Selektive Kodierung von Kokain gegen natürliche Belohnungen durch Nucleus Accumbens Neuronen steht nicht im Zusammenhang mit chronischer Medikamentenexposition (2003)

Regina M. Carelli und

Joyce Wondolowski

+ Autorenverbindungen

1. Abteilung für Psychologie, Universität North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599-3270

Abstrakt

Wir haben zuvor berichtet, dass Teilmengen von Neuronen des Nucleus accumbens (Acb) Informationen über zielgerichtete Verhaltensweisen für „natürliche“ (Nahrung und Wasser) versus Kokain-Belohnung bei Tieren, die gut für die Selbstverabreichung der Droge ausgebildet sind, unterschiedlich kodieren (Carelli et al., 2000). Hier untersuchten wir, ob die wiederholte Kokainexposition der entscheidende Faktor für die selektive Kodierung von Kokain gegenüber der Wasserverstärkung durch Acb-Neuronen ist.

Acb-Zellen wurden während eines Wasser-Kokain-Mehrfachprogramms ab dem ersten Tag der Kokainexposition sowie während wiederholter Sitzungen aufgezeichnet. Konkret wurde den Tieren zunächst beigebracht, einen Hebel für Wasser zu betätigen, und dann chirurgisch auf die extrazelluläre Aufzeichnung im Acb vorbereitet. Nach einer Woche wurden Acb-Zellen während der Erfassung des Wasser-Kokain-Mehrfachplans aufgezeichnet.

Da die Verhaltensreaktion auf Wasser bereits etabliert war, wurde das Training nach dem Mehrfachplan in drei Komponenten unterteilt, die dem Erwerb der Selbstverwaltung entsprachen: (1) „anfänglich“ (Tag 1 der Selbstverabreichung), (2) „zuverlässig“ (Verhalten bei der Selbstverabreichung war vorhanden, aber unregelmäßig) und (3) „stabil“ (Reaktion auf Kokain war stabil).

Während der ersten Komponente war der Prozentsatz wasserselektiver Neuronen im Vergleich zu Kokain-Neuronen hoch. Bei wiederholter Selbstverabreichung (d. h. während der stabilen Komponente) wurde dieser Wert jedoch annähernd gleich. Bemerkenswerterweise war der Prozentsatz der Neuronen, die während der anfänglichen Kokainexposition überlappende (ähnliche) neuronale Feuermuster zeigten, gering (<8 %) und blieb während zuverlässiger und stabiler Komponenten niedrig.

Diese Ergebnisse stützen die Ansicht, dass separate neuronale Schaltkreise im Acb Informationen über Kokain und natürliche Belohnung unterschiedlich kodieren und dass diese funktionelle Organisation keine direkte Folge einer chronischen Drogenexposition ist.

Einleitung

Der Nucleus accumbens (Acb) ist entscheidend an der Vermittlung der verstärkenden Eigenschaften „natürlicher“ Belohnungen und missbrauchter Substanzen beteiligt (Kelley, 1999; Koob und LeMoal, 2001; Weise, 1982, 1997, 1998). Elektrophysiologische Aufzeichnungen bei sich verhaltenden Tieren stützen diese Ansicht, indem sie zeigen, dass eine Untergruppe von Acb-Neuronen innerhalb von Sekunden nach der verstärkten Reaktion auf intravenöses Kokain vier Arten von Musterentladungen aufweist (Carelli und Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). Drei dieser vier Zelltypen wurden auch während der Wasserverstärkung beobachtet. Um herauszufinden, ob Kokain einen neuronalen Schaltkreis „anzapft“, der normalerweise Informationen über natürliche Verstärker verarbeitet, haben wir eine Reihe von Studien durchgeführt, in denen die Aktivität derselben Acb-Neuronen während mehrerer Zeitpläne für entweder zwei natürliche Verstärker (z. B. Wasser und Nahrung) verfolgt wurde. oder einer dieser natürlichen Verstärker und intravenöses Kokain (Carelli et al., 2000). Die Ergebnisse zeigten, dass die Mehrheit der Neuronen über die beiden natürlichen Verstärkerbedingungen hinweg ähnliche überlappende neuronale Feuermuster aufwiesen. Im Gegensatz dazu zeigten nur 8 % der Acb-Zellen ähnliche Feuermuster im Verhältnis zur Reaktion auf Wasser (oder Nahrung) im Vergleich zu Kokain. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Populationen von Acb-Neuronen eine „verstärkerselektive“ Aktivität aufweisen und Informationen über Kokain im Vergleich zu natürlichen Belohnungen unterschiedlich verarbeiten.

Die oben genannte Studie wurde jedoch an Tieren durchgeführt, die gut darauf trainiert waren, sich Kokain selbst zu verabreichen (dh nach 2–3 Wochen Training). Eine Reihe von Berichten weist darauf hin, dass die wiederholte Verabreichung von Kokain zu zellulären „Neuroadaptationen“ im Acb führt (Henry und Weiß, 1991; White et al., 1995; Xi et al., 2002), die auf wachverhaltende Tiere verallgemeinert wurden (Peoples et al., 1999). Es ist daher möglich, dass Neuroadaptionen im Acb, die eine Folge wiederholter Kokain-Selbstverabreichung (SA) sind, den Acb-Verstärker-selektiven Musterentladungen zugrunde liegen, die sowohl in unserem ersten Bericht als auch früher beobachtet wurden (Bowman et al., 1996). Beispielsweise kann eine wiederholte Kokainexposition die Reaktionsfähigkeit von Acb-Zellen auf kortikale oder subkortikale Eingaben verändern, was möglicherweise definiert, wie bestimmte Untergruppen von Acb-Neuronen verstärkende selektive Informationen im sich verhaltenden Tier kodieren (Pennartzet al., 1994; Carelli, 2002b). Daher kann es sein, dass Kokain zunächst in einen neuronalen Schaltkreis im Acb eingreift, der normalerweise Informationen über die natürliche (Wasser-)Belohnung verarbeitet, dieser Schaltkreis jedoch durch chronische Drogenexposition neu organisiert wird, um Informationen über Kokain selektiv zu kodieren.

Um diese Möglichkeit zu untersuchen, wurden hier Acb-Neuronen während eines Wasser-Kokain-Mehrfachplans ab der ersten Kokainexpositionssitzung aufgezeichnet und nicht nach einem umfassenden Selbstverabreichungstraining. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass, wenn die Verstärkungs-selektive Zellfeuerung von einer chronischen Kokain-Exposition abhängt, Acb-Zellen während der anfänglichen Exposition gegenüber der Droge in beiden Verstärkerzuständen ähnliche Feuerungsmuster aufweisen sollten. In diesem Fall sollten sich zuvor dokumentierte, verstärkend wirkende, musterförmige Entladungen über Tage hinweg mit wiederholter Selbstverabreichungserfahrung schrittweise entwickeln. Wenn es sich bei den Neuronen, die Informationen über Kokain kodieren, nicht um dieselben Zellen handelt, die unabhängig von der Drogengeschichte Informationen über die Wasserbelohnung verarbeiten, sollte alternativ die verstärkende selektive Aktivität bereits in Sitzung 1 des Mehrfachplans (d. h. während der ersten Kokainexposition) beobachtet werden.

