Motivationssysteme in der Adoleszenz: mögliche Auswirkungen auf Altersunterschiede bei Drogenmissbrauch und anderen Risikoverhaltensweisen (2010)

I. Belohnungsbezogene Verhaltensweisen der Adoleszenz

Jugendliche unterscheiden sich häufig deutlich von jüngeren oder älteren Individuen in der Art und Weise, wie sie auf sinnvolle Reize in ihrer Umgebung reagieren und mit diesen interagieren. Zu diesen jugendtypischen Merkmalen gehören deutliche Erhöhungen der Interaktionen mit Gleichgesinnten, Suche nach Neuheiten / Risikobereitschaft und Konsumverhalten (Speer, 2000, 2007a). Interaktionen mit Gleichaltrigen werden während der Adoleszenz besonders wichtig, da diese Interaktionen einen stärkeren Einfluss auf die Entscheidungsfindung und das Verhalten als bei Erwachsenen ausüben (Gardner & Steinberg, 2005; Grosbras et al., 2007; Steinberg, 2005). In der Adoleszenz verbringen Menschen mehr Zeit damit, mit Gleichaltrigen zu interagieren als in jeder anderen Entwicklungsphase (Hartup & Stevens, 1997), und diese Beziehungen sind eine wichtige Quelle für positive Erfahrungen für Jugendliche (Braun, 2004; LaGreca et al., 2001, Steinberg & Morris, 2001). In ähnlicher Weise wurden während des Altersintervalls von postnatalen Tagen (P) 28 bis 42 konservativ als Adoleszenz bei der Ratte definiert (siehe Übersicht) Speer, 2000) zeigen Ratten eine höhere soziale Aktivität als jüngere und ältere Tiere. Dieses hohe Maß an sozialer Interaktion ist insbesondere durch Spielkämpfe in der Adoleszenz gekennzeichnet, im Gegensatz zu sozialer Ermittlungen, die die gemäßigten sozialen Interaktionen bei Erwachsenen dominieren (vgl Vanderschuren et al., 1997 für Referenzen und Überprüfung; Varlinskaya & Spear, 2002, 2008). Jugendliche engagieren sich nicht nur in mehr sozialer Interaktion als Erwachsene, sondern sie finden diese sozialen Interaktionen ungewöhnlich lohnend (Douglas et al., 2004).

Zunehmende Risikobereitschaft und Suche nach Neuem sind andere relativ konservierte Verhaltensmerkmale der Adoleszenz. Ein deutlicher Anstieg des Risikobereitschaftsverhaltens ist zwischen Kindheit und Jugendalter zu beobachten, wobei Jugendliche mehr Risikobereitschaftstätigkeiten ausüben als Erwachsene (Steinberg, 2008). Diese Zunahme des Risikobereitschaftsverhaltens bei Jugendlichen ist mit der Motivation verbunden, mehrere neue und intensive Reize zu erfahren, um potenzielle Vorteile zu erzielen (Arnett, 1994; Trimpop et al., 1999; Steinberg, 2005). Diese Motivation, nach neuen Erfahrungen zu suchen, dh nach neuem Verhalten, sucht nach Verhaltensweisen, die zum gegenwärtigen und zukünftigen Drogenkonsum, zum mehrfachen Drogenkonsum und zum späteren Missbrauch beitragen (Hittner & Swickert, 2006; Kelly et al., 2006).

Eine verbesserte Reaktion auf Neuheiten wurde auch bei jugendlichen Nagetieren im Vergleich zu ihren reiferen Gegenstücken in einer Reihe experimenteller Paradigmen nachgewiesen (Adriani et al., 1998; Adriani & Laviola, 2000; Beluzzi et al., 2004; Caster et al., 2007; Collins & Izenwasser, 2004; Douglas et al., 2003; Philpot & Wecker, 2008; Spear & Brake, 1983; Stansfield & Kirstein, 2006, aber auch sehen Cao et al., 2007; Caster et al., 2005). Angesichts der Tatsache, dass die Pubertät eine Zeit des Erwerbs neuer Fähigkeiten zum Überleben abseits der Eltern ist, wurde die Suche nach neuen Möglichkeiten evtl. aufgrund ihres Anpassungswerts während dieser Entwicklungsphase beibehalten, was zur Erkundung neuartiger Gebiete beiträgt und die Möglichkeit bietet, neue Nahrungsquellen zu finden. Wasser und Kameraden (Speer, 2000).

Soziale Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Reaktion auf die Neuheit bei Jugendlichen sowie bei Jugendlichen anderer Spezies. Beim Menschen beeinflussen soziale Konformität, Peer-Abweichung und soziale Unterstützung das Suchen nach Neuem und das Eingehen von Risiken in der Adoleszenz (Martin et al., 1995), wobei Peer-Effekte auf die Risikobereitschaft und die riskante Entscheidungsfindung bei Jugendlichen stärker sind als bei Erwachsenen (Gardner & Steinberg, 2005). Die Belohnungseigenschaften der Neuheit werden auch in Nagetier-spezifischen (und geschlechtsspezifischen) Weisen in Nagetierstudien zur Belohnung beeinflusst (Douglas et al., 2003).

Zumindest ein Teil der experimentellen Anwendung von Alkohol und anderen Drogen ist auch in der Pubertät üblich, wobei diese Verwendung möglicherweise ein Beispiel für Risikobereitschaft darstellt. In der Studie "Monitoring the Future" von 2007 berichteten beispielsweise etwa 50% der Abiturienten, dass sie im Laufe ihres Lebens eine illegale Droge konsumiert hatten (Johnston et al., 2008). Häufiger und exzessiver Alkoholkonsum ist besonders bei Jugendlichen weit verbreitet. Etwa 25% der 12th-Grader berichteten innerhalb des letzten Monats über eine Folge von Alkoholexzesse. Es ist wichtig, dass der Konsum von Drogen und Alkohol während der Pubertät mit einer erhöhten Inzidenz von Drogen- und Alkoholproblemen im Erwachsenenalter korreliert (DeWit et al., 2000; Grant et al., 2001). In ähnlicher Weise haben wir anhand eines einfachen Tiermodells für die Pubertät bei Ratten gezeigt, dass Jugendliche 2-3-mal mehr Ethanol trinken als Erwachsene (Brunell & Spear, 2005: Doremus et al., 2005, Vetter et al., 2007zum Teil scheinbar wegen ihrer Unempfindlichkeit gegenüber einigen der nachteiligen und unfähigen Wirkungen von Ethanol (siehe Spear & Varlinskaya, 2005 für Referenzen und Überprüfung). Es ist wahrscheinlich, dass die für die Adoleszenz typischen Verhaltensmerkmale teilweise zu diesem Beginn des Drogenkonsums und des Alkoholkonsums beitragen, wobei der Gruppendruck (Segal & Stewart, 1996) und der Wunsch nach entspannteren sozialen Interaktionen (Smith et al., 1995) wahrscheinlich zu Alkoholkonsum unter Jugendlichen während dieser Entwicklungsphase beitragen. Auch jugendliche Nagetiere zeigen eine einzigartige Beziehung zwischen Ethanol und sozialem Verhalten. Jugendliche zeigen nach moderaten Ethanol-Dosen eine starke Zunahme sozialer Interaktionen. Ethanol-bedingte soziale Erleichterungen, die bei Erwachsenen nicht zu beobachten sind (Varlinskaya & Spear, 2002, 2006, 2007).

