Biologische Substrate der Belohnung und Abneigung: eine Nucleus accumbens-Aktivitätshypothese (2009)

A. Pharmakologische Beweise

Es ist allgemein bekannt, dass Drogenmissbrauch (Di Chiara und Imperato, 1988) und natürliche Belohnungen (Fibiger et al., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) haben die gemeinsame Wirkung, extrazelluläre Konzentrationen von Dopamin im NAc zu erhöhen. Darüber hinaus verringern Läsionen der NAc die belohnende Wirkung von Stimulanzien und Opiaten (Roberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989). Pharmakologische Studien an Ratten (zB Caine et al., 1999) und Affen (zB Caine et al., 2000) legen nahe, dass die D2-ähnliche Rezeptorfunktion eine entscheidende Rolle bei der Belohnung spielt. Jedoch haben Studien, die die direkte Mikroinfusion von Arzneimitteln in diesen Bereich einbeziehen, den stärksten Beweis für ihre Rolle bei der Belohnung von Staaten erbracht. Zum Beispiel verabreichen Ratten das Dopamin freisetzende Mittel Amphetamin direkt in den NAc (Hoebel et al., 1983), demonstrieren die verstärkenden Effekte, die extrazelluläres Dopamin in dieser Region erhöhen. Ratten verabreichen sich auch selbst den Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Kokain in den NAc, obwohl dieser Effekt im Vergleich zu Amphetamin überraschend schwach ist (Carlezon et al., 1995). Diese Beobachtung hat zu Spekulationen geführt, dass die belohnenden Effekte von Kokain außerhalb des NAc in Bereichen wie dem Tuberculum olfactorius (Ikemoto, 2003). Ratten verabreichen sich jedoch den Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Nominensin in den NAc (Carlezon et al., 1995), was darauf hindeutet, dass die lokalen anästhetischen Eigenschaften von Kokain Studien erschweren, in denen das Medikament direkt auf Neuronen angewendet wird. Co-Infusion des Dopamin D2-selektiven Antagonisten Sulpirid schwächt die intrakranielle Selbstverabreichung von Nomifensin, was eine Schlüsselrolle für D2-ähnliche Rezeptoren in den lohnenden Wirkungen intraartikaler Mikroinfusionen dieses Arzneimittels demonstriert. In Verbindung mit Evidenz aus einer Vielzahl anderer Studien (siehe Rompré und Wise, 1989) stimmen diese Studien völlig mit den Theorien überein, die in den 1980-Studien gefunden wurden, dass Dopamin-Aktivitäten in der NAc eine notwendige und ausreichende Rolle bei der Belohnung und Motivation spielen .

Während es wenig Kontroverse gibt, dass Dopamin-Aktionen in der NAc für Belohnung ausreichend sind, begannen andere Arbeiten die Vorstellung anzufechten, dass sie notwendig sind. Zum Beispiel verabreichen Ratten Morphin direkt in den NAc (Olds, 1982), entfernt von der Auslösezone (VTA), in der das Medikament extrazelluläres Dopamin im NAc erhöht (Leone et al., 1991; Johnson und Norden, 1992). In Anbetracht dessen, dass μ- und δ-Opioid-Rezeptoren direkt auf NAc-MSNs lokalisiert sind (Mansouret al., 1995), diese Daten waren die ersten, die nahelegten, dass die Belohnung durch Ereignisse ausgelöst werden kann, die parallel zu (oder stromabwärts von) denen auftreten, die durch Dopamin ausgelöst werden. Ratten verabreichen Phencyclidin (PCP), einem komplexen Wirkstoff, der ein Dopamin-Wiederaufnahmehemmer und ein nicht-kompetitiver NMDA-Antagonist ist, auch direkt in den NAc (Carlezon und Wise, 1996). Zwei Beweislinien deuten darauf hin, dass dieser Effekt nicht dopaminabhängig ist. Erstens wird die intrakranielle Selbstverabreichung von PCP nicht durch Koinfusion des Dopamin-D2-selektiven Antagonisten Sulpirid beeinflusst; und zweitens verabreichen Ratten andere nicht-kompetitive (MK-801) oder kompetitive (CPP) NMDA-Antagonisten ohne direkte Auswirkungen auf Dopaminsysteme direkt in die NAc (Carlezon und Wise, 1996). Diese Daten lieferten frühe Beweise dafür, dass die Blockade von NMDA-Rezeptoren in der NAc zur Belohnung ausreicht, und im weiteren Sinne kann die Belohnung Dopamin-unabhängig sein. Es wird erwartet, dass eine Blockade von NMDA-Rezeptoren eine Gesamtreduktion der Erregbarkeit von NAc-MSNs ohne Beeinflussung der durch AMPA-Rezeptoren vermittelten exzitatorischen Ausgangswerte bewirkt (Uchimura et al., 1989; Pennartzet al. 1990). Es ist wichtig, dass Ratten NMDA-Antagonisten auch in tiefen Schichten der PFC selbst verabreichten (Carlezon und Wise, 1996), die direkt an die NAc projizieren (vgl Kelley, 2004) und wurden als Teil eines inhibitorischen ("STOP!") Motivationstrainings konzipiert (Kindermädchen, 2006). Zusammengenommen lieferten diese Studien zwei kritische Beweise, die bei der Formulierung unserer aktuellen Arbeitshypothese eine herausragende Rolle gespielt haben: Erstens wird die Dopamin-abhängige Belohnung durch die Blockade von D2-ähnlichen Rezeptoren abgeschwächt, bei denen es sich vorwiegend um inhibitorische Rezeptoren handelt im NAc auf den MSNs des indirekten Weges; und zweitens jene Ereignisse, von denen man erwartet, dass sie die Gesamtreizbarkeit der NAc reduzieren (z. B. Stimulation von G_igekoppelte Opioidrezeptoren, verminderte Stimulierung exzitatorischer NMDA-Rezeptoren, verminderter exzitatorischer Input) sind zur Belohnung ausreichend. Diese Interpretation führte zur Entwicklung eines Belohnungsmodells, bei dem das kritische Ereignis die Aktivierung von MSNs im NAc reduziert wird (Carlezon und Wise, 1996).