Materialen und Methoden

Wasserfestigungstraining. Als Probanden wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), etwa 90–120 Tage alt und 275–350 g schwer, verwendet (n = 8). Die Tiere wurden einzeln gehalten und durch Regulierung der Wasseraufnahme auf ≥ 85 % ihres präoperativen Körpergewichts gehalten. Konkret wurden den Tieren während der gesamten Dauer des Experiments 10–15 ml Wasser pro Tag verabreicht (zusätzlich zu 1.0–1.5 ml Wasser, die während der Sitzung verbraucht wurden). Experimentelle Sitzungen wurden in einer 43 × 43 × 53 cm großen Plexiglaskammer (Med Associates, St. Albans, VT) durchgeführt, die in einer kommerziellen schallgedämpften Kabine (Fibrocrete, Crandall, GA) untergebracht war. Eine Seite der Kammer enthielt zwei einziehbare Hebel (Coulbourn Instruments, Allentown, PA), die 17 cm voneinander entfernt waren, mit einem Wasserbehälter zwischen den Hebeln (7 cm von jedem Hebel und 2.5 cm vom Boden der Kammer entfernt).

Den Tieren wurde zunächst beigebracht, einen Hebel in der Kammer zur Wasserverstärkung nach einem festen Verhältnis 1 (FR1)-Verstärkungsplan zu drücken. Jedes Niederdrücken des Hebels führte zur Abgabe von Wasser (0.05 ml) in den Behälter, was durch das Zurückziehen des Hebels (20 Sek.) und das Einsetzen eines Klicktonreizes (10 Klicks/Sek.; 80 dB; 800 Hz; 20 Sek.) signalisiert wurde.

Chirurgie. Nach 2-3-wöchigem Wassertraining wurden die Tiere mit Ketaminhydrochlorid (100 mg/kg) und Xylazinhydrochlorid (20 mg/kg) anästhesiert und im Rahmen derselben Operation mit etablierten Methoden chirurgisch auf die Selbstverabreichung und extrazelluläre Aufzeichnung im Acb vorbereitet Verfahren. Zur Selbstverabreichung wurde ein Katheter in die Halsvene implantiert und dann subkutan nach hinten geführt und an einer Kupplungsanordnung befestigt (Caine et al., 1993; Carelli und Deadwyler, 1994). Die Tiere wurden auch auf die chronische extrazelluläre Aufzeichnung im Acb vorbereitet, wie zuvor beschrieben (Carelli und Deadwyler, 1994). Die Elektroden wurden individuell entworfen und von einer kommerziellen Quelle (NB Labs, Denison, TX) erworben. Das Array bestand aus acht Mikrodrähten (Durchmesser 50 μm), die in einer Reihe mit einem Spitzenabstand von ∼0.25 mm angeordnet waren. Das gesamte Array überspannte einen ungefähren rostral-kaudalen Abstand von etwa 2 mm. In manchen Fällen (n = 4 Ratten), ein zweiter Array-Typ, der zuvor beschrieben wurde (Carelli et al., 2000) wurde benutzt. Dieses Array bestand aus „Bündeln“ von acht Mikrodrähten (Durchmesser 50 μm), die in drei Reihen angeordnet waren. Die erste Reihe enthielt zwei Drähte mit einem Spitzenabstand von ∼0.25 mm. Die zweite und dritte Reihe enthielten drei Drähte (Spitzenabstand ∼0.25 mm). Das gesamte Array erstreckte sich über eine Distanz von ca. 0.35–0.65 mm anteroposterior (AP) und 0.35–0.65 mm mediolateral (ML). Jedes Array enthielt außerdem ein Erdungskabel, das 3–4 mm ipsilateral zum Array und etwa 5 mm kaudal zum Bregma in das Gehirn eingeführt wurde. Arrays wurden beidseitig dauerhaft in die Acb implantiert (AP, +1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral, 6.0–7.5 mm, relativ zum Bregma, Schädelhöhe).

Wasser-Kokain-Mehrfachplan. Eine Woche nach der Katheter- und Elektrodenimplantation wurde die präoperative Verhaltensleistung zur Wasserverstärkung wiederhergestellt. Die neuronale Aktivität wurde während aller nachfolgenden Verhaltenssitzungen aufgezeichnet, die einen mehrfachen Zeitplan zur Verstärkung von Wasser und Kokain beinhalteten. Im Mehrfachplan wurden die gleichen Parameter wie oben für die Wasserverstärkung verwendet. In diesem Fall hatten die Tiere jedoch 8–10 Minuten lang Zugang zum wasserverstärkten Hebel, gefolgt von einer 20-sekündigen Auszeit (kein Hebel ausgefahren) und der Verlängerung eines zweiten räumlich getrennten Hebels, der mit der Kokainverstärkung verbunden war (2 Stunden). Der Beginn des Selbstverabreichungsteils des Mehrfachplans wurde durch das Aufleuchten eines Hinweislichts signalisiert, das 6.5 cm über dem zweiten Hebel und der Hebelverlängerung positioniert war. Das Niederdrücken des Hebels nach einem FR1-Plan führte zu einer intravenösen Kokainabgabe (0.33 mg pro Infusion; gelöst in steriler heparinisierter Kochsalzlösung) über einen Zeitraum von 6 Sekunden über eine computergesteuerte Spritzenpumpe (Modell PHM-100; Med Associates). Jede Arzneimittelinfusion wurde sofort durch Zurückziehen des Hebels (20 Sek.) und das Einsetzen eines Tonreizes (65 dB; 2900 Hz) über ein 20-Sekunden-Intervall (14 Sek. nach der Pumpdauer) signalisiert.

