Dynamische Veränderungen im Nucleus-Accumbens-Dopamin-Efflux während des Coolidge-Effekts bei männlichen Ratten (1997)

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Abstract

Der Coolidge-Effekt beschreibt die Reinitiation von Sexualverhalten bei einem "sexuell gesättigten" Tier als Antwort auf einen neuartigen empfänglichen Partner. Angesichts der Rolle des mesolimbischen Dopamin (DA) Systems bei der Initiierung und Aufrechterhaltung von motiviertem Verhalten wurde die Mikrodialyse zur Überwachung der Nucleus Accumbens (NAC) DA-Übertragung während der Kopulation, der sexuellen Sättigung und der Reinitiation des Sexualverhaltens verwendet. In Übereinstimmung mit früheren Berichten war die Präsentation einer Östrus-Frau hinter einem Bildschirm und einer Kopulation mit einem signifikanten Anstieg des NAC DA-Efflux verbunden. Die Rückkehr der NAC-DA-Konzentrationen zu den Ausgangswerten fiel mit einer Phase der sexuellen Sättigung zusammen, obwohl die Konzentrationen der DA-Metaboliten Dihydroxyphenylessigsäure und Homovanillinsäure erhöht blieben. Die Präsentation einer neuartigen empfänglichen Frau hinter einem Bildschirm führte zu einem leichten Anstieg von NAC DA, der bei erneuter Kopulation mit der neuen Frau signifikant erhöht wurde. Die vorliegenden Daten legen nahe, dass die Stimuluseigenschaften einer neuartigen empfänglichen Frau dazu dienen können, die NAC DA-Übertragung bei einer sexuell gesättigten männlichen Ratte zu erhöhen, und dies wiederum kann mit der Reinitiation von Sexualverhalten zusammenhängen.

Einführung

Material und Methoden

Versuchstiere. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (bezogen vom Tierpflegezentrum der University of British Columbia) und weibliche Long-Evans-Ratten (bezogen von Charles River Canada, St. Constant, Quebec, Kanada) wurden in Drahtkäfigen (18 × 25 × 65 cm; fünf Tiere pro Käfig) in separaten Kolonieräumen gehalten. Die Kolonieräume wurden bei einer Temperatur von ca. 20 °C und einem umgekehrten 12-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus gehalten. Die Ratten hatten uneingeschränkten Zugang zu Futter (Purina Rat Chow) und Wasser.

Chirurgischer Eingriff und Verhaltenstests vor der Hirnmikrodialyse. Weibliche Ratten wurden mindestens vier Wochen vor den Tests unter Halothan-Narkose (Fluothane, Ayerst Laboratories) beidseitig ovariektomiert. Die sexuelle Empfänglichkeit der weiblichen Tiere wurde durch subkutane Injektionen von Estradiolbenzoat (10 μg) und Progesteron (500 μg) 48 bzw. 4 Stunden vor jeder Testsitzung induziert. Männliche Ratten wurden in zwei Tests im Abstand von vier Tagen in Plexiglaskammern (35 × 35 × 40 cm) mit Drahtgitterboden auf ihr Sexualverhalten untersucht. Nur männlichen Ratten, die in beiden Tests ein Leistungskriterium erreichten (Intromission innerhalb von fünf Minuten nach Präsentation des Weibchens und Ejakulation innerhalb von 15 Minuten nach der ersten Intromission), wurden Führungskanülen für die Mikrodialysesonde implantiert.

Männliche Ratten ( n = 5) wurden vor der stereotaktischen Operation mit Ketaminhydrochlorid (100 mg/kg, i.p.) und Xylazin (10 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Mikrodialyse-Führungskanülen (19 Gauge) wurden beidseitig über dem Nucleus accumbens (NAC) implantiert (Koordinaten vom Bregma: anterior, +1.7 mm; medial, ± 1.1 mm; ventral, −1.0 mm; flacher Schädel) und mit Dentalacryl und Juwelierschrauben am Schädel fixiert. Die beidseitige Implantation der Führungskanülen maximierte die Erfolgswahrscheinlichkeit des Mikrodialyse-Experiments. Glücklicherweise war in diesem Experiment nur eine Kanüle pro Ratte erforderlich. Die männlichen Ratten wurden für den Rest des Experiments einzeln in großen Plastikkäfigen mit Maisspindelgranulat als Einstreu gehalten. Eine Woche nach der Operation wurde das Sexualverhalten der Ratten untersucht. Während dieses Trainingsabschnitts war die Testkammer mit einer verschiebbaren Plexiglasscheibe ausgestattet, die die Kammer in ein großes und ein kleines Abteil unterteilte. Männliche Ratten wurden in das große Abteil gesetzt, und 15 Minuten später wurde ein Weibchen hinter die Scheibe gesetzt. Nach einer 15-minütigen Vorbereitungsphase wurde die Scheibe entfernt, und die Ratten konnten sich 30 Minuten lang paaren. Es wurden drei Trainingssitzungen im Abstand von jeweils vier Tagen durchgeführt. Alle Ratten erreichten in jeder Sitzung das Leistungskriterium.

