Alkoholismus kann durch ein dynamisches Dopamin-Ungleichgewicht verursacht werden
10. März 2017
Eine internationale Forschungskooperation hat potenzielle Alkoholismusmechanismen identifiziert, die mit einer veränderten dopaminergen Neuronenreaktion auf die komplexe Dynamik präfrontaler Kortexneuronen, die die Dopaminfreisetzung beeinflussen, verbunden sind.
Interagierende neuronale Populationen in der Großhirnrinde erzeugen elektrische Impulse (sogenannte Aktionspotentiale), die durch spezifische räumliche und zeitliche Muster neuronaler Aktivität (oder komplexe neuronale Dynamik) gekennzeichnet sind. Diese Zündmuster hängen von den intrinsischen Eigenschaften einzelner Neuronen, von der Konnektivität des neuronalen Netzwerks und den Eingaben in diese Schaltkreise ab. Die Grundlage für diese rechnerische Studie ist der experimentelle Beweis für eine bestimmte Population präfrontaler Kortexneuronen, die über erregende Synapsen mit dopaminergen und hemmenden Synapsen verbunden sind ventrales Tegmentum (VTA)-Neuronen. Somit kann die Struktur des neuronalen Feuerns im präfrontalen Kortex die Reaktion der Dopaminzellen und die Dopaminfreisetzung direkt beeinflussen.
Boris Gutkin leitet die Theoretical Neuroscience Group am HSE Center for Cognition and Decision Making. Einer der Forschungsbereiche der Gruppe konzentriert sich auf neurobiologische Prozesse, die zu Substanzmissbrauch und Sucht führen – insbesondere auf die Erkennung von Zusammenhängen zwischen den neurobiologischen Mechanismen der Wirkung einer Droge und beobachtbaren Verhaltensreaktionen. Insbesondere verwenden die Forscher mathematische Modelle, um spezifische Merkmale der Feuermuster und Dynamik dopaminerger Neurone zu untersuchen, die zur Sucht führen können.
Dopamin, ein Neurotransmitter, der von dopaminergen Neuronen im Gehirn freigesetzt wird, ist eine Chemikalie, die eine Schlüsselrolle im internen Belohnungssystem des Gehirns spielt, das das Erlernen motivierten Verhaltens vorantreibt. Indem es innerhalb der Belohnungssysteme im Gehirn agiert (z. B. im ventralen tegmentalen Bereich tief im Mittelhirn, im Striatum, das für die Auswahl richtiger Aktionen verantwortlich ist, und im präfrontalen Kortex, der freiwillige Ziele und Verhaltensweisen steuert), signalisiert es entweder eine unerwartete Belohnung oder die Erwartung einer Belohnung, die sich aus einer bestimmten Aktion oder einem bestimmten Ereignis ergibt. Somit sorgt Dopamin für eine positive Verstärkung von Verhaltensweisen, die zu diesen Belohnungen führen, und führt dazu, dass sie wiederholt werden. Wenn umgekehrt eine bestimmte Handlung nicht den erwarteten positiven Effekt hervorruft oder ein unangenehmes Ereignis folgt, nimmt die Dopaminausschüttung stark ab, was zu Frustration und der mangelnden Bereitschaft führt, das betreffende Verhalten zu wiederholen.
Viele Dopaminneuronen erzeugen diese Lernsignale, indem sie schnelle Spitzenausbrüche aussenden, wenn das Tier mehr Belohnung als erwartet erhält, oder eine Pause einlegen, wenn weniger als erwartet vorhanden ist. Um das Lernen richtig zu steuern, muss die Anzahl der Ausbrüche (und das freigesetzte Dopamin) proportional zur Diskrepanz zwischen der erhaltenen und der erwarteten Belohnung sein (zum Beispiel, wenn jemand erwartet, 50 Euro für seine Arbeit zu bekommen, aber 100 bekommt; die Dopaminaktivität sollte proportional zu 50 sein; wenn man 50 erwartet, aber 500 bekommt; die Aktivität sollte eine Zahl proportional zu 450 signalisieren). Je größer also die Nichtübereinstimmung, desto stärker ist die Reaktion. Eine weitere Untergruppe von Dopamin-Neuronen signalisiert einfach, wenn Reize für das Verhalten wichtig sind oder keine binären Alles-oder-Nichts-Reaktionen auslösen. Diese binären Signale treiben dann die Orientierung bzw. Annäherung an die wichtigen Verhaltensweisen voran. Die beiden Dopamin-Zellpopulationen haben also unterschiedliche Reaktionsmodi: das analoge Lernsignal oder den „Alles-oder-nichts“-Wichtigkeitsalarm.
Zwei Arten der Neuronenaktivität
Aktuelle Forschungen von Gutkins Gruppe, die gemeinsam mit Wissenschaftlern der Indiana University und des RAN Institute of Applied Physics durchgeführt wurden, legen mögliche Mechanismen der Wirkung von Alkohol auf die dopaminerge neuronale Aktivität nahe. Ihr Artikel „Dopamin-Neuronen verändern die Art der Erregbarkeit als Reaktion auf Reize“, veröffentlicht in PLoS ONE, enthält ein Computermodell der Aktivität von Dopamin (DA)-Neuronen, das seine Schlüsseleigenschaften beschreibt und zeigt, dass der Reaktionsmodus des DA-Neurons je nach Muster des synaptischen Inputs (einschließlich des vom präfrontalen Kortex) variieren kann.