Zusammengenommen zeigen diese Befunde, dass eine Reihe grundlegender Belohnungsverhalten, die in einem einfachen Tiermodell der Adoleszenz bei Ratten beobachtet wurden, Ähnlichkeiten mit denjenigen aufweist, die bei Jugendlichen bei Jugendlichen beobachtet werden. Diese robusten motivierten Verhaltensweisen der Adoleszenz spiegeln wahrscheinlich teilweise Entwicklungstransformationen in evolutionär konservierten Gehirnbereichen wider, in denen Motivations- und Belohnungsprozesse reguliert werden, ein Thema, zu dem wir uns jetzt wenden.

II. Neurobiologie von Motivations- und Belohnungssystemen

Relativ alte Gehirnregionen vermitteln die grundlegenden, überlebensabhängigen Aktivitäten des Verlangens, Suchens, Lokalisierens und Genießens von natürlichen Belohnungen wie Nahrung, Neuheit und soziale Reize. Diese Belohnungssysteme werden auch durch Alkohol und andere Drogen aktiviert, die für ihre belohnenden Wirkungen verwendet werden, möglicherweise auf ungewöhnliche Weise, wobei wiederholte Expositionen mit solchen "supranormalen" Drogenstimuli zur Entwicklung der Drogenabhängigkeit beitragen. Ein Kernelement dieser belohnungsbezogenen Neurocircuitry wurde lange Zeit dem Nucleus Accumbens (NAc) und dem Dopamin (DA) -Eintrag zugeschrieben, den er von DA-Zellkörpern im ventralen Tegmentalbereich (VTA) des Mittelhirns erhält. Weitere kritische Komponenten der Belohnungsschaltung sind weitere Vorderhirn-Ziele von DA-Projektionen von VTA, einschließlich Amygdala, Hippocampus und präfrontaler Kortex (PFC), sowie das Dorsalstriatum und der Input, den es von DA-Zellkörpern in der Midbrain-Substantia nigra ( SN) (dh das nigrastriatale DA-System), wobei diese mesolimbischen und mesokortikalen Gehirnregionen eng miteinander verbunden sind (siehe z Berridge, 2004).

Läsionsstudien an Labortieren haben gezeigt, dass motivationsorientiertes Verhalten gegenüber natürlichen Belohnungen und Medikamenten in eine Vielzahl psychologischer Komponenten aufgeteilt werden kann, die jeweils komplexe, manchmal überlappende und unvollständig verstandene neuronale Repräsentationen (z. Baxter & Murray, 2002; Kardinal et al., 2002). Es wird jedoch weiterhin kontrovers diskutiert, inwiefern belohnungsbezogene Prozesse analysiert werden sollen, welche Rolle bestimmte neuronale Komponenten in diesen separierbaren Prozessen spielen und welche Bestandteile bei der Entwicklung der Sucht funktionsuntüchtig werden (siehe z Berridge, 2007). Zum Beispiel betrachtet eine einflussreiche Theorie DA-Prognosen für das Vorderhirn als kritisch für die Vermittlung der hedonischen Auswirkungen von Belohnungen, wobei wiederholter Drogenkonsum einen Hypo-DA-Zustand induziert, was zu einer Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber natürlichen und Arzneimittelbelohnungen führt, was wiederum Erhöhungen des Arzneimittels fördert verwenden, um dieser Unzulänglichkeit entgegenzuwirken (z. B. Volkow et al., 2007). Diese Hypothese unterscheidet sich stark von einer anderen prominenten Perspektive, in der diese DA-Projektionen als kritisch für die Zuweisung von Anreizsinn und damit den Motivationsdrang auf belohnungsbezogene Stimuli betrachtet werden. Diese Theorie besagt, dass ein wiederholter Drogenkonsum die DA-Empfindlichkeit erhöht, was zu vermehrtem „Fehlverhalten“ oder Drang nach Drogen führt (Robinson & Berridge, 2003). Aus dieser Perspektive ist DA nicht entscheidend für die Vermittlung der hedonischen, affektiven Reaktion (dh "Gefällt-mir-Reaktion") auf einen lohnenden Stimulus. Stattdessen werden solche „Gefälligkeitsreaktionen“ von anderen neurochemischen Systemen in verschiedenen kleinen, Opioid- und Cannabinoidsensitiven „Hot Spots“ mit positivem hedonischem Einfluss in Teilen des NAc und des ventralen Pallidums koordiniert (Smith & Berridge, 2005).

Andere haben sich auf die Bedeutung mesolimbischer DA-Projektionen in Schaltkreisen konzentriert, die mit dem Erlernen von Belohnungen befasst sind, wobei Forschung darauf hingewiesen wird, dass DA für das „Einlernen“ von Belohnungslernen oder für das Erkennen von Fehlern bei der Belohnungsvoraussage von entscheidender Bedeutung ist. Teaching Signal ”für neues Lernen, wenn keine vorhergesagte Belohnung empfangen wird (siehe Hollerman et al., 2000; Berridge, 2007, zur Überprüfung und Referenzen). Es wird angenommen, dass ein solches belohnungsbasiertes Lernen Neurokreisläufe umfasst, die Afferenzen und Efferenzen aus beiden ventralen Teilen des Striatums (dh des NAc) und aus dem dorsalen Striatum (z. B. nigrostriatales DA-System) umfassen (Meredith et al., 2008), zusammen mit der Amygdala, dem Hippocampus und den Regionen der Frontcortex (siehe z Berridge & Kringelbach, 2008).

III. Gehirntransformationen für Jugendliche in Motivations- und Belohnungssystemen

Angesichts der anhaltenden Kontroverse darüber, wie verschiedene Komponenten von Belohnungssystemen für den Vorderhirn funktionell in Systeme organisiert werden, die dazu dienen, hedonischen Wert, Anreizbewusstsein, Lerneffekt und relative motivationale Bedeutung belohnungsrelevanten Reizen bei Erwachsenen zuzuordnen, ist es nicht überraschend, dass dies noch weniger ist über Funktionen dieser belohnungsbasierten Systeme während der Adoleszenz bekannt. Klar ist jedoch, dass belohnungsbezogene Regionen des Gehirns und ihrer Neurocircuitry während der Adoleszenz besonders starken Entwicklungsänderungen unterliegen.

Jüngste Daten haben gezeigt, dass Verbindungen zwischen diesen belohnungsrelevanten Regionen während des Jugendalters weiterentwickelt werden. Im Einklang mit der relativ verzögerten Entwicklung der frontalen kortikalen Regionen, die sich in der Adoleszenz und bis ins junge Erwachsenenalter fortsetzt (vgl Speer, 2007b) entwickelt sich in dieser Zeit auch eine neurozirkulare Schaltung, die PFC und subkortikale belohnungsbezogene Regionen verbindet. Zum Beispiel werden glutaminergische Projektionen von der basolateralen Amygdala auf PFC in der Pubertät weiterentwickelt (Cunningham et al., 2008), auch wenn die synaptische Dichte und die exzitatorische PFC - Tendenz während der Pubertät deutlich abnehmen (siehe Speer, 2007b, zur Überprüfung und Referenzen). Die Zahl der DA-Fasern, die in PFC enden, steigt ebenfalls bis zur Adoleszenz (Benes et al., 2000) sowie die inhibitorische Kontrolle der PFC-Aktivität durch diese DA-Afferenzen durch VTA (Tseng & O'Donnell, 2007). Die Gehalte des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms bei der Synthese von DA, Tyrosinhydroxylase, steigen ebenfalls im Jugendalter und bis zum Erwachsenenalter im medialen PFC und im NAc von Ratten an (Mathews et al., 2009).

