Glutamathaltige Medikamente zur Behandlung von Drogen- und Verhaltensabhängigkeiten (2013)

Pharmacol Biochem Verhalten 2012 Februar; 100(4): 801-810. Veröffentlicht online 2011 April 22. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.015

M. Foster Olive,^1,^* Richard M. Cleva,¹ Peter W. Kalivas,² und Robert J. Malcolm³

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Abstrakt

In der Vergangenheit haben die meisten pharmakologischen Ansätze zur Behandlung von Suchterkrankungen entweder substitutionsbasierte Methoden (dh Nikotinersatz oder Opioid-Erhaltung) verwendet oder zielgerichtete monoaminerge oder endogene opioiderge Neurotransmittersysteme. Es haben sich jedoch substantielle Beweise angesammelt, die darauf hinweisen, dass Liganden, die auf die glutamaterge Transmission einwirken, auch bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit sowie bei verschiedenen Verhaltensabhängigkeiten wie pathologischem Glücksspiel von potentiellem Nutzen sind. Der Zweck dieser Übersicht besteht darin, die pharmakologischen Wirkungsmechanismen und die allgemeine klinische Wirksamkeit von glutamatergen Arzneimitteln zusammenzufassen, die derzeit zur Behandlung von Suchterkrankungen zugelassen sind oder geprüft werden. Medikamente mit Auswirkungen auf die glutamaterge Übertragung, die diskutiert werden, umfassen Acamprosat, N-Acetylcystein, D-Cycloserin, Gabapentin, Lamotrigin, Memantine, Modafinil und Topiramat. Wir schließen daraus, dass die Manipulation der glutamatergen Neurotransmission relativ jung, aber vielversprechend für die Entwicklung verbesserter Therapeutika zur Behandlung von Drogen- und Verhaltenssüchten ist.

Stichwort: Drogenabhängigkeit, Drogenmissbrauch, Verhaltenssucht, pathologisches Spielen, pharmakologische Therapie, Glutamat

1. Einleitung

Drogensucht, definiert von der American Psychiatric Association als Drogenabhängigkeit (American Psychiatric Association, 2002), hat zahlreiche maladaptive psychologische und Verhaltensmanifestationen einschließlich: Verlust der Kontrolle über Drogenkonsum, Drogen in größeren Mengen als vorgesehen, wiederholte erfolglose Versuche zu beenden oder Drogenkonsum, anhaltende Drogenkonsum trotz negativer Folgen und die Entstehung von Drogen-spezifischen Symptome der Toleranz und / oder des Entzugs. Neben zahlreichen immateriellen humanistischen Faktoren wie der Störung von Familien und zwischenmenschlichen Beziehungen, sozialer Dysfunktion und dem Verlust von Leben ist die sozioökonomische Last, die Drogensucht der Gesellschaft auferlegt, enorm (Cartwright, 2008; Gilson und Kreis, 2009; Malliarakis und Lucey, 2007; Rehm et al., 2009; Spanagel, 2009; Thavorncharoensap et al., 2009). In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die neuralen Substrate, die der Sucht nach Missbrauchsdrogen zugrunde liegen, sich deutlich mit denen von nicht-medikamentösen "Verhaltens" -Süchten (dh pathologischem Glücksspiel, Pornografie / Internetabhängigkeit usw.) überschneiden.) (Gewähren et al., 2010a).

Bis heute haben Medikamente, die zur Behandlung von Suchterkrankungen entwickelt wurden, nur mäßige Erfolge gezeigt. Bekannte Barrieren, die die Wirksamkeit medikamentenbasierter Behandlungsansätze bei Suchterkrankungen beeinträchtigen, sind unter anderem eine schlechte Medikationskonformität, Nebenwirkungen, Sicherheitsprobleme, unterschiedliche medikamentöse Reaktionen innerhalb der Behandlungsgruppen, schlechte Integration des Medikationsmanagements in psychosoziale oder kognitiv-behaviorale Therapien, Unzugänglichkeit Medikamente oder angemessene medizinische Versorgung und Rückfall nach Absetzen der therapeutischen Medikation (Koob et al., 2009; Montoya und Vocci, 2008; O'Brien, 2008; Ross und Peselow, 2009; Zahm, 2010). Während zahlreiche Medikamente verschiedener Klassen, die für andere Erkrankungen zugelassen wurden, derzeit als mögliche Hilfsmittel bei der Behandlung von Suchterkrankungen untersucht werden, sind die einzigen Medikamente, die bisher für die Behandlung in den Vereinigten Staaten zugelassen wurden, Vareniclin, Buproprion und Nikotinersatz Therapien für die Raucherentwöhnung, lang wirksame Opioide (dh Methadon oder Buprenorphin) für die Opiatabhängigkeit und Disulfiram, Naltrexon und Acamprosat für die Alkoholabhängigkeit. Derzeit sind keine Medikamente zur Behandlung von Kokain-, Methamphetamin- oder Marihuanaabhängigkeit zugelassen, noch sind sie für die Behandlung von Verhaltensauffälligkeiten zugelassen.

Der Zweck der vorliegenden Übersichtsarbeit besteht darin, eine Zusammenfassung der pharmakologischen Wirkungsmechanismen und der allgemeinen klinischen Wirksamkeit von Arzneimitteln, die auf die glutamaterge Transmission bei der Behandlung von Suchterkrankungen einwirken, bereitzustellen. Diese Medikamente umfassen Acamprosat, N-Acetylcystein, D-Cycloserin, Gabapentin, Lamotrigin, Memantine, Modafinil und Topiramat. Es sollte angemerkt werden, dass viele dieser Medikamente Wirkungsmechanismen haben, die mehrere Neurotransmittersysteme umfassen, und vielleicht sind mit Ausnahme von D-Cycloserin keine bekannt, die selektiv auf eine glutamaterge Transmission oder spezifische Glutamatrezeptoren zielen. Es gibt jedoch einen starken präklinischen Beweis, der aus über zwei Jahrzehnten von Tierstudien hervorgeht, die eine kritische Rolle für die Glutamatübertragung und Glutamat-Rezeptoren bei der Belohnung, Verstärkung und beim Rückfall von Medikamenten vermuten lassen (Vogel und Lawrence, 2009; Bowers et al., 2010; Gass und Olive, 2008; Kalivas et al., 2009; Moussawi und Kalivas, 2010; Olive, 2009, 2010; Reissner und Kalivas, 2010; Tzschentke und Schmidt, 2003; Uys und LaLumiere, 2008). Für einen Überblick über die glutamaterge Transmission und die Glutamat-Rezeptoren wird der Leser auf die Übersicht von Sanacora in der aktuellen Ausgabe verwiesen (Verlag - bitte geben Sie hier die richtigen Seitenzahlen ein). Darüber hinaus wird die kleine aber wachsende Literatur zur Anwendung dieser Medikamente zur Behandlung von Verhaltensabhängigkeiten wie Spielsucht und Studien zu diesem Thema überprüft.

