Übersprechen zwischen Kappa-Opioid- und Dopaminsystemen bei zwanghaftem Verhalten (2020)

Einleitung

Dopaminerges System bei zwanghaftem Verhalten

Zwang ist die Unmöglichkeit, sich selbst aufzuhalten, um trotz nachteiliger Folgen eine gewohnheitsmäßige Handlung mit bekanntem Ergebnis auszuführen (Robbins et al., 2012). Zwanghaftes Verhalten ist neben anderen psychiatrischen Erkrankungen ein Kennzeichen für Zwangsstörungen (OCD) und Drogenabhängigkeit. Das Überprüfen des Verhaltens ist sehr häufig bei Zwangsstörungen des Spektrums, die durch die ständige Wiederholung einer bestimmten Routine auf stereotype oder rituelle Weise gekennzeichnet sind (Williams et al., 2013). Eine breite Palette normaler Verhaltensweisen (z. B. Überprüfen, Reinigen, Händewaschen usw.) kann bei Zwangsstörungen zu Zwang führen und tritt im Allgemeinen als Reaktion auf obsessive und belastende Gedanken auf, die Angst auslösen. In ähnlicher Weise wird das Suchen und Konsumieren von Drogenmissbrauch bei Drogenabhängigen zwanghaft. Wie bei Zwangsstörungen spielt Angst eine Schlüsselrolle, die bei erfahrenen Drogenkonsumenten zwanghaften Drogenkonsum auslöst. Unter beiden Bedingungen werden die gleichen Beeinträchtigungen bei der Belohnungs- und Bestrafungsverarbeitung beobachtet (Figee et al., 2016), was einige Autoren dazu veranlasst hat, Zwangsstörungen als Verhaltensabhängigkeit zu diskutieren (Holden, 2001).

Ein möglicher Mechanismus, der zu zwanghaftem Verhalten führt, ist in der Incentive-Sensibilisierungstheorie der Sucht verankert, die besagt, dass sich während der Sucht eine verstärkte Motivation („Wollen“) für das Medikament entwickelt, ohne einen verstärkten lustvollen („Liken“) Effekt zu entwickeln (Berridge et al., 1989; Berridge und Robinson, 2016). Eine dauerhafte Sensibilisierung des Belohnungs- / Motivationskreislaufs ist an der Induktion einer Anreizsensibilisierung im Zusammenhang mit der Drogensuche beteiligt. Der Belohnungs- / Motivationskreislauf besteht aus Mittelhirn-Dopamin-Neuronen der Substantia nigra (SN) und ventraler tegmentaler Bereich (VTA), die auf die dorsale bzw. ventrale Ebene des Striatums abzielen. Dopamin-Neuronen, die in das ventrale Striatum oder den Nucleus accumbens (NAc) projizieren, wurden traditionell mit zielorientierten Verhaltensweisen in Verbindung gebracht, während Dopamin-Neuronen, die in das dorsale Striatum projizieren, mit dem Erwerb von Gewohnheiten in Verbindung gebracht wurden (Everitt und Robbins, 2005; Weise, 2009; Yageret al., 2015; Volkow et al., 2017).