Im ersten Modus spiegelt die Menge an Dopamin, die von den DA-Neuronen freigesetzt wird, das Lernsignal wider, das proportional zum Unterschied zwischen dem ist, was ein Tier oder ein Mensch erwartet, und dem, was er als Ergebnis einer bestimmten Aktion tatsächlich erhält. Im zweiten DA-Neuronenmodus dient die Dopaminfreisetzung als binäres Referenzsignal, das angibt, ob ein bestimmtes Ereignis wichtig ist oder nicht. Die Ergebnisse der Computerstudie deuten also darauf hin Dopamin-Neuronen Möglicherweise handelt es sich nicht um zwei unterschiedliche Populationen, sie sind jedoch in der Lage, je nach Art der empfangenen Signale flexibel von einem Reaktionsmodus zum anderen zu wechseln.
In einer verwandten Studie mit dem Titel „Beitrag synchronisierter GABAerger Neuronen zum Feuern und Platzen dopaminerger Neuronen“, veröffentlicht im Journal für NeurophysiologieDieselbe Gruppe schlägt vor, dass zusätzlich zu den direkten Verbindungen zwischen DA und präfrontalen Cortex-Neuronen auch indirekte neuronale Eingaben vom präfrontalen Cortex über inhibitorische (GABAerge) VTA-Neuronen in Betracht gezogen werden sollten. Insbesondere fanden die Forscher heraus, dass Signale aus dem präfrontalen Kortex dazu führen können, dass sich GABAerge Neuronen synchronisieren, was zu einer starken Hemmwirkung auf DA-Neuronen führt. Die Studie ergab, dass solche hemmenden Wirkungen in manchen Fällen zu paradoxen Ergebnissen führen können – anstatt die Feuerung von DA-Neuronen zu unterdrücken und damit die Dopaminfreisetzung zu verringern, können sie die Feuerungsfrequenz von DA vervielfachen, was zu einer höheren Häufigkeit führt Dopamin-Freisetzung und positive Verstärkung.
Was es für unser Verständnis von Alkoholismus bedeutet
Experimentelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Alkohol in der Lage ist, die Feuerungsmuster von DA-Neuronen zu verändern, und zwar sowohl indirekt über den präfrontalen Kortex und inhibitorische VTA-Neuronen als auch direkt durch Einwirkung auf DA-Neuronen per se. Basierend auf den aktuellen Erkenntnissen stellen die Forscher Hypothesen auf, welche Mechanismen beteiligt sein könnten.
Das VTA verfügt bei einer nichtalkoholischen Person über etwa 20,000 DA-Neuronen. Einige davon dienen dazu, zu signalisieren, dass ein bestimmter Reiz wichtig ist, während die anderen das Fehlersignal übermitteln. Ein gewisses Gleichgewicht zwischen den beiden Signalarten ist für ein gutes Urteilsvermögen und richtiges Verhalten unerlässlich. Alkohol stört das Gleichgewicht, indem er sowohl das Muster der neuronalen Aktivität im präfrontalen Kortex als auch die Eigenschaften der DA-Neuronen verändert. Diese Änderung kann dazu führen, dass mehr Neuronen Wichtigkeit als den Fehler signalisieren. Unter dem Einfluss von Alkohol wird jeder mit Alkohol verbundene Reiz von DA-Neuronen als verhaltens- und motivierend eingestuft, unabhängig davon, ob er mit dem erwarteten Ergebnis übereinstimmt oder nicht, während in Abwesenheit von Alkohol das neuronale Feuern normalerweise mit den erwarteten und empfangenen Verstärkungen übereinstimmt.
Dieser Effekt könnte der Grund dafür sein, dass Alkoholiker schließlich eine eingeschränktere Bandbreite an Verhaltensreaktionen als normal entwickeln, was sie dazu motiviert, Alkohol zu suchen. Dabei sind sie sich der möglichen Konsequenzen ihres Handelns entweder nicht bewusst oder, selbst wenn sie solche Konsequenzen vorhersehen können, hat dieses Bewusstsein kaum oder gar keine Auswirkungen auf ihr Verhalten. Umfragen zufolge sind sich die meisten Alkoholiker darüber im Klaren, dass sie ihr Zuhause und ihre Familie verlieren und sogar an Alkoholexzessen sterben könnten, aber das hält sie selten davon ab. Um die Folgen des Alkoholkonsums richtig einzuschätzen, muss der präfrontale Kortex die negativen Erwartungen aus diesem Verhalten integrieren und lernen, sie richtig darzustellen, unterstützt durch verstärkende Lernsignale von DA-Neuronen. Dies ist jedoch möglicherweise nicht der Fall, da Alkohol (wie andere stimmungsverändernde Substanzen) sowohl die neuronale Aktivität des Süchtigen beeinträchtigen kann präfrontalen Kortex und ihre DA-Neuronen direkt und blockieren so das Lernen.
Einen Weg zu finden, die Dopaminfunktion im süchtigen Gehirn auszugleichen und angemessene neuronale Reaktionen auf Umweltreize hervorzurufen, selbst wenn man unter Drogeneinfluss steht, könnte Menschen mit Drogenproblemen Hoffnung geben.
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Weitere Informationen: Ekaterina O. Morozova et al., Dopamin-Neuronen verändern die Art der Erregbarkeit als Reaktion auf Reize, PLoS Computational Biology (2016). DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1005233
Ekaterina O. Morozova et al. Beitrag synchronisierter GABAerger Neuronen zum Feuern und Platzen dopaminerger Neuronen, Journal für Neurophysiologie (2016). DOI: 10.1152 / jn.00232.2016
Journal Referenz: PLoS ONE Journal für Neurophysiologie PLoS Computational Biology
Zur Verfügung gestellt von: Nationale Forschungsuniversität Higher School of Economics
Lesen Sie mehr unter: https://medicalxpress.com/news/2017-03-alcoholism-dynamical-dopamine-imbalance.html#jCp
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