2. Glutamathaltige Medikamente zur Behandlung von Substanzstörungen

2.1. Acamprosat

2.1.1. Wirkmechanismus

Acamprosat (Calciumacetylhomotaurin) leitet sich von Homotaurin ab, einem unspezifischen γ-Aminobuttersäure (GABA) -Agonisten. Das Molekül ist N-acetyliert, um das Eindringen in die Blut-Hirn-Schranke zu erleichtern, und wird als Calciumsalz formuliert, um die Absorption der Verbindung aus dem Magen-Darm-Trakt zu erhöhen. Trotz dieser chemischen Modifikationen bleibt die Bioverfügbarkeit insgesamt schlecht (dh <20%) und erfordert Dosen im Bereich von 2 bis 3 Gramm pro Tag, um die Wirksamkeit nachzuweisen. Viele pharmakologische Wirkmechanismen von Acamprosat wurden vorgeschlagen, aber die ersten Studien, die darauf hinweisen, dass Acamprosat seine Wirkung durch glutamaterge Mechanismen ausübt, wurden von Zeise und Kollegen berichtet (Zeise et al., 1990, 1993). Diese Forscher zeigten, dass Acamprosat die Erregung neuronaler Feuerung, hervorgerufen durch iontophoretische Anwendung von L-Glutamat, auf kortikale Neuronen in vivo reduzierte und exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs), hervorgerufen durch Glutamat und N-Methyl-D-aspartat (NMDA), inhibierte. Ein weiterer Beweis für einen NMDA-antagonistisch-ähnlichen Wirkmechanismus von Acamprosat kam aus Studien, die zeigten, dass diese Verbindung NMDA-evozierten exzitatorischen postsynaptischen Strömen (EPSCs) in Hippocampusneuronen entgegenwirkt (Rammes et al., 2001) und reguliert die Expression der NMDA-Rezeptoruntereinheit auf ähnliche Weise wie bei der Behandlung mit dem nicht-kompetitiven NMDA-Antagonisten MK-801 (Putzke et al., 1996; Rammes et al., 2001). Einige Forscher haben jedoch keinen Effekt von Acamprosat auf die NMDA-vermittelte synaptische Übertragung in der CA1-Region des Hippocampus gefunden (Popp und Lovinger, 2000), während andere herausgefunden haben, dass Acamprosat tatsächlich die NMDA-Rezeptorfunktion in der CA1-Region des Hippocampus potenziert (Madamba et al., 1996) und im Nucleus accumbens (Berton et al., 1998). Trotz dieser widersprüchlichen elektrophysiologischen Befunde haben Bindungsstudien eine Wechselwirkung von Acamprosat mit der Spermidin-, Glutamat- und / oder MK-801-sensitiven Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors bestätigt (Al Qatari et al., 1998; Harris et al., 2002; Naassila et al., 1998) und als solches wird Acamprosat oft unspezifisch als "NMDA-Modulator" bezeichnet (Figure 1). Obwohl die genauen molekularen Ziele von Acamprosat immer noch nicht fest etabliert sind (Kiefer und Mann, 2010; Reilly et al., 2008), postulieren die meisten aktuellen Theorien, dass Acamprosat die Ungleichgewichte zwischen exzitatorischer und inhibitorischer Aminosäure-Neurotransmission wiederherstellt, die aus chronischem Alkoholkonsum resultieren (De Witte et al., 2005; Kiefer und Mann, 2010; Spanagel et al., 2005; Umhau et al., 2010).

Mutmaßliche glutamaterge Wirkungsmechanismen von 8 Anti-Drogen. Acamprosat - Die molekularen Ziele von Acamprosat sind noch ungewiss, aber mehrere Studien haben gezeigt, dass sie die Aktivität von NMDA-Rezeptoren modulieren und das Gleichgewicht zwischen ihnen wiederherstellen ...

