Die Neurobiologie und Genetik von Impulskontrollstörungen: Beziehungen zu Drogenabhängigkeiten (2008)

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Abstract

Einführung

ICDs und Sucht

Es wird vermutet, dass ICDs ein impulsives Spektrum aufweisen [4], die zwanghafte (OC) Spektrumstörungen darstellen5, 6]. Obwohl Personen mit ICDs in wiederholenden Verhaltensweisen eingreifen, die häufig mit starken zugehöriger vorspannt, werden Verhaltensweisen oft als angenehm oder egosyntonic bezogen, während ich wiederholende Verhaltensweisen oder Rituale in OC Störung (OCD) in der Regel sind egodystonic [7, 8]. Individuen mit ICDs punkten in der Regel bei Messungen der Impulsivität und verwandten Konstrukten wie Sensationslust, wohingegen Personen mit OCD in der Regel bei Maßnahmen zur Schadensvermeidung sehr gut abschneiden.8-12]. Diagnostische Kriterien für ICDs wie PG überschneiden sich mit denen für Substanzabhängigkeit, mit spezifischen Kriterien in Bezug auf Toleranz, Entzug, wiederholte erfolglose Versuche, sich zurückzuziehen oder zu beenden, und Störungen in wichtigen Lebensbereichen [1]. Wie unten dargelegt, gibt es mehrere neurobiologische und genetische Ähnlichkeiten zwischen ICDs und Substanzabhängigkeiten. Daher können ICDs als "Verhaltensabhängigkeit" betrachtet werden”[13-16].

Sucht: Ein Überblick

Umfangreiche Forschungen wurden durchgeführt in Bezug auf die neurobiologischen Grundlagen der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Süchten (rezensiert in17-19]). Aufkommende Ansichten über Sucht beinhalten eine Droge oder ein Verhalten, das durch Verstärken eine Ausprägung erlangt, mit anschließenden Übergängen durch belohnungsbasierte Lernprozesse zu gewohnheitsmäßigen / zwanghaften Ebenen des Engagements [19].

Appetitive Konditionierung ist eine wichtige Überlegung in den frühen Stadien des Suchtprozesses. Appetitive Konditionierung, definiert als "der Prozess, durch den neue Belohnungen erlernt werden und ihre motivationale Salienz erlangen", beinhaltet konditionierte Umweltreize, die zeitlich eng mit Suchtprozessen verbunden sind [20]. Mehrere neuroanatomische Strukturen, die für diesen Konditionierungsprozess wichtig sind, umfassen die Amygdala, die für die Zuordnung von emotionaler Bedeutung und erlernten Assoziationen zwischen motivationell relevanten und ansonsten neutralen Stimuli wichtig ist [17, 21], der orbitofrontale Kortex (OFC), der in Tierstudien vorgeschlagen wurde, um Ergebniserwartungen zu kodieren und über seine starken anatomischen Verbindungen mit der basolateralen Amygdala (BLA) assoziatives Lernen in der Amygdala und dem anterioren cingulären Kortex (ACC) zu erleichtern wurde mit diskriminativem Lernen und kognitiver Kontrolle in Verbindung gebracht [22]. Zusätzliche Strukturen, die in diesem Prozess wichtig sind, umfassen den Hippocampus, der kontextuelles Gedächtnis liefert, das für Motivationsreize relevant ist, und Hypothalamus- und Septumkerne, die Informationen liefern, die für primitive motivationale Verhaltensweisen wie sexuelle Triebe und Nährstoffaufnahme relevant sind [23, 24]. Zusammen umfassen diese und verwandte Strukturen Neuroschaltkreise, die dem Engagement in motivierten Verhaltensweisen zugrunde liegen. Da motivierte Verhaltensweisen während des Fortschreitens des Suchtprozesses zunehmend den suchtbezogenen Faktoren untergeordnet werden, ist es wahrscheinlich, dass Veränderungen in der Struktur und Funktion dieser Regionen zur übermäßigen Beteiligung an Verhaltensweisen beitragen, die für ICDs von zentraler Bedeutung sind.

Ebenfalls wichtig für die Konditionierung und Sucht ist der Nucleus accumbens (NAcc), der aus einer Schale und einem Kern besteht. Die Schale ist über die reziproke Innervation mit dem ventralen Tegmentalbereich wichtig für die Modulation der Motivationssalienz, während der Kern stärker mit der Expression von erlernten Verhaltensweisen in Reaktion auf Stimuli, die motivationell relevante Ereignisse / konditionierte Verstärkung vorhersagen, befasst ist [17, 19]. Der ventrale Tegmentalbereich (VTA), mit seinen dopaminergen Projektionen auf die Amygdala, NAcc und den präfrontalen Kortex (PFC, der die OFC und ACC beinhaltet), erleichtert erlernte Assoziationen mit motivierenden Ereignissen über phasische Dopamin (DA) Freisetzung [25, 26]. Dopaminerge Neuronen werden gehemmt, wahrscheinlich über den dorsalen medialen Thalamus (Habenula), wenn die erwarteten Belohnungen nicht auftreten [27, 28]. Es wurde vorgeschlagen, dass in den späteren Stadien der Abhängigkeit der vorherrschende Einfluss auf die Verhaltensübergänge von kortikostriatalen Schaltkreisen, die das ventrale Striatum umfassen, zu Schaltkreisen, die das dorsale Striatum beinhalten, vorherrschend ist (siehe unten).29, 30].