Experiment zum Coolidge- Effekt. Ratten wurden 12–18 Stunden vor dem Experiment einseitig Mikrodialysesonden implantiert und in den großen Abteil der Testkammer mit freiem Zugang zu Futter und Wasser gesetzt. Am Morgen des Experiments wurden alle 15 Minuten Mikrodialyseproben entnommen. Das Experiment umfasste die folgenden sieben aufeinanderfolgenden Phasen: (1) Baseline (mindestens 60 Minuten); (2) Weibchen 1 hinter dem Schirm (15 Minuten); (3) Kopulation mit Weibchen 1, bis 30 Minuten vergangen waren, ohne dass es zu einem Aufreiten kam; (4) Wiedereinführung von Weibchen 1 hinter den Schirm (15 Minuten); (5) Zugang zu Weibchen 1 für 15 Minuten, sofern kein Aufreiten stattfand (fand es zu einem Aufreiten, wurde diese Phase als Phase 3 gewertet); (6) Einführung von Weibchen 2 hinter den Schirm (15 Minuten); (7) Kopulation mit Weibchen 2 für 60 Minuten.

Das Verhalten wurde bei schwacher Beleuchtung mit einem JVC-Videosystem gefilmt und auf einem außerhalb des Testraums befindlichen Monitor beobachtet. Standardisierte Messungen des Sexualverhaltens wurden mithilfe eines Computers und geeigneter Software aufgezeichnet ( Holmes et al., 1987 ).

Nach dem Mikrodialyseexperiment erhielten die Tiere eine Überdosis an Chloralhydrat und wurden intrakardial mit Kochsalzlösung und Formalin (4%) perfundiert. Die Gehirne wurden in Scheiben geschnitten und eingefroren, und anschließend wurden die koronalen Schnitte mit Kresylviolett angefärbt, um die Platzierung der Mikrodialysesonden zu bestimmen. Nur Ratten mit Sondenplatzierungen innerhalb des NAC wurden für Verhaltens- und neurochemische Analysen verwendet.

Mikrodialyse und HPLC-elektrochemische Detektion. Die Mikrodialysesonden waren konzentrisch aufgebaut und besaßen am distalen Ende eine semipermeable Hohlfasermembran (2 mm freiliegende Membran, 340 μm Außendurchmesser, 65000 Da Molekulargewichtsausschlussgrenze, Filtral 12, Hospal). Die Sonden wurden mit einer modifizierten Ringer-Lösung (0.01 M Natriumphosphatpuffer, pH 7.4, 1.3 mM CaCl₂, 3.0 mM KCl, 1.0 mM MgCl₂, 147 mM NaCl) mit einer Flussrate von 1.0 μl/min perfundiert. _Hierfür wurden _eine gasdichte Spritze (Hamilton, Reno, NV) und eine Spritzenpumpe (Modell 22, Harvard Apparatus, South Natick, MA) verwendet. Ein Führungsring fixierte die Mikrodialysesonde in der Führungskanüle. Eine Stahlspule, die an einem Flüssigkeitsdrehgelenk (Instech 375s) befestigt war, das oben auf der Testkammer montiert war, wurde zum Schutz des Sondenschlauchs verwendet ( Fiorino et al., 1993 ).