Andere pharmakologische Beweise unterstützen diese Theorie und implizieren Kalzium (Ca2 +) und seine Second-Messenger-Funktionen. Aktivierte NMDA - Rezeptoren steuern Ca2 +, ein intrazelluläres Signalmolekül, das die Membrandepolarisation, die Neurotransmitterfreisetzung, die Signaltransduktion und die Genregulation beeinflussen kann (vgl Carlezon und Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). Mikroinjektion des Ca2 + -Antagonisten Diltiazem vom L-Typ direkt in den NAc erhöht die belohnende Wirkung von Kokain (Chartoff et al., 2006). Die Mechanismen, durch die Diltiazem-induzierte Veränderungen des Ca2 + -Einstroms die Belohnung beeinflussen, sind unbekannt. Eine Möglichkeit ist, dass die Blockade des Ca2 + -Zuflusses durch spannungsgesteuerte L-Typ-Kanäle die Feuerrate von Neuronen innerhalb der ventralen NAc verringert (Cooper und Weiß, 2000). Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass Diltiazem alleine nicht lohnend war, zumindest bei den in diesen Studien getesteten Dosen. Dies könnte darauf hindeuten, dass die Basiswerte des Ca2 + -Einstroms über L-Kanal-Kanäle innerhalb der NAc normalerweise niedrig und schwer weiter zu reduzieren sind. Eine verwandte Möglichkeit besteht darin, dass die Mikroinjektion von Diltiazem aversive Wirkungen von Kokain reduziert, die innerhalb der NAc vermittelt werden, wodurch die Belohnung entlarvt wird. Zum Beispiel ist die Aktivität des Transkriptionsfaktors cAMP-Antwortelement-bindendes Protein (CREB) innerhalb der NAc mit aversiven Zuständen und einer Verringerung der Kokainbelohnung assoziiert (Pliakas et al., 2001; Nestler und Carlezon, 2006). Die Aktivierung von CREB hängt von der Phosphorylierung ab, die durch Aktivierung von Ca2 + -Kanälen vom L-Typ (Rajadhyakshaet al., 1999). Phosphoryliertes CREB kann die Expression von Dynorphin induzieren, einem Neuropeptid, das über die Aktivierung von κ-Opioidrezeptoren in der NAc zu aversiven Zuständen beitragen könnte (zur Übersicht, vgl Carlezon et al., 2005). Die potentielle Rolle von Ca2 + bei der Regulation von belohnenden und aversiven Zuständen ist ein häufiges Thema in unserer Arbeit, das im Folgenden näher erläutert wird.