2.1.2. Klinische Wirksamkeit

Die erste Demonstration der klinischen Wirksamkeit von Acamprosat zur Verringerung der Häufigkeit von Rückfällen bei Alkoholikern wurde in der Mitte der 1980 veröffentlicht (Lhuintre et al., 1985). Im Laufe der Jahre hat Acamprosat eine geringe bis moderate Wirkung bei der Senkung des Gesamtalkoholkonsums, bei subjektiven Maßstäben des Alkoholgenusses und bei der Förderung der Abstinenz gezeigt, wie in neueren Metaanalysen (Kennedy et al., 2010; Kiefer und Mann, 2010; Kranzler und Gage, 2008; Mann et al., 2008; Mason und Heyser, 2010a, b; Rosner et al., 2010; Snyder und Bowers, 2008). Aufgrund seiner schlechten oralen Bioverfügbarkeit sind große Dosen von Acamprosat (typischerweise im Bereich von 2-3 g pro Tag) erforderlich, um die Wirksamkeit zu beobachten. Eine kürzlich durchgeführte große multizentrische Studie mit über 1200 alkoholabhängigen Patienten (bekannt als Kombinierte Medikation und Verhaltensintervention oder "COMBINE" -Studie) ergab jedoch, dass Acamprosat nicht wirksamer als Placebo bei der Verringerung der Rückfallrate bei einem Arzt ist verwaltete Einstellung (Anton et al., 2006). Andere neuere Studien haben auch gezeigt, dass die Wirksamkeit von Acamprosat bei der Senkung des Alkoholkonsums oder Verlangens oder der Förderung der Abstinenz (Donovan et al., 2008; Laaksonen et al., 2008; Morley et al., 2006; Richardson et al., 2008). Die Gründe für diese negativen Befunde, insbesondere vor dem Hintergrund zahlreicher früherer positiver Befunde (zusammengefasst in den oben zitierten Meta-Analysen), werden noch diskutiert. Einige Forscher haben vorgeschlagen, dass ein signifikanter "Placebo-Effekt" in der COMBINE-Studie möglicherweise positive Wirkungen von Acamprosat maskiert hätte (Weiss et al., 2008), und dass Verbesserungen bei nicht trinkenden, damit verbundenen Endpunkten wie der Lebensqualität in der COMBINE-Studie bei mit Acamprosat versus Placebo behandelten Patienten tatsächlich besser waren (LoCastro et al., 2009). Andere haben vorgeschlagen, dass die Einleitung einer Acamprosat-Behandlung nach der Entgiftung zu einer Verringerung des Verlangens nach Alkohol führt, im Gegensatz zur Gabe während des aktiven Alkoholkonsums (Kampman et al., 2009), wie es in der COMBINE-Studie gemacht wurde. Die Anforderung für drei Dosen pro Tag kann für einige Patienten eine Compliance-Barriere sein. Eine verminderte Motivation, die Behandlung bei depressiven Patienten im Vergleich zu nicht depressiven Alkoholikern zu initiieren, wirkt sich signifikant auf die Therapietreue bei mit Acamprosat behandelten Patienten aus (Lejoyeux und Lehert, 2011). Schließlich scheinen andere motivationale Faktoren wie das Behandlungsziel einer vollständigen Abstinenz im Gegensatz zu einem gemäßigten Trinken bei Patienten, die mit Acamprosat behandelt werden, im Vergleich zu Placebo (Maurer et al., 2006; Mason und Lehert, 2010). Es ist wahrscheinlich, dass, wie bei jedem psychotropen Medikament, bestimmte Untergruppen von Patienten besser auf Acamprosat reagieren als andere. Zusätzliche Forschung ist eindeutig erforderlich, um genau zu bestimmen, was diese positiven Motivations-, Methoden-, Ergebnismaße oder vielleicht genetische Faktoren sind, um Alkoholiker zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten eine positive Reaktion auf Acamprosat zeigen.

In Bezug auf die Nützlichkeit von Acamprosat bei der Behandlung der Sucht nach anderen Drogen des Missbrauchs oder Verhaltensabhängigkeit wie pathologisches Glücksspiel, gibt es keine groß angelegten Studien, und die wenigen Studien, die veröffentlicht wurden, haben gemischte Ergebnisse gemeldet. Zum Beispiel unterstützte ein aktueller Fallbericht die mögliche Nützlichkeit von Acamprosat bei der Behandlung von pathologischem Glücksspiel (Raj, 2010). Auf der anderen Seite berichteten Kampman und Kollegen kürzlich, dass Acamprosat in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 60-Kokain-abhängigen Patienten im Vergleich zu Placebo-Patienten keine positiven Effekte auf Kokainkonsum, Heißhunger oder Entzugssymptome zeigte (Kampman et al., 2011). Diese letztgenannten Ergebnisse sind besonders enttäuschend, da mehrere Nagerstudien gezeigt haben, dass Acamprosat die konditionierten Belohnungswirkungen von Kokain sowie die drogen- und vorbeugende Wiedereinführung von Kokainsuchverhalten abschwächt (Bowers et al., 2007; Mcgeehan und Olive, 2003, 2006). Angesichts der geringen Stichprobengröße und der hohen Abbrecherquote der Studie von Kampman und Kollegen bleibt jedoch die Möglichkeit, dass Acamprosat in einer bisher nicht definierten Untergruppe von Kokain-abhängigen Individuen bei der Behandlung von Kokainabhängigkeit nützlich sein kann.

2.2. N-Acetylcystein (NAC)

2.2.1. Wirkmechanismus

NAC ist ein N-acetyliertes Derivat des natürlich vorkommenden Aminosäure Cysteins. Sobald sich NAC in wichtigen inneren Organen einschließlich des Gehirns befindet, wird es deacetyliert, um freies Cystein zu bilden, und die Homodimerisierung von zwei Cysteinmolekülen über eine Disulfidbindung führt zur Bildung von Cystin. Daher wird NAC als Cystin-Pro-Drug betrachtet, das an den Cystin-Glutamat-Austauscher bindet (oft als System xc bezeichnet) und die Synthese von Glutathion fördert (Bäcker et al., 2002; McBean, 2002). Durch diesen Mechanismus hat NAC seine klinische Wirksamkeit als mukolytisches Mittel und in der Behandlung von Acetaminophenüberdosierung bewiesen. Zusätzlich zur Förderung der Glutathion-Synthese ist das System xc - ein Antiporterprotein, das extrazelluläres Cystin in gliale Zellen und intrazelluläres Glutamat von innerhalb von Glia in die extrazelluläre Umgebung transportiert. Die resultierende Wirkung von NAC ist eine Erhöhung der extrazellulären Glutamat-Spiegel, die während des Kokain-Entzugs reduziert werden (Bäcker et al., 2002, 2003; Kau et al., 2008; Madayag et al., 2007; Melendez et al., 2005; Moran et al., 2005). Diese "Normalisierung" des extrazellulären Glutamatspiegels stellt den glutamatergen Tonus an den metabotropen Glutamatrezeptoren der präsynaptischen freisetzungsregulierenden Gruppe II wieder her (mGluR2 / 3, Moran et al., 2005; sehen Figure 1) und verhindert die Fähigkeit einer nachfolgenden Kokainbelastung, den extrazellulären Glutamatspiegel im Nucleus accumbens zu erhöhen. Das Endergebnis ist eine Hemmung der Fähigkeit einer akuten Kokainexposition, Kokainsuchverhalten wieder herzustellen (Amen et al., 2011; Bäcker et al., 2003; Kau et al., 2008; Madayag et al., 2007; Moran et al., 2005; Moussawi et al., 2009).

