Entwicklung im hinteren Parietalkortex, was möglicherweise auf ein langsameres Beschneiden und eine relative Ineffizienz in der kortikalen Verarbeitung zurückzuführen ist. COMT Effekte in der Pubertät wurden auch in Studien der strukturellen und funktionellen Konnektivität bei Jugendlichen mit der Welle Allel mit erhöhter Integrität der weißen Substanz und verminderter Perfusionsrate im Ruhezustand im Vergleich zu versiegelte (Thomason, Waugh et al. 2009; Thomason, Doughertyet al. 2010), obwohl diese Studien nicht ohne Vergleichsgruppen für Erwachsene waren. Schließlich zeigte eine Lebensdauerstudie (von 6 bis 84 Jahren) ein verringertes Volumen der grauen Substanz im ventralen PFC in getroffen / erfüllt Einzelpersonen relativ zu val / val aber kein Alter nach Genotyp-Interaktionen (Williams, Gattet al. 2008).

Funktioneller Polymorphismus in der DAT1 Gen

Der DA-Transporter (DAT) wird hauptsächlich im Striatum exprimiert und ist für die Wiederaufnahme der DA verantwortlich, wobei DA nach der Freisetzung aus dem extrazellulären Raum entfernt wird (Jaber, Bloch et al. 1998). Ein VNTR-Polymorphismus in dem für DAT kodierenden Gen (DAT1 or SLC6A3) führt zu Allelen zwischen 3- und 13-Wiederholungen einer 40-Basenpaarsequenz in ihrer nicht translatierten 3-Region (Vandenbergh, Persicoet al. 1992) als kodierende Region sind Varianten eher selten. Die DAT-Bindungsstellendichte für die häufigsten Repeat-Allele (9-Repeat und 10-Repeat) ist für das 9-Repeat-Allel signifikant geringer als für das 10-Repeat-Allel, wobei das 9-Repeat-Allel mit einer reduzierten DAT-Expression und einer stärkeren striatalen Synaptik verbunden ist DA (Fuke, Suo et al. 2001; Mill, Asherson et al. 2002; VanNess, Owens et al. 2005), obwohl einige Studien das Gegenteil vermuten lassen (Mill, Asherson et al. 2002; van de Giessen, de Win et al. 2009). Ein niedrigerer DAT-Ausdruck reduziert die synaptische DA-Clearance und erhöht dadurch die DA-Spiegel (Cagniard, Balsam et al. 2006; Cagniard, Beeleret al. 2006). Die FMRI-Forschung verbindet das 9R-Allel am konsequentesten mit einer erhöhten Belohnungsreaktivität im Striatum (Yacubian, Sommer und andere. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Forbes, Brown et al. 2009). Obwohl DAT hauptsächlich in Striatum exprimiert wird, assoziiert das 9-Repeat-Allel nachweislich mit einer erhöhten ventralen striatalen und dorsomedialen PFC-Aktivierung während der Aktualisierung des Arbeitsspeichers und der Taskumschaltung (Aarts, Roelofs et al. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo et al. 2010) und erhöhte PFC-Aktivierung während der inhibitorischen Kontrolle, was als Unterstützung für eine verbesserte inhibitorische Kontrolle (Congdon, Lesch et al. 2008; Congdon, Constable et al. 2009). Entwicklungsstudien mit dem DAT1 Polymorphismus legen nahe, dass typischerweise Jugendliche mit dem 9-Repeat-Allel eine reduzierte Aktivierung von präfrontalen und striatalen Regionen während der inhibitorischen Kontrolle zeigen (Braet, Johnsonet al. 2011) und Belohnungsvorhersage (Paloyelis, Mehta et al. 2012). Diese Ergebnisse legen nahe, dass der DAT1-Genotyp das System in der Adoleszenz - mit dem 9-Repeat-Allel, das zu einer verringerten striatalen und kortikalen Reaktivität führt - im Erwachsenenalter unterschiedlich beeinflusst, wenn das 9-Repeat-Allel mit einer erhöhten Aktivierung assoziiert ist. Es ist möglich, dass in der Adoleszenz, wenn zu hohe DA-Konzentrationen vorhanden sind, Individuen, die das 9-Repeat-Allel tragen, eine Überfülle an synaptischer DA-Verfügbarkeit aufweisen, was entgegengesetzte Auswirkungen auf die Gehirnfunktion haben kann als im Erwachsenenalter.