Die Verbindungen von PFC zu NAc nehmen auch während der Adoleszenz weiter zu, wobei die Anzahl der PFC-Pyramidenzellen, die auf NAc projizieren, in der Entwicklung zunimmt und der Anteil dieser Projektionsneuronen, die DA D1-Rezeptoren (D1-Rs) exprimieren, vorübergehend zunimmt ). Infolgedessen erreicht der Prozentsatz der akumbal vorspringenden Pyramidenzellen, die D1-Rs enthalten, einen Spitzenwert bei Werten, die im späten Jugendalter deutlich höher sind (> 40%) als in jüngeren oder älteren Jahren (<4–5%) (Brenhouse et al., 2008). Diese Erkenntnisse sind faszinierend, da Beweise für die Bedeutung von PFC-Projektionen für NAc bei der Drogensuche (z. B. Kalivas et al., 2005) und hinsichtlich einer potenziellen Rolle von PFC D1-Rs bei der Steigerung der verstärkenden Wirksamkeit von Arzneimitteln (siehe Brenhouse et al., 2008). Das Beschneiden dieser PFC-DA-Rezeptoren findet erst im frühen Erwachsenenalter statt, wobei zwischen P1 und P2 (D60- und D80-R-Dichte) deutliche Abnahmen zu verzeichnen sind (Andersenet al., 2000).

Im Gegensatz dazu folgt auf die ausgeprägten Entwicklungsspitzen der DA-Rezeptordichte, die im dorsalen Striatum während der Adoleszenz beobachtet werden, ein erhebliches Beschneiden dieser Rezeptoren während des Übergangs der Adoleszenten, gekennzeichnet durch einen Verlust von 1 / 3 - 1 / 2 der DA-Rezeptorpopulation zwischen der frühen Adoleszenz und junges Erwachsenenalter, ein Verlust, der sowohl in Autopsiematerial von Menschen als auch in Studien mit Tiermodellen (z. B. Seeman ua, 1987; Tarazi & Baldessarini, 2000; Teicher et al., 2003). Der NAc zeigt ebenfalls Spitzenwerte für D1- und D2-R während der Adoleszenz, obwohl das anschließende Beschneiden dort relativ bescheiden erscheint, mit Berichten über signifikante Abnahmen von 20-35% zwischen der frühen Adoleszenz und dem jungen Erwachsenenalter (z. Andersen, 2002; Tarazi & Baldessarini, 2000😉 im Gegensatz zu einem Mangel an signifikantem Rückschnitt in anderen Studien (z. B. vgl Andersenet al., 2000).

In diesen belohnungsbezogenen Regionen wurden auch Entwicklungsänderungen im DA-Ton gemeldet. Zum Beispiel postulierte die Erhöhung des DA-Tonus ("hyperdopaminerger" Zustand) während des späten Jugendalters bei NAc und dorsalem Striatum auf der Grundlage von Foskolin-induzierten cAMP-Akkumulationsdaten (Andersen, 2002) und geschätzte Fluktuationsraten (siehe Speer, 2000 for review) steht im krassen Gegensatz zu der (möglicherweise kompensatorischen) Abstumpfung der cAMP-Reaktion auf DA D1- und D2-R-Stimulation (die auf eine DA-Hyposensitivität hindeutet), die auch in diesen Bereichen während der späten Adoleszenz beobachtet wird (Andersen, 2002). Es ist seit langem bekannt, dass solche kompensatorischen Reaktionen in DA-Systemen weit verbreitet sind (z. B. Zigmond et al., 1990) und sogar systemübergreifend. Für ein Beispiel des letzteren waren Anzeichen einer erhöhten DA-Übertragung während der Pubertät mit kompensatorischen Änderungen in den cholinergen Neuronen verbunden, auf die sie im Striatum projizieren, was zu einem funktionell hyposensitiven DA-System führte (Bolanos et al., 1998) zusammen mit der abgestumpften psychomotorischen Stimulansreaktion auf DA-Agonisten häufig (z. B. Bolanos et al., 1998; Frantz et al., 2007; Mathews et al., 2009; Spear & Brake, 1983; Zombeck et al., 2008), aber nicht immer (Collins & Izenwasser, 2002; Niculescu et al., 2005; Smith & Morrell, 2008) zu sehen, wenn jugendliche Ratten mit Erwachsenen verglichen werden. Umgebungsvariablen (wie beispielsweise der Umfang der Manipulation vor dem Test oder die Handhabung) können zu diesen unterschiedlichen psychopharmakologischen Befunden über die Studien hinweg beitragen (Maldonado & Kirstein, 2005a,b;; Doremus-Fitzwater & Spear, in Überarbeitung), möglicherweise über ihren Einfluss auf mesocorticolimbische DA-Systeme (Bremse et al., 2004) weitere Komplexität hinzufügen.

Wie sich Entwicklungsänderungen dieser DA-Projektionen für belohnungsrelevante Vorderhirnregionen auf das belohnungsbezogene Verhalten in der Adoleszenz auswirken können, ist unklar. Sollten diese Änderungen eine Hyposensitivität von DA - Systemen widerspiegeln, kann dies zu einer Störung der Zuordnung von Anreizgebundenheit oder Ausdruck zielgerichteten Verhaltens während der Adoleszenz führen (siehe z Berridge, 2007). Alternativ könnte angenommen werden, dass jede mit Jugendlichen assoziierte DA-Hyposensitivität zu einer abgeschwächten Empfindlichkeit gegenüber natürlichen oder Drogenbelohnungen führt und den Drogenkonsum verstärkt, um diesen Belohnungsmangel auszugleichen (ähnlich wie Suchttheorien, die Belohnungsmängel darstellen - z. Volkow et al., 2007). Es gibt jedoch viele andere potenzielle „Spieler“ in mit Belohnungen verbundenen Regionen, die sich auch im Jugendalter ändern. Betrachten Sie zum Beispiel das Cannabinoidsystem mit Rezeptoren (CB1-Rs), die weitgehend an präsynaptischen Enden lokalisiert sind, wo sie als wichtige Regulatoren für neuronale Eingänge in DA-Zielregionen dienen (Cohen et al., 2008). CB1-Rs erreicht während der Adoleszenz (P30-40 bei Ratten) einen entwicklungspolitischen Verlauf in Striatum und limbischen Regionen, ehe es signifikant abnimmt und bis zum Erwachsenenniveau reicht (Rodriguez de Fonseca et al., 1993). Bemerkenswerte Entwicklungstransformationen in Endocannabinoid-Spiegeln sind auch während der Adoleszenz erkennbar, z. B. mit einem Anstieg der Entwicklung von Anandamid, aber einem Rückgang von 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) während der Adoleszenz bei PFC (Ellgren et al., 2008). Obwohl der Schwerpunkt bisher auf Veränderungen in DA-bezogenen Systemen im Jugendalter lag, sind diese in andere Transformationen in belohnungsbezogenen Schaltkreisen eingebettet, die noch nicht umfassend erforscht wurden, aber wahrscheinlich einen kritischen Beitrag zum jugendtypischen Typus leisten auf lohnende Reize reagieren.