2.2.2. Klinische Wirksamkeit

Basierend auf diesen Befunden aus Tierversuchen wurden kürzlich mehrere Studien zur Wirksamkeit von NAC zur Reduzierung des Kokainkonsums, Verlangens, Entzugssymptome und Rückfall bei Kokainkonsumenten veröffentlicht. In einer kleinen Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie (n = 13-Probanden) wurde gezeigt, dass NAC (1200 mg / Tag für zwei Tage) von Kokainabhängigen gut vertragen wurde und leichte Tendenzen bei der Reduzierung der Selbstberichte über Kokainkonsum und Heißhunger aufzeigte und Entzugserscheinungen (LaRowe et al., 2006). Kleine Follow-up-Studien (n = 15-23-Probanden) haben bestätigt, dass ähnliche Dosen von NAC von Kokainabhängigen gut vertragen werden und tatsächlich eine signifikante Reduktion des Kokainkonsums und des Verlangens bei behandlungsbedürftigen ambulanten Kokainabhängigen bewirken (Amen et al., 2011; LaRowe et al., 2007; Mardikian et al., 2007). Wichtig ist jedoch, dass eine kürzlich durchgeführte Pilotstudie gezeigt hat, dass NAC die subjektiven Gefühle von Kokain "high" oder "rush" nicht reduziert, wenn sie Kokain-assoziierten Signalen ausgesetzt sind, aber das durch akute IV-Kokainexposition hervorgerufene Verlangen abschwächen (Amen et al., 2011). Während diese Ergebnisse mit denen von LaRowe, Mardikian und Kollegen, die reduktive Effekte von NAC auf cue-evoziertes Kokain-Verlangen fanden, nicht übereinstimmen, scheint die extrem kleine Stichprobengröße der Studie von Amen und Kollegen (n = 4-Subjekte) ) kann seine Interpretierbarkeit einschränken. Ungeachtet dessen liefern diese vorläufigen Ergebnisse ermutigende Daten, dass NAC möglicherweise bei der Behandlung von Kokainabhängigkeit von Nutzen sein könnte, und zusätzliche klinische Multicenterstudien sind erforderlich, um diese Ergebnisse in einem größeren Maßstab zu bestätigen.

In Bezug auf andere Missbrauchsdrogen wurde kürzlich in einer kleinen klinischen Studie (n = 29-Teilnehmer) die potenzielle Wirksamkeit von NAC bei der Raucherentwöhnung untersucht (Knackstedt et al., 2009). Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die NAC-Behandlung (2400 mg / Tag) die Anzahl der gerauchten Zigaretten im Vergleich zur Anzahl der gerauchten Zigaretten von Probanden reduziert, aber die NAC-Behandlung die Plasma-Kohlenmonoxid-Spiegel, Nikotinentzugssymptome oder Nikotin nicht reduzierte Verlangen. Eine weitere kleine Pilotstudie (n = 24-Probanden) zeigte, dass NAC den Marihuanakonsum und das Verlangen nach Marihuana-abhängigen jungen Erwachsenen im Alter von 18-21 im Vergleich zu Placebo verringerte (Gray et al., 2010). Was die Nicht-Drogenabhängigkeit anbetrifft, so zeigte eine kleine klinische Studie (n = 23-Probanden), dass NAC (mittlere effektive Dosis 1477 mg / Tag) die Werte für die Yale Brown Zwangsskala, modifiziert für pathologisches Spielen [PG-YBOCS], verringerte (Gewähren et al., 2007), und es wurde gezeigt, dass es wirksam bei der Verringerung der zwanghaften Nägelkauen in Verbindung mit bipolaren Störung bei drei Patienten (Berk et al., 2009). Schließlich wurde auch gezeigt, dass NAC das Haarziehen in einer Doppelblindstudie von 50-Patienten mit Trichotillomanie unterdrückt (Gewähren et al., 2009).

Obwohl alle oben genannten klinischen Studien vorläufig sind und relativ kleine Probengrößen verwendet werden, liefern die scheinbar konsistenten anti-suchterzeugenden Eigenschaften von NAC überzeugende Beweise dafür, dass dieses Medikament sowie andere Verbindungen, die die Glutamat-Homöostase wiederherstellen (Knackstedt et al., 2010; Sari et al., 2009), können sich möglicherweise als wirksame pharmakotherapeutische Hilfsmittel bei der Behandlung von Drogen- und Verhaltenssüchten erweisen.

2.3. D-Cycloserin (DCS)

2.3.1. Wirkmechanismus

DCS (D-4-Amino-3-Isoxazolidon) ist ein Derivat der natürlich vorkommenden Aminosäure Serin. Es agiert als Co-Agonist an der Glycin-Bindungsstelle an der NR1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors, die in allen NMDA-Rezeptoren im zentralen Nervensystem vorhanden ist. DCS reicht nicht aus, um NMDA-Rezeptoren alleine zu aktivieren, und erfordert die Anwesenheit von Glutamat, das an den Rezeptor bindet, um seine Wirkungen auszuüben. Die Aktivierung der Glycin-Bindungsstelle durch DCS verstärkt die NMDA-Funktion, indem sie den Calcium-Einstrom durch diese Rezeptoren erhöht, ohne Neurotoxizität zu verursachen (Sheinin et al., 2001; sehen Figure 1).

2.3.2. Klinische Wirksamkeit

Als ein Ergebnis seiner Fähigkeit, die NMDA-Rezeptorfunktion zu verbessern, wird angenommen, dass DCS die synaptische Plastizität und bestimmte Formen des Lernens erleichtert, einschließlich des assoziativen Lernens und des Extinktionslernens von Pawlow, und es wurde berichtet, dass es das Aussterben von Angstantworten in Angst erfolgreich unterstützt Englisch: www.kco.unibe.ch/daten_e/suchen/page.php?id=848 Patienten mit akutem Schlaganfall wurden in zahlreichen klinischen Studien (Übersicht in Davis et al., 2006; Myers et al., 2011; Myers und Davis, 2007). In Bezug auf die Sucht haben Tierstudien gezeigt, dass DCS das Aussterben einer Kokain-induzierten konditionierten Präferenz (CPP) erleichtert (Botreau et al., 2006; Thanos et al., 2009), reduziert den Wiedererwerb der Kokain-Selbstverwaltung durch Verbesserung des Extinktionslernens (Nic Dhonnchadha et al., 2010), und dämpft auch die Wiedereinführung von Kokainsucht in kontextunabhängiger Weise (Torregrossa et al., 2010). Bisher wurden jedoch nur wenige klinische Studien zu den Auswirkungen von DCS auf das Suchtverhalten durchgeführt.