Eine Sensibilisierung des Belohnungs- / Motivationskreislaufs wird bei Nagetieren als allmähliche Zunahme der Bewegungsaktivität beobachtet, die durch die wiederholte Verabreichung einer potenziell süchtig machenden festen Medikamentendosis induziert wird (Pierce und Kalivas, 1997; Robinson und Berridge, 2001). Die Sensibilisierung des Bewegungsapparates ist ein erträgliches Phänomen, da sie nach Wochen, Monaten und sogar einem Jahr nach dem Absetzen des Arzneimittels beobachtet werden kann (Robinson und Berridge, 1993). Es wurde früh vermutet, dass die Sensibilisierung des Belohnungs- / Motivationskreislaufs zur zwanghaften Drogensuche beiträgt (Robinson und Berridge, 1993). Dementsprechend erleichtert die Sensibilisierung des Bewegungsapparates die Selbstverabreichung von Kokain, um eine Wiedereinsetzung zu erreichen (De Vrieset al., 2002). Darüber hinaus zeigen Ratten mit erweitertem Zugang zur Selbstverabreichung von Kokain eine stärkere lokomotorische Reaktion auf Kokain als Ratten mit eingeschränktem Zugang (Ferrario et al., 2005). Darüber hinaus werden die neurochemischen Veränderungen, die der Sensibilisierung des Bewegungsapparates gegenüber Psychostimulanzien zugrunde liegen, auch bei der Suche nach zwanghaften Arzneimitteln beobachtet (Steketee und Kalivas, 2011; Giuliano et al., 2019). Diese Daten stützen die früh vorgeschlagene Korrespondenz zwischen der Sensibilisierung des Bewegungsapparates und der beim Menschen beobachteten zwanghaften Drogensuche (Robinson und Berridge, 1993; Vanderschuren und Kalivas, 2000). Mechanistisch sensibilisiert die wiederholte Verabreichung von Drogenmissbrauch mesolimbische Dopamin-Schaltkreise, wodurch die dopaminerge Neurotransmission erhöht wird. Psychostimulanzien wie Kokain oder Amphetamine, die den Plasmamembrandopamintransporter (DAT) blockieren, induzieren einen starken Anstieg von Dopamin im synaptischen Raum im Striatum und NAc und aktivieren so die Fortbewegung (Steketee und Kalivas, 2011). Wie bei der Drogenabhängigkeit trägt die Sensibilisierung des Dopamin-Belohnungs- / Motivationskreislaufs zu zwanghaften Verhaltensweisen bei Zwangsstörungen bei. In der Tat reicht die wiederholte Aktivierung von Dopamin-D2-Rezeptoren (D2Rs) aus, um eine Sensibilisierung des Bewegungsapparats und eine Überprüfung des Verhaltens sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen zu induzieren (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 1999; Sun et al., 2019). Die wiederholte Verabreichung von Chinpirol, einem D2R / D3R-Agonisten, ist ein anerkanntes Modell für Zwangsstörungen, da es die Gesichtsvalidität durch eine Zunahme der Zwangskontrolle und des stereotypen Verhaltens sowie die prädiktive Validität zusammenfasst, was sich in einer Abnahme des Zwangsverhaltens nach chronischer Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahme zeigt Inhibitoren (SRI) und Konstruktvalidität als an diesem Modell beteiligte Gehirnstrukturen werden mit denen in der Pathologie geteilt (Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017). Zusammenfassend führt eine wiederholte Aktivierung der Dopaminübertragung entweder durch prä-synaptische (Dopaminfreisetzung) oder postsynaptische (Aktivierung von D2R) Mechanismen zu einer Sensibilisierung des Bewegungsapparates und zwanghaftem Verhalten.

Das Kappa-Opioid-System ist eines der am weitesten verbreiteten Systeme zur Steuerung der Dopaminübertragung im Belohnungs- / Motivationskreislauf. Es gibt Hinweise darauf, dass die Übertragung von Kappa-Opioiden den Wirkungen von Dopamin entgegenwirkt. Die akute Aktivierung von Kappa-Opioid-Rezeptoren (KORs) wirkt der durch Psychostimulanzien induzierten Bewegungsaktivität entgegen (Gray et al., 1999). Umgekehrt erhält und verstärkt die wiederholte KOR-Aktivierung die zwanghafte und gewohnheitsmäßige Drogensuche (Koob, 2013). Der Konsum von Drogen führt zu einer homöostatisch verstärkten Kappa-Opioid-Übertragung, die wahrscheinlich zu den negativen emotionalen Zuständen der Dysphorie beiträgt (Koob, 2013) Auslösen des zwanghaften Drogenkonsums (Chavkin und Koob, 2016). Tatsächlich verhinderte die Blockade von KOR die stressbedingte, aber nicht medikamenteninduzierte Wiederherstellung von Nikotin (Jackson et al., 2013), Kokain (Beardsley et al., 2005) und Ethanol (Sperling et al., 2010). In Übereinstimmung mit diesem Befund kehrt die KOR-Blockade dopaminerge Veränderungen im dorsolateralen Striatum von amphetaminsensibilisierten Ratten zurück, ohne deren verstärkte lokomotorische Reaktion auf das Arzneimittel zu verändern (Azocar et al., 2019). Somit scheint das KOR-System die negative Verstärkung zu erhöhen und den Arzneimittelwert zu erhöhen. Bei Zwangsstörungen wird eine negative Verstärkung durch Obsessionen ausgelöst, die einen bestimmten Zwang verstärken, um diese Obsession zu vermeiden. Obwohl es nicht direkt getestet wurde, könnte eine negative Verstärkung eine Rolle bei der Chinpirolsensibilisierung spielen. In der Tat sind D2R an der Erzeugung einer negativen Verstärkung beteiligt. Beispielsweise wurde bei Mäusen, denen die lange Isoform von D2R fehlt, keine Ortsvermeidung für einen mit Morphinentzug gepaarten Bereich entwickelt (Smith et al., 2002) und wiederholte Behandlung mit Chinpirol während der Abstinenzperiode stellen die Suche nach Kokain und Heroin in einem Paradigma der automatischen Verabreichung wieder her, ein Effekt, der mit der sensibilisierten Fortbewegung zu Chinpirol zusammenhängt (De Vrieset al., 2002), was auf gemeinsame Mechanismen zwischen Psychostimulans und Chinpirol-induzierter Sensibilisierung hinweist. Darüber hinaus verringert die Einführung des Heimkäfigs, jedoch nicht eines neuartigen Käfigs, in die Freilandarena die Sensibilisierung des Bewegungsapparates und das zwanghafte Kontrollverhalten (Szechtman et al., 2001), was darauf hinweist, dass Sicherheits- / vertraute Hinweise mit negativen Umweltmerkmalen konkurrieren können, die eine Sensibilisierung begünstigen. Ähnlich wie bei einer durch Psychostimulanzien induzierten Sensibilisierung erleichtert die wiederholte Aktivierung von KOR die Sensibilisierung des Bewegungsapparates (Escobaret al., 2017) und zwanghaftes Überprüfungsverhalten (Perreault et al., 2007) induziert durch wiederholte Verabreichung von Chinpirol. Ob dieser potenzierende Effekt eine Folge einer verstärkten negativen Verstärkung ist, muss noch geklärt werden.