B. Molekularer Beweis

Mäuse, denen Dopamin-D2-ähnliche Rezeptoren fehlen, haben eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain (Welter et al., 2007). Die Ablation von D2-ähnlichen Rezeptoren reduziert auch die belohnenden Effekte von Morphin (Maldonadoet al., 1997) - vermutlich durch Verringerung der Fähigkeit des Arzneimittels, Dopamin über VTA-Mechanismen zu stimulieren: Leone et al., 1991; Johnson und Norden, 1992) Und laterale hypothalamische Hirnstimulation (Elmeret al., 2005). Eine Interpretation dieser Befunde ist, dass der Verlust von D2-ähnlichen Rezeptoren im NAc die Fähigkeit von Dopamin verringert, den indirekten Weg, einen mutmaßlichen Belohnungsmechanismus, zu hemmen. Diese Befunde deuten darauf hin, dass dieser Rezeptor eine essenzielle Rolle bei der Belohnungscodierung spielt (in Kombination mit Hinweisen, dass menschliche Abhängige die Dopamin D2-ähnliche Rezeptorbindung in der NAc reduziert haben).Volkow et al., 2007).

Andere Fortschritte in der Molekularbiologie haben den Nachweis von neuroadaptiven Reaktionen auf Missbrauchsdrogen und die Fähigkeit, solche Veränderungen in diskreten Gehirnbereichen nachzuahmen, ermöglicht, um ihre Signifikanz zu untersuchen. Eine solche Veränderung besteht in der Expression von Glutamat-Rezeptoren vom AMPA-Typ, die ubiquitär im Gehirn exprimiert werden und aus verschiedenen Kombinationen der Rezeptor-Untereinheiten GluR1-4 (Hollmann et al., 1991; Malinow und Malenka, 2002). Drogenmissbrauch kann die GluR-Expression im NAc verändern. Zum Beispiel erhöht eine wiederholte intermittierende Kokain-Exposition die GluR1-Expression im NAc (Churchill et al., 1999). Darüber hinaus ist die GluR2-Expression in der NAc von Mäusen erhöht, die manipuliert wurden, um ΔFosB, eine Neuroadaptation, die mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Missbrauchsdrogen verbunden ist, zu exprimieren (Kelz et al., 1999). Studien, in denen virale Vektoren verwendet wurden, um GluR1 selektiv in der NAc zu erhöhen, zeigen, dass diese Neuroadaptation dazu neigt, Kokain in Place-Konditionierungstests aversiv zu machen, wohingegen erhöhte GluR2 in NAc die Kokainbelohnung erhöht (Kelz et al., 1999). Mögliche Erklärungen für dieses Befundmuster betreffen wahrscheinlich Ca2 + und seine Wirkung auf die neuronale Aktivität und die intrazelluläre Signalübertragung. Erhöhte GluR1-Expression begünstigt die Bildung von GluR1-homomeren (oder GluR1-GluR3-heteromeren) AMPARs, die Ca2 + -permeabel sind (Hollman et al., 1991; Malinow und Malenka, 2002). Im Gegensatz dazu enthält GluR2 ein Motiv, das den Ca2 + -Einstrom verhindert; Somit würde eine erhöhte Expression von GluR2 die Bildung von GluR2-enthaltenden Ca2 + -impermeablen AMPARs begünstigen (und theoretisch die Anzahl von Ca2 + -permeablen AMPARs verringern). Somit besitzen GluR2-enthaltende AMPARs physiologische Eigenschaften, die sie funktionell von denen unterscheiden, denen diese Untereinheit fehlt, insbesondere in Bezug auf ihre Wechselwirkungen mit Ca2 + (Abb.. 1).

Abb.. 1

Schematische Darstellung der Untereinheitenzusammensetzung von AMPA (Glutamat) -Rezeptoren. Der Einfachheit halber sind die Rezeptoren mit 2-Untereinheiten dargestellt. GluR2 enthält ein Motiv, das den Ca2 + -Fluss durch den Rezeptor blockiert, und somit heteromere Rezeptoren, die bei ...