Santa Ana und Kollegen (Santa Ana et al., 2009) berichteten kürzlich, dass bei 12 nikotinabhängigen Zigarettenrauchern, die sich einer Cue-Expositions-Therapie unterziehen, die Verabreichung von DCS (50 mg) die physiologischen (dh Hautleitfähigkeit) Reaktionen sowie die subjektiven Rauche-Rauche als Reaktion auf die Präsentation von Rauchen signifikant abschwächte. assoziierte Hinweise im Vergleich zu Placebo behandelten Probanden (n = 13). DCS-behandelte Patienten zeigten auch eine reduzierte Kohlenmonoxid-Konzentration bei einer Nachuntersuchung eine Woche später, obwohl keine Auswirkungen auf das allgemeine Rauchverhalten gefunden wurden. Diese vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass DCS bei der Verstärkung der Effekte der Cue-Expositionstherapie bei Versuchen, das Rauchen aufzugeben, nützlich sein könnte. Im Gegenteil, eine andere neuere Studie zeigte jedoch, dass die gleiche Dosis von DCS tatsächlich einen Trend zur Zunahme subjektiver Berichte über das Kokain-Verlangen bei 5-Kokainabhängigen (PREISLISTE et al., 2009). Der Zeitpunkt der DCS-Verabreichung bei behandlungsbedürftigen Patienten kann für diese offensichtlichen diskordanten Befunde von Bedeutung sein. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass eine kürzlich durchgeführte Tierstudie gezeigt hat, dass DCS-Infusionen in die basolaterale Amygdala tatsächlich die Rückverfestigung von Kokain-assoziierten Erinnerungen bei selbst verabreichenden Kokain-Ratten potenzierten (Lee et al., 2009). Es sind eindeutig mehr Studien erforderlich, um die Möglichkeit zu evaluieren, dass DCS das Anreizszenario von Kokain-assoziierten Signalen tatsächlich verstärken kann, anstatt es zu löschen. Darüber hinaus müssen Studien durchgeführt werden, um zu ermitteln, ob DCS die Wirksamkeit der Expositions-Expositionstherapie bei Menschen erhöht, die von anderen Drogen als Kokain oder Nikotin abhängig sind, ebenso wie Studien über die Auswirkungen von DCS auf Nicht-Drogen-Abhängigkeiten.

2.4. Gabapentin

2.4.1. Wirkmechanismus

Gabapentin ist ein antikonvulsives Medikament, das eine allgemeine inhibitorische Wirkung auf die neuronale Übertragung hat, indem es präsynaptisches spannungsgesteuertes Na hemmt⁺ und Ca²⁺ Kanäle (Dickenson und Ghandehari, 2007; Wahrzeichen, 2007; Rogawski und Loscher, 2004). Als Folge hemmt Gabapentin die Freisetzung verschiedener Neurotransmitter, einschließlich Glutamat, wie in Figure 1 (Coderre et al., 2007; Cunningham et al., 2004; Dooley et al., 2000; Fink et al., 2000; Maneuf et al., 2004; Maneuf und McKnight, 2001; Shimoyama et al., 2000).

2.4.2. Klinische Wirksamkeit

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Gabapentin die somatischen Symptome des Alkoholabbaus wirksam lindert (Mützen et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Mariani et al., 2006; Martinez-Raga et al., 2004; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003), die oft mit mäßiger bis schwerer ZNS-Übererregbarkeit und Krämpfen auftritt. Gabapentin hat sich auch als überlegen gegenüber dem Benzodiazepin Lorazepam bei der Verringerung von Schlafstörungen im Zusammenhang mit Alkoholentzug erwiesen (Malcolm et al., 2007). Bis heute haben klinische Studien über die therapeutische Wirksamkeit von Gabapentin bei der Verringerung des Drogenkonsums, Verlangens oder Rückfalls zu gemischten Ergebnissen geführt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Gabapentin (mit Dosisbereichen von 600-1200 mg / Tag) den Konsum von Kokain bei süchtigen Personen nicht reduziert (Bisaga et al., 2006; Gonzalez et al., 2007), während andere Studien gezeigt haben, dass Gabapentin tatsächlich den aktiven Kokainkonsum und das Craving verringert (Berger et al., 2005; Myrick et al., 2001; Raby, 2000; Raby und Coomaraswamy, 2004), vielleicht durch Abschwächung der diskriminativen Reizeffekte von Kokain (Haney et al., 2005). Jüngste Studien haben gezeigt, dass Gabapentin (600-1500 mg / Tag) das Verlangen nach und den Konsum von Alkohol reduziert (Furieri und Nakamura-Palacios, 2007; Maurer et al., 2009; Myrick et al., 2009) und verlängert die Abstinenz von Alkoholkonsum in alkoholabhängigen Subjekten (Brower et al., 2008). Andere Forscher haben jedoch keine Wirkungen ähnlicher Dosen von Gabapentin auf das Verlangen nach Alkohol gezeigt (Bisaga und Evans, 2006; Myrick et al., 2007). Darüber hinaus wurde berichtet, dass Gabapentin den Methamphetaminkonsum nicht reduziert (Heinzerling et al., 2006), hat begrenzte Auswirkungen auf die Förderung der Abstinenz vom Rauchen (Weiß et al., 2005) und verbessert nicht die subjektiven Entzugssymptome bei opiatabhängigen Subjekten (Kheirabadi et al., 2008). Zusammenfassend weisen diese Daten darauf hin, dass Gabapentin bei der Behandlung von Alkoholentzugssymptomen wirksam ist und eine gewisse Wirksamkeit bei der Reduzierung des Verlangens nach Alkohol oder Kokain haben kann (obwohl nicht alle Studien diese Annahme stützen), aber dieses Medikament hat wahrscheinlich keine Wirksamkeit in Verringerung der Abhängigkeit von Zigaretten, Methamphetamin oder Linderung von Opiat Entzugserscheinungen. Nach unserem Wissen wurde Gabapentin nicht auf seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Verhaltensauffälligkeiten getestet.