Elektrophysiologische Aufnahmen. Elektrophysiologische Verfahren wurden bereits ausführlich beschrieben (Carelli und Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Kurz gesagt, vor Beginn jeder Sitzung wurde die Versuchsperson mit einem flexiblen Aufzeichnungskabel verbunden, das an einen Kommutator (Med Associates) angeschlossen war, was praktisch ungehinderte Bewegung innerhalb der Kammer ermöglichte. Der Kopf jedes Aufnahmekabels enthielt 16 Miniatur-Feldeffekttransistoren mit Einheitsverstärkung. Die Acb-Aktivität wurde typischerweise unterschiedlich zwischen jeder aktiven und inaktiven (Referenz-)Elektrode der dauerhaft implantierten Mikrodrähte aufgezeichnet. Die inaktive Elektrode wurde vor Beginn der Sitzung untersucht, um das Fehlen neuronaler Spitzenaktivität zu überprüfen, und diente als Differenzelektrode für andere Elektroden mit Zellaktivität. Die Online-Isolierung und Unterscheidung neuronaler Aktivität wurde mithilfe eines im Handel erhältlichen neurophysiologischen Systems (Mehrkanal-Erfassungsprozessor, MAP System; Plexon, Dallas, TX) durchgeführt. Mehrere Fensterunterscheidungsmodule und eine Hochgeschwindigkeits-Analog-Digital-Signalverarbeitung in Verbindung mit Computersoftware ermöglichten die Isolierung neuronaler Signale auf der Grundlage einer Wellenformanalyse. Das neurophysiologische System umfasste eine Reihe digitaler Signalprozessoren (DSPs) zur kontinuierlichen Spitzenerkennung. Die DSPs lieferten eine kontinuierliche parallele digitale Ausgabe neuronaler Spike-Ereignisse an einen Computer. Ein weiterer Computer kontrollierte die Verhaltensereignisse des Experiments (Med Associates) und sendete digitale Ausgaben entsprechend jedem Ereignis an die MAP-Box, um sie zusammen mit den neuronalen Daten mit einem Zeitstempel zu versehen. Das neurophysiologische System ist in der Lage, bis zu vier Neuronen pro Mikrodraht aufzuzeichnen und dabei neuronale Aktionspotentiale in Echtzeit zu unterscheiden. Allerdings wurden in der vorliegenden Studie typischerweise ein bis zwei Neuronen pro Mikrodraht aufgezeichnet (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997). Kriterien zur Identifizierung verschiedener Neuronen auf einem einzelnen Draht wurden zuvor ausführlich beschrieben (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997; Nicolelis, 1999; Carelli et al., 2000). Kurz gesagt, die Unterscheidung einzelner Wellenformen, die einer einzelnen Zelle entsprechen, wurde mithilfe von Vorlagenanalyseverfahren, Zeit-Spannungs-Boxen oder dem „Offline-Sorter“-Programm des neurophysiologischen Softwaresystems (MAP-System; Plexon) erreicht. Das Verfahren zur Vorlagenanalyse umfasst die Entnahme einer „Probe“ der Wellenform und die Erstellung einer Vorlage dieser extrazellulären Wellenform. Nachfolgende Aktionspotentiale, die dieser Wellenform „entsprachen“, wurden als dieselbe Zelle einbezogen. Bei der Verwendung von Zeit-Spannungs-Boxen wird eine Probe der Wellenform genommen und dann legt der Experimentator zwei Boxen darüber (typischerweise eine auf dem aufsteigenden und die andere auf dem absteigenden Zweig der extrazellulären Wellenform). Nachfolgende abgetastete Neuronen werden als gültig akzeptiert, wenn sie beide Boxen durchlaufen. Die Parameter für die Isolierung und Unterscheidung der Aktivität einzelner Einheiten wurden mithilfe der neurophysiologischen Software bestimmt und gespeichert und vor jeder Sitzung nach Bedarf geändert (z. B. um „neue“ Neuronen zu unterscheiden, die auf einer bestimmten Mikrodrahtelektrode erschienen, oder um die inaktive Elektrode zu wechseln). . Das Offline-Sortierungsprogramm ermöglicht das Sortieren von Spitzenwellenformen, die der Aktivität einzelner Neuronen nach Abschluss des Experiments entsprechen. Dieses hochentwickelte Programm verwendet eine Vielzahl von Methoden zur Isolierung einzelner Wellenformen, einschließlich der manuellen Clusterauswahl von Wellenformen im dreidimensionalen Raum mithilfe von Hauptkomponentenprojektionen (Plexon).

Datenanalyse. Die Verhaltensreaktionen wurden durch kumulative Reaktionsaufzeichnungen charakterisiert, die die Reaktionsmuster beim Drücken des Hebels während des Wasser-Kokain-Mehrfachplans zeigten. Während der ersten Selbstverabreichungssitzungen, als die Tiere nicht regelmäßig oder häufig auf das Medikament reagierten, wurde die neuronale Aktivität anhand von Streifendiagrammen charakterisiert, die die Feuerungsraten einzelner Neuronen im Zeitverlauf zeigten. In anderen Fällen wurden Rasteranzeigen und Peri-Event-Histogramme (PEHs) erstellt, die die Aktivität jeder Zelle während eines 20-sekündigen Zeitintervalls zeigten, das den mit Wasser oder Kokain verstärkten Hebeldruck umfasste. Arten von strukturierten Entladungen [Vorreaktion (PR), Verstärkungsanregung (RFe), Verstärkungshemmung (RFi) und PR+RF] wurden zuvor ausführlich beschrieben und durch unterschiedliche mittlere Feuerraten innerhalb von vier Zeitepochen in jedem PEH charakterisiert (Carelli und Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Die vier Zeitepochen innerhalb jedes PEH waren (1) die Basislinie, definiert als der Zeitraum (-10 bis -7.5 Sekunden) vor dem Beginn der verstärkten Hebeldruckreaktion, (2) die Reaktion, definiert als der Zeitraum (-2.5 bis 0 Sek.) unmittelbar vor und während der Ausführung der verstärkten Reaktion, (3) Verstärkung, definiert als der Zeitraum (0–2.5 Sek.) unmittelbar nach der Reaktion, und (4) Erholung, definiert als der Zeitraum (7.5–10). Sek.) nach der verstärkten Antwort.