Unter Verwendung des Striatums als Fokus kann ein Modell erzeugt werden, in dem die appetitive Konditionierung in der NAcc-Schale über Eingaben von dem Hippocampus, VTA (der auch Eingang vom zentralen Kern der Amygdala erhält) und PFC, "Übergänge" zu konditioniert beginnt Verstärkung im NAcc-Kern durch Eingaben von BLA und PFC und schließlich zur Gewohnheitbildung im dorsalen Striatum durch Eingabe von den sensomotorischen Kortizes und anderen Regionen wie dem Septumhypothalamus [19, 23]. Diese Übergänge betreffen limbische, assoziative und sensomotorische Regionen des Striatums (vgl Figur 1A). Das dorsale Striatum und der Globus pallidus (über den NAcc-Kern) wirken auf den Thalamus, der auf die kortikalen Strukturen zurückfließt. Innerhalb dieses anatomischen Rahmens werden die Genetik und Neurobiologie von ICDs untersucht. Zusätzlich gibt es, obwohl es eine große Überlappung in Neurokreislauf und Neurotransmitterbeteiligung in verschiedenen Stadien der Abhängigkeit gibt, diese Systeme in einer Reihenfolge, die ungefähr parallel zu der oben erwähnten vorübergehenden Suchtbildung verläuft.

  

Figure 1

a: Gehirn-Schaltung in Abhängigkeit gebracht. PFC = präfrontaler Kortex, VTA = ventraler Tegmentum, SN = Substantia nigra, NAcc = Nucleus accumbens, OFC = orbitofrontaler Kortex

Populationsgenetik der Sucht und ICDs

Gene liefern im Wesentlichen den ersten Beitrag zum Suchtprozess, da sie grundlegende Anfälligkeiten für normale Verhaltensprozesse bestimmen, die schief gehen. Genetische Studien von ICDs weisen Ähnlichkeiten mit anderen Süchten auf [31]. Familien- und Doppelepidemiologiestudien haben geschätzt, dass die genetischen Beiträge bis zu 60% der Varianz des Risikos für Substanzabhängigkeiten ausmachen [32, 33]. Ähnlich robuste genetische Beiträge wurden für PG gefunden. Unter Verwendung von Daten aus dem Vietnam Era Twin (VET) -Register wurde geschätzt, dass genetische Faktoren zwischen 35% und 54% der Haftung für die DSM-III-R-Symptomatologie in PG ausmachen.34]. Der Grad der Erblichkeit ist ähnlich dem anderer psychiatrischer Erkrankungen, einschließlich Substanzgebrauchsstörungen: In der gleichen Stichprobe war 34% der Varianz des Risikos für Drogenabhängigkeit auf genetische Faktoren zurückzuführen [35]. Eine weitere Studie des Berufsbildungsregisters bewertete die Lebensgeschichte der PG- und Alkoholabhängigkeit durch strukturierte Befragung und quantifizierte das Ausmaß, in dem das ökologische und genetische Risiko für PG mit der Alkoholabhängigkeit geteilt wurde. Die Autoren fanden heraus, dass ein signifikanter Anteil des Risikos für subklinische PG (12-20% der genetischen und 3-8% der Umwelt) auf das Risiko der Alkoholabhängigkeit zurückzuführen ist [36]. In einer späteren Untersuchung der gleichen Population fanden Slutske und Kollegen auch einen signifikanten Zusammenhang zwischen PG und antisozialem Verhalten, wobei dieser Zusammenhang überwiegend durch genetische Faktoren erklärt wurde [37]. Diese Studien legen nahe, dass ICDs wie PG mit Alkoholabhängigkeit und antisozialem Verhalten in Verbindung stehen und über gemeinsame zugrunde liegende Wege wie Impulsivität (siehe unten) verbunden sein können. Obwohl vorläufig, deuten diese Daten darauf hin, dass genetische Faktoren wie bei Drogenabhängigkeiten wesentlich zur Pathophysiologie von ICDs beitragen. Spezifische genetische Beiträge im Zusammenhang mit den Neurotransmittern, die an ICDs beteiligt sind, werden nachstehend beschrieben.

Impulsivität

Impulsivität hat Relevanz für viele psychiatrische Erkrankungen, einschließlich ICDs und Substanzabhängigkeiten [38]. Innerhalb des Suchtprozesses trägt die Impulsivität zu frühen Stadien bei, wie zum Beispiel zu Arzneimittelexperimenten. Merkmal Impulsivität hat mehrere Komponenten; Zum Beispiel, eine Studie identifiziert vier Komponenten (Dringlichkeit, Mangel an Vorsatz, mangelnde Ausdauer und Sensationssucht [39]) während andere strukturierte Maßnahmen der Impulsivität in drei Elemente einfließen (die Barratt Impulsivitätsskala fraktioniert in kognitive, motorische und planerische Komponenten und die Eysenck Impulsivitätsskala in Wagnis-, Impulsivitäts- und Empathiebereiche [40, 41]). Moeller und Kollegen haben Impulsivität definiert als "eine Prädisposition für schnelle, ungeplante Reaktionen auf innere oder äußere Reize [mit verminderter] Berücksichtigung der negativen Folgen dieser Reaktion auf das impulsive Individuum oder auf andere [42]. "Diese Ergebnisse legen nahe, dass Impulsivität ein komplexes, vielschichtiges Konstrukt ist. Konsequenterweise legen Daten aus Human- und Tierstudien nahe, dass multiple Gehirnregionen und Neurotransmittersysteme während des gesamten Suchtprozesses zu impulsiven Verhaltensweisen beitragen [32, 43].