IV. Jugendliche Motivation für natürliche Belohnungen und Drogenmissbrauch

Angesichts der oben diskutierten Entwicklungsänderungen in belohnungsbezogenen Gehirnregionen ist es nicht überraschend, dass Jugendliche sich von ihren jüngeren und älteren Kollegen in der Art unterscheiden, wie sie auf belohnende Reize reagieren. Zum Beispiel legen Befunde bei Labortieren, die das Conditional Place Preference (CPP) -Paradigma verwenden, nahe, dass die Motivation für viele natürliche Belohnungen, einschließlich sozialer Reize und Neuheit, während der Adoleszenz im Vergleich zum Erwachsenenalter erhöht werden kann. Das Ortskonditionierungsverfahren paart im Wesentlichen das Vorhandensein eines Stimulus (z. B. die Verabreichung eines Arzneimittels, das Vorhandensein eines neuen Objekts oder eines Sozialpartners) mit einer bestimmten Kammer, während das Fehlen des Stimulus mit einer anderen separaten Kammer in separaten Versuchen gepaart wird. Am Testtag erhalten die Tiere den gleichzeitigen Zugang zu beiden Kammern, ohne dass der Trainingsreiz vorhanden ist. Mehr Zeit, die auf der Seite verbracht wurde, die zuvor mit dem Trainingsreiz gekoppelt war, wird als Präferenzindex für diesen Stimulus verwendet (dh der Stimulus war belohnend), wobei mehr Zeit auf der alternativen Seite verbracht wird, die eine Abneigung gegen den Stimulus (dh einen konditionierten Zustand) darstellt Abneigung setzen). Bei diesem Verfahren zeigte sich, dass männliche Ratten mit sozialer Aufzucht CPP für neuartige Stimuli aufwiesen, eine Konditionierung, die bei ihren erwachsenen Kollegen nicht zu sehen war (Douglas et al., 2003). Gleichermaßen wiesen männliche und weibliche Jugendliche im Allgemeinen eine robustere CPP auf, als die Expression der sozialen CPP in unserem Labor unter Verwendung eines gleichgeschlechtlichen, unbekannten Partners als sozialer Stimulus bewertet wurde (Douglas et al., 2004). Diese lohnenden Eigenschaften sozialer Interaktionen wurden durch frühere soziale Benachteiligung sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen verbessert, obwohl soziale Stimuli auch für Jugendliche nach wie vor eine Belohnung waren,Douglas et al., 2004). Relativ kurzfristige soziale Benachteiligung (5-7-Tage des Isolierens) von jugendlichen Ratten steigert ebenfalls das soziale Verhalten, insbesondere im Hinblick auf die Bekämpfung des Spiels (Holloway & Suter, 2004; Panksepp, 1981; Takahashi & Lore, 1983; Varlinskaya et al., 1999), Effekte, die zu Beginn der Pubertät besonders ausgeprägt sind (Varlinskaya & Spear, 2008).

Ähnlich wie die lohnenden Wirkungen natürlicher Reize können auch die lohnenden Eigenschaften der Arzneimittelreize zwischen Jugendlichen und Erwachsenen variieren. Viele dieser ontogenetischen Studien konzentrierten sich auf Nikotin und traditionelle Stimulanzien, insbesondere Kokain, wobei die bisherigen Ergebnisse im Allgemeinen eine erhöhte Präferenz für diese Medikamente unter Jugendlichen gegenüber Erwachsenen zeigten. In einer Studie unseres Labors wurde festgestellt, dass männliche und weibliche Ratten im Jugendalter signifikantes Nikotin-induziertes CPP bei einer relativ niedrigen Nikotindosis (0.6 mg / kg) aufwiesen, während ihre erwachsenen Kollegen unter diesen Umständen keine CPP exprimierten (Vastola et al., 2002). In anderen Studien wurde berichtet, dass Jugendliche ein stärkeres Nikotin-induziertes CPP aufweisen als Erwachsene (z. B. Shramet al., 2006; Torres et al., 2008).

Eine stärkere Expression von CPP gegenüber Kokain wurde ebenfalls bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen berichtet. Beispielsweise wiesen männliche Ratten bei Jugendlichen niedrigere Kokain-Dosen auf als männliche Erwachsene (Badanich et al., 2006; Brenhouse & Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2008a), mit diesem Altersunterschied in der Empfindlichkeit gegenüber Kokain wurde auch CPP für Frauen berichtet (Zakharova et al., 2008b). Es wurde gezeigt, dass sich durch Kokain induziertes CPP nicht nur bei niedrigeren Dosen während der Adoleszenz entwickelt, sondern auch langsamer ausläuft und eine größere Neigung zur Wiedereinsetzung bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen zeigt (Brenhouse & Andersen, 2008). Berichte über erhöhte CPP-Werte für Kokain bei Jugendlichen sind nicht allgegenwärtig, wobei in einigen Studien keine altersbedingten Unterschiede festgestellt wurden (Aberg et al., 2007; Campbell et al., 2000).

Entwicklungsuntersuchungen der belohnenden Eigenschaften von Ethanol haben sich als schwierig erwiesen, zum Teil wegen der Schwierigkeiten bei der Etablierung von CPP für Ethanol bei Ratten, bei Mäusen dagegen, die ein zuverlässiges Ethanol - induziertes CPP zeigen (siehe Green & Grahame, 2008 für Referenzen und Überprüfung). Die Ratten zeigen jedoch typischerweise eine durch Ethanol induzierte konditionierte Aversion (CPA), wobei Ethanol CPP bei Tieren nach einer vorherigen Exposition gegenüber Ethanol berichtet wurde (vgl Fidler et al., 2004 für Referenzen). Das häufige Auftreten von Ethanol-induziertem CPA (anstelle von CPP) bei Ethanol-naiven adulten Ratten hängt wahrscheinlich mit einer erhöhten Empfindlichkeit adulter Ratten gegenüber aversiven postabsorptiven Wirkungen von Ethanol zusammen (Fidler et al., 2004). Bei der Verwendung anderer Strategien zur Bewertung der Ethanol-Belohnung haben einige kürzlich veröffentlichte Berichte erste Anhaltspunkte dafür geliefert, dass jugendliche Ratten Ethanol möglicherweise stärker als Erwachsene empfinden. Bei der Untersuchung der Konditionierung zweiter Ordnung erhielten experimentelle (gepaarte) Ratten intragastrische Infusionen von Ethanol (den unkonditionierten Stimulus [US]), die mit intraoralen Infusionen von Sucrose (CS1) während der Phase 1 gepaart waren, während nicht-paarierte Kontrolltiere der Sucrose ausgesetzt waren CS1 vier Stunden vor der Verabreichung des Ethanols US (Pautassi et al., 2008). In der zweiten Konditionierungsphase wurden Tiere in gepaarten und ungepaarten Gruppen Saccharose CS1 in einer diskreten Umgebung (CS2) ausgesetzt. Im Test, als jugendlichen und erwachsenen Ratten dann die Möglichkeit gegeben wurde, einen 3-Kammerapparat zu untersuchen, der die CS2-Umgebung enthielt, zeigten Jugendliche im gepaarten Zustand eine größere Präferenz für CS2 als ihre ungepaarten Kontrollen, was darauf schließen lässt, dass der CS2 eine positive Verstärkung erreicht hatte Eigenschaften durch eine CS1-vermittelte Verbindung mit Ethanol US. Eine solche Konditionierung zweiter Ordnung war bei Erwachsenen nicht offensichtlich, wobei Erwachsene, die in der Phase 1 gepaart mit CS1 / US exponiert waren, sich nicht von ungepaarten Erwachsenen unterschieden, wenn sie die CS2-Präferenz beim Test untersuchten.