2.5. Lamotrigin

2.5.1. Wirkmechanismus

Ähnlich wie Gabapentin ist Lagotrimin ein Antikonvulsivum, das präsynaptisches spannungsgesteuertes Na hemmt⁺ und Ca²⁺ Kanäle (Dickenson und Ghandehari, 2007; Wahrzeichen, 2007; Rogawski und Loscher, 2004), wodurch die Freisetzung verschiedener Neurotransmitter einschließlich Glutamat gehemmt wird (vgl Figure 1; Ahmad et al., 2004; Cunningham und Jones, 2000; Lauge et al., 1986; Lees und Leach, 1993; Lingamaneni und Hemmings, 1999; Sitges et al., 2007; Teoh et al., 1995; Waldmeier et al., 1995, 1996; Wang et al., 2001). Lamotrigin trägt ein ungewöhnliches, aber ernsthaftes Risiko, einen schweren Hautausschlag zu verursachen, bekannt als Stevens-Johnson-Syndrom. Das Risiko des Auftretens dieser Nebenwirkung kann durch allmähliche Dosistitration signifikant gesenkt werden, üblicherweise beginnend mit einer Dosis von 25 mg / Tag und sich wöchentlich auf Dosen im Bereich von 200-300 mg / Tag verjüngend.

2.5.2. Klinische Wirksamkeit

Wie Gabapentin hemmt Lamotrigin die somatischen Zeichen des Alkoholabbaus (Krupitsky et al., 2007b). Neuere klinische Studien zeigen, dass Lamotrigin auch eine Wirksamkeit bei der Verringerung des Verlangens nach und der Verwendung von Kokain zeigt (Berger et al., 2005; Brown et al., 2003, 2006; Margolin et al., 1998; Pavlovic, 2011), obwohl es die subjektiven Wirkungen von Kokain unverändert zu lassen scheint (Winther et al., 2000). Ähnliche reduktive Wirkung von Lamotrigin auf das Verlangen nach Alkohol (Blond et al., 2006) und missbrauchte Inhalationsmittel (Shen, 2006) wurden gemeldet. Diese Befunde legen nahe, dass Lamotrigin bei der Behandlung von Kokain-, Alkohol- oder Missbrauchsinhalationsnarkosen von klinischem Nutzen sein kann. Studien über die potenzielle Wirksamkeit von Lamotrigin bei der Behandlung von Verhaltensabhängigkeit oder Sucht nach Opiaten, Nikotin oder Psychostimulanzien wie Methamphetamin fehlen.

2.6. Memantin

2.6.1. Wirkmechanismus

Memantin ist ein nichtkompetitiver Antagonist am NMDA-Rezeptor (Figure 1) und wird hauptsächlich zur Behandlung des kognitiven Verfalls bei der Alzheimer-Krankheit eingesetzt. Zusätzlich zu seinen antagonistischen Wirkungen an NMDA-Rezeptoren blockiert Memantine auch den 3-Rezeptor vom Serotonin-Typ (5-HT₃) sowie nikotinische Acetylcholinrezeptoren. Obwohl einige Missbrauchssubstanzen wie Phencyclidin, Ketamin, Dextromethorphan oder Alkohol antagonistische Eigenschaften am NMDA-Rezeptor haben, ist Memantin einer der wenigen NMDA-Rezeptorantagonisten, der im Allgemeinen von Menschen gut vertragen wird und kein Missbrauchspotenzial zu tragen scheint (Vosburg et al., 2005).

2.6.2. Klinische Wirksamkeit

Zusätzlich zur Wirksamkeit bei der Reduzierung von Entzugssymptomen bei entgiftenden Alkoholikern (Krupitsky et al., 2007b) und Opiatsüchtige (Bisaga et al., 2001), Memantine (typische Dosen im 30-60 mg / Tag-Bereich) wurde Berichten zufolge gegenüber Placebo bei der Dämpfung des anhaltenden Alkoholkonsums und / oder Verlangens nach Alkohol bei Alkoholikern (Arias et al., 2007; Bisaga und Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007a). Diese Verbesserung des Verlangens nach Alkohol kann ein Ergebnis der alkoholähnlichen subjektiven Wirkungen von Memantin sein (Bisaga und Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007a). Eine größere placebokontrollierte Studie zeigte jedoch, dass Memantin das anhaltende Alkoholkonsum bei alkoholabhängigen Patienten nicht reduziert (Evans et al., 2007). Es wurde berichtet, dass Memantine die subjektiven Auswirkungen des Rauchens verringert (Jackson et al., 2009) und intravenöses Heroin (Comer und Sullivan, 2007); Insbesondere bei höheren Dosen kann Memantin die subjektiven und kardiovaskulären Wirkungen von Kokain erhöhen (Collins et al., 1998, 2007). Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass Memantine bei der Entgiftung von alkohol- oder opiatabhängigen Patienten und möglicherweise als pharmakologischer Zusatz zur Behandlung von Alkoholismus von Nutzen sein könnte. Seine potenzielle Wirksamkeit bei der Behandlung der Sucht nach anderen Drogen ist jedoch unbekannt, und es scheint, dass es für die Behandlung von Kokainabhängigkeit kontraindiziert sein könnte. Nichtsdestotrotz zeigte eine kürzlich durchgeführte Open-Label-Pilotstudie, dass Memantine die PG-YBOCS-Scores und die Zeit, die mit Glücksspiel in 29-pathologischen Spielern verbracht wurde, verringerte (Gewähren et al., 2010b), was nahelegt, dass Memantine bei der Behandlung von Verhaltensabhängigkeiten wie pathologischem Glücksspiel von potentiellem Nutzen sein könnte.

2.7. Modafinil

2.7.1. Wirkmechanismus

Modafinil ist ein ZNS-Stimulans, das ursprünglich entwickelt wurde, um Wachheit und Wachsamkeit bei der Behandlung von Narkolepsie und übermäßiger Tagesschläfrigkeit, verursacht durch Schlafapnoe oder Schichtarbeit, zu verbessern. Modafinil wird manchmal als Off-Label-Behandlung für Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung verschrieben. Obwohl seine neuropharmakologischen Wirkungsmechanismen noch nicht vollständig verstanden sind, scheint Modafinil nicht wie ein Monoaminfreisetzer zu wirken, wie dies bei Amphetamin-ähnlichen Stimulanzien der Fall ist. Vielmehr kann Modafinil durch Stimulation von α-Adrenozeptoren, Unterdrückung der GABA-Freisetzung, schwache Hemmung des Dopamin-Transporters oder Stimulation von Neuronen, die das Hypothalamus Orexin enthalten, wirken (Ballon und Feifel, 2006; Martinez-Raga et al., 2008). Andere Wirkungsmechanismen, die berichtet wurden, sind die Reduktion von zirkulierenden freien Radikalen und die durch Schlafentzug induzierte Zytotoxizität (Gerrard und Malcolm, 2007). Während die meisten Studien eine dopaminerge Basis für seine stimulierenden Wirkungen vorschlagen (Andersen et al., 2010; Volkow et al., 2009; Wisor und Eriksson, 2005) wurde gezeigt, dass Modafinil die extrazellulären Glutamatspiegel in zahlreichen Hirnregionen, einschließlich des dorsalen Striatums, Hippocampus und Diencephalon, erhöht (vgl Figure 1) (Ferraro et al., 1997, 1998, 1999) ohne Beeinflussung der Glutamatsynthese (Pérez de la Mora et al., 1999). Es wird davon ausgegangen, dass Modafinil ein geringes Missbrauchspotenzial aufweist (Martinez-Raga et al., 2008), obwohl Berichte über Missbrauchspotenzial bei hohen Dosen (Andersen et al., 2010) und nicht-medizinische Verwendung nehmen zu (Ballon und Feifel, 2006). Infolgedessen wird Modafinil derzeit von der Drug Enforcement Administration als von Schedule IV kontrollierte Substanz eingestuft. Klinisch wirksame Dosen von Modafinil liegen typischerweise im Bereich von 200-400 mg / Tag.