Diese frühen Studien beinhalteten Konditionierungsstudien, die im Allgemeinen eine wiederholte Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen erfordern und vermutlich Zyklen von Belohnung und Aversion (Entzug) beinhalten. Neuere Studien untersuchten, wie Veränderungen in der GluR-Expressionsmodellierung, die durch wiederholte Arzneimittelexposition erhalten werden, die intrakraniale Selbststimulation (ICSS) beeinflussen, eine operante Aufgabe, bei der die Stärke des Verstärkers (Stimulierung der Hirnstimulation) genau kontrolliert wird (Weise, 1996). Erhöhte Expression von GluR1 in NAc Shell erhöht ICSS Schwellenwerte, während erhöhte GluR2 verringert sie (Todtenkopfet al., 2006). Die Wirkung von GluR2 auf ICSS ist qualitativ ähnlich derjenigen, die durch Missbrauchsdrogen verursacht wird (Weise, 1996), was darauf hindeutet, dass es Erhöhungen der belohnenden Wirkung der Stimulation widerspiegelt. Im Gegensatz dazu ist der Effekt von GluR1 qualitativ ähnlich dem, der durch pro-depressive Behandlungen einschließlich Arzneimittelentzug (Markou et al., 1992) und κ-Opioidrezeptoragonisten (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopfet al., 2004; Carlezon et al., 2006), was darauf hindeutet, dass es die Abnahme der belohnenden Wirkung der Stimulation widerspiegelt. Diese Befunde zeigen, dass eine erhöhte Expression von GluR1 und GluR2 in NAc-Shell deutlich unterschiedliche Auswirkungen auf motiviertes Verhalten haben. Darüber hinaus bestätigen sie frühere Beobachtungen, dass erhöhte GluR1- und GluR2-Expression in NAc-Schalen gegenteilige Effekte in Kokainkonditionierungsstudien haben (Kelz et al., 1999) und erweitern die Verallgemeinerbarkeit dieser Effekte auf Verhaltensweisen, die nicht durch Missbrauchsdrogen motiviert sind. Vielleicht am wichtigsten, sie liefern mehr Beweise, um Ca2 + -Fluss innerhalb der NAc in verringerter Belohnung oder erhöhter Aversion zu implizieren. Da Ca2 + sowohl bei der neuronalen Depolarisation als auch bei der Genregulation eine Rolle spielt, initiieren Veränderungen der GluR-Expression und AMPAR-Untereinheit in der NAc-Schale wahrscheinlich physiologische und molekulare Reaktionen, die vermutlich die Motivation verändern. Wiederum werden die Mechanismen, durch die die Ca2 + -Signaltransduktion Gene auslösen könnte, die in aversiven Zuständen involviert sind, im Detail unten beschrieben.

A. Pharmakologische Beweise

Einige der frühesten Beweise, dass NAc eine Rolle in aversiven Zuständen spielt, kamen von Studien mit Opioid-Rezeptor-Antagonisten. Mikroinjektionen eines Breitband-Opioid-Rezeptor-Antagonisten (Methylnaloxonium) in die NAc Opiat-abhängigen Ratten etabliert konditionierten Ort Aversionen (Stinus et al., 1990). Bei den Opiat-abhängigen Ratten kann der präzipitierte Entzug in der NAc sofort frühe Gene und Transkriptionsfaktoren induzieren (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006), was die Aktivierung von MSNs vorschlägt. Selektive κ-Opioid-Agonisten, die die Wirkungen des endogenen κ-Opioidliganden Dynorphin nachahmen, erzeugen ebenfalls aversive Zustände. Mikroinjektionen eines κ-Opioid-Agonisten in die NAc verursachen konditionierte Orts-Aversionen (Bals-Kubik et al., 1993) und erhöhen ICSS-Schwellenwerte (Chen et al., 2008). Hemmend (G_igekoppelten) κ-Opioidrezeptoren sind an den Enden der VTA-Dopamin-Inputs an den NAc lokalisiert (Svingos et al., 1999), wo sie die lokale Dopaminfreisetzung regulieren. Als solche sind sie oft in Apposition zu μ- und δ-Opioid-Rezeptoren (Mansouret al., 1995) und Stimulation erzeugt die entgegengesetzten Wirkungen von Agonisten an diesen anderen Rezeptoren in Verhaltenstests. In der Tat sind extrazelluläre Konzentrationen von Dopamin in der NAc durch systemische (DiChiara und Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) oder lokale Mikroinfusionen von κ-Opioid-Agonisten (Donzati et al., 1992; Spanagelet al., 1992). Die verminderte Funktion von Dopaminsystemen des Mittelhirns wurde mit depressiven Zuständen einschließlich Anhedonie bei Nagern in Verbindung gebracht (Weise, 1982) und Dysphorie beim Menschen (Mizrahi et al., 2007). Daher scheint ein Weg zur Aversion der reduzierte Dopamin-Input in die NAc zu sein, der die Stimulation von inhibitorischen Dopamin-D2-ähnlichen Rezeptoren reduzieren würde, die für die Belohnung kritisch zu sein scheinen (Carlezon und Wise, 1996).