Dopamin, Impulsivität und ICDs

Wie bereits erwähnt, ist Dopamin sowohl im Suchtprozess als auch in späteren Aspekten relevant. Dopaminerge Systeme wurden mit Impulsivität und ICDs in Verbindung gebracht. Psychostimulanzien wie Amphetamine beeinflussen Dopamin und andere biogene Systeme und sind wirksame Therapien für die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), eine Störung, die Impulsivität als zentrales Merkmal hat. Fehlregulation des NAcc-DA-Systems wurde mit ADHS in Verbindung gebracht [44]. Dopaminerge Systeme tragen ebenfalls zu suchterzeugenden Prozessen bei. Anhaltend niedrige D2-Rezeptor-Verfügbarkeit wurde auch in Kokain-Missbraucher einige Monate nach der Entgiftung berichtet, und diese Verfügbarkeit wurde mit verminderter Stoffwechsel in der OFC unter anderen Gehirnregionen wie dem Gyrus cingulate [verbunden]18, 45]. Niedrige Basiswerte der striatalen DA D2-Rezeptor-Verfügbarkeit in nicht-abhängigen Probanden sprechen für eine Bevorzugung von Methylphenidat-Medikamenten, was die Hypothese unterstützt, dass eine geringe Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren eine Anfälligkeit für Abhängigkeit vermittelt [46]. Zur Unterstützung wurde eine verminderte D2-Rezeptor-Verfügbarkeit (wahrscheinlich aufgrund verringerter Rezeptorzahlen anstelle einer erhöhten DA-Freisetzung) im ventralen Striatum von stark impulsiven Ratten beobachtet, und diese Verfügbarkeit sagte hohe Raten der intravenösen Kokain-Selbstverabreichung voraus [47]. Niedrige D2-Rezeptor-Verfügbarkeit im Striatum prognostizierte auch eine nachfolgende erhöhte Kokain-Selbstverabreichung durch Affen [48]. Das Ausmaß, in dem diese Befunde sich auf Impulsivität und ICDs beziehen, erfordert eine direkte Untersuchung.

DA kann Belohnung oder Verstärkung von Aspekten des Glücksspiels vermitteln, und DA wurde in PG verwickelt [49]. Verminderte Konzentrationen von DA und erhöhte Spiegel seiner Metaboliten 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA) wurden im Liquor pathologischer Spieler gefunden [50], obwohl diese Befunde bei der Korrektur der CSF-Flussrate nicht mehr beobachtet wurden [51]. Amphetamin, ein Arzneimittel, das extrazelluläre Katecholamin- und 5-HT-Konzentrationen durch vesikuläre Depletion, Wiederaufnahmehemmung, Verstärkung der DA-Synthese und Hemmung der Monoaminoxidase (MAO) erhöht [52], Cross-Primes für das Glücksspielverhalten bei Problemspielern, aber nicht für den Alkoholkonsum bei Problemtrinkern [53]. Diese Befunde deuten auf eine Rolle von DA (und / oder anderen aminergen Pfaden) in der Pathophysiologie von PG hin, da Medikamente mit ähnlichen Wirkungsmechanismen die Wiederaufnahme anderer Medikamente innerhalb dieser Klasse (dh Amphetamin für Kokain) durchsetzen können.54, 55]

Mehrere Berichte haben die Verwendung von DA-Agonisten bei der Parkinson-Krankheit (PD) mit PG- und anderen ICD-Verhaltensweisen wie in den Bereichen Sex und Essverhalten in Verbindung gebracht.56-60]. Eine neuere Studie von 272-PD-Patienten, die auf ICDs untersucht und beurteilt wurden, fand ähnlich starke Assoziationen zwischen DA-Agonisten mit PG und anderen ICDs [61]. Eine Vorgeschichte eines ICD vor dem PD-Beginn war mit einem aktuellen ICD verbunden. Die täglichen Levodopa-Äquivalenzdosen waren bei Patienten mit einem ICD höher als bei Patienten ohne ICD. Eine prospektive Studie von 297-Patienten mit PD, die auf Lebenszeitprävalenz von PG gescreent wurden, fand auch eine Assoziation zwischen DA-Agonisten und PG [62]. Obwohl keine Assoziation mit dem Agonisten-Subtyp beobachtet wurde, wurde eine Assoziation mit einer gleichzeitigen Levodopa-Verabreichung beobachtet, was auf einen Gesamtdosierungseffekt oder Priming-Effekt von Levodopa hinweist.62]. Daher deuten die vorliegenden Daten darauf hin, dass DA-Agonisten, insbesondere bei Personen mit einem Risiko für ICDs, mit PG und anderen ICDs assoziiert sind, wodurch das DA-System weiter mit ICDs verbunden wird.

Genetische Studien haben mehrere Gene mit Impulsivität und Abhängigkeit verknüpft, darunter auch Gene, die den DA D4-Rezeptor kodieren (DRD4) und DA-Transporter (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHS ist in hohem Maße vererbbar, mit einem genetischen Beitrag, der fast 80% des Risikos für die Erkrankung ausmacht, und zu den am stärksten betroffenen genetischen Varianten, die mit ADHS in Verbindung stehen, gehören DRD4 und SLC6A3 Varianten [65]. Andere DA-Gene wie DRD5 wurden auch mit ADHS verbunden [65]. Zwei Studien fanden eine Assoziation von Polymorphismen von DRD4 mit PG [66, 67]. Zusätzlich die D2A1 Allel des D2-Rezeptors wurde mit Drogenmissbrauch, zwanghaftem Essen und Rauchen in Verbindung gebracht [63, 68] und wurde bei Probanden mit PG im Vergleich zu Kontrollen in zweifach höherer Häufigkeit gefunden [69]. Die obigen Daten legen nahe, sowohl durch genetische Prädispositionen als auch durch funktionellen Output, dopaminerge Beiträge zu impulsiven Komponenten von ICDs und anderen Abhängigkeiten. Es sind jedoch zusätzliche Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu replizieren und zu erweitern, insbesondere da Studien, die DA-Beiträge zu Impulsivitätsmessungen der Persönlichkeit oder theoretisch verwandte Konstrukte wie die Suche nach Neuheiten untersuchen, unterschiedliche Ergebnisse in ihrer Beziehung zu DA-Genvarianten ergeben [70].

