NEUES UND ANSICHTEN
19 Dezember 2018
Gehirnschaltkreise zwanghafter Drogenabhängigkeit identifiziert
Eine Studie an Mäusen identifiziert eine Gehirnanpassung, die dem zwanghaften Verhalten im Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit zugrunde liegt und die erklären könnte, warum sich manche Drogenkonsumenten zwanghaft verhalten, andere dagegen nicht.
Drogenmissbrauch hat komplexe pharmakologische Wirkungen, die viele Veränderungen in der Gehirnfunktion auslösen. Einer dieser Effekte, die direkte oder indirekte Aktivierung von Neuronen, die den Neurotransmitter Dopamin freisetzen, ist allen Drogen gemeinsam und es wurde lange angenommen, dass er zur Suchtentwicklung beiträgt. Schreiben in Natur, Pascoli et al.1 berichten über die neurobiologischen Mechanismen, die durch die wiederholte Aktivierung von Dopamin-Neuronen ausgelöst werden und erklären könnten, warum manche Drogenkonsumenten trotz negativer Konsequenzen nach Belohnung streben – eine Art zwanghaftes Verhalten, das ein charakteristisches Merkmal menschlicher Sucht ist2.
Die Autoren wählten einen optogenetischen Ansatz, um die Aktivierung der Dopaminsysteme des Gehirns durch Drogen nachzuahmen: Sie verwendeten Laserlicht, das über eine optische Faser zugeführt wurde, um Dopaminneuronen im ventralen Tegmentalbereich (VTA) der Gehirne gentechnisch veränderter Mäuse zu aktivieren. Die Mäuse konnten diese Neuronen durch Drücken eines Hebels direkt selbst stimulieren und führten diese Aktion während eines Testzeitraums von 40 Minuten am Tag fast zwei Wochen lang eifrig aus.
An den folgenden Tagen erhielten die Mäuse bei einem Drittel der Hebelbetätigungen zufällig einen kurzen Stromschlag an ihren Füßen. Ihr Verhalten unter dieser Bedingung zeigte eine faszinierende Variabilität: 40 % der Mäuse (sogenannte Entsagende) reduzierten die Häufigkeit des Hebeldrückens erheblich, wenn ihnen Fußstöße verabreicht wurden (Abb. 1a), wohingegen die restlichen 60 % (Beharrliche) bereit waren, schmerzhafte Stöße zu erhalten Bestrafung für die Gelegenheit, ihre Dopamin-Neuronen selbst zu stimulieren (Abb. 1b). Wie einige dieser Autoren bereits gezeigt haben3Die ausdauernden Mäuse stellen ein Modell für anhaltenden Drogenkonsum trotz negativer Folgen dar und stellen eine Parallele zur Untergruppe menschlicher Drogenkonsumenten dar, deren Drogenkonsum zwanghaft wird.
Abbildung 1 | Zwanghafte Aktivierung von Dopamin-Neuronen im Gehirn. In der Studie von Pascoli et al.1Mäuse drückten einen Hebel, um Dopamin freisetzende Neuronen durch die Abgabe von Laserlicht zu aktivieren, das über eine optische Faser geleitet wurde. Diese Neuronen, die vom ventralen Tegmentalbereich (VTA) zum ventralen Striatum im Gehirn projizieren, werden mit Belohnung in Verbindung gebracht. aEinige Mäuse, sogenannte „Entsagende“, reduzierten das Hebelbetätigungsverhalten, wenn es mit einem schmerzhaften Stromschlag an ihren Füßen einherging. Die Stärke der Verbindungen zwischen Neuronen des orbitofrontalen Kortex (OFC), die zum dorsalen Striatum projizieren, war bei diesen Mäusen gering. bAndere Mäuse, sogenannte Perseverer, drückten trotz der Bestrafung weiterhin auf den Hebel – ein Zeichen für zwanghaftes Verhalten. Die neuronalen Verbindungen zwischen dem OFC und dem dorsalen Striatum waren bei diesen Mäusen stärker als bei Entsagenden. Als die Autoren diese Verbindungen bei ausdauernden Mäusen schwächten, nahm das zwanghafte Verhalten der Tiere ab (nicht gezeigt).
Als nächstes versuchten die Autoren herauszufinden, was sich zwischen den Gehirnen von Beharrlichen und Entsagenden unterscheidet. Sie haben die Aktivität von Neuronen, die verschiedene Gehirnbereiche verbinden, in Echtzeit gemessen, um festzustellen, welche Netzwerke aktiv waren, als Mäuse den Hebel drückten. Die Kommunikation zwischen dem orbitofrontalen Kortex (OFC), einem Bereich, der an der Entscheidungsfindung beteiligt ist, und dem dorsalen Striatum, das an willkürlichen Aktionen beteiligt ist, nahm vor dem Drücken des Hebels bei Mäusen zu, die bereit waren, neben einer Dopamin-Selbststimulation auch Schocks zu erhalten. Die optogenetische Hemmung dieses Nervenwegs verwandelte ausdauernde Mäuse in entsagende Mäuse. Dieser Befund zeigt, dass die erhöhte Aktivität von Neuronen, die vom OFC zum dorsalen Striatum projizieren, für diese Form der zwanghaften Aktivierung von Dopamin-Neuronen notwendig war.
Dieser Verhaltenswechsel war jedoch nur vorübergehend: Wenn die optogenetische Hemmung ausgeschaltet wurde, kam es bei ausdauernden Mäusen wieder zu zwanghaftem Verhalten. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass langanhaltende Veränderungen an den Synapsen – den Verbindungen zwischen Neuronen –, die OFC- und dorsale Striatum-Neuronen verbinden, als Folge der tagelangen Selbststimulation von Dopamin-Neuronen entstehen könnten. Würden diese Veränderungen nur bei ausdauernden Mäusen auftreten, würde dies ihr anhaltendes zwanghaftes Verhalten erklären.