Andere Studien scheinen eine wichtige Rolle von Dopamin D2-ähnlichen Rezeptoren bei der Unterdrückung aversiver Reaktionen zu bestätigen. Mikroinjektionen eines Dopamin-D2-artigen Antagonisten in die NAc von Opiat-abhängigen Ratten führen zu Anzeichen eines somatischen Opiatentzugs (Harris und Aston-Jones, 1994). Obwohl die motivationalen Effekte in dieser Studie nicht gemessen wurden, verursachen Behandlungen, die einen Opiatentzug auslösen, häufig aversive Zustände, die stärker als somatische Entzugserscheinungen sind (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006). Interessanterweise erzeugen Mikroinjektionen eines Dopamin-D1-artigen Agonisten in NAc auch somatische Zeichen des Entzugs bei Opiat-abhängigen Ratten. Die Daten zeigen, dass ein weiterer Weg zur Aversion die Stimulation exzitatorischer Dopamin-D1-ähnlicher Rezeptoren bei Ratten mit Opiat-abhängigen induzierten Neuroanpassungen in der NAc ist. Es ist nicht überraschend, dass eine Konsequenz der D1-ähnlichen Rezeptorstimulation in Opiat-abhängigen Ratten die Phosphorylierung von GluR1 ist (Chartoff et al., 2006), die zu einer erhöhten Oberflächenexpression von AMPA - Rezeptoren auf den MSNs des direkten Weges führen würden.

B. Molekularer Beweis

Missbrauch von Drogen (Turgeonet al., 1997) und Stress (Pliakas et al., 2001) Aktivieren Sie den Transkriptionsfaktor CREB im NAc. Virale Vektor-induzierte Erhöhung der CREB-Funktion im NAc reduziert die lohnende Wirkung von Medikamenten (Carlezon et al., 1998) und hypothalamische Hirnstimulation (Parsegian et al., 2006), was auf Anhedonia-ähnliche Effekte hindeutet. Es macht auch niedrige Dosen von Kokain aversiv (ein vermutliches Zeichen von Dysphorie) und erhöht das Immobilitätsverhalten im erzwungenen Schwimm-Test (ein vermutliches Zeichen der "Verhaltensstörung") (Pliakas et al., 2001). Viele dieser Effekte können CREB-regulierten Erhöhungen der Dynorphinfunktion zugeschrieben werden (Carlezon et al., 1998). In der Tat haben κ-Opioidrezeptor-selektive Agonisten Wirkungen, die denen qualitativ ähnlich sind, die durch eine erhöhte CREB-Funktion in der NAc erzeugt werden, wobei sie Anzeichen von Anhedonie und Dysphorie in Belohnungsmodellen und erhöhte Immobilität im erzwungenen Schwimmtest erzeugen (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). Im Gegensatz dazu produzieren κ-selektive Antagonisten einen Antidepressiva-ähnlichen Phänotyp, der dem ähnelt, der bei Tieren mit unterbrochener CREB-Funktion in der NAc beobachtet wird (Pliakas et al., 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine biologisch wichtige Folge der drogen- oder stressinduzierten Aktivierung von CREB in der NAc die erhöhte Transkription von Dynorphin ist, die die wichtigsten Anzeichen einer Depression auslöst. Dynorphinwirkungen werden wahrscheinlich über die Stimulation von κ-Opioidrezeptoren vermittelt, die die Neurotransmitterfreisetzung aus mesolimbischen Dopaminneuronen hemmen, wodurch die Aktivität von VTA-Neuronen verringert wird, wie oben erläutert. Dieser Weg zur Abneigung scheint ein verringerter Dopamin-Input zu NAc zu sein, der eine Verringerung der Stimulation von inhibitorischen D2-ähnlichen Dopaminrezeptoren hervorrufen würde, die für eine Belohnung kritisch zu sein scheinen (Carlezon und Wise, 1996). Wie unten erläutert, gibt es auch Hinweise darauf, dass eine erhöhte Expression von CREB in der NAc direkt die Erregbarkeit von MSNs erhöht (Dong et al., 2006) zusätzlich zu dem Verlust der D2-regluierten Hemmung, was die Möglichkeit erhöht, dass mehrere Effekte zu den aversiven Reaktionen beitragen.