Kriterien für die Klassifizierung jedes Neurons in eine der vier Arten von Musterentladungen wurden bereits ausführlich beschrieben (Carelli et al., 2000). Kurz gesagt wurde ein Neuron als Typ PR klassifiziert, wenn es innerhalb eines Zeitraums von 40 Sekunde maximaler Entladung nur während der Reaktionsepoche einen Anstieg der Feuerungsrate um ≥ 1 % im Vergleich zu seiner jeweiligen Grundaktivität aufwies. Wenn ein Neuron eine 40-prozentige Aktivitätssteigerung aufwies, die in der Reaktionsphase begann und sich ohne Unterbrechung bis in die Verstärkungsphase fortsetzte, wurde es ebenfalls als PR-Neuron klassifiziert. Ein Neuron wurde als RFe klassifiziert, wenn es innerhalb eines Zeitraums von 40 Sekunde nach maximaler Entladung nur während der Verstärkungsphase (d. h. RFe-Zellen mit kurzer Dauer) einen Anstieg der Zellfeuerung um ≥ 1 % aufwies oder wenn es einen Anstieg der Zellfeuerung um 40 % aufwies sowohl während der Verstärkungs- als auch der Erholungsphase (Langzeit-RFe-Zellen) im Vergleich zu ihrer jeweiligen Grundaktivität. Als RFi klassifizierte Neuronen verzeichneten innerhalb eines Zeitraums von 40 Sekunde während der Reaktions- und Verstärkungsperioden einen Rückgang der Feuerrate um ≥ 1 % im Vergleich zu ihrer jeweiligen Basisfeuerrate. Ein Neuron wurde als PR+RF kategorisiert, wenn es während eines Zeitraums von 40 Sekunde sowohl in der Reaktions- als auch in der Verstärkungsphase (jedoch nicht in der Erholungsphase) einen Aktivitätsanstieg von ≥1 % im Vergleich zu seiner jeweiligen Basislinienrate aufwies. Darüber hinaus mussten als PR+RF klassifizierte Neuronen zwischen den beiden Spitzenentladungen eine Verringerung der Aktivität auf das Ausgangsniveau aufweisen. Nichtphasische (NP) Neuronen zeigten über die vier Zeitepochen hinweg ähnliche Feuerraten, ohne die 40 %igen Aktivitätsänderungen, die für die vier oben beschriebenen Arten von Musterentladungen charakteristisch sind. Die statistische Bestätigung der oben genannten Zelltypklassifizierung wurde unter Verwendung von a durchgeführt t Testen Sie abhängige Stichproben, bei denen die mittleren Spitzen- (PR, RFe, PR+RF) oder Tiefstfeuerraten (RFi) für alle Neuronen eines bestimmten Typs mit ihren jeweiligen Grundlinienraten verglichen wurden.

Für alle phasisch aktiven Neuronen während des 20-Sekunden-Zeitintervalls wurden Populationshistogramme des normalisierten Zellfeuers erstellt, die die durch Wasser oder Kokain verstärkte Reaktion unter Verwendung der zuvor beschriebenen Verfahren einschlossen (Carelli et al., 2000). Kurz gesagt wurden die neuronalen Feuermuster aller PR-, RFe-, RFi- und PR+RF-Zellen, die während des Mehrfachplans zur Wasser- und Kokainverstärkung aufgezeichnet wurden, als zusammengesetzte PEHs dargestellt, die über alle Zellen eines bestimmten Typs summiert und relativ zur mittleren Gesamtfeuerrate normalisiert wurden jedes Neurons. Die Normalisierung der Zellfeuerung ermöglichte eine Untersuchung von Veränderungen in der Aktivität von Zellpopulationen, unabhängig von Unterschieden in der Gesamtfeuerungsrate zwischen einzelnen Neuronen (Carelli und Deadwyler, 1994).

Histologie. Nach Abschluss des letzten Experiments wurden die Tiere mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert und ein Strom von 10 μA 6 Sekunden lang durch alle Aufzeichnungselektroden geleitet. Die Ratte wurde mit 4 % Paraformaldehyd perfundiert und das Gehirn wurde entfernt, blockiert und über die gesamte rostral-kaudale Ausdehnung des Acb geschnitten (50 μm). Die Schnitte wurden auf Thionin gefärbt und mit Berliner Blau gegengefärbt, um ein blaues Punktreaktionsprodukt freizulegen, das der Position der markierten Elektrodenspitze entspricht (Grün, 1958; Carelli und Deadwyler, 1994). Das zur Rekonstruktion der Elektrodenplatzierungen verwendete Verfahren war wie folgt. Serienschnitte wurden unter einem Lichtmikroskop untersucht und die Positionen der markierten Elektrodenspitzen wurden für alle Probanden auf koronalen Schnitten aufgetragen, die dem stereotaktischen Atlas von Paxinos und Watson entnommen wurden (1997). Die Position innerhalb der verschiedenen Regionen des Acb (Kern, Schale und rostraler Pol) und die Grenzen zwischen diesen Regionen wurden durch Untersuchung markierter Elektrodenspitzenpositionen in Bezug auf (1) die Grenzen des Flecks auf der Höhe des rostralen Pols bestimmt und kaudale Acb-Regionen, (2) präzise „Landmarken“ im Gehirn (z. B. die vordere Kommissur) und (3) die anatomische Anordnung des Acb, wie im stereotaktischen Atlas von Paxinos und Watson dargestellt (1997).

Die Ergebnisse

Verhalten

Den Tieren wurde zunächst beigebracht, einen Hebel zur Wasserverstärkung zu drücken, und dann wurde das Abfeuern von Acb-Zellen während des Erwerbs der Kokain-Selbstverabreichung im Rahmen eines Wasser-Kokain-Mehrfachplans aufgezeichnet. Daher wurde das Verhalten im Mehrfachplan auf der Grundlage von Verhaltensreaktionsmustern während der Selbstverwaltungsphase jeder Sitzung in drei Komponenten (anfänglich, zuverlässig und stabil) unterteilt. Beachten Sie, dass bei gut trainierten Tieren (Abb.. 1, unten) ist das Selbstverabreichungsverhalten durch einen „Antwortstoß“ zu Beginn der Sitzung gekennzeichnet, gefolgt von regelmäßigen Antworten mit mittleren Interinfusionsintervallen (INTs) von ca. 5 Minuten. Ein Beispiel für Verhaltensreaktionsmuster über die drei Komponenten hinweg wird für ein repräsentatives Tier in gezeigt Figure 1.

 

   

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Abbildung 1.   

Kumulative Aufzeichnungen, die das Verhaltensmuster (Hebeldrücken) eines einzelnen Tieres während des Erwerbs der Selbstverabreichung in einem Wasser-Kokain-Mehrfachplan zeigen. Während der ersten Kokain-Expositionssitzung (anfänglich) absolvierte das Tier 28 Reaktionen auf Wasser mit einer mittleren INT von 22.19 Sekunden. Während der Selbstverabreichungsphase wurde dreimal Wasser auf den Kokainhebel gegeben (angezeigt durch offene Pfeilspitzen) und das Tier wurde mehrmals geprimt (angezeigt durch geschlossene Pfeilspitzen). Während der ersten Sitzung mit zuverlässiger Reaktion blieb das Drücken des Hebels für Wasser stabil (16 Betätigungen; INT, 22.08), und die Reaktion auf intravenöses Kokain war zwar vorhanden, aber unregelmäßig. Während der stabilen Komponente (Tag 7) war die Verhaltensreaktion sowohl auf Wasser (21 Reaktionen; mittlere INT: 42.85 Sekunden) als auch auf Kokain (22 Reaktionen; mittlere INT: 6.13 Minuten) stabil.