Die im Mikrodialysat analysierten Substanzen, darunter Dopamin (DA) und seine Metaboliten Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA), wurden mittels Umkehrphasenchromatographie (Ultrasphere-Säule; Beckman, Fullerton, CA; ODS 5 μm, 15 cm, 4.6 mm Innendurchmesser) mit einem 0.083 M Natriumacetatpuffer (pH 3.5; 5 % Methanol) getrennt. Die Analytkonzentrationen wurden elektrochemisch (EC) detektiert. Das Gerät bestand aus einer Pumpe von Bio-Rad (Richmond, CA), einem Zwei-Positionen-Injektor EC10W von Valco Instruments (Houston, TX), einem EC-Detektor Coulochem II von ESA (Bedford, MA) und einem Zweikanal-Schreiber (Kipp and Zonen, Bohemia, NY). Die Parameter des elektrochemischen Detektors waren: Elektrode 1: +450 mV; Elektrode 2: −300 mV. und Schließzelle, −450 mV. Typische Sondenrückgewinnungsraten, die in vitro und bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, betrugen 22 % für DA, 18 % für DOPAC und 18 % für HVA.

ERGEBNISSE

DISKUSSION

In Übereinstimmung mit früheren Berichten zeigen die vorliegenden Ergebnisse eine verstärkte mesolimbische Dopamin-Transmission, die mit appetitiven und konsumatorischen Komponenten des Sexualverhaltens männlicher Ratten assoziiert ist, wie durch In-vivo- Mikrodialyse nachgewiesen wurde ( Mas et al., 1990 ; Pfaus et al., 1990 ; Pleim et al. , 1990 ; Damsma et al. , 1992 ; Wenkstern et al. , 1993 ; Fumero et al., 1994 ; Mas et al., 1995a , b , d ). Darüber hinaus liefern diese Ergebnisse ein neurochemisches Korrelat für sexuelle Sättigung und die darauf folgende Wiederaufnahme der Kopulation als Reaktion auf ein neues paarungsbereites Weibchen (Coolidge-Effekt). Die vorliegenden Daten legen nahe, dass die Reizeigenschaften eines neuen paarungsbereiten Weibchens die Dopamin-Transmission im Nucleus accumbens (NAc) einer sexuell gesättigten männlichen Ratte erhöhen können, was wiederum mit der Wiederaufnahme des Sexualverhaltens zusammenhängen könnte. Dies zeigt sich zunächst in dem leichten Anstieg des NAC-DA-Gehalts bei der Präsentation eines neuen Weibchens hinter dem Sichtschutz und tritt am überzeugendsten in Form eines deutlicheren Anstiegs während der erneuten Kopulation mit Weibchen 2 auf (Abb. 1 ).

Die Anwesenheit des ersten paarungsbereiten Weibchens hinter dem Schirm führte zu einem deutlichen Anstieg des Dopaminausstoßes im Nucleus accumbens (NAc) (44 % gegenüber dem Ausgangswert), vergleichbar mit den Ergebnissen früherer Experimente mit ähnlichem Versuchsaufbau (30 %, Pfaus et al., 1990 ; 35 %, Damsma et al., 1992 ). Auch die Beobachtung, dass der Dopaminausstoß im NAc während der Kopulation weiter zunahm (im vorliegenden Experiment auf über 95 % über dem Ausgangswert), stimmte mit diesen Studien überein. Obwohl konsumatorisches Verhalten mit einer erhöhten Dopaminfreisetzung im NAc in Verbindung gebracht werden kann ( Wenkstern et al., 1993 ; Wilson et al., 1995 ), ist es wichtig, die Begriffe „appetitiv“ und „konsumatorisch“ im Kontext des Sexualverhaltens zu untersuchen. Während die Phase, in der sich das Weibchen hinter dem Schirm befindet, ausschließlich appetitiv oder vorbereitend ist, kann das Verhalten während der Kopulationsphase nicht als rein konsumatorisch betrachtet werden. Da der Begriff „appetitiv“ alle Verhaltensweisen beschreiben kann, die zur Vollendung eines motivierten Verhaltens (Kopulation) führen, lässt sich das primäre Verhalten des Männchens in der „konsumatorischen“ Phase am besten als appetitiv beschreiben; das Männchen verbringt den Großteil seiner Zeit und Energie damit, das Weibchen zur Kopulation zu verfolgen. In diesem Zusammenhang lässt sich eine maximale Dopamin-Transmission im Nucleus accumbens (NAC) sowohl mit konsumatorischen als auch mit intensiven appetitiven Komponenten des sexuellen Verhaltens männlicher Ratten korrelieren.