Wiederholte Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen kann die GluR1-Expression im NAc erhöhen (Churchill et al., 1999). Virale Vektor-induzierte Erhöhung von erhöhtem GluR1 in der NAc erhöht die Arzneimittelaversion in Ortskonditionierungsstudien, eine "atypische" Art von Arzneimittelsensibilisierung (dh erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den aversiven und nicht den lohnenden Aspekten von Kokain). Diese Behandlung erhöht auch die ICSS-Schwellenwerte (Todtenkopfet al., 2006), was auf Anhedonia-ähnliche und Dysphorie-ähnliche Effekte hinweist. Interessanterweise sind diese motivationalen Effekte praktisch identisch mit denen, die durch eine erhöhte CREB-Funktion in der NAc verursacht werden. Diese Ähnlichkeiten erhöhen die Möglichkeit, dass beide Effekte Teil desselben größeren Prozesses sind. In einem möglichen Szenario könnte eine Arzneimittelexposition Veränderungen in der Expression von GluR1 im NAc auslösen, was zu lokalen Erhöhungen der Oberflächenexpression von Ca2 + -permeablen AMPA-Rezeptoren führen würde, die den Ca2 + -Einstrom erhöhen und CREB aktivieren würden, was zu Natriumveränderungen führen würde Kanalausdruck, der die Grundlinie beeinflusst und die Erregbarkeit von MSNs im NAc stimuliert (Carlezon und Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong et al., 2006). Alternativ können frühe Änderungen in der CREB-Funktion Änderungen des GluR1-Ausdrucks vorausgehen. Diese Beziehungen werden derzeit intensiv in mehreren NIDA-finanzierten Labors untersucht, einschließlich unseres eigenen.

A. Testen der Hypothese mit Elektrophysiologie

Eine Einschränkung der Inhibitions- / Belohnungs-Hypothese ist, dass eine weitverbreitete und verlängerte Hemmung der NAc-Feuerung, wie bei Inaktivierungs- oder Läsionsuntersuchungen, keine lohnenden Effekte (z Yun et al., 2004b). Dies wirft die Möglichkeit auf, dass es nicht die Inhibition der NAc per se ist, die Belohnung kodiert, sondern die Übergänge von normalen basalen Feuerraten zu niedrigeren Raten, die auftreten, wenn Belohnungsreize vorhanden sind. Eine längere Inhibierung kann die dynamische Information verschlechtern, die normalerweise in den transienten Depressionen des NAc-Brennens codiert wird.

Elektrophysiologie-basierte Tests der Vorhersagen dieser Hypothese fallen in zwei grundlegende Kategorien. Die erste Kategorie umfasst die Manipulation des Verhaltens eines Tieres, um anhaltende Veränderungen in der Reaktion auf lohnende Reize zu erzeugen, gefolgt von einem Test auf elektrophysiologische Korrelate dieses veränderten Belohnungszustandes. Zum Beispiel ist der frühe Entzugszustand durch chronische Exposition gegenüber Psychostimulanzien durch Anhedonie und fehlende Reaktionsfähigkeit auf natürliche Belohnungsreize gekennzeichnet. Was würde die Inhibitions- / Belohnungs-Hypothese über den elektrophysiologischen Status von NAc-Neuronen während dieses Zustands vorhersagen? Die Hauptaussage ist, dass NAc-Neuronen eine Abnahme der Aktivitätsunterdrückung zeigen würden, die normalerweise durch Exposition mit einem belohnenden Stimulus (z. B. Saccharose) erzeugt wird. Nach unserem Wissen wurde dies noch nicht untersucht. Mögliche Mechanismen für eine solche Verringerung der Inhibierung könnten, falls sie auftreten, eine Zunahme der neuronalen Erregbarkeit durch eine beliebige Kombination von Veränderungen der intrinsischen Erregbarkeit (zB erhöhte Na + - oder Ca2 + -Ströme, verminderte K + -Ströme) oder synaptische Transmission (zB Abnahme der glutamatergen oder Anstieg der GABAergen Übertragung). Andererseits deuten die verfügbaren Daten zur NAc-MSN-Erregbarkeit während des frühen Entzugs von Psychostimulanz darauf hin, dass sie während dieser Phase tatsächlich verringert wird (Zhang et al. 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007). Wie oben erwähnt, ist es möglich, dass eine verlängerte Erniedrigung der Erregbarkeit die belohnungsbezogene Information verschlechtern kann, die in vorübergehenden Feuerhemmungen enthalten ist, vielleicht durch Erzeugen eines "Floor" -Effekts und Reduzieren der Größe dieser Hemmungen. Diese Möglichkeit muss noch getestet werden.