Die erste Komponente (anfänglich) umfasste die erste Sitzung mit mehreren Terminen. Bei allen Tieren war die Verhaltensreaktion auf Wasserverstärkung stabil (durchschnittliche Reaktionen 22.25 ± 1.3; mittlere INT 32.75 ± 5.77 Sekunden). Während der anfänglichen Selbstverabreichungsphase kam es jedoch entweder nicht zu einer Verhaltensreaktion auf intravenöses Kokain oder sie war unregelmäßig. Typischerweise musste der Experimentator die Tiere mit mehreren Kokaininfusionen infizieren. Die Vorbereitung beschränkte sich nicht auf den Beginn der Sitzung, sondern wurde häufig während der gesamten Sitzung durchgeführt. In einigen Fällen wurde bei mehreren Versuchen ein Wassertropfen auf den Kokainhebel gelegt, um eine Bewegung in Richtung dieses Hebels einzuleiten.

Die nächsten 2–6 Tage des Trainings nach dem Mehrfachplan wurden als zuverlässige Komponente eingestuft, was ein weniger unregelmäßiges (aber noch nicht stabiles) Selbstverwaltungsverhalten widerspiegelt. Während der ersten zuverlässigen Sitzung bei allen Tieren blieb die Reaktion auf Wasserverstärkung stabil (durchschnittliche Reaktionen 22.38 ± 1.12; mittlere INT 24.92 ± 1.40 Sekunden). Während der Selbstverabreichungsphase musste der Experimentator das Tier dennoch mit nicht mehr als drei Infusionen Kokain infizieren, um eine Reaktion auf das Medikament auszulösen (Wasser wurde nie auf den Kokainhebel gegeben). In einigen Fällen waren Vorbereitungsinfusionen nicht erforderlich, das Verhalten war jedoch immer noch unberechenbar. Anders als am ersten Tag der Kokainexposition reagierten in dieser Trainingsphase alle Tiere auf die Droge. Bei allen Tieren betrug die durchschnittliche Anzahl der Reaktionen auf Kokain 20.50 ± 1.81, mit einer mittleren INT von 4.04 ± 1.07 Minuten.

Nach 6–9 Tagen Training zeigten die Tiere in beiden Phasen des Mehrfachplans eine stabile Reaktion. Insbesondere war die durch Wasser verstärkte Reaktion durch 21.38 ± 1.21 Reaktionen gekennzeichnet, mit einer mittleren INT von 30.75 ± 3.57 Sekunden. Eine stabile Reaktion auf intravenöses Kokain bestand aus den folgenden Anforderungen. Erstens waren keine Medikamentenprimierungen erforderlich, um eine Reaktion einzuleiten. Zweitens zeigten die Tiere zu Beginn der Selbstverabreichungsphase typischerweise einen Reaktionsstoß („Ladeverhalten“), gefolgt von einer Reaktion in regelmäßigen Abständen. Über alle Tiere hinweg (n = 8) betrug die mittlere Anzahl der Ladereaktionen 2.75 ± 0.49, mit einer mittleren INT von 0.76 ± 0.15 Minuten. Nach der Belastung zeigten die Tiere gleichmäßig verteilte Reaktionen mit einer durchschnittlichen Anzahl von Reaktionen von 18.87 ± 1.29 und einer mittleren INT von 6.42 ± 0.17 Minuten.

Zellfeuer des Nucleus accumbens während der ersten (ersten) Sitzung des Wasser-Kokain-Mehrfachprogramms

Während der ersten Mehrfachsitzung (d. h. Tag 97 der Kokainexposition) wurden insgesamt 1 Neuronen aufgezeichnet (acht Ratten). Von den 97 Zellen zeigten 24 Neuronen (25 %) eine von drei Arten von gemusterten Entladungen im Vergleich zur wasserverstärkten Reaktion, wie zuvor beschrieben (Carelli et al., 2000). Kurz gesagt, eine Untergruppe von Neuronen zeigte innerhalb von Sekunden vor der verstärkten Reaktion einen Anstieg der Feuerrate und wurde als PR-Zellen klassifiziert (n = 5 Zellen; 21 %). Andere Neuronen zeigten unmittelbar nach der Reaktion ein erhöhtes Feuern, RFe (n = 15 Zellen; 62 %), oder eine Hemmung des Zellfeuers unmittelbar vor oder nach der Reaktion, RFi (n = 4 Zellen; 17 %). Beispiele für die drei Arten neuronaler Feuermuster sind in dargestellt Figure 2.

 

   

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Abbildung 2.   

PEHs, die drei Arten neuronaler Feuermuster zeigen, die innerhalb von Sekunden nach der Hebel-Druck-Reaktion (FR1) zur Wasserverstärkung beobachtet werden. Oben: Beispiel eines Acb-Neurons, das innerhalb von Sekunden vor der verstärkten Reaktion (PR) erhöhte Feuerraten zeigt. Mitte: Ein weiteres Neuron, das unmittelbar nach Abschluss der Reaktion (RFe) ein erhöhtes Feuern zeigt. Unten: Eine dritte Acb-Zelle, die innerhalb von Sekunden vor und nach der Reaktion (RFi) eine deutliche Hemmung der Hintergrundfeuerraten zeigt. R, verstärkte Antworten. Jeder PEH enthält hier und in den folgenden Abbildungen 250 Behälter.

Wie oben erwähnt, verlief die Kokain-Selbstverabreichung am ersten Tag des Mehrfachplans sehr unregelmäßig und beinhaltete oft Drogen-Primes, um eine Reaktion einzuleiten. Dennoch begannen die Tiere in mehreren Fällen bereits am ersten Trainingstag mit dem Hebeldruck, um sich intravenöses Kokain zu verabreichen. Bemerkenswert ist, dass bei diesen Tieren bereits in dieser ersten Kokain-Expositionssitzung Acb-Musterentladungen im Zusammenhang mit dem Hebeldrücken für Kokain „auftraten“. Ein Beispiel für ein solches Neuron ist in dargestellt Figure 3. Die Sitzung begann mit einer Wasserverstärkungsphase (23 Versuche), in der die Acb-Zelle keine Änderung der Feuerungsrate im Vergleich zur wasserverstärkten Reaktion aufwies (d. h. als NP klassifiziert; Daten nicht gezeigt). Die Aktivität derselben Acb-Zelle während der Selbstverabreichungsphase ist in den Streifendiagrammen in dargestellt Figure 3. Das Verhaltensreaktionsmuster während der Selbstverabreichungsphase wird in der kumulativen Aufzeichnung angezeigt (jede Abweichung nach oben weist auf eine durch Kokain verstärkte Reaktion hin). Zu Beginn der SA-Phase drückte die Ratte den Hebel achtmal in relativ schneller Folge (Lever Presss: Beginn of SA). Während dieser Zeit zeigte die Acb-Zelle weiterhin ein nichtphasisches Feuern (Abb.. 3; Diagramm oben links) (vier von acht Antworten sind durch Pfeile gekennzeichnet). Danach zeigte das Tier eine Reaktionspause und erhielt innerhalb der nächsten 30 Minuten insgesamt fünf vom Experimentator verabreichte kokainfördernde Infusionen. Wie erwartet zeigte die Zelle im Vergleich zu den Priming-Infusionen ein nichtphasisches Feuern (PEH oben in der Mitte; zwei von fünf Primings sind dargestellt). Kurz darauf drückte das Tier ohne Primzahlen den Hebel und führte 27 weitere kokainverstärkte Reaktionen durch. Am Ende der ersten Sitzung des Selbstverabreichungstrainings begann das Tier, ein zuverlässiges Hebeldruckverhalten zu zeigen, und es trat ein RFe-Musterausfluss auf. Insbesondere kam es während der letzten sechs Versuche der zweistündigen Selbstverabreichungsphase zu RFe-Feuerungen. Dieser Befund wird für die letzten vier Versuche der Sitzung im unteren rechten Streifendiagramm veranschaulicht Figure 3.