Der Zugang zum zweiten, unbekannten Weibchen führte bei allen Versuchstieren zu erneuter Kopulation. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Mehrheit der Ratten, denen man es erlaubte, sich bis zur Sättigung zu kopulieren (nach einem ähnlichen Verhaltensprotokoll wie im vorliegenden Experiment), 24 Stunden später nicht wieder paarten ( Beach und Jordan, 1956 ). Wahrscheinlich führte die Anwesenheit der neuen Reizeigenschaften des zweiten Weibchens, die möglicherweise olfaktorische, visuelle und auditive Reize umfassten, zu erneuter Kopulation. Eine interessante, noch ungeklärte Frage ist, durch welchen Mechanismus ein männliches Rattenweibchen ein unbekanntes Weibchen von einem Weibchen unterscheidet, mit dem es sich kürzlich gepaart hat. Ein möglicher Ansatzpunkt für diesen Mechanismus könnte im Hauptolfaktorischen System liegen. Es wurde berichtet, dass die Integrität dieses Systems für den Coolidge-Effekt bei Hamstern essenziell ist ( Johnston und Rasmussen, 1984 ). Das vomeronasale-akzessorische olfaktorische System, in dem kürzlich bei Mäusen ein Pheromon-Gedächtnisprozess beschrieben wurde ( Kaba et al., 1994 ), ist ebenfalls ein vielversprechender Kandidat. In diesem Zusammenhang ist bemerkenswert, dass mittels In-vivo- Voltammetrie bei männlichen Ratten, denen Einstreu präsentiert wurde, die zuvor weiblichen Ratten im Östrus ausgesetzt war, eine erhöhte DA-Transmission im Nucleus accumbens (NAC) gemessen wurde ( Louilot et al., 1991 ; Mitchell und Gratton, 1992 ). Darüber hinaus reichte die direkte Applikation von K⁺ ^auf die vomeronasale Nervenschicht des akzessorischen Bulbus olfactorius sowie auf den akzessorischen Bulbus olfactorius selbst aus, um die DA-Transmission im NAC zu erhöhen ( Mitchell und Gratton, 1992 ).

Der erste 15-Min-Koitus mit weiblichem 2 war mit einem signifikanten Anstieg von NAC DA assoziiert. Im Gegensatz zu weiblichem 1 führte die Interaktion mit weiblichem 2 weder in der appetitiven (12%) noch in der konsumatorischen Phase (34%) zu einem Anstieg der NAC DA in der gleichen Größenordnung. Diese kleinen Steigerungen bei NAC DA korrelieren jedoch gut mit dem reduzierten Sexualverhalten, das bei weiblichen 2 im Vergleich zu weiblichen 1 gezeigt wird. Während der Sättigungsphase blieben die Metabolitenkonzentrationen erhöht, was zu neuen Baseline-Konzentrationen (Proben 10 und 12) führte, die gegenüber dem ursprünglichen Ausgangswert (Probe 1) signifikant erhöht waren.

Die zeitliche Verzögerung des Anstiegs der DOPAC- und HVA-Konzentrationen während der Kopulation ist mit ihrer Bildung als Metaboliten der Muttersubstanz DA vereinbar. Es wurde vermutet, dass die mittels Mikrodialyse gemessenen Metabolitenkonzentrationen, zumindest während eines natürlichen, nicht pharmakologisch induzierten Verhaltens, einen nützlichen Indikator für neuronale Aktivität darstellen ( Damsma et al., 1992 ; Fumero et al., 1994 ). Die Tatsache, dass die Metabolitenkonzentrationen in diesem Experiment selbst während Phasen sexueller Inaktivität erhöht blieben, als die DA-Konzentrationen auf die Ausgangswerte vor dem Test zurückgekehrt waren, stellt diese Vermutung infrage.