In Anbetracht der offensichtlichen Verbindung zwischen NAc und ventralem Pallidum bei der Belohnungscodierung (siehe oben) würden wir vorhersagen, dass jegliche Erregbarkeitsänderungen, die durch anhaltende Modulation des Belohnungszustandes eines Tieres erzeugt werden, besonders in striatopallidalen / D2-Neuronen offensichtlich sind. Obwohl die Untersuchung der detaillierten physiologischen Eigenschaften dieser Neuronen in der Vergangenheit schwierig war, ist die jüngste Entwicklung einer Linie von BAC-transgenen Mäusen, die GFP in diesen Neuronen exprimieren (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) hat es ermöglicht, sie zu visualisieren in vitro Scheibenpräparationen, die das Potential für die physiologische Charakterisierung von D2-Zellen erheblich erleichtern.

Die zweite Kategorie von elektrophysiologischen Tests beinhaltet die Verwendung von Gentechnik (siehe unten), um die funktionelle Expression von Schlüsselkomponenten der zellulären Maschinerie für Erregbarkeits- oder Erregbarkeitsmodulation in NAc-Neuronen zu verändern. In der Theorie könnte dies eine Modulation der Hemmungen oder Erregungen ermöglichen, die mit Belohnung bzw. Aversion in NAc-Neuronen verbunden sind. In diesem Sinne wären vielleicht die nützlichsten Zielmoleküle jene, die an der aktivitätsabhängigen Modulation der neuronalen Erregbarkeit teilnehmen, anstatt die basalen Feuerraten beizubehalten. Diese Targets würden wahrscheinlich eine bessere Möglichkeit bieten, die Stimulusreaktionsfähigkeit zu modulieren als allgemeinere Targets (z. B. Na + -Kanaluntereinheiten), was die Evaluierung der Inhibitions- / Belohnungshypothese ermöglicht. Zum Beispiel kann die Zündfrequenz von aktiven Neuronen durch verschiedene Ionenleitfähigkeiten gesteuert werden, die Spitzennach-Hyperpolarisationen (AHPs) erzeugen. Indem NAc-Neuronen mit genetischer (oder möglicherweise sogar pharmakologischer) Manipulation gezielt auf die Kanäle gerichtet werden, die AHPs produzieren, kann es möglich sein, die Stärke von aversionsbedingten exzitatorischen Reaktionen in diesen Neuronen zu verringern und somit zu testen, ob diese physiologische Veränderung mit reduziertem Verhalten korreliert Indizes der Aversion.

B. Testen der Hypothese mit Verhaltenspharmakologie

Einer der offensichtlichsten pharmakologischen Tests würde bestimmen, ob Ratten Dopamin D2-artige Agonisten direkt in den NAc verabreichen. Interessanterweise deuten frühere Arbeiten darauf hin, dass, während Ratten selbst Kombinationen von D1-artigen und D2-ähnlichen Agonisten in den NAc verabreichen, sie sich selbst, zumindest in den getesteten Dosen, nicht selbst als Arzneistoffkomponente verabreichen (Ikemotoet al., 1997). Während dieser Befund an der Oberfläche unsere Arbeitshypothese entkräften könnte, legen elektrophysiologische Befunde nahe, dass die Co-Aktivierung von D1- und D2-Rezeptoren auf NAc-Neuronen unter bestimmten Bedingungen eine Verringerung ihrer Membranerregbarkeit verursachen kann, die bei beiden nicht beobachtet wird Agonist allein (O'Donnell und Grace, 1996). Darüber hinaus wird mehr Arbeit benötigt, um die Wirkungen von intra-NAc-Mikroinfusionen von GABA-Agonisten auf das Verhalten zu untersuchen; In der Vergangenheit wurde diese Arbeit durch die schlechte Löslichkeit von Benzodiazepinen behindert, von denen bekannt ist, dass sie suchterzeugend sind (Griffiths und Ator, 1980) trotz ihrer Tendenz, die Dopaminfunktion im NAc zu verringern (Holz, 1982; Finlay et al., 1992: Murai et al., 1994) - und die relativ kleine Anzahl von Forschern, die Gehirnmikroinjektionsverfahren zusammen mit Belohnungsmodellen verwenden. Noch andere Möglichkeiten, unsere Hypothese zu testen, wären, die Auswirkungen von Manipulationen in Gehirnbereichen hinter D2-Rezeptor-enthaltenden MSNs zu untersuchen. Frühere Belege deuten darauf hin, dass Belohnung durch die Aktivierung des ventralen Pallidum kodiert wird, eine vermutete Folge der Hemmung der MSNs des indirekten Weges (Tindell et al., 2006).