 

   

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Abbildung 3.   

Auftreten einer kokainselektiven Acb-Musterentladung während der anfänglichen Kokainexposition im Wasser-Kokain-Mehrfachschema. Die kumulative Aufzeichnung zeigt Verhaltensreaktionsmuster während der Kokain-Selbstverabreichungskomponente am ersten Tag des Mehrfachplans. Beachten Sie, dass das Tier zu Beginn der Phase schnell auf intravenöses Kokain reagierte, gefolgt von mehreren Vorbereitungsinfusionen. Danach wurde eine Verhaltensreaktion auf Kokain beobachtet, wenn auch etwas unregelmäßig. Streifendiagramme zeigen das Abfeuern von Acb-Zellen im Verhältnis zur Hebeldruckreaktion zu Beginn der Selbstverabreichungskomponente (oben links, durch Pfeile angezeigt), während der Vorbereitung von Kokaininfusionen (oben in der Mitte, durch Pfeile angezeigt) und im Verhältnis zu den letzten vier Hebeldrücken Antworten in der Sitzung (unten rechts, angezeigt durch Pfeile). Beachten Sie den Beginn der RFe-gemusterten Aktivität am Ende der Sitzung. Das gleiche Neuron zeigte NP-Feuern im Vergleich zu wasserverstärkter Reaktion (Daten nicht gezeigt).

Ein weiteres Beispiel für die Verstärkungs-selektive Zellfeuerung am ersten Tag des Mehrfachplans ist in dargestellt Figure 4. In diesem Fall drückte das Tier den Hebel 28 Mal zur Wasserverstärkung (mittlerer INT: 21.19 ± 0.28 Sek.). Wie in den oberen PEH-Rastern gezeigt Figure 4, zeigte die Acb-Zelle RFe-Aktivität im Vergleich zu wasserverstärkten Hebelpressen. Zu Beginn der Selbstverabreichungsphase reagierte das Tier sofort auf den Kokainhebel. Dasselbe Neuron zeigte während der ersten drei Versuche der Selbstverabreichungsphase weiterhin RFe-Feuern und wechselte dann zu nichtphasischer Aktivität (angezeigt durch den Pfeil im Raster). Nach insgesamt acht Drücken hörte das Tier auf, den Hebel zu drücken, und wurde dann fünf weitere Male mit intravenösem Kokain gepaart mit dem Ton-Houselight-Stimulus geimpft. Beachten Sie, dass die Acb-Zelle nicht durch die Kokain-Primzahlen aktiviert wurde (siehe Abschnitt über Raster-markierte Primzahlen). Danach absolvierte das Tier weitere sieben Reaktionen ohne zusätzliche Priming-Infusionen. Obwohl am Ende der Sitzung eine Verhaltensreaktion auf Kokain vorhanden war, zeigte die Zelle weiterhin eine nichtphasische Aktivität.

 

   

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Abbildung 4.   

Ein Beispiel für wasserselektives Zellfeuern während Sitzung 1 des Mehrfachprogramms. Links zeigen PEHs, dass die Acb-Zelle im Vergleich zur wasserverstärkten Reaktion (oben) RFe-Aktivität aufwies. Dieselbe Acb-Zelle zeigte NP-Aktivität im Vergleich zur kokainverstärkten Reaktion (unten). Rechts zeigt die Rasterdarstellung die Aktivität desselben Neurons in den PEHs über alle Versuche der Sitzung hinweg. Die Zelle zeigte RFe-Aktivität während der Wasserverstärkungsphase und innerhalb der ersten drei Versuche, auf Kokain zu reagieren. Darauf folgte ein Übergang zur nichtphasischen Aktivität, der während der Priming-Infusionen (angezeigt durch Primzahlen im Raster) und während der restlichen Selbstverabreichungsphase anhielt.

Um die Aktivität von Acb-Neuronen am ersten Tag der Kokainexposition zusammenzufassen, wurde die Zellfeuerung im Verhältnis zur verstärkten Reaktion auf Wasser im Vergleich zu den Versuchen analysiert, in denen jedes Tier für sich allein (keine Primzahlen angegeben) auf intravenöses Kokain reagierte. Da die Tiere nicht gut trainiert waren, war die Anzahl der kokainverstärkten Reaktionen relativ gering (Mittelwert 1 ± 12.25 Reaktionen). Dennoch ergab diese Analyse ein klares Aktivitätsmuster. Von den 3.92 Zellen, die während der ersten Sitzung mit mehreren Zeitplänen aufgezeichnet wurden, zeigten 97 Neuronen gemusterte Entladungen im Vergleich zu wasser- oder kokainverstärkten Reaktionen. Von den 42 Zellen zeigten nur drei Neuronen (42 %) ähnliche Arten neuronaler Entladungen im Vergleich zu einer verstärkten Reaktion auf Wasser und Kokain. Die verbleibenden 7 Neuronen (39 %) zeigten eine von drei Arten von Musterentladungen (PR, RFe, RFi) im Vergleich zur wasserverstärkten Reaktion (n = 24 Zellen) oder durch Kokain verstärkte Reaktion (n = 14), aber nicht beides. Das verbleibende Neuron zeigte unter beiden Verstärkungsbedingungen gemusterte Entladungen, jedoch unterschiedlicher Art.