Die kürzlich durchgeführte gründliche Analyse zeigt, dass die Wirkung des Kappa-Opioid-Systems auf die dopaminerge Übertragung komplex ist: Sie hängt vom beteiligten Dopaminweg ab (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008) und zum Zeitpunkt zwischen der Aktivierung des KOR-Rezeptors und der Aktivierung des Dopaminrezeptors (Chartoff et al., 2016). In Übereinstimmung mit dieser Komplexität wurde die mögliche therapeutische Verwendung von KOR-Liganden ausführlich diskutiert. Es wurde vorgeschlagen, dass ein KOR-Agonist während der Drogenkonsumphase klinisch nützlich sein kann, um die medikamenteninduzierte Hyperdopaminerge abzuschwächen (Shippenberg et al., 2007). Andererseits kann ein KOR-Antagonist bei der Behandlung des Entzugssyndroms nützlich sein, das durch eine Erhöhung der Dynorphinexpression nach wiederholtem Arzneimittelkonsum induziert wird (Wee und Koob, 2010). Dementsprechend wurde vorgeschlagen, dass KOR partieller Agonist (Beguin et al., 2012) könnte eine therapeutische Option sein, um sowohl die zwanghaften Drogenkonsum- als auch die Entzugssymptome bei süchtigen Personen zu behandeln (Chartoff et al., 2016; Callaghan et al., 2018). In diesem Aufsatz analysieren wir die zeit- / kontextabhängige Modulation dopaminerger Korrelate von Verhaltenssensibilisierung und Zwanghaftigkeit.

Anatomisches und funktionelles Übersprechen zwischen Kappa-Opioid- und dopaminergen Systemen in Striatal- und Mittelhirnregionen

Striatale Regionen

KORs sind Gi / O-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die im Mittelhirn-Dopaminsystem stark exprimiert werden (Mansouret al., 1996). Diese Rezeptoren gehören zur Familie der Opioidrezeptoren, die aus mu (MOR), Delta (DOR) und Kappa (KORs) bestehen. Die endogenen Agonisten für diese Rezeptoren sind Endorphine, Enkephalin bzw. Dynorphin. Im Striatum wird Dynorphin durch Dopamin-D1-Rezeptor (D1R) -haltige mittelgroße Neuronen (MSNs) synthetisiert, deren wiederkehrende Axone KORs aus denselben Kernen aktivieren (Mansouret al., 1995). Elektronenmikroskopische Aufnahmen von Ratten-NAc zeigen, dass KORs überwiegend in DAT-haltigen präsynaptischen Strukturen gefunden werden, während ein geringer Anteil der KORs in Apposition zu DAT auf Dendriten lokalisiert ist (Svingos et al., 2001; Kivell et al., 2014). Immunfluoreszenzstudien, die präsynaptisch-synaptosomale Präparate aus NAc charakterisieren, zeigen, dass KORs und D2Rs bevorzugt in Synaptosomen koexistieren, die das Dopamin-synthetisierende Enzym Tyrosinhydroxylase (TH) enthalten (TH)Escobaret al., 2017). Darüber hinaus sind KORs in Zellkörpern des NAc und des Striatums reichlich vorhanden und kolokalisieren mit D2Rs in einer Zellsubpopulation (Escobaret al., 2017). Mit genetischen und molekularen Erkenntnissen wurde vorgeschlagen, dass 20% der gesamten KOR-Bindung im Striatum in DA-Terminals beobachtet werden (Van't Veer et al., 2013). Außerdem, Tejedaet al. (2017) zeigten, dass sowohl D1R- als auch D2R-MSNs KOR mit einer höheren Präferenz für D1R-haltige MSNs exprimieren (Tejeda et al., 2017). Diese anatomischen Daten zeigen, dass KORs prä- und postsynaptisch vorhanden sind und die Dopamin-Neurotransmission im Belohnungs- / Motivationskreislauf regulieren.