Weitere Belege für stärkere belohnende Wirkungen von Ethanol bei Erwachsenen als für Erwachsene wurden kürzlich durch die Beurteilung der Ethanol-induzierten Tachykardie erhalten, eine autonome Maßnahme, die eine positive Korrelation mit der DA-Freisetzung im ventralen Striatum zeigt (Boileau et al., 2003) und mit subjektiven Messwerten für die belohnenden Wirkungen von Ethanol in Studien am Menschen (Conrod et al., 1998; Holdstock & de Wit, 2001; Holdstock et al., 2000). Ristuccia & Spear (2008) verwendeten eine ethanolinduzierte Tachykardie zur Indexierung des hedonischen Werts von Ethanol sowohl bei jugendlichen als auch bei erwachsenen männlichen Ratten während einer 2-hr-Sitzung mit beschränktem Zugang zur oralen Selbstverabreichung. Unter diesen Bedingungen konsumierten jugendliche Ratten nicht nur mehr Ethanol als Erwachsene, ein Altersunterschied bei der Ethanolaufnahme, der wiederholt beobachtet wurde (Brunell & Spear, 2005; Doremus et al., 2005; Vetter et al., 2007), aber sie zeigten auch einen signifikant stärkeren Anstieg der Herzfrequenz beim Trinken von Ethanol im Vergleich zu der Saccharin-Kontrolllösung - ein Unterschied, der bei Erwachsenen nicht beobachtet wurde. In dem Maße, in dem die tachykardischen Reaktionen auf selbst verabreichtes Ethanol einen gültigen Index für ihre lohnenden / positiven hedonischen Wirkungen darstellen, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Jugendliche häufiger als Erwachsene freiwillig ausreichend Ethanol zu sich nehmen, um ihre lohnenden Vorteile zu nutzen.

Neuere Studien an Menschen und Tieren legen nahe, dass der lohnende Wert von Missbrauchsdrogen durch den sozialen Kontext beeinflusst werden kann. Diese Interaktion ist im Jugendalter stärker ausgeprägt als im Erwachsenenalter. Der Einfluss des sozialen Kontextes auf das Trinken während der Pubertät wird als besonders wichtig angesehen (Read et al., 2005), wobei die Trinkquote bei Jugendlichen am höchsten ist, die soziale Motive für das Trinken stark befürworten (Mohr et al., 2005). Soziale Einflüsse gehören zu den robustesten Prädiktoren für den Konsum von jugendlichen Substanzen, wobei der Drogenkonsum von Gleichaltrigen und Freunden ein wesentlicher Risikofaktor für den Konsum von Jugendlichen ist (Epstein et al., 2007; Skara & Sussman, 2003). Die Neigung zu erhöhtem Drogenkonsum und die besondere Relevanz des sozialen Kontextes während der Adoleszenz kann zum Teil biologischer Natur sein. Jugendliche Ratten, die an ihre menschlichen Kollegen erinnern, sind wesentlich empfindlicher für die sozialen Erleichterungen von Ethanol als Erwachsene (Varlinskaya & Spear, 2002). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Drogenexposition in einem sozialen Kontext den lohnenden Wert von Kokain erhöht (Thiel et al., 2008) und Nikotin (Thiel et al., 2009) bei jugendlichen Ratten, wenn sie im CPP-Paradigma getestet wurden, obwohl in diesen Studien keine Altersvergleiche durchgeführt wurden. Diese soziale Steigerung der Nikotin- und Kokainbelohnung bei jugendlichen Tieren kann mit der Aktivierung des endogenen Myopioidsystems durch soziale Stimuli zusammenhängen, da dieses System sowohl mit sozialem Verhalten als auch mit Drogenbelohnungen zusammenhängt (Van Ree et al., 2000; Gianoulakis, 2004).

Im Gegensatz zu der oft verstärkten Empfindlichkeit gegenüber belohnenden Eigenschaften natürlicher Belohnungen und Drogenmissbrauch, die bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen beobachtet werden, scheint ihre Empfindlichkeit gegenüber den aversiven Folgen von Drogen (und möglicherweise sogar gegenüber einigen natürlichen Belohnungen) abgeschwächt zu sein. In separaten Studien innerhalb derselben Versuchsreihe wurde beispielsweise festgestellt, dass Jugendliche im Vergleich zu Erwachsenen sowohl eine größere Empfindlichkeit gegenüber Nikotin-induziertem CPP als auch schwächere aversive Reaktionen auf Nikotin aufwiesen, wenn sie entweder über konditionierte Geschmacksabweichungen (CTA) auf Nikotin (Shram et al., 2006) oder über konditionierte Ortsabweichungen zu höheren Nikotindosen (Torres et al., 2008). Jugendliche können nicht nur positive positive Wirkungen zeigen, sondern auch aversive Folgen bei anderen Medikamenten abschwächen. Vor kurzem haben wir CTA-Verfahren angewendet, um die aversiven Folgen von Ethanol zu beurteilen. Jugendliche mussten viel höhere Dosen als Erwachsene anwenden, um eine signifikante Ethanol-induzierte CTA für eine gepaarte CS-Lösung zu etablieren (Anderson et al., 2008a, b; Varlinskaya et al., 2006). Außerdem, Infurna & Spear (1979) zeigten eine abgeschwächte Wirksamkeit von Amphetamin bei der Induzierung von CTA in der Adoleszenz, was im Gegensatz zu den oft berichteten erhöhten CPP für psychomotorische Stimulanzien während der Adoleszenz steht (z Badanich et al., 2006; Brenhouse & Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2009a , b). Der soziale Kontext kann nicht nur die Medikamentenbelohnung bei jugendlichen Tieren verbessern, sondern auch die negativen Auswirkungen einer Ethanolexposition abschwächen. Beispielsweise verringert die Exposition gegenüber einem sozialen Kontext während einer Vergiftung die durch CTA indizierte Aversivwirkung von Ethanol, eine Wirkung, die bei jugendlichen, jedoch nicht bei erwachsenen männlichen Ratten beobachtet wird (Vetter-O'Hagen et al., 2009).

Obwohl genaue neuronale Mechanismen dieser jugendlichen Unempfindlichkeit gegenüber aversiven Drogenkonsequenzen noch nicht bekannt sind, gibt es einige Hinweise darauf, dass Dynorphyn / Kappa-Opioidrezeptorsysteme, die in belohnungsbedingten Neurokreisläufen liegen, möglicherweise an der Empfindlichkeit gegenüber negativen Folgen von Medikamenten, einschließlich Kokain und Ethanol, beteiligt sind (Chefer et al., 2005; Zapata & Shippenberg, 2006). Erhöhungen der Aktivität dieses endogenen Opioidsystems wirken der durch Kokain oder Ethanol induzierten Aktivierung des mesolimbischen DA - Systems entgegen, wodurch entweder die positiven belohnenden Wirkungen dieser Arzneimittel verringert oder sogar Dysphorie erzeugt wird (vgl Shippenberg et al., 2007). Unsere jüngsten Studien haben gezeigt, dass jugendliche Ratten relativ unempfindlich gegen sozial-anxiogene Effekte sind, nicht nur gegenüber Ethanol (Varlinskaya & Spear, 2002), aber auch des selektiven Kappa-Agonisten U60,622E, wobei beide Drogen die soziale Untersuchung verringern und die soziale Präferenz in soziale Vermeidung umwandeln (Varlinskaya & Spear, 2009). Es wird derzeit daran gearbeitet, die Auswirkungen ontogenetischer Unterschiede im Kappa-Opioidsystem auf jugendliche Unempfindlichkeiten gegenüber Alkoholkonsum weiter zu untersuchen.