Dopaminerge Regulation und ICDs: Rollen für γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamat

γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der hauptsächliche inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn. Es wird an Nervenenden aus Glutamat durch das Enzym Glutamat-Decarboxylase synthetisiert. Es gibt Hinweise auf anatomische und funktionelle Konnektivität zwischen GABA und dopaminergen Systemen sowie eine zunehmende Unterstützung für die Auswirkungen der Modulation von GABAergen Systemen auf Störungen des Substanzgebrauchs [71]. Zum Beispiel hat Tiagabin, ein GABA-Wiederaufnahmehemmer, der hauptsächlich zur Behandlung von Anfällen eingesetzt wird, eine vorläufige Wirksamkeit bei der Kokainsucht gezeigt [72] und hat in einem Fallbericht gezeigt, dass sie bei der Kontrolle der impulsiven Aggression helfen [73]. Glutamat, ein erregender Neurotransmitter und Vorläufer von GABA, ist ebenfalls in Abhängigkeit von ICDs und Süchte involviert.

In vorklinischen Studien vermitteln Glutamatspiegel innerhalb des NAcc belohnungssuchendes Verhalten [74]. Es wurde gezeigt, dass die nonvesikuläre Glutamatfreisetzung aus Cystein / Glutamat-Antiportern die Hauptquelle für extrazelluläres Glutamat im NAcc ist; es moduliert die Freisetzung von vesikulärem Glutamat und Dopamin durch Stimulation der metabotropen Glutamatrezeptoren der Glutamatgruppe 2 / 3 [75, 76]. N-Acetylcystein (NAC), ein Cystein-Prodrug, erhöht die extrazellulären Glutamatspiegel möglicherweise durch Stimulation inhibitorischer metabotroper Glutamatrezeptoren, wodurch die synaptische Freisetzung von Glutamat reduziert wird. Es hat vorläufige Wirksamkeit in beiden Kokainsucht gezeigt [77] und PG [78]. Zusammengenommen zeigen diese Daten mögliche Rollen für glutamatergische und GABAerge Systeme in Substanz- und Verhaltenssucht.

Serotonin, Impulsivität und ICDs

Wie DA, GABA und Glutamat wird eine Rolle für Serotonin (5-HT) bei Impulsivität, ICDs und Drogensucht unterstützt. Serotonerge Neuronen projizieren den dorsalen Raphe-Kern im gesamten Gehirn auf Regionen wie den Hippocampus, den frontalen Kortex und die Amygdala. In Tiermodellen führte die 5-HT-Abreicherung des Vorderhirns zu einer impulsiven Entscheidung, während der indirekte 5-HT-Agonist Fenfluramin dieses Verhalten verringert.79, 80]. Darüber hinaus führt die Läsion der Raphe von Ratten zu einer vorübergehenden Präferenz für sofortige Belohnungen [81]. Relativ nicht-selektive 5-HT-Antagonisten haben gezeigt, dass sie die Selbstkontrolle fördern [82]. Eine Rolle für spezifische Serotonin-Systemkomponenten wird durch die Feststellung einer stärkeren motorischen Impulsivität in 5-HT unterstützt_1B Knock-Out-Mäuse [83]. Der Tryptophan-Abbau, der die 5-HT-Spiegel senkt (mit gleichzeitiger Abnahme der 5-HT-Metaboliten im Liquor cerebrospinalis (CSF)), erhöht die motorische Impulsivität (Dauerleistungstest identische Paare), nicht jedoch die impulsive Wahl (Verzögerung beim Rabatt) beim Menschen [84, 85]. Bei Personen mit einer familiären Vorgeschichte von Alkoholismus verringert Tryptophan-Depletion die Verhaltensinhibition (Stop Task), beeinflusste jedoch nicht die Verzögerung der Rabattierung [84]. Niedrige Konzentrationen des 5-HT-Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) wurden bei Personen mit impulsiven Eigenschaften gefunden [86, 87] und frühzeitiger Alkoholismus [64]. Geringe Mengen an Liquor 5-HIAA wurden auch mit dem Risikobereitschaftsverhalten von Primaten in Verbindung gebracht. zB Affen, die längere Sprünge im Dschungel machen [88]. Zusammengenommen unterstützen mehrere Evidenzlinien eine Rolle für 5-HT bei der Vermittlung von Impulsivität, obwohl mehr Forschung erforderlich ist, um die spezifischen Komponenten des 5-HT-Systems zu identifizieren, die zu bestimmten Aspekten der Impulsivität beitragen.

5-HT-Systeme wurden in ICDs einbezogen. Obwohl Männer mit PG im Vergleich zu Frauen ohne Männer keine signifikanten Unterschiede in 5-HT oder 5-HIAA in Liquorproben zeigten [50, 89, 90] wurde festgestellt, dass die 5-HIAA-Spiegel bei Patienten mit PG niedriger waren, wenn die Anzapfungszeit kontrolliert wurde (die in der PG-Gruppe erhöht wurde) [51]. Metachlorphenylpiperazin (m-CPP), ein Metabolit von Trazodon, wirkt als partieller Agonist und besitzt eine hohe Affinität für 5-HT-Rezeptoren (insbesondere 5-HT2c, das mit der Vermittlung von Aspekten der Stimmung, des Angstverhaltens und der neuroendokrinen Funktion in Verbindung steht [91]). Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von m-CPP ein "hohes" Verhalten erzeugt und die Prolaktinspiegel erhöht (ein Prozess, der vermutlich durch postsynaptische 5-HT vermittelt wird)_{1A / 2A / 2C} Rezeptoren) bei Patienten mit PG im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne PG [92]. Diese subjektive Reaktion ist ähnlich wie bei anderen Erkrankungen, bei denen impulsives oder zwanghaftes Verhalten vorherrscht, einschließlich antisozialer Persönlichkeitsstörung [93], Borderline-Persönlichkeitsstörung [94], Kokainabhängigkeit [95] und Alkoholmissbrauch oder Abhängigkeit [96].