Mehrere experimentelle Ansätze zeigen, dass die Aktivierung von KORs Dopaminfreisetzungen hemmte. Die akute Aktivierung von KORs durch eine systemische Injektion oder die lokale Infusion von Agonisten verringert die extrazellulären Dopaminspiegel im NAc (Di Chiara und Imperato, 1988; Spanagelet al., 1992; Fuentealba et al., 2006) und dorsales Striatum (Gehrke et al., 2008). Unterstützung einer tonisch hemmenden Wirkung von KORs gegenüber der Dopamin-Neurotransmission, der direkten Infusion des lang anhaltenden und selektiven KOR-Antagonisten Nor-Binaltorphimin (Nor-BNI) (Broadbearet al., 1994) erhöht die Grundwerte von Dopamin in der NAc (Spanagelet al., 1992) und Dopaminfreisetzung im dorsalen Striatum (Azocar et al., 2019). Der letzte Beweis für eine KOR-tonische Hemmung von Dopamin wurde bei KOR-Knockout-Mäusen gezeigt, die erhöhte extrazelluläre Dopaminspiegel im Striatum und NAc zeigten (Chefer et al., 2005). Die Mechanismen, die für die KOR-Hemmung der Dopaminfreisetzung verantwortlich sind, sind nicht vollständig aufgeklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die Aktivierung von KORs zu einer Zunahme von K + und einer Abnahme der Ca2 + -Leitfähigkeiten führt, wodurch eine Zellhyperpolarisation und eine Blockade der vesikulären Neurotransmitterfreisetzung induziert werden (Bruchas und Chavkin, 2010; Margolis und Karkhanis, 2019).

zusätzlichIn vitro und in vivo funktionelle Daten legen nahe, dass KORs die extrazellulären Dopaminspiegel durch Modulation der Aktivität von DAT modifizieren. Beispielsweise führt die Aktivierung von KORs in EM4-Zellen, die KORs und DAT coexprimieren, zu einer erhöhten Aufnahme von Dopamin, gemessen durch Voltammetrie (Kivell et al., 2014). Ein ex vivo Eine Analyse auch unter Verwendung von Voltammetrie in disaggregierten Geweben zeigte, dass eine systemische Injektion des KOR-Agonisten U-69593 die Dopaminaufnahme in der NAc erhöhte (Thompson et al., 2000). Ein ähnlicher kürzlich veröffentlichter Artikel zeigt, dass Nor-BNI den Anstieg der Dopaminaufnahme im ventralen und dorsalen Striatum blockiert, der durch eine akute systemische Injektion von MP1104, einem gemischten Kappa / Delta-Opioidrezeptor-Agonisten, induziert wird (Atigariet al., 2019). Trotzdem ist die Wirkung der KOR-Aktivierung auf die Dopaminaufnahme noch nicht vollständig aufgeklärt. Die systemische Verabreichung des KOR-Partialagonisten Nalmefen verringerte die striatale Dopaminaufnahmedosis abhängig, quantifiziert durch Fast-Scan-Cyclovoltammetrie (FSCV) (FSCV) (Rose et al., 2016). Unter Verwendung einer No-Net-Flux-Mikrodialyse bei erwachsenen männlichen Ratten ging die Blockierung von KOR mit einer Erhöhung der Extraktionsfraktion (Ed) einher, die ein indirektes Maß für die Dopaminaufnahme ist (Chefer et al., 2006; Azocar et al., 2019), was darauf hindeutet, dass die tonische Aktivierung von KOR eine hemmende Kontrolle der DAT-Aktivität (Dopaminaufnahme) ausübt. Diese Ergebnisse unterstreichen die komplexe Rolle der endogenen KOR-Aktivität bei der Dopaminaufnahme zur Kontrolle der extrazellulären Dopaminspiegel. Ansätze mit höherer zeitlicher Auflösung wie FSCV konnten keinen Effekt von KOR auf die Dopaminaufnahme zeigen (Ebneret al