Die persistente Erhöhung der DA-Metabolit-Konzentrationen in diesem Experiment spiegelt das Profil der medialen präoptischen Fläche (mPOA) von DA-Metaboliten wider, die bei Ratten am ersten Tag nach der Kopulation bis zur Sättigung beobachtet wurden (Mas et al., 1995a,b). Anhaltende Erhöhungen der DOPAC- und HVA-Konzentrationen in der NAC oder mPOA werden nicht immer beobachtet, wenn die Paarungszeitdauer eine feste Dauer hat, viel kürzer als die Zeit, die erforderlich ist, um die Sättigung zu erreichen. Zum Beispiel haben viele Studien gezeigt, dass DOPAC-Konzentrationen erhöht waren und während der Kopulation erhöht blieben, aber bald nach der Entfernung der Frau auf die Ausgangswerte abfielen (Pfaus et al., 1990; Pleim et al., 1990; Damma et al., 1992;Hull et al., 1993; Wenkstern et al., 1993; Hull et al., 1995). In der Studie von Mas et al. (1995b)Die basalen extrazellulären Konzentrationen von DOPAC und HVA in der mPOA blieben über 4-konsekutive Tage erhöht, was einer Periode von Inaktivität entspricht. Am vierten Tag, kurz bevor die Tiere die Kopulation wieder aufgenommen hatten, lagen die Basalkonzentrationen der Metaboliten nahe an den Präsatierungswerten. Die Autoren verglich das Muster der neurochemischen Veränderungen denen nach der Verabreichung von DA-Rezeptor-Blockern (Zetterström et al., 1984; Imperato und DiChiara, 1985) und haben vorgeschlagen, dass der Zustand der sexuellen Inaktivität durch Prolaktin-Freisetzung vermittelt werden könnte, die als "endogenes Neuroleptikum" (Mas et al., 1995a,b,d). Es ist klar, dass die neuroleptische Verabreichung von einem Anstieg der extrazellulären Metabolitenkonzentrationen und des DA-Efflux (Zetterström et al., 1984; Imperato und DiChiara, 1985). Unglücklicherweise, Mas et al. (1995a,b) waren nicht in der Lage, mPOA DA-Konzentrationen nachzuweisen. In der vorliegenden Studie kehrten DA-Konzentrationen im NAC zu Präkopulationswerten zurück, während DOPAC- und HVA-Konzentrationen erhöht blieben. Dieses Muster widerspricht einer Rolle für ein endogenes Neuroleptikum, das in der NAC wirkt, um sexuelles Sättigungsgefühl zu induzieren.

Angesichts der Beteiligung mesolimbischer DA-Neuronen an motiviertem Verhalten ( Fibiger und Phillips, 1986 ; Blackburn et al., 1992 ; Kalivas et al., 1993 ; LeMoal, 1995 ) und ihrer Sensitivität gegenüber neuen Umweltreizen ( Fabre et al., 1983 ; Schultz, 1992 ; Mirenowicz und Schultz, 1994 ) stimmen die beobachteten Anstiege der extrazellulären NAC-DA-Konzentrationen als Reaktion auf das neue Weibchen mit der Hypothese überein, dass die Aktivität in diesem DA-System für die Wiederaufnahme des Sexualverhaltens wichtig ist. Darüber hinaus legen Berichte über appetitive und konsumatorische Steigerungen der DA-Übertragung ( Hull et al., 1993 , 1995 ; Mas et al., 1995b ; Sato et al., 1995 ) und der neuronalen Aktivität ( Shimura et al., 1994 ) im mPOA männlicher Ratten während des Sexualverhaltens nahe, dass diese Struktur auch zu der für den Coolidge-Effekt charakteristischen erneuten Kopulation beitragen könnte.

Entsprechend der allgemeinen Rolle des mesolimbischen Dopaminsystems bei motiviertem Verhalten ist bekannt, dass die extrazellulären Dopaminkonzentrationen vor, während und unmittelbar nach einer Mahlzeit erhöht sind und nach etwa 30 Minuten wieder auf den Ausgangswert zurückkehren ( Wilson et al., 1995 ). Es ist bekannt, dass die durch Nahrung hervorgerufene Sättigung von ihren sensorischen Eigenschaften beeinflusst wird. Menschen und Tiere lehnen Nahrung ab, mit der sie bis zur Sättigung gefüttert wurden, und nehmen andere, zuvor nicht verzehrte Nahrungsmittel zu sich ( Rolls, 1986 ). Dies wirft die Frage auf, ob der extrazelluläre Dopaminausstoß im Nucleus accumbens (NAc) selektiv durch die Darbietung einer neuen Nahrungsart erhöht wird, nicht aber durch kürzlich bis zur Sättigung verzehrte Nahrung, analog zu den in der vorliegenden Studie im Kontext sexueller Motivation beschriebenen Beobachtungen. Sollte sich dieser allgemeine Zusammenhang zwischen den sensorischen Eigenschaften natürlicher Belohnungen, Sättigung und mesolimbischer DA-Übertragung bestätigen, würde dies auf eine entscheidende Rolle dieses neuronalen Systems bei der Regulierung motivationaler Prozesse hindeuten, deren Störung zu schwerwiegenden Ess- und Sexualfunktionsstörungen führen kann.

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