Neben pharmakologischen Herausforderungen haben genetische Studien das 5-HT-System sowohl bei der Impulsivität als auch bei den ICDs mit einbezogen. EIN TPH1 (Tryptophanhydroxylase 1, das das Enzym für den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der 5-HT-Produktion kodiert) Es wurde gefunden, dass die Genvariante mit vermindertem 5-HIAA im Liquor und suizidem Verhalten bei impulsiven gewalttätigen Straftätern zusammenhängt [97]. Andere serotonerge Gene wurden sowohl mit Impulsivität als auch mit Substanzabhängigkeit in Verbindung gebracht SERT (SLC6A4) und MAO-A [32]. Ein Polymorphismus in der Promotorregion des humanen Serotonin-Transporter-Gens (SLC6A4) Das Kodieren kurzer und langer Formen des Proteins (wobei die kurze Variante funktional weniger Protein produziert) wurde mit mehreren Dimensionen der Psychopathologie in Verbindung gebracht, darunter Neurotizismus, Angstzustände und Depressionen [98-102], obwohl neuere Studien Fragen zur Stärke oder zur Gültigkeit dieser Assoziationen aufwerfen [103-105]. SLC6A4 Variation kann zu ICD beitragen, da ein Zusammenhang zwischen der SLC6A4 kurzes Allel und PG bei Männern, aber nicht bei Frauen [106]. Schließlich haben Studien, an denen kleine Stichproben von Probanden beteiligt sind, inkonsistent Verbindungen zwischen Serotonin- und Monoaminoxidase-Genen und ICDs wie PG, Zwangserwerb und Trichotillomanie berichtet.107-109]. Zusätzliche Studien mit größeren Stichproben und sorgfältige (z. B. diagnostische) Untersuchungen werden helfen, die Genetik der breiteren Familie von ICDs zu untersuchen.

Behandlungsstudien mit serotonergen Wirkstoffen haben gemischte Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Behandlung von ICDs ergeben [110-113]. Placebo-kontrollierte, randomisierte klinische Studien (RCTs) von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) haben gemischte Ergebnisse erbracht, wobei einige RCTs überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo zeigten [114, 115] und andere nicht [116, 117]. Die meisten Studien zeigten eine klinische Verbesserung zu Beginn der Behandlung in sowohl mit Medikamenten als auch mit Placebo behandelten Gruppen. Diese Zunahmen deuten eher auf eine Behandlung oder eine Placebo-Reaktion als auf spezifische Gewinne des aktiven Medikaments hin, obwohl eine spätere Differenzierung zwischen Gruppen in einigen Studien aktive Medikationseffekte nahelegt. In mehreren Studien zur Trichotillomanie wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Fluoxetin- und Placebobehandlungen beobachtet [111]. In einer randomisierten Studie von Citalopram vs. Placebo bei homosexuellen 28-Männern mit zwanghaftem Sexualverhalten zeigten sich nach 12-Therapiewochen keine Unterschiede in den Maßen des zwanghaften Sexualverhaltens zwischen den Gruppen, obwohl es einen signifikanten Rückgang der sexuellen Aktivität im Zusammenhang mit der aktiven Droge gab.118]. Zwei parallel geführte, kontrollierte Fluvoxamin-Studien zur Behandlung von Kaufzwängen zeigten keinen Unterschied zwischen Wirkstoff und Placebo [119, 120], aber eine Studie von Open Cityl-Citalopram mit sieben Wochen gefolgt von neun Wochen Randomisierung zeigte eine Verbesserung der aktiven Droge im Vergleich zu Placebo [121]. In einem Fallbericht wurde die Wirksamkeit von Escitalopram und SSRI bei der Behandlung problematischer Internetnutzung vorgeschlagen, es müssen jedoch weitere Studien zur Wirksamkeit bei der Behandlung (und Diagnose) dieser Störung durchgeführt werden [113]. Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass SSRIs für einige Personen mit ICDs arbeiten, aber nicht für andere. Diese Befunde deuten darauf hin, dass spezifische individuelle Merkmale (z. B. genetische Merkmale oder Begleiterkrankungen wie Angst oder Depression) die Auswahl geeigneter Behandlungsmethoden erleichtern können.122].

Wie oben beschrieben, trägt die Impulsivität sowohl zu ICDs als auch zu Substanzabhängigkeiten bei. Es ist wahrscheinlich, dass Impulsivität einzigartige Beiträge zu einzelnen ICDs und Substanzabhängigkeiten leistet, wie dies bei kognitiven Funktionen der Fall ist [123]. Wie bei der Impulsivität gibt es auch Ähnlichkeiten zwischen ICDs und Substanzabhängigkeiten in anderen Bereichen, wie Entscheidungsfindung und Stressreaktion, und diese Bereiche werden im Folgenden betrachtet.

Risiko-Assessment, Entscheidungsfindung und ventraler präfrontaler Cortex (PFC)

Sobald sich ein Verhalten über die Anfangsstadien des assoziativen Lernens hinaus bewegt hat, wird die exekutive Kontrolle über dessen Ausführung immer wichtiger. Regionen des PFC tragen zur Entscheidungsfindung bei Störungen der Impulskontrolle und Sucht bei. Der OFC codiert den relativen Wert von Belohnungsreizen [124, 125], ein Prozess, der teilweise durch das 5-HT-System vermittelt wird. Das OFC erleichtert die kognitive Flexibilität, indem es die Aktualisierung der assoziativen Kodierung in nachgelagerten Gehirnbereichen wie der Amygdala fördert [126]. Darüber hinaus ist der inferiore frontale Gyrus / dorsolaterale PFC wichtig für die Verlagerung der Aufmerksamkeit, was zur Fähigkeit beiträgt, intrusiven Informationen wie dem Nachdenken über Drogen / Verhaltensweisen zu widerstehen.127]. Die OFC, einschließlich der überlappenden ventromedialen PFC (vmPFC), trägt zur Belohnungsverarbeitung und Vorhersage bei [128, 129]. Probanden mit vmPFC-Läsionen weisen charakteristische Defizite in der Planung auf und treffen oft wiederholt Entscheidungen, die zu negativen Konsequenzen führen [130]. Darüber hinaus schneiden diese Probanden auch schlechter ab als Kontrollvergleichspersonen bei der Iowa Gambling Task (IGT), einer Maßnahme, die entwickelt wurde, um kleine unmittelbare Belohnung und intermittierende Bestrafung im Zusammenhang mit langfristigem Gewinn im Vergleich zu großer sofortiger Belohnung und intermittierender Bestrafung Laufzeitverlust [131].