C. Testen der Hypothese mit Gentechnik

Die Entwicklung gentechnischer Verfahren, die die Richtung von induzierbaren oder konditionalen Mutationen in bestimmten Hirnarealen ermöglichen, wird ein wichtiges Werkzeug sein, um unsere Hypothesen zu testen. Mäuse mit konstitutiver Deletion von GluRA (eine alternative Nomenklatur für GluR1) zeigen viele Veränderungen in der Empfindlichkeit gegenüber Missbrauchsdrogen (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Meadet al., 2005, 2007), von denen einige mit unserer Arbeitshypothese übereinstimmen und andere nicht. Der Verlust von GluR1 früh in der Entwicklung könnte die Ansprechbarkeit auf zahlreiche Arten von Stimuli, einschließlich Missbrauchsdrogen, dramatisch verändern. Darüber hinaus fehlt diesen GluR1-Mutanten das Protein im gesamten Gehirn, während die hier besprochene Forschung sich auf Mechanismen konzentriert, die innerhalb von NAc auftreten. Diese Punkte sind besonders wichtig, da der Verlust von GluR1 in anderen Gehirnregionen dramatische und manchmal sehr unterschiedliche Auswirkungen auf Drogenabhängigkeitsverhalten haben könnte. Als ein Beispiel haben wir gezeigt, dass die Modulation der GluR1-Funktion in der VTA den gegenteiligen Effekt auf die Arzneimittelreaktionen im Vergleich zur Modulation von GluR1 in der NAbc hat (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). Die Befunde in GluR1-defizienten Mäusen stehen nicht im Widerspruch zu den kombinierten Befunden von NAc und VTA: konstitutive GluR1-mutierte Mäuse sind empfindlicher gegenüber den stimulierenden Effekten von Morphin (ein Effekt, der durch den Verlust von GluR1 in der NAc erklärt werden könnte) , aber sie entwickeln keine progressive Zunahme der Ansprechbarkeit auf Morphin (ein Effekt, der durch den Verlust von GluR1 in der VTA erklärt werden könnte), wobei Tests unter Bedingungen stattfinden, die die Sensibilisierung fördern und zusätzliche Hirnregionen involvieren. Dementsprechend muss man die Daten von konstitutiven Knockout - Mäusen räumlich und zeitlich interpretieren: In der Literatur gibt es Beispiele für Proteine, die in Abhängigkeit von den untersuchten Hirnregionen dramatisch unterschiedliche (und manchmal entgegengesetzte) Auswirkungen auf das Verhalten haben (vgl Carlezon et al., 2005).

Vorläufige Studien von Mäusen mit induzierbarer Expression einer dominant-negativen Form von CREB - eine Manipulation, die die Erregbarkeit von NAc-MSN reduziert - sind überempfindlich auf die belohnende Wirkung von Kokain, während sie unempfindlich gegen die aversiven Wirkungen eines κ-Opioid-Agonisten sind (DiNieri et al., 2006). Obwohl diese Befunde mit unserer Arbeitshypothese übereinstimmen, könnten weitere Untersuchungen (z. B. Elektrophysiologie) helfen, die physiologische Basis dieser Effekte zu charakterisieren. Ungeachtet dessen wird eine gesteigerte Fähigkeit, die Expression von Genen, die die Erregbarkeit von NAc-MSNs regulieren, räumlich und zeitlich zu kontrollieren, zunehmend ausgeklügeltere Tests unserer Arbeitshypothese ermöglichen.

Gefördert durch das Nationale Institut für Drogenmissbrauch (NIDA) gewährt DA012736 (zu WAC) und DA019666 (zu MJT) und eine McKnight-Land-Grant-Professur (zu MJT). Wir danken MJ Kaufman, B. deB. Fredrick und SS Negus um die Erlaubnis, unveröffentlichte Daten aus ihren bildgebenden Studien an Affen zu zitieren.