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Gen-Gen-Interaktionen

Die bildgebende Genetik hat sich hauptsächlich auf einzelne funktionelle Polymorphismen in Kandidatengenen konzentriert. Die Komplexität des DA-Systems, die unterschiedlichen Reifungsraten verschiedener Aspekte des Systems, die Wechselwirkungen der verschiedenen Komponenten des Systems und die Interaktion des DA-Systems mit anderen Gehirnprozessen deuten darauf hin, dass Geneffekte wahrscheinlich nicht unabhängig voneinander sind dichotom. Forscher haben in jüngerer Zeit damit begonnen, Interaktionen zwischen oder kumulative Wirkungen mehrerer Gene zu untersuchen. Angesichts der Tatsache, dass verschiedene Aspekte des DA-Systems in der Adoleszenz erhöht oder verändert werden und dass einzelne Geneffekte im Gehirn des Jugendlichen unterschiedlich ausgeprägt sein können, ist es auch möglich, dass sich die Gen-Interaktionen im adoleszenten Gehirn unterscheiden. Unter der Annahme gleicher Effektstärken für jeden Polymorphismus zeigten frühere Studien Effekte auf die Aktivierung des Gehirns als eine Funktion von Interaktionen zwischen Genen (Bertolino, Blasi et al. 2006; Yacubian, Sommer und andere. 2007; Bertolino, Diet al. 2008; Dreher, Kohn et al. 2009). Zum Beispiel haben frühere Studien additive Effekte der COMT val158met SNP und die DAT1 3'VNTR während der Belohnungs-Antizipation und der Outcome-Phasen der Belohnungsverarbeitung sowohl in PFC als auch in Striatum, wobei eine erhöhte Aktivierung berichtet wird, die mit Genotypen assoziiert ist, die eine erhöhte DA-Verfügbarkeit aufweisen (Yacubian, Sommer und andere. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009). Aufgrund der begrenzten Fallzahlen haben diese Studien jedoch nur zwei Polymorphismen untersucht. In jüngerer Zeit haben Forscher den Einfluss verschiedener DA-Gene auf die Gehirnfunktion während der Belohnungsverarbeitung unter Verwendung eines "Multilocus Composite Score" (Plomin, Haworthet al. 2009), wobei jedem Teilnehmer eine einzige additive Punktzahl zugewiesen wird, die auf relativen Niveaus der DA-Signalgebung basiert. Die Idee hinter diesem Ansatz ist, dass die Kombination mehrerer funktionell relevanter Gene durch einen kumulativen Profilwert mehr Variabilität erklären kann als einzelne Loci, die unabhängig voneinander nicht signifikante Effekte haben können. Diese Forschung, die COMT-, DAT1- und DA-Rezeptor-Genotypen kombiniert, hat eine erhöhte ventrale striatale Reaktivität als eine Funktion der zunehmenden DA-Signalgebung im Erwachsenenalter gezeigt (Nikolova, Ferrellet al. 2011) und Caudate und Putamen in der Adoleszenz (Stice, Yokumet al. 2012) während des Erhaltens der finanziellen Belohnungen. Die Replikation dieser Ergebnisse und die Erforschung von Gen-Interaktionen im Vergleich zur Entwicklung ist notwendig, um die kumulativen Effekte des Genotyps besser zu verstehen.

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Überlegungen und zukünftige Richtungen für Studien zur bildgebenden Genetik

Die genetische Grundlage für komplexe Verhaltensmerkmale ist wahrscheinlich eine Folge allelischer Variation über viele Gene / Polymorphismen hinweg und ihrer Interaktionen untereinander und mit der Umwelt. Die Mehrheit der bildgebenden Genetikforschung hat sich auf Assoziationen zwischen der Gehirnfunktion und einzelnen oder einer Handvoll Genen oder Polymorphismen konzentriert. Da Bildgebungsuntersuchungen auch relativ gleichmäßig verteilte Gruppen erfordern, konzentriert sich die bildgebende Genetikforschung hauptsächlich auf Hochfrequenz-Allele, die in der Population gleichmäßig verteilt sind und somit günstige oder neutrale Wirkungen haben. Der Nachteil dieses Ansatzes besteht darin, dass diese Varianten nur einen kleinen Teil der Varianz bei komplexen Störungen oder Merkmalen erklären. Daher besteht der Hauptzweck der bildgebenden Genetik nicht darin, kausale genetische Verbindungen zu finden, sondern die neuralen Grundlagen komplexer Verhaltensweisen besser zu verstehen.