2.7.2. Klinische Wirksamkeit

Zahlreiche klinische Berichte haben gezeigt, dass Modafinil eine mögliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Kokainabhängigkeit zeigt (Martinez-Raga et al., 2008). In einer kleinen placebokontrollierten Arzneimittelinteraktionsstudie von Dackis und Kollegen wurde berichtet, dass Modafinil (200 mg / Tag) die euphorigen Wirkungen von intravenösem Kokain bei Kokainsüchtigen stoppte (Dackis et al., 2003), und diese Ergebnisse wurden später unabhängig repliziert (Malcolm et al., 2006). Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit behandlungssuchenden kokainabhängigen ambulanten Patienten zeigte, dass Modafinil (400 mg / Tag) den täglichen Kokainkonsum und verlängerte Abstinenz signifikant reduzierte (Dackis et al., 2005). Eine kürzlich durchgeführte multizentrische klinische Studie ergab, dass Modafinil den Kokainkonsum und das Verlangen nach Kokain bei Kokainabhängigen ohne komorbide Alkoholabhängigkeit verringerte (Anderson et al., 2009). Obwohl diese Daten zeigen, dass Modafinil bei der Behandlung von Kokainabhängigkeit von Nutzen sein könnte, ist es möglich, dass einige der positiven Effekte auf eine Abnahme der maximalen Plasmakonzentrationen von Kokain in Gegenwart von Modafinil zurückzuführen sind (Donovan et al., 2005). Modafinil hat auch nicht signifikante Tendenzen zu einer Abnahme des aktiven Methamphetaminkonsums unter den Missbrauchenden dieser Droge (Scherer et al., 2009) und die Verringerung des Glücksspielverhaltens bei impulsiven Problemspielern (Zack und Poulos, 2009). Trotz dieser positiven Ergebnisse, die auf ein Potenzial von Modafinil bei der Behandlung von psychostimulierenden Süchtigen und pathologischen Spielern hinweisen, zeigte eine aktuelle Studie, dass Modafinil bei der Reduzierung des Rauchens unwirksam ist und tatsächlich mehr Entzugserscheinungen und negative Affekte hervorruft als bei Placebo-behandelten Rauchern (Schnoll et al., 2008). Daher scheint Modafinil nicht gut geeignet zu sein für die Verwendung bei der Raucherentwöhnung.

Aus neurochemischer Sicht ist es etwas verwirrend, warum ein Medikament wie Modafinil, das den Gehalt an extrazellulärem Glutamat erhöht, zu einer Verringerung der Kokainaufnahme führt, im Licht zahlreicher tierexperimenteller Studien, die eine Blockade der glutamatergen Neurotransmission zeigen (dh durch Verabreichung ionotroper Glutamat-Rezeptor-Antagonisten, postsynaptische mGluR-Antagonisten oder präsynaptische mGluR2 / 3-Agonisten, die die Glutamatfreisetzung unterdrücken), reduzieren die Kokainverstärkung und / oder die Wiederherstellung des Kokainsuchverhaltens (Gass und Olive, 2008; Kalivas et al., 2009; Knackstedt und Kalivas, 2009; Olive, 2009; Tzschentke und Schmidt, 2003). Eine mögliche Hypothese für den Wirkungsmechanismus von Modafinil bei der Verringerung des Verlangens nach Kokain besteht darin, die im Nucleus accumbens während des Kokainentzugs beobachteten Reduzierungen des extrazellulären Glutamats zu normalisieren und die Fähigkeit von Kokain oder kokainbedingten Hinweisen, das Verlangen hervorzurufen, abzuschwächen (ähnlich wie) der hypothetische Wirkungsmechanismus für NAC - Figure 1). Weitere Studien sind notwendig, um diese Hypothese zu testen.

2.8. Topiramat

2.8.1. Wirkmechanismus

Topiramat hat, wie andere Antikonvulsiva, einschließlich Gabapentin und Lamotrigin, mehrere Wirkungsmechanismen, einschließlich der Hemmung von präsynaptischem, spannungsgesteuertem Na⁺ und Ca²⁺ Kanäle (wodurch die Freisetzung von Neurotransmittern einschließlich Glutamat gehemmt wird) und die Aktivierung von Typ A GABA (GABA_A) Rezeptoren (Dickenson und Ghandehari, 2007; Wahrzeichen, 2007; Rogawski und Loscher, 2004). Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass Topiramat auch ein Antagonist an & agr; -Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPA) -Rezeptoren ist, die die GluR5-Untereinheit enthalten (Figure 1) (Gryder und Rogawski, 2003; Kaminski et al., 2004). Diese Wirkungen auf die AMPA-Rezeptorfunktion sind von besonderem Interesse, da dieser Glutamat-Rezeptor-Subtyp bei neuroadaptiven Veränderungen, die durch Missbrauchsdrogen erzeugt werden, sowie bei der medikamentösen Selbstverabreichung und rezidivähnlichen Verhaltensweisen stark indiziert ist (Bowers et al., 2010; Gass und Olive, 2008; Niehaus et al., 2009; Xi und Gardner, 2008). Typische wirksame Dosen von Topiramat reichen von 75-350 mg / Tag.