Die zusammengesetzten PEHs in Figure 5 zeigen eine Zusammenfassung des normalisierten Feuerns für kokainselektive Neuronen über beide Verstärkerbedingungen hinweg. Beachten Sie, dass diese Population von Acb-Neuronen im Vergleich zur Hebeldruckreaktion zur Wasserverstärkung eine nichtphasische Aktivität aufwies (linke PEHs). Im Gegensatz dazu zeigten dieselben Acb-Neuronen, obwohl die gemusterten Entladungen nicht sehr robust waren, eine der drei Arten gemusterter Entladungen (PR, RFe, RFi) im Vergleich zur Hebeldruckreaktion für Kokain (linke PEHs). Da Kokainpräparate häufig am ersten Tag des Selbstverabreichungstrainings verabreicht wurden (Abb. 1, 3) wurde die Aktivität derselben Neuronen auch im Vergleich zu diesen Primzahlen (reaktionsunabhängige Kokaininfusionen gepaart mit dem Ton-Houselight-Stimulus) untersucht. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den mittleren Zündraten 5 Sekunden vor und 5 Sekunden unmittelbar nach dem Kokain-Priming für PR beobachtet (mittlere Rate vor 4.45 ± 2.18; mittlere Rate nach 3.28 ± 1.77; mittlere Rate nach XNUMX ± XNUMX; mittlere Rate nach XNUMX ± XNUMX). p > 0.05), RFe (mittlere Rate vorher, 2.55 ± 0.68; mittlere Rate danach, 1.56 ± 0.60; p > 0.05) oder RFi-Zellen (mittlere Rate vorher 1.75 ± 0.45; mittlere Rate danach 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

   

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Abbildung 5.   

Zusammengesetzte PEHs des normalisierten Feuerns aller Neuronen, die am ersten Tag des Mehrfachplans nur im Vergleich zur kokainverstärkten Reaktion gemusterte Entladungen aufweisen. Links zeigen PEHs, dass Populationen von Neuronen NP-Aktivität im Verhältnis zur verstärkten Reaktion auf Wasser zeigten. Rechts: Dieselben Zellen zeigten eine von drei genau definierten Arten von Musterentladungen (PR, RFe, RFi) im Vergleich zur kokainverstärkten Reaktion.

Wie oben erwähnt, zeigte eine zweite Population von Acb-Neuronen während des Mehrfachplans für Wasser und Kokain das entgegengesetzte Aktivitätsmuster. Die zusammengesetzten PEHs in Figure 6 Fassen Sie die Aktivität aller Neuronen zusammen, die gemusterte Entladungen aufweisen, die spezifisch für wasserverstärkte Reaktionen sind. Im Gegensatz zu den Kokain-Neuronen, die in gezeigt werden Figure 5, Acb-Neuronen dargestellt in Figure 6 zeigten deutlich robustere Entladungsmuster im Vergleich zum zielgerichteten Verhalten für Wasser, was wahrscheinlich auf das umfangreiche Training für Wasser im Gegensatz zu Kokain zurückzuführen ist. Wichtig ist, dass diese Neuronenpopulation im Vergleich zur verstärkten Reaktion auf Wasser ein phasisches Feuern zeigte, im Vergleich zu Versuchen, in denen die Tiere auf Kokain reagierten, jedoch eine nichtphasische Aktivität.

 

   

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Abbildung 6.   

Zusammengesetzte PEHs aus normalisiertem Feuern aller Neuronen, die am ersten Tag des Mehrfachplans nur im Vergleich zur wasserverstärkten Reaktion strukturierte Entladungen aufweisen. Links zeigen PEHs, dass Populationen von Neuronen im Verhältnis zur verstärkten Reaktion auf Wasser drei Arten von Musterentladungen (PR, RFe, RFi) zeigten. Rechts: Dieselben Zellen zeigten NP-Aktivität im Vergleich zu kokainverstärkter Reaktion.

Nucleus accumbens-Zellfeuerung während der zuverlässigen Selbstverabreichung, die während des Wasser-Kokain-Mehrfachplans reagiert

Das Brennen von Acb-Zellen wurde auch während der ersten Sitzung untersucht, in der jedes Tier während des Mehrfachplans ein zuverlässiges (wenn auch immer noch etwas unberechenbares) Selbstverabreichungsverhalten zeigte. Von den 89 Zellen zeigten 42 Neuronen gemusterte Entladungen im Vergleich zur wasser- oder kokainverstärkten Reaktion. Allerdings zeigten von den 42 reagierenden Neuronen nur fünf Neuronen (12 %) ähnliche Arten von neuronalen Entladungen im Vergleich zur verstärkten Reaktion auf Wasser und Kokain. Die verbleibenden 37 Neuronen zeigten eine von drei Arten von Musterentladungen (PR, RFe, RFi) im Verhältnis zur wasserverstärkten Reaktion (n = 24 Zellen) oder eine von vier Arten von Musterentladungen (PR, RFe, RFi, PR+RF) während der Kokain-Selbstverabreichungskomponente des Mehrfachplans (n = 11), aber nicht beides. Die beiden verbleibenden Neuronen zeigten unter beiden Verstärkerbedingungen strukturierte Entladungen, jedoch unterschiedlicher Art.

Von den 42 reagierenden Neuronen zeigten 24 Zellen (57 %) eine von drei Arten von gemusterten Entladungen im Vergleich zur wasserverstärkten Reaktion (PR, n = 4; RFe, n = 9; RFi, n = 11). Ein Beispiel für ein wasserselektives Neuron ist links dargestellt Figure 7. Obwohl die Verhaltensreaktionen bei Kokain immer noch etwas unregelmäßig waren, kodierte eine zweite, etwas kleinere Population von Neuronen selektiv Informationen über kokainverstärkte Reaktionen während des Mehrfachplans. In diesem Fall zeigten acht Zellen eine der drei oben beschriebenen Arten von Musterentladungen im Vergleich zur verstärkten Reaktion auf Kokain (PR, n = 2 Zellen; RFe, n = 3 Zellen; RFi, n = 3 Zellen). Darüber hinaus wurde zuvor berichtet, dass ein vierter Typ neuronaler Feuerungsmuster nur bei der Kokainverstärkung auftritt: PR+RF (Carelli und Deadwyler, 1994), wurde am ersten Tag der zuverlässigen Reaktion auf Kokain beobachtet (n = 3 Zellen). PR+RF-Neuronen zeichnen sich durch zwei unterschiedliche Spitzen beim Zellfeuern aus, eine unmittelbar vor der verstärkten Reaktion und endet mit Abschluss der Reaktion (wie PR-Zellen) und eine zweite Spitze unmittelbar nach der Reaktion (wie RFe-Zellen) mit einer Hemmungsperiode zwischen den beiden Spitzen (wie RFi-Zellen). Ein Beispiel für ein solches Neuron ist rechts dargestellt Figure 7.

 

   

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Abbildung 7.   

PEHs zeigen wasserselektive (links) und kokainselektive (rechts) Neuronen während der zuverlässigen Reaktion auf den Wasser-Kokain-Mehrfachplan. Links zeigen PEHs ein einzelnes Acb-Neuron (Zelle 1), das unmittelbar nach der verstärkten Reaktion auf Wasser (RFe; oben) und dem nichtphasischen Feuern im Vergleich zur verstärkten Reaktion auf Kokain (unten) einen Anstieg der Feuerungsrate zeigt. Rechts: Ein weiteres Acb-Neuron (Zelle 2), das in einem zweiten Tier aufgezeichnet wurde, zeigte während der Wasserverstärkungsphase ein nichtphasisches Feuern und während der Selbstverabreichung eine Verschiebung zur PR+RF-Aktivität.