Da einzelne genetische Polymorphismen nur sehr geringe Auswirkungen auf multidimensionale und heterogene Verhaltensweisen und Merkmale haben, erfordert die Untersuchung des Einflusses häufiger Varianten auf die Gehirnfunktion maximale Sensitivität und Zuverlässigkeit der erhaltenen Messungen. Bildgebende genetische Studien sollten genau definierte und objektiv gemessene Phänotypen von Interesse verwenden (dh fMRT-Aufgaben, die verwendet werden, müssen zuverlässig und robust mit umschriebenen Gehirnsystemen umgehen und Varianz über die Teilnehmer hinweg demonstrieren). Die fMRT ist eine der gebräuchlichsten und zuverlässigsten Methoden zur Messung der Gehirnfunktion bei angemessener räumlicher und zeitlicher Auflösung, ist jedoch ein indirektes Maß für die Gehirnaktivität und spiegelt eine Paradigmenänderung des metabolischen Verbrauchs wider (Logothetis, Pauls et al. 2001), Interpretation von Geneffekten ist begrenzt. Daher wäre die Kombination von multimodalen Ansätzen, die Gehirnfunktion und -struktur bei unterschiedlichen räumlichen und zeitlichen Auflösungen messen und adäquate Messungen von Umweltfaktoren schaffen, für das weitere Verständnis genetischer Effekte auf die Gehirnfunktion nützlich (Bigos und Hariri 2007; Fisher, Munoz et al. 2008; Nemoda, Szekely et al. 2011). Die Genetikforschung würde auch von translationaler Arbeit profitieren, indem sie den Einfluss von Kandidatengenen sowohl bei Menschen als auch bei genetisch modifizierten Tiermodellen untersucht, die ähnliche Verhaltens- / neurofunktionelle Phänotypen verwenden (Casey, Solimanet al. 2010). Trotz der Einschränkungen, menschliches Verhalten auf Tiere zu übertragen, wurden Studien mit genetisch modifizierten Mausmodellen für Schlüssel-DA-Gene, einschließlich COMT und DA Rezeptor-Gene haben ähnliche kognitive und Verhaltens-Effekte ähnlich wie Menschen gezeigt (zur Übersicht siehe (Casey, Solimanet al. 2010)). So ist es möglich, dass Geneffekte auf das Gehirn auch wichtige artenübergreifende Ähnlichkeiten aufweisen. Darüber hinaus haben Entwicklungstiermodelle den Vorteil kürzerer Lebensdauern und einer strengeren Kontrolle der Umwelt.

Eine weitere Möglichkeit, die Zuverlässigkeit in der Bildgebungsforschung zu verbessern, ist die Verwendung von Stichprobengrößen, mit denen kleine bis mittlere Effekte erfasst werden können. Erste Berichte deuten darauf hin, dass die relative Nähe der Gehirnfunktion zum Genotyp Geneffekte bei weniger Teilnehmern beobachten lässt als bei typischen Verhaltensstudien. Zum Beispiel,Munafoet al. (2008) eine Meta-Analyse von Studien durchgeführt, die Assoziationen zwischen einem VNTR-Polymorphismus im Serotonin-Transporter-Gen5-HTTLPR) und Amygdala-Aktivierung und schlug vor, dass eine bildgebende genetische Studie eine Gesamtstichprobe von etwa 70-Teilnehmern benötigen würde, um .8-Power für eine Alpha-Power von .05 zu erreichen. Unter der Annahme einer relativ gleichmäßigen Verteilung der Allele würde dies zu ungefähr 30-35-Teilnehmern pro Gruppe führen. Ähnlich haben andere vorgeschlagen, dass Stichprobengrößen von über 25-Probanden in jeder Gruppe für allgemeine fMRI-Studien notwendig sind, um eine ausreichende Zuverlässigkeit zu haben (Thirion, Pinelet al. 2007). Meta-Analysen zur Bestimmung der Effektstärken früherer bildgebender Genetikstudien und idealer Probengrößen für zukünftige Studien sind für Studien von DA-Gen-Polymorphismen (Munafo, Boweset al. 2005; Barnett, Scorels et al. 2008). Es ist jedoch auch wichtig zu beachten, dass Metaanalysen tendenziell verzerrt sind, da Studien mit Nullbefunden im Allgemeinen nicht veröffentlicht werden. Es ist wahrscheinlich, dass die Stichprobenumfänge erhöht werden müssen, um frühere Ergebnisse zu replizieren und genaue Bewertungen der Effektgrößen verschiedener Polymorphismen zu erhalten.