Studien dieser Art liefern immer mehr Beweise dafür, dass die Pubertät eine ontogenetische Phase einzigartiger motivationaler Sensibilität für natürliche Belohnungen sowie für Drogen und Alkohol darstellen kann, wobei der soziale Kontext die lohnenden Wirkungen von Drogen verstärkt (Theil et al., 2008, 2009) und zur Abschwächung ihrer aversiven Eigenschaften (Vetter-O'Hagen et al., 2009). Während der Adoleszenz kann eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Medikamentenbelohnungen in Kombination mit einer relativen Resistenz gegen aversive Drogenkonsequenzen nicht nur die Wahrscheinlichkeit einer fortgesetzten Verwendung aufgrund anfänglicher angenehmer Arzneimittelerfahrungen erhöhen, sondern auch die Größenordnung einer späteren Verwendung aufgrund einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber aversive Komponenten dieser Verwendung.

CPP ist zwar nützlich, um allgemeine belohnende und aversive Eigenschaften sinnvoller Reize aufzuzeigen, wurde jedoch argumentiert, um mehrere Belohnungskomponenten wie affektive Attribution, zielgerichtetes Verhalten und Lernprozesse zu reflektieren (Berridge & Robinson, 2003). Daher könnten Altersunterschiede bei CPP-Befunden einen Teil der Gesamtheit belohnungsbezogener Prozesse widerspiegeln. Daher haben wir in unserer Arbeit begonnen, sich auf diskretere Aspekte von Belohnungsprozessen in der gesamten Ontogenese zu konzentrieren, um die motivationalen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen besser zu charakterisieren. Eine solche Strategie ist es, sich auf die Beurteilung ontogenetischer Unterschiede im vermuteten hedonischen Effekt von natürlich belohnenden Reizen zu konzentrieren (vorausgesetzt natürlich, dass der hedonische Affekt ein gültiges Konstrukt bei nicht-humanen Säugetierarten darstellt). Zu den traditionellen Methoden zur Indexierung des hedonischen Zustands in Versuchen an Labortieren gehört die Untersuchung des Saccharoseverbrauchs, da die Aufnahme einer wohlschmeckenden Lösung unter verschiedenen anhedonischen Zuständen bei Nagetieren abgeschwächt wird (z Papp & Moryl, 1996; Willner et al., 1987). Als diese Methode zur Bestimmung möglicher Altersunterschiede bei der Saccharosegabe zwischen jugendlichen und erwachsenen Ratten verwendet wurde, zeigte sich, dass Jugendliche einen erhöhten Saccharoseverbrauch auf ml / kg-Basis im Vergleich zu ihren erwachsenen Kollegen aufwiesen (Wilmouth & Spear, 2009).

Die Bewertung der Geschmacksreaktivität wurde auch verwendet, um die hedonischen Eigenschaften (oder das "Gefallen") von Geschmacksreizen zu indizieren, wobei diese Reaktion über die Arten hinweg stark konserviert wurde (siehe Übersichten Berridge, 2007; Grill & Berridge 1985). Zum Beispiel zeigen sich rhythmische oder seitliche Zungenvorsprünge als Reaktion auf die Abgabe eines wohlschmeckenden Geschmacks (positive Antworten), wohingegen aversive Geschmacksrichtungen andere Reaktionen hervorrufen, wie etwa eine klaffende Reaktion (Berridge & Treit, 1986; Grill & Norgren, 1978). Die Anzahl und Intensität der positiven Reaktionen auf wohlschmeckende Lösungen wurde vorgeschlagen, um die positiven hedonischen Eigenschaften zu indizieren, die die Testperson der Lösung zuweist (Grill & Berridge, 1985). In einer Reihe von Experimenten, in denen die Geschmacksreaktivität von Jugendlichen und Erwachsenen auf verschiedene Konzentrationen von Saccharose und anderen durch intraorale Kanülen verabreichten Lösungen untersucht wurde, zeigte sich, dass bei jugendlichen Ratten durchweg bessere Geschmacksreaktionen (z. B. mehr rhythmische und laterale Zungenvorsprünge) als bei Erwachsenen (Wilmouth & Spear, 2009). Solche Erhöhungen der positiven Geschmacksreaktivität und der Sucroseaufnahme bei Jugendlichen erinnern an die stärkere Motivation für natürliche, medikamentöse und alkoholische Belohnungen, die in den zuvor beschriebenen CPP-, Konditionierungs- und Tachykardiestudien zweiter Ordnung gezeigt wurden. Die während der Pubertät beobachteten verstärkten Wirkungen dieser vorhersagenden Maßnahmen für einen positiven hedonischen Affekt deuten auch auf menschliche Bildgebungsstudien hin, die auf eine stärkere Rekrutierung von NAc beim Erhalt von Belohnungen bei Jugendlichen als auf Erwachsene schließen lassen (z. B. Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006), obwohl diese Befunde nicht allgegenwärtig sind (z. B. Bjork et al., 2004).

Es wurde auch gefunden, dass jugendliche Ratten im Vergleich zu Erwachsenen eine stärkere positive Reaktion auf Sucroselösungen im Geschmacksreaktivitätsparadigma zeigen als bei einer aversiven Lösung, wie Chinin (Wilmouth & Spear, 2009), ein Muster von Befunden, das an die verbesserten belohnenden, aber abgeschwächten aversiven Eigenschaften von Missbrauchsdrogen während der Adoleszenz erinnert, die zuvor beschrieben wurden. In jüngster Zeit sind einige ähnliche Ergebnisse in der bildgebenden Arbeit zu beobachten, in der berichtet wurde, dass der dorsolaterale präfrontale Kortex während der vor- / frühen Pubertätsperiode eine stärkere Rekrutierung zu positiven als negativen Rückmeldungen aufwies, mit einer allmählichen Umstellung auf eine stärkere Rekrutierung durch negative als positive Rückkopplung durch späte Adoleszenz /frühes Erwachsenenalter (van Duijvenvoorde et al., 2008). Crone und Kollegen (2008) haben ebenfalls Hinweise auf eine verzögerte Entwicklung von erwachsenstypischen Erhöhungen der Aktivierung für negatives Feedback in einer Vielzahl von Frontalhirnregionen während des Jugendalters.

Im Gegensatz zu den Ergebnissen der Saccharoseverbrauchs- und Geschmacksreaktivitätsstudien wurden jedoch bei der Verwendung von Emissionen von 50-KHz-Ultraschallvokalisationen (USVs) als Indikator für einige Hinweise auf eine jugendliche Abschwächung der hedonischen Reaktion auf einen belohnenden sozialen Stimulus beobachtet positiver Effekt (Blanchard et al., 1993; Fu & Brudzynksi, 1994). In früheren Untersuchungen wurde gezeigt, dass Ratten unter verschiedenen aversiven Umständen USVs im Bereich von 22 KHz emittieren (vgl Brudzynski, 2001), einschließlich Fußstoß (Tonoue et al., 1986) und das Vorhandensein von Raubtiergeruch (Blanchard et al., 1991). Die Expression von USVs im 50-55-KHz-Bereich war jedoch mit Umständen verbunden, die einen positiven affektiven Zustand hervorriefen, wie beispielsweise Spielkämpfe (Knutson et al., 1998), Experimentator "Kitzeln" (Panksepp & Burgdorf, 2000) und elektrische Stimulation des Belohnungswegs (Burgdorf et al., 2000). Wenn die Produktion dieser 50-KHz-USVs während einer 10-min-Periode der sozialen Interaktion mit einem alters- und geschlechtsspezifischen Artgenossen bewertet wurde, wiesen die Jugendlichen in dieser "konsumatorischen" Periode deutlich weniger positive Anrufe auf als Erwachsene, obwohl die Jugendlichen dies zeigten während des Tests wesentlich mehr soziales Verhalten als Erwachsene (Willey et al., 2009). Diese Ergebnisse sind in hohem Maße reproduzierbar und nicht auf einen Wettbewerb zwischen der Produktion von 50-KHz-USVs und dem Ausdruck von sozialem Verhalten zurückzuführen, da die soziale Benachteiligung positiv mit der Häufigkeit des sozialen Verhaltens und den 50-KHz-USVs korreliert (Knutson et al., 1998; Willey et al., 2007). Die Ergebnisse dieser USV-Experimente deuten somit auf eine Entwicklungsdissoziation zwischen sozialem Verhalten und den in diesem Zusammenhang emittierten 50-KHz-USVs hin - einem vermutlichen Index des hedonischen Wertes sozialer Interaktionen.