Probanden mit Störungen des Substanzkonsums weisen in der Regel eine Leistungsminderung beim IGT auf [132], und diese schlechte Leistung wurde mit verminderter Durchblutung der vmPFC und anderen kortikalen Regionen korreliert [133-136]. Personen mit PG wählen auch in nachteiliger Weise im Vergleich zu Kontrollen auf dem IGT [12, 137]. Personen mit PG wählen bereitwillig niedrigere monetäre Belohnungen, die unmittelbar gegenüber höheren monetären Belohnungen versprochen werden, die nach verzögerten Intervallen zugesagt werden ("Verspätung der Diskontierung") im Vergleich zu Kontrollsubjekten.138]. Es wurde gezeigt, dass die zeitliche Diskontierung von Belohnungen bei Personen mit PG mit Begleiterkrankungsstörungen schneller erfolgt, was konsistent mit Mechanismen ist, die additiv oder synergistisch zu jeder Störung beitragen [138]. Eine Störung der vmPFC-Schaltung kann zu diesen Verhaltensunterschieden zwischen PG und Kontrollpersonen beitragen, wie es bei Drogenabhängigkeit der Fall zu sein scheint. Eine verminderte Aktivierung des vmPFC wurde bei PG-Teilnehmern während der Präsentation von Glücksspielhinweisen beobachtet [9], Leistung der Stroop Color-Word Interferenz Aufgabe [139] und simulierte Glücksspiele [140]. In dieser letzten Studie korrelierte die Aktivierung des vmPFC invers mit der Schwere des Spiels bei PG-Probanden. Zusammengenommen legen diese Daten eine wichtige Rolle für den vmPFC in PG nahe. Zukünftige Studien werden helfen aufzuklären, inwieweit sich diese Erkenntnisse auf andere ICDs erstrecken.

Substanzabhängige Individuen zeigen Anomalien in der OFC. Ähnlich wie bei Personen mit OFC-Schäden zeigen Probanden mit Stimulansabhängigkeit eine suboptimale Entscheidungsfindung mit längerer Abwägung vor der Auswahlentscheidung [141]. Verminderte Aktivierung des OFC und Cingulate Gyrus wurde mit chronischem Kokainkonsum in Verbindung gebracht [142]. Schlechte Leistung bei einer Farb-Wort-Droge Stroop-Aufgabe korreliert mit Hypoaktivierung der OFC bei Kokain-abhängigen Personen [142]. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass Regionen der PFC bei der Entscheidungsfindung wichtig sind.

Entscheidungsfindung, Impulsivität und die Amygdala

Die Amygdala-Funktion trägt wesentlich zur Entscheidungsfindung und Impulsivität bei. Die Amygdala erhält serotonergen und dopaminergen Input von der Raphe bzw. VTA, und ihre Aktivierung wird durch ein Gleichgewicht zwischen Glutamat-induzierter Erregung und GABA-vermittelter Hemmung reguliert [143, 144]. Die Amygdala beteiligt sich an der Verarbeitung und Erinnerung emotionaler Reaktionen. Gemäß der somatischen Markerhypothese (die besagt, dass Entscheidungsfindung auf neuralen Substraten beruht, die Homöostase, Gefühl und Emotion regulieren), werden affektive Reaktionen auf Reize durch viszerale motorische Strukturen wie den Hypothalamus und andere autonome Hirnstammkerne hervorgerufen [127]. Die Amygdala arbeitet mit dem vmPFC / OFC bei der Entscheidungsfindung zusammen, wobei jede Region auf eine bestimmte Art und Weise beiträgt. Bei Nagetieren fördern exzitotoxische Läsionen der BLA die impulsive Wahl bei einer verzögerten Verstärkungsaufgabe [145]. Beim Menschen zeigen sowohl Probanden mit vmPFC-Schaden als auch Patienten mit Amygdal-Schaden Defizite bei der Entscheidungsfindung im IGT [146]. Jedoch sind autonome Reaktionen (gemessen durch Hautleitfähigkeitsreaktion) auf große monetäre Gewinne oder Verluste bei Individuen mit bilateralen amygdalen Läsionen defizient; Im Gegensatz dazu sind diese Reaktionen bei Patienten mit vmPFC-Schäden intakt [146]. Jedoch, vorausschauend Hautleitfähigkeitsreaktionen während der IGT-Leistung zeigen ein anderes Muster: Personen mit vmPFC-Schäden zeigen Mängel, während solche mit Amygdal-Schädigung normale Reaktionen zeigen. Zusammengenommen können diese Befunde, dass eine abnorme Amygdala-ventrale Striatum-Aktivität die Impulsivität in süchtig machenden Prozessen beeinflussen kann, möglicherweise durch einen Effekt auf die Anreizwertzuordnung von Hinweisen [148]. Bei drogenabhängigen Personen werden übertriebene autonome Reaktionen durch Drogenerscheinungen ausgelöst [149]. Abnormale Amygdala-Aktivität kann durch genetische Varianten in 5-HT-Genen beeinflusst werden [100]. Die Rolle der Amygdala in ICDs wurde nicht direkt untersucht.