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Zusammenfassung / Schlussfolgerungen

Die Unfähigkeit, Verhalten konsistent mit erhöhter Sensationssuche konsistent zu kontrollieren, bleibt in der Adoleszenz bestehen, was zu einem erhöhten risikotragenden Verhalten führt. Obwohl diese Verhaltensweisen möglicherweise durch nicht-biologische Faktoren vermittelt werden, müssen wir die biologischen Mechanismen charakterisieren, die die Entwicklung antreiben, um ihre Konsequenzen besser zu verstehen. Hinweise deuten auf eine langwierige Entwicklung von Hirnsystemen einschließlich PFC und Striatum während der Kindheit und Jugend hin. Diese Systeme unterstützen motivational motivierte Verhaltensweisen und können zu Anfälligkeiten bei der Entstehung von Psychopathologie beitragen. Der PFC und das Striatum unterstützen anreizgesteuerte Verhaltensweisen durch ihre einzigartige Interkonnektivität, die durch die Funktion von DA moduliert wird. DA Verfügbarkeit und Signalisierung ist während der Pubertät erhöht und kann Neuheit suchen in einer adaptiven Mode, um Fähigkeiten, die das Überleben von Erwachsenen unterstützen zu fördern. Übersteigerte DA-Werte sowohl im Striatum als auch im PFC in der Adoleszenz können jedoch zu einer erhöhten Sensibilität für Belohnung in Kombination mit einer mangelhaften exekutiven Regulation von impulsgesteuertem Verhalten führen, wodurch die Anfälligkeit für risikofreudiges Verhalten erhöht wird. Trotz allgemeiner Muster der Reifungsveränderung bei DA gibt es eine große Variabilität im jugendlichen Verhalten, was Fragen über die biologischen Mechanismen, die dieser Variabilität zugrunde liegen, erzeugt, eine Forschungslinie, die noch erforscht werden muss. Die Genexpression ist eine der primären Quellen der Variabilität, die über zelluläre und systemische neurale Prozesse wirkt, um komplexe Phänomene zu erzeugen, die sich in Verhaltensfunktionen und Dysfunktionen manifestieren. Bislang hat sich die Mehrheit der bildgebenden Genetikforschung auf Unterschiede zwischen Genotypen im Erwachsenenalter oder in einzelnen Altersgruppen konzentriert, trotz wachsender Beweise dafür, dass sich das Gehirnsystem über die gesamte Lebensspanne hinweg reorganisiert und dass Geneffekte sich wahrscheinlich in verschiedenen Stadien unterschiedlich manifestieren. Das Erkennen der Art dieser sich verändernden Trajektorien wird für das Studium des Gehirns informativer sein als das Messen statischer Unterschiede innerhalb der Altersgruppen. Die begrenzte Entwicklungsforschung im Bereich der Genetik (dhDumontheil, Roggemanet al. 2011) hat vorgeschlagen, dass die Richtung von Geneffekten auf die Gehirnfunktion sich über die Entwicklung ändern kann, wenn sich das Gehirnsystem reorganisiert. Zukünftige Imaging-Genetik-Arbeit sollte Geneffekte über die Entwicklung (und die Lebensdauer), idealerweise in einer longitudinalen Weise, untersuchen. Dies kann starke Auswirkungen auf das Verständnis der Neurobiologie erhöhter Risikobereitschaft im Jugendalter haben, indem Schwachstellen für das Entstehen von Psychopathologie erkannt werden, altersspezifische Behandlungen entwickelt werden und die einzelnen Wege identifiziert werden, die im Erwachsenenalter zu Verhaltensergebnissen führen.

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Highlights

  • Frontostriatale Systeme, die motivierten Verhaltensweisen zugrunde liegen, sind in der Adoleszenz unreif
  • Das Dopaminsystem erfährt im Jugendalter eine signifikante Reorganisation
  • Bildgebende Genetik kann verwendet werden, um die biologische Basis der Variabilität der Gehirnfunktion zu untersuchen
  • Bildgebende Genetik kann wertvoll sein, um den Einfluss von Dopamin in der Adoleszenz zu untersuchen

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Fußnoten

Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.

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