Unter der Annahme, dass 50-kHz-USVs einen positiven Effekt widerspiegeln, wird die Willey et al. (2009) Die Daten belegen einen geringeren positiven Einfluss auf soziale Reize während des Jugendalters im Verhältnis zum Erwachsenenalter, was die Jugendlichen möglicherweise zu einem kompensatorischen Anstieg des "Verbrauchs" dieser natürlichen Belohnung (dh verstärkten sozialen Interaktionen) führt, um das gewünschte Maß an hedonischem Vergnügen zu erreichen. Die oben diskutierten Daten über Saccharoseeinnahme und Geschmacksreaktivität liefern umgekehrt Belege für eine verstärkte positive hedonische Wirkung wohlschmeckender Lösungen während der Adoleszenz, wobei dieses erhöhte hedonische Vergnügen möglicherweise zu einem erhöhten Belohnungsverbrauch für seine erfreulichen Aspekte während dieses Entwicklungsübergangs führt. Daher führen die bisherigen Daten nicht zu einer einfachen Schlussfolgerung, ob die Adoleszenz eine Periode verstärkter oder abgeschwächter hedonischer Reaktionen auf natürliche Belohnungsreize ist, noch zu klaren Vorhersagen hinsichtlich altersbedingter Veränderungen der Empfindlichkeit gegenüber medikamentenbezogenen Belohnungen. Es ist klar, dass mehr Forschung erforderlich ist, um diese Probleme zu lösen, wobei möglicherweise besondere Aufmerksamkeit auf den Bedarfszustand sowie Modalität und relative Intensität der Belohnung gerichtet wird. Bei der Verwendung von fMRI zum Vergleich der NAc-Aktivierung mit Belohnungen bei Jugendlichen und Erwachsenen Galvan und Kollegen (2006) Die Beziehung zwischen NAc-Aktivierung und Belohnung, die normalerweise bei Erwachsenen zu beobachten ist, wurde während der Adoleszenz übertrieben. Die Jugendlichen wiesen einen dramatischeren Anstieg der NAc-Rekrutierung mit größeren Belohnungen als Erwachsene auf, neigten jedoch dazu, aufgrund geringer Belohnungen eine schwächere Rekrutierung zu zeigen. Zusammengenommen können fMRI-Studien zur Belohnungssensitivität bei Jugendlichen in Verbindung mit weiteren Studien anhand grundlegender Tiermodelle der Adoleszenz wichtige Informationen zur affektiven Bedeutung potenziell belohnender Stimuli und deren Auswirkungen auf belohnungsorientiertes Verhalten während der Adoleszenz im Vergleich zum Erwachsenenalter liefern.

Weitere Hinweise auf eine mögliche jugendspezifische Reaktion auf Belohnungen lassen sich aus der Konzentration auf die Motivation von Jugendlichen durch Belohnungen ableiten, dh durch die Untersuchung potenzieller Altersunterschiede im Prozess der Incentive-Salience. Das Konzept der Incentive-Salience oder des „Willens“ wurde von Robinson & Berridge (Robinson & Berridge, 2003, 1993, 2008), wobei sich „wollen“ auf zielgerichtetes Verhalten gegenüber relevanten Umweltreizen bezieht. Organismen brauchen einen Prozess, um belohnende Reize in der Umwelt wie Nahrung und Wasser zu erkennen und zu suchen, um das Überleben zu sichern. Gemäß dieser Hypothese ist der Prozess des Anreizbewusstseins dafür verantwortlich, motivischen Werten auf Hinweise zu folgen, die mit natürlichen Belohnungen und Drogen in Verbindung stehen (Robinson et al., 1998). Es wurde auch die Hypothese aufgestellt, dass Missbrauchsdrogen in der Lage sind, die Prozesse zu steuern, die für die Zuordnung von Anreizen verantwortlich sind, die ursprünglich zur Erlangung natürlicher Belohnungen eingesetzt wurden (zur Übersicht siehe Robinson & Berridge, 2003, 1993, 2008). Insbesondere wenn wiederholte Begegnungen mit Medikamenten eine Verhaltenssensibilisierung induzieren, wird angenommen, dass auch eine Sensibilisierung der Anreize auf Medikamente und medikamentenassoziierte Signale (durch neuronale Veränderungen in belohnungsabhängigen Gehirnkreisläufen) auftritt - ein Phänomen, das als "Anreizsensibilisierung" bezeichnet wird (Robinson & Berridge, 1993, 2008).

Arbeit in unserem Labor (Doremus-Fitzwater & Spear, 2008) hat begonnen, mögliche Altersunterschiede in Bezug auf den Anreiz für natürliche Belohnungen anhand der Bewertung des Verhaltens von Zeichenverfolgung zu untersuchen (Flagel et al., 2007, 2008, 2009). Zeichenverfolgung tritt auf, wenn ein mit einer appetitanregenden Belohnung verknüpfter Hinweis eine Annäherung und ein zielgerichtetes Verhalten in Richtung auf den Hinweis selbst hervorruft, ein auf das Stichwort gerichtetes Verhalten, das mit der Zeit übermäßig werden kann (Tomie, 1995). Flagel und Kollegen haben die Hypothese aufgestellt, dass der Ausdruck des Ansatzes und des zielgerichteten Verhaltens bei solchen Hinweisen (und nicht an der räumlichen Lage der bevorstehenden Belohnungsabgabe) Anzeichen für eine erhöhte Anreizgewöhnlichkeit für den Anhaltspunkt sind (zur Übersicht siehe Flagel et al., 2009).