Gewohnheit Bildung

Wenn sich das Verhalten vom aktiven Lernen zur gewohnheitsmäßigen Reaktion verlagert, verschiebt sich die Kontrolle von einem assoziativen kortiko-basalen Ganglien-Netzwerk zwischen PFC und ventralem Striatum zum dorsomedialen Striatum / Caudat und dann zu einem sensomotorischeren kortiko-basalen Ganglien-Netzwerk mit dorsolateralem Striatum / Putamen ( sehen Abbildung 1b) [29]. Übertraining von Verhaltensweisen verschiebt die Aktivierung von dorsolateralem PFC und Caudat zu Putamen und motorischen Kortizes [150, 151]. In Abhängigkeit von der sukzessiven Kokain-Selbstverabreichung bei Affen ist eine Progression der Aktivierung des ventralen Striatums zur Beteiligung des dorsalen Striatums zu beobachten.152]. Wenn Verhalten zu Gewohnheit wird, tendieren konditionierte Reize, wichtige Komponenten des Suchtprozesses, eher zu Verhaltensantworten als zu zielgerichteten Aktivitäten [153]. Diese differentielle Antwort kann indirekt durch die NAcc über ihre Projektionen auf die VTA / Substantia nigra mit nachfolgender dopaminerger Eingabe von dieser auf das sensomotorische Netzwerk beeinflusst werden [154]. Die Infusion des gemischten DA-Rezeptor-Antagonisten alpha-Flupenthixol im dorsalen Striatum, aber nicht in den NAcc-Kern, reduziert das etablierte Kokain-Suchtverhalten in Tiermodellen.155]. Die Herunterregulation von D2-DA-Rezeptoren wurde zuerst im ventralen und dann im dorsalen Striatum bei Kokain-verabreichenden Affen beobachtet, was mit Beobachtungen übereinstimmt, die mit menschlichen chronischen Kokain-Missbrauchern gemacht wurden [156, 157].

ICDs wurden in Bezug auf Habitusbildung beschrieben [158]. Wie bei Drogenabhängigkeiten ist eine Dysregulation der Striatum-Schaltung bei diesen Störungen beteiligt. Zum Beispiel zeigten Personen mit PG in einer Studie mit simuliertem Glücksspiel Unterschiede in der striatalen Aktivierung im Vergleich zu Kontrollpersonen und die Aktivierung war mit der Schwere des Spiels verbunden [140]. Vorläufige Daten deuten ähnlich auf striatale Funktion bei Spielsucht in PG und Kokainsucht bei Kokainabhängigkeit hin [159]. Bei Probanden mit Trichotillomanie wurde im Vergleich zu Kontrollpersonen ein relativ verringertes putamenales Volumen beobachtet, obwohl die funktionelle Relevanz dieses anatomischen Unterschieds zusätzliche Untersuchungen erfordert [160]. Aus diesen Daten lässt sich eine Hypothese aufstellen, dass zielgerichtete Handlungen auf ähnliche Weise wie bei substanzabhängigen Individuen vom aktiven Lernen zu einer eher dysfunktionalen, gewohnheitsbasierten Reaktion bei ICDs übergehen.

Stress Reaktionsfähigkeit und ICDs

Belastende Ereignisse und psychische Belastung tragen häufig zum Rückfall in den Drogenkonsum bei Personen mit Opiat- und Kokainabhängigkeit bei.161, 162]. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass akuter Stress zu einer Zunahme der Selbstverabreichung von Medikamenten wie Amphetaminen führt.163], Kokain [164, 165] und Alkohol [166, 167]. Mechanismen in Bezug auf Stress sind entscheidend für die Etablierung von Süchten und deren Ausbreitung als chronische Störungen [168]. Stressbelastung führt zu einem erhöhten Erregungszustand ähnlich wie Drogen selbst [169]. Eine Reihe von Drogen wie Psychostimulanzien [170-172] und Alkohol [173] aktivieren Sie die Stress-Schaltung und die HPA-Achse. In Nagetieren stimulieren Opioide die HPA-Achse, aber der gegenteilige Effekt wird bei Primaten, einschließlich Menschen, beobachtet (rezensiert in174]). Zusätzlich wurde gezeigt, dass Benzodiazepine die HPA-Aktivierung beim Menschen abschwächen [175] Da die Aktivierung der HPA-Achse die mesolimbische Dopamin-Übertragung reziprok erhöht, kann die Belastung durch Stress ein gemeinsames neurales Substrat bereitstellen, durch das Stress das drogensuchende Verhalten verstärkt [169]. Stressbedingte Reize wie Zurückhaltung und Fußschock erhöhen die NAcc-DA-Freisetzung [176, 177]. Stressinduzierte Suchtparadigmen bei süchtigen Individuen, die mit einer Behandlung beschäftigt sind, aktivieren das Striatum und verringern die Aktivierung im anterioren Cingulum. Diese Befunde deuten auf eine Rolle von Stress bei präfrontaler Dysfunktion und gleichzeitigem Ineinandergreifen von Habitus-Schaltkreisen in Abhängigkeit hin [178]. Das Ausmaß, in dem diese Änderungen mit Impulsivität und / oder nachteiligen Entscheidungen zusammenhängen, erfordert weitere Untersuchungen [179].

Studien von Personen mit ICDs haben unterschiedliche Ergebnisse hinsichtlich der Beteiligung von Stresswegen bei diesen Störungen ergeben [180]. Zum Beispiel unterschieden sich die CSF-Spiegel von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) nicht in Patienten mit PG im Vergleich zu Kontrollen [89]. Vorübergehende Erhöhungen des Cortisols wurden in Glücksspielstudien von Freiwilligen beobachtet, die aus Casinos mit Problemspielern rekrutiert wurden, die ein ähnliches Ausmaß an Reaktion auf Kontrollen aufwiesen [8].181-183]. Belastende Lebensereignisse wie das frühe Lebenstrauma wurden mit PG in Verbindung gebracht, wie sie es bei Drogensucht haben [177]. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass es wichtig sein wird, die genauen Mechanismen genauer zu untersuchen, in denen Stress- und Stresswege zur Pathophysiologie von ICDs beitragen.