Wenn diese Hypothese wahr ist, sollte die Stärke der synaptischen Verbindungen zwischen OFC und Neuronen des dorsalen Striatums bei Beharrlichen größer sein als bei Entsagenden, was eine bessere Aktivierung von Neuronen des dorsalen Striatums durch OFC-Neuronen ermöglicht. Ja, Pascoli et al. zeigte weiter, dass die Stärke der Synapsen zwischen OFC-Neuronen und dorsalen Striatum-Neuronen bei ausdauernden Mäusen zugenommen hatte (Abb. 1). Die Entsagenden sowie Mäuse, die noch nie dem Versuchsaufbau ausgesetzt waren, und Mäuse, die Schocks erhielten, aber den Hebel nicht benutzen durften, zeigten alle eine geringe synaptische Stärke zwischen OFC und dorsalen Striatum-Neuronen.
Bemerkenswerterweise fanden die Autoren heraus, dass zwanghaftes Verhalten unterdrückt oder induziert werden konnte, indem die Stärke dieser neuronalen Verbindung verringert bzw. erhöht wurde. Die Schwächung der synaptischen Verbindungen zwischen dem OFC und dem dorsalen Striatum bei ausdauernden Mäusen verringerte ihre Bereitschaft zur Selbststimulation angesichts eines möglichen Fußschocks. Umgekehrt könnten Entsagende zu Beharrlichen gemacht werden, indem die Stärke dieser synaptischen Verbindungen erhöht würde. Im Gegensatz zu der vorübergehenden Umkehrung, die nach der optogenetischen Hemmung von OFC-Neuronen beobachtet wurde, die zum dorsalen Striatum projizierten, führten diese Veränderungen der synaptischen Stärke zu einer Verhaltensänderung, die sechs Tage lang anhielt.
Weiden et al. haben eine Neuroadaptation entdeckt, die es Mäusen ermöglicht, einen schmerzhaften Reiz zu überwinden, um ihre Dopamin-Neuronen weiterhin zu aktivieren. Der chronische Konsum von Drogen führt beim Menschen zu einer wiederholten Aktivierung desselben Dopamin-Verstärkungskreislaufs, so dass eine ähnliche Neuroadaptation dazu führen könnte, dass Menschen trotz der negativen Folgen weiterhin Drogen nehmen. Um diesen Vorschlag zu testen, sollten wir feststellen, ob Veränderungen in der Stärke der Verbindungen zwischen OFC und dorsalen Striatum-Neuronen zwanghaftes Verhalten bei Mäusen auslösen, die angesichts eines möglichen Fußschocks einen Hebel drücken, um Kokain, Amphetamine oder Opioide zu erhalten.
Ihmt die optogenetische Stimulation von Dopamin-Neuronen genau die Aktivierung von Dopamin-Neuronen durch Drogen nach? Es gibt offensichtliche Unterschiede zwischen dem schnellen Ein- und Ausschalten eines Lasers während der optogenetischen Stimulation und dem langsameren Beginn und der längeren Dauer der Arzneimittelwirkung. Dennoch zeigten die Autoren zuvor4 dass Kokainkonsum und optogenetische Aktivierung nahezu identische Anpassungen in Dopamin-Neuronen und ihren unmittelbar nachgeschalteten Zielen induzieren, was eine starke Begründung für den in der aktuellen Studie verwendeten experimentellen Ansatz darstellt.
Warum führt die Selbststimulation von Dopamin-Neuronen nur bei einer Untergruppe von Individuen zu zwanghaftem Verhalten? Beharrliche und entsagende Mäuse stimulierten sich ungefähr zur gleichen Zeit und mit einer ähnlichen Anzahl von Ereignissen selbst, bevor die Bestrafung mit Fußschocks begann, doch die Gehirne der beiden Gruppen scheinen sich auf unterschiedliche Weise verändert zu haben. Die von den Mäusen stimulierten VTA-Dopamin-Neuronen verbinden sich nicht direkt mit dem OFC oder dem dorsalen Striatum, daher muss die Verbindung zwischen diesen Regionen mehrere synaptische Verbindungen umfassen. Ein multisynaptischer Weg, über den die Aktivierung von VTA-Dopamin-Neuronen Veränderungen im dorsalen Striatum verursachen könnte, wurde bereits beschrieben5Es wurde vermutet, dass es Übergängen vom nicht zwanghaften zum zwanghaften Drogenkonsum zugrunde liegt6,7. Bereits bestehende Unterschiede in diesem multisynaptischen Schaltkreis könnten erklären, warum zwanghaftes Verhalten und die damit verbundenen Veränderungen in den synaptischen Verbindungen nur bei einigen Mäusen auftreten.
Synaptische Veränderungen können Tage, Jahre oder sogar ein Leben lang anhalten. Könnten die von Pascoli entdeckten Veränderungen sein? et al. die Grundlage für eine dauerhafte Verhaltensänderung bilden, die ein Kennzeichen der Drogenabhängigkeit ist? Um diese Frage zu klären, bedarf es experimenteller Beweise dafür, dass die Selbstverabreichung von Medikamenten trotz negativer Folgen durch die Stärkung der Verbindungen zwischen dem OFC und dem dorsalen Striatum erfolgt und dass es tatsächlich die Aktivierung von Dopaminsystemen ist, die eine Kette neuronaler Ereignisse in Gang setzt, die ihren Höhepunkt erreicht bei zwanghaftem Drogenkonsum.
Natur 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038/d41586-018-07716-z
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