In dem Maße, in dem ein stärkerer Verbrauch natürlicher und medikamentöser Belohnungen während der Pubertät mit einem gesteigerten Anreiz für belohnungsbezogene Hinweise einhergeht, sollte von Jugendlichen erwartet werden, dass sie im Vergleich zu Erwachsenen ein stärkeres Verhalten bei der Zeichenverfolgung zeigen. In einer anfänglichen Arbeit zur Untersuchung dieser Hypothese wurden heranwachsende und erwachsene männliche Ratten (mit 12-Tieren pro Altersgruppe) in eine Autoshaping-Situation gebracht, wobei eine 8-sec-Präsentation eines beleuchteten einziehbaren Hebels vor einer reaktionsunabhängigen Abgabe eines Bananenpellets vorlag. Die Ratten erhielten täglich 25-Hebel-Pellet-Paarungen für insgesamt 5-Tage. Im Laufe der Zeit näherten sich einige Ratten dem Hebel CS und berührten ihn bei seiner Präsentation („Schilder“), während andere Ratten sich näherten und den Futtertrog betraten, als der Hebel in die Kammer eingeführt wurde („Torverfolger“), obwohl es Kontakte gab Weder der Hebel noch der Futtertrog beeinflussten die Lieferung der Essensbelohnung. Zwar enthielten sowohl die jugendlichen als auch die erwachsenen Altersgruppen bestimmte Tiere mit Anzeichen für eine Zeichenverfolgung, die Jugendlichen zeigten jedoch insgesamt eine deutlich schwächere Vorzeichenerkennung als ihre erwachsenen Kollegen (siehe Abb.. 1). Diese mit dem Jugendalter einhergehende Verringerung des Verhaltens bei der Nachverfolgung von Signalen zeigt sich auch bei weiblichen Ratten (Doremus-Fitzwater & Spear, 2008;; Doremus-Fitzwater & Spear, in Überarbeitung) und wurde durch zusätzliche Arbeiten in unserem Labor bestätigt (Anderson & Spear, 2009). Diese Abschwächung in der Schilderfassung bei jugendlichen Tieren im Vergleich zu Erwachsenen war überraschend und im Gegensatz zu dem, was wir angenommen hatten. Sie unterstützt stattdessen den Vorschlag, dass der Anreiz für ein diskretes Stichwort, dass die Belohnung für die Ernährung vorhergesagt wird, in der Adoleszenz möglicherweise niedriger ist als bei der Reife. Insofern das Sign-Tracking einen gültigen Index für Anreizmotivation darstellt und auf Hinweise, die andere Belohnungen vorhersagen, generalisiert wird, könnten die Ergebnisse dahingehend interpretiert werden, dass Jugendliche möglicherweise nicht anfälliger für ein durch das Stichwort hervorgerufenes Verlangen nach Medikamentenbelohnungen sind. Obwohl sie unserer ursprünglichen Hypothese widersprechen, erinnern diese Daten an Ergebnisse aus der menschlichen fMRT-Arbeit, die zeigen, dass Jugendliche in Erwartung einer Belohnung eine geringere Rekrutierung des NAc zeigen als Erwachsene, während sie ähnlich auf den Belohnungserhalt reagieren Rekrutierung von motivierenden, aber nicht konsumatorischen Komponenten für belohnungsorientiertes Verhalten “(Bjork et al., 2004, P.1793).

 

Figure 1

Jugendliche (schwarze Kreise) und erwachsene (weiße Kreise) männliche Ratten wurden einem Autoshaping-Verfahren ausgesetzt, bei dem auf eine 8-sec-Präsentation eines beleuchteten Hebels (der konditionierte Stimulus) eine reaktionsunabhängige Abgabe eines Bananenpellets folgte. ...

Es ist auch möglich, dass die deutlich verringerte Vorzeichenverfolgung, die bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen beobachtet wird, teilweise Altersunterschiede in der Stimulusauswahl und den Lernneigungen widerspiegelt. Bei einer passiven Vermeidungsaufgabe stellte beispielsweise eine ältere Studie fest, dass jugendliche Ratten durch eine Änderung eines redundanten diskriminativen Cues weniger gestört wurden, während sie durch eine kontextabhängige Änderung stärker gestört wurde als jüngere oder ältere Ratten (Barrett et al., 1984). In jüngster Zeit wurde bei Ratten, die zur Selbstverabreichung von Kokain oder Morphin in der Adoleszenz ausgebildet wurden, eine geringere Cue-induzierte Wiedereinstellung der Medikamenteneinnahme beobachtet als bei Tieren, die den Drogenkonsum als Erwachsene begannen (Doherty et al., 2009, Li & Frantz, 2009), entsprechen die Daten auch dem Vorschlag, dass Jugendliche motivational salience möglicherweise anders als Erwachsene mit Stimuli erklären. Es ist eindeutig mehr Forschung erforderlich, um die Frage zu klären, wie Jugendliche sich hinsichtlich der Zuordnung von Prämien für Belohnungen und für Hinweise, die diese Belohnungen vorhersagen, von Erwachsenen unterscheidet, und um die möglichen Folgen dieser Entwicklungsunterschiede für die mit dem Heranwachsenden verbundenen Neigung zu ermitteln Drogenkonsum und Alkohol missbrauchen.

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen

Die Adoleszenz ist eine Entwicklungsphase, die durch einzigartige Transformationen im Gehirn und Verhalten gekennzeichnet ist. Jugendliche verschiedener Arten zeigen nicht nur ein erhöhtes Verhalten bei der Risikobereitschaft und der Suche nach Neuem, sondern zeigen auch erhöhte soziale Interaktionen mit Gleichgesinnten. Veränderungen des Gehirns in Regionen, die an der Vermittlung motivationaler und belohnungsbezogener Verhaltensweisen beteiligt sind, tragen wahrscheinlich zum Ausdruck dieser jugendtypischen Verhaltensweisen bei. Ein frühreifes oder übertriebenes Belohnungssystem, möglicherweise verbunden mit einer verbesserten Reaktionsfähigkeit des NAc, kann zu einer erhöhten Sensibilität für die positive Hedonik potenzieller Belohnungen während dieser Entwicklungsphase führen. Weitere Verhaltensnachweise deuten darauf hin, dass Jugendliche möglicherweise eine abgeschwächte Empfindlichkeit gegenüber aversiven Eigenschaften von Reizen zeigen, möglicherweise teilweise durch Entwicklungsänderungen in den neuralen Komponenten dieser Motivationssysteme, obwohl die diesen aversiven Eigenschaften zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen in der Adoleszenz nicht systematisch untersucht wurden. Letztendlich kann diese jugendlich-typische Kombination von positiven / abgeschwächten aversiven Vorsätzen in Richtung auf Medikamente und andere Stimuli zu einem erhöhten Drogenkonsum während der Adoleszenz beitragen. Bei der ersten Verwendung eines neuen Arzneimittels können Jugendliche positive Wirkungen haben, wenn keine bemerkenswerten aversiven Wirkungen (z. B. Übelkeit, Benommenheit) auftreten, wodurch die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass diese anfängliche Verwendung wiederholt wird. Bei fortgesetzter Anwendung ermöglichen diese Sensitivitätsmuster ein relativ hohes Nutzungsniveau und die Entstehung missbräuchlicher Nutzungsmuster bei gefährdeten Personen. In Anbetracht der Entwicklungsunterschiede im Gehirnkreislauf zwischen Jugendlichen und Erwachsenen kann es bei Erwachsenen einen unterschiedlichen Pfad zu Missbrauchsmustern geben, wobei der wiederholte Gebrauch möglicherweise zu einer Sensibilisierung des Dranges „Drang“ (z. Robinson & Berridge, 2003) oder zur Verstärkung aversiver Konsequenzen nach der Anwendung, die eine fortgesetzte Verwendung zu ihrer Erleichterung erforderlich machen (siehe z Koob, 2001). Um das risikobehaftete und medikamentenbezogene Verhalten in der Adoleszenz besser verstehen zu können, ist mehr Forschung erforderlich, um die belohnungsbezogene Verarbeitung bei Jugendlichen sowie die Auswirkungen von Entwicklungsänderungen in den dazugehörigen belohnungsrelevanten Neuroschaltkreisen auf diese Prozesse zu charakterisieren.

Fußnoten

Bibliographie