Opioide, Stress und ICDs

Opioide modulieren mesolimbische DA-Signalwege in der VTA, indem sie μ-Opioidrezeptoren auf sekundären Interneuronen aktivieren, was Hyperpolarisation und Hemmung der GABA-Freisetzung auf primären Neuronen (den dopaminergen Ausgangsneuronen) mit daraus folgender erhöhter DA-Freisetzung verursacht [184]. Die Aktivierung von κ-Opioidrezeptoren auf primären Neuronen verursacht jedoch ihre direkte Hemmung [185]. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Opioidrezeptoraktivierung (κ vs. μ) mesolimbische Neuronen abhängig von ihrer Zielprojektion (Nacc vs. BLA)186]. Das endogene Opioidsystem hemmt die HPA-Achse sowohl über μ- als auch κ-Opioidrezeptoren tonisch, was darauf hindeutet, dass atypische Responsivität zur Sucht beiträgt [32]. Zur Stützung dieser Hypothese weisen Mäuse, denen das mu-Opioidrezeptor-Gen fehlt (OPRM1) zeigen keine Morphinanalgesie oder Ortspräferenz [187].

Polymorphismen in OPRM1 sind mit einer differentiellen Bindung an Endorphine assoziiert (zum Beispiel kodiert die A118G-Variante für einen Rezeptor mit einer dreifach größeren Bindung und Aktivierung seines G-Protein-gekoppelten nach innen gleichrichtenden Kaliumkanals [188]). Die A118G-Variante wurde mit Opioidabhängigkeit assoziiert [32], und Probanden mit dieser Variante haben günstigere Reaktionen auf Naltrexon zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit gezeigt [64, 189]. Haplotypen des Kappa-Opioid-Rezeptor-Gens (OPRK1) und die Promotorregion seines endogenen Ligandenvorläufers, Prodynorphin, wurden ebenfalls mit Opiatabhängigkeit und anderen Süchten assoziiert [33].

Glücksspiel oder verwandtes Verhalten wurden mit erhöhten Blutspiegeln des endogenen Opioid-β-Endorphins in Verbindung gebracht [190]. Angesichts ihres Wirkungsmechanismus [191] und Wirksamkeit bei der Behandlung von Alkohol- und Opiatabhängigkeit [192] wurden Opioid-Rezeptor-Antagonisten bei der Behandlung von ICDs untersucht. Naltrexon hat in einer PG-Studie mit nur einem Standort eine Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt193], und Nalmefen, ein lang wirkender Opioidantagonist, hat in einer großen doppelblinden, multizentrischen Studie von Probanden mit PG [Placebo] eine Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt.194]. Naltrexon hat in Fallstudien von zwanghaftem Sexualverhalten Vorteile gezeigt [195] und offene Studien von jugendlichen Sexualstraftätern [196]. Naltrexon hat vorläufige Wirksamkeit bei Kaufzwängen gezeigt [121]. Diese Daten legen nahe, dass Opioidsysteme sowohl bei chemischen als auch bei Verhaltenssüchten wichtig sind. Da Opioide mehrere neuronale Netzwerke und stressbedingte Signalwege beeinflussen, werden zukünftige Studien wahrscheinlich ihre genauen Wirkungsmechanismen in ICDs definieren.

Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen

Neue Daten zur Neurobiologie von Impulsivität und ICDs legen Parallelen zu Drogenabhängigkeiten nahe. Obwohl weniger Studien ICDs als Drogenabhängigkeit untersucht haben (und die meisten bestehenden Studien haben PG untersucht), genetische, Verhaltens- und Behandlungsdaten implizieren multiple Neurotransmitter-Systeme und neuronale Schaltkreise bei der Etablierung und Aufrechterhaltung von Verhaltensabhängigkeit. Trotz dieser Fortschritte gibt es weiterhin Kontroversen in Bezug auf die Nosologie und die zugrunde liegende Pathophysiologie bestimmter ICDs.

Endophänotypen liefern einen Einblick in die Ätiologie von Störungen und solche Informationen können die Kategorisierung von Störungen beeinflussen. Endophänotypische Ansichten von psychiatrischen Störungen wie Depression und Schizophrenie zeichnen sich ab [197, 198]. Endophänotypen sind "messbare Komponenten, die mit bloßem Auge nicht sichtbar sind" und können neuropsychologischer, endokrinologischer, kognitiver, neuroanatomischer oder biochemischer Art sein. Endophänotypen informieren über das Verständnis genetischer Faktoren, die Krankheitsprozessen zugrunde liegen, indem sie sich auf spezifische biologische Merkmale konzentrieren und nicht auf diagnostische Kategorien, die in der Psychiatrie normalerweise heterogen sind [198]. Wenn mehr über die Art und Charakterisierung von ICDs bekannt wird, können endophenotypische Ansichten ihrer zugrundeliegenden Komponenten entstehen. Zum Beispiel können Impulsivität, differentielle endokrine Reaktionen auf Stress oder Komponenten davon wichtige Endophänotypen für PG, andere ICDs und Substanzabhängigkeiten darstellen. Die Identifizierung von Endophänotypen sollte dazu beitragen, Unterklassen von Störungen (genetisch bedingt und anderweitig) zu differenzieren und schließlich Charakterisierung, Diagnose und optimale Behandlung zu verbessern. Es könnte erwartet werden, dass Änderungen ähnlicher endophenotypischer Maßnahmen die Symptomverbesserung sowohl für ICDs als auch für Substanzabhängigkeiten begleiten. Klinisch relevante Endophänotypen können auch die Entwicklung von Tiermodellen für diese Krankheiten steuern, die uns letztendlich helfen werden, die Ätiologie von ICDs und Substanzabhängigkeiten zu verstehen, wirksamere Präventionsstrategien zu entwickeln und Verhaltens- und pharmakologische Behandlungen zu optimieren.

Anerkennungen

Fußnoten

Referenzen