2.8.2. Klinische Wirksamkeit

Zusätzlich zur Abschwächung von Alkoholentzugssymptomen, die denen bei Gabapentin und Lamotrigin ähnlich sind (Krupitsky et al., 2007b) kann Topiramat auch zur Linderung von Benzodiazepin-Entzugserscheinungen beitragen (Michopoulos et al., 2006). Zahlreiche Studien wurden in den letzten zehn Jahren veröffentlicht, die die Wirksamkeit von Topiramat bei der Abschwächung der subjektiven Effekte von Alkohol, Alkoholsucht und starkem Alkoholkonsum demonstrieren (Anderson und Oliver, 2003; Johnson et al., 2004; Kenna et al., 2009; Komanduri, 2003; Ma et al., 2006; Miranda et al., 2008; Blond et al., 2004). Die Fähigkeit von Topiramat, zwanghaftes Trinken zu reduzieren, kann auf seine Fähigkeit zurückzuführen sein, die Impulsivität zu modulieren und die Verhaltenshemmung zu verbessern (Blond et al., 2009). Eine Studie fand sogar Hinweise darauf, dass Topiramat dem "Goldstandard" Anti-Alkoholismus-Medikament Naltrexon bei der Verlängerung der Abstinenz und der Reduzierung von anhaltendem Alkoholkonsum und Rückfall überlegen war (Baltieri et al., 2008). Somit scheint Topiramat ein vielversprechendes Medikament zur Behandlung von Alkoholismus zu sein.

In Bezug auf andere Missbrauchsdrogen hat sich gezeigt, dass Topiramat den Kokainkonsum und das Verlangen nach Kokainabhängigen reduziert (Kampman et al., 2004; Reis et al., 2008), doch sind die kleinen Stichprobengrößen dieser beiden klinischen Studien limitierend (Minozzi et al., 2008). Ein Fallbericht zeigte, dass Topiramat die Verwendung von Methylendioxymethamphetain (MDMA, "Ecstasy") reduziert (Akhondzadeh und Hampa, 2005). Bei einigen Zigarettenrauchern haben einige kleine Studien gezeigt, dass Topiramat die Abstinenz vom Rauchen begünstigt oder das allgemeine Rauchverhalten reduziert (Arbaizar et al., 2008; Johnson et al., 2005; Khazal et al., 2006). Die Fähigkeit von Topiramat, die Abstinenz vom Rauchen zu verlängern, kann geschlechtsspezifisch sein, mit großen Reaktionen bei Männern (Anthenelli et al., 2008). Eine Studie zeigte jedoch, dass Topiramat, ähnlich wie Lamotrigin, die subjektiven Auswirkungen des Entzugs des Rauchens sowie die lohnende Wirkung einer geräucherten Zigarette erhöhte und das durch das Stichwort induzierte Verlangen nicht beeinflusste (Reid et al., 2007), in Frage die mögliche Verwendung von Topiramat als Hilfe bei der Raucherentwöhnung. In ähnlicher Weise hat sich gezeigt, dass Topiramat die subjektiven positiven Gefühle von Methamphetamin verstärkt (Johnson et al., 2007). Daher kann Topiramat vielversprechend sein, um bei der Behandlung der Alkoholsucht und möglicherweise von Kokain und Nikotin zu helfen, aber es sind weitere Studien erforderlich, um sein Potential als ein Therapeutikum zur Behandlung der Sucht nach anderen Drogen zu untersuchen.

Im Hinblick auf Verhaltensabhängigkeiten wurden in den letzten Jahren eine Handvoll kleiner Studien und Fallberichte veröffentlicht, die darauf hinweisen, dass Topiramat auch bei der Behandlung dieser Erkrankungen von Nutzen sein könnte. Bislang wurden positive Effekte von Topiramat bei der Reduzierung des Rückfalls auf problematisches Glücksspiel beobachtet (Dannon et al., 2007) und reduzierendes zwanghaftes Ess- und Sexualverhalten (Fong et al., 2005; Khazaal und Zullino, 2006; Tata und Kockler, 2006). Natürlich muss dieser Weg zur Behandlung von Drogenabhängigkeit weiter erforscht werden.

3. Zusammenfassung und Fazit

In Bezug auf die acht hier untersuchten Medikamente, die einen glutamatergen Wirkungsmechanismus besitzen (Acamprosat, NAC, DCS, Gabapentin, Lamotrigin, Memantine, Modafinil und Topiramat), folgern wir, dass NAC, Modafinil und Topiramat am besten dokumentiert sind größtes Potenzial für die Behandlung von Drogen- und Verhaltensabhängigkeit. Sicherlich wird jedes der hier besprochenen Medikamente kein Allheilmittel für alle Süchte sein, sondern eher eine wirksame pharmakologische Hilfe für standardisierte individuelle Psychotherapie oder kognitiv-behaviorale Therapieansätze zur Behandlung der Sucht nach bestimmten Drogen (insbesondere Kokain und Alkohol) sowie Nicht-Drogenabhängigkeit (insbesondere pathologisches Glücksspiel). Kombiniert mit standardmäßigen retrospektiven oder auf Endpunkten basierenden Versuchen, Subtypen von individuellen Süchtigen zu identifizieren, die auf eine Medikation oder eine andere mit günstigeren Nebenwirkungen am günstigsten reagieren, wird die postgenomische Ära von heute hoffentlich Forschern und Klinikern erlauben, pharmakogenetisch zu nutzen Ansätze zur Identifizierung potenzieller Responder und Non-Responder für jedes dieser Medikamente vor Beginn der Behandlung. Die begrenzte Menge an Daten, die für einige dieser Verbindungen zur Verfügung stehen, wie DCS und Lamotrigin, rechtfertigen größere multizentrische Studien. Darüber hinaus werden verstärkte Untersuchungen mit geeigneten Tiermodellen zu den genauen glutamatergen Mechanismen, die verschiedene Aspekte des Suchtzyklus vermitteln (dh zwanghafter Drogenkonsum, Entzug, Verlangen, Suchtverhalten und Rückfall), hoffentlich zu wirksameren pharmakologischen Ansätzen führen kann verwendet werden, um in bestimmten Stadien der Sucht einzugreifen.

Danksagung

Die Autoren möchten Katie Ris-Vicari für die Unterstützung bei der Erstellung des Kunstwerks danken. Diese Arbeit wurde von den NIH-Stipendien DA024355, DA025606 und AA013852 (MFO) unterstützt.

Fußnoten

Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.

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