Zusammenfassung der wasserselektiven versus kokainselektiven Zellfeuerung über drei Komponenten (anfänglich, zuverlässig, stabil) des Wasser-Kokain-Mehrfachschemas

Figure 8 zeigt eine Zusammenfassung der Verteilung verstärkender selektiver Neuronen während der drei Komponenten des Selbstverabreichungstrainings während des Wasser-Kokain-Mehrfachplans. Der Prozentsatz der phasenaktiven Neuronen, die wasserselektive (Abb.. 8, Wasser), Kokain-selektiv (Abb.. 8, Kokain) oder ähnliche Auslösemuster bei beiden Verstärkerzuständen (Abb.. 8, beide) werden als Funktion der Trainingskomponente (anfänglich, zuverlässig oder stabil) aufgetragen. Beachten Sie, dass während des ersten Tages der Kokainexposition (anfänglich) die Mehrheit der phasisch aktiven Neuronen (57 %) mit einer verstärkten Reaktion auf Wasser verbunden war, wohingegen ein kleinerer Prozentsatz der Neuronen (33 %) nur während der Selbstverabreichung phasisches Feuern zeigte Phase. Am wichtigsten ist, dass nur ein kleiner Prozentsatz der Neuronen (7 %) ähnliche, überlappende neuronale Feuermuster über die beiden Verstärkerbedingungen hinweg aufwies. Während der zweiten Komponente des Selbstverabreichungstrainings (zuverlässig) war der Prozentsatz der Neuronen, die gemusterte Entladungen zeigten, die spezifisch für wasserverstärkte Reaktionen sind, ähnlich wie am Tag 1 des Mehrfachplans (56 %) und der Prozentsatz der kokainselektiven Neuronen blieb relativ niedrig (26 %). Auch hier blieb der Prozentsatz der Neuronen, die über die beiden Verstärkerbedingungen hinweg ähnliche, überlappende neuronale Feuermuster aufwiesen, niedrig (12 %). Schließlich war im Einklang mit unseren früheren Erkenntnissen der Prozentsatz der wasser- (48 %) im Vergleich zu den kokainselektiven (43 %) Neuronen bei stabiler Reaktion auf den Mehrfachplan ungefähr gleich, und der Prozentsatz der Neuronen, die überlappende neuronale Feuermuster zeigten, blieb niedrig (9). %). Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass Neuronen, die im Vergleich zu wasserverstärkten Reaktionen gemusterte Entladungen zeigen, nicht in eines der phasischen Feuermuster umwandeln, die während der Selbstverabreichung von Kokain beobachtet werden, sondern stattdessen eine separate Population von Acb-Neuronen darstellen.

 

   

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Abbildung 8.   

Verteilung wasserselektiver versus kokainselektiver Neuronen während des Erwerbs der Selbstverabreichung während des Wasser-Kokain-Mehrfachplans. Der Prozentsatz der phasischen Zellen wird als Funktion der Zelltypklassifizierung über die drei Komponenten (anfänglich, zuverlässig, stabil) des Selbstverwaltungstrainings während des Mehrfachplans aufgetragen. Wat, Neuronen, die im Vergleich zu wasserverstärkten Reaktionen eine von drei Arten gemusterter Entladungen zeigten; Coc: Neuronen, die im Vergleich zu kokainverstärkten Reaktionen eine von vier Arten gemusterter Entladungen zeigten; Beide Neuronen zeigen ähnliche, überlappende neuronale Feuermuster in den beiden Verstärkerzuständen (Wasser und Kokain).

Diskussion

Wir haben zuvor berichtet, dass verschiedene Populationen von Acb-Neuronen selektiv Informationen über zielgerichtete Verhaltensweisen für Kokain im Vergleich zur natürlichen Verstärkung (Nahrung und Wasser) kodieren (Carelli et al., 2000), im Einklang mit den für Primaten berichteten Ergebnissen (Bowman et al., 1996). Diese Ergebnisse wurden jedoch bei Tieren erzielt, die gut auf die Selbstverabreichung von Kokain trainiert waren (dh nach ein bis drei Wochen Training). Eine Reihe von Studien weist darauf hin, dass die wiederholte Verabreichung psychomotorischer Stimulanzien zu zellulären Neuroadaptationen im Acb führt (Henry und Weiß, 1991; Weiß und Kalivas, 1998; White et al., 1998; Robinson und Kolb, 1999; Xi et al., 2002) und anderswo (Unless et al., 2001; Fagergren et al., 2003; Saal et al., 2003). Um zu testen, ob eine chronische Kokainerfahrung der in früheren Berichten beobachteten verstärkenden selektiven Aktivität zugrunde liegen könnte, wurden hier Acb-Neuronen während eines Wasser-Kokain-Mehrfachplans ab der ersten Sitzung der Kokainexposition und nicht nach einem umfassenden Selbstverabreichungstraining aufgezeichnet. Wir stellten die Hypothese auf, dass, wenn die Verstärkungs-selektive Zellfeuerung von wiederholter Kokainexposition abhängt, die Mehrheit der Acb-Zellen während der anfänglichen Exposition gegenüber der Droge ähnliche, überlappende neuronale Feuerungsmuster über Wasser im Vergleich zu Kokainverstärkungsbedingungen aufweisen sollte. Die vorliegenden Ergebnisse zeigten jedoch, dass Acb-Neuronen bereits in Sitzung 1 des Mehrfachplans eine Verstärker-selektive Aktivität zeigten. Diese Ergebnisse stützen die Ansicht, dass separate neuronale Schaltkreise im Acb Informationen über Kokain und natürliche Belohnung unterschiedlich kodieren und dass diese funktionelle Organisation keine direkte Folge einer chronischen Drogenexposition ist.

Fußnoten

• Empfangen August 28, 2003.
• Revision erhalten Oktober 6, 2003.
• Akzeptiert Oktober 8, 2003.

• Diese Forschung wurde vom National Institute on Drug Abuse Grant DA14339 an RMC unterstützt. Wir danken Alison Crumling, Susan Brooks und Richard Roop für technische Unterstützung, Mitch Roitman für Kommentare zu diesem Manuskript und Sue Grigson für den aufschlussreichen Vorschlag für dieses Experiment.

• Korrespondenz sollte an Dr. Regina M. Carelli, Abteilung für Psychologie, The University of North Carolina at Chapel Hill, CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270, gerichtet werden. Email: [E-Mail geschützt] .

• Copyright © 2003 Society for Neuroscience 0270-6474/03/2311214-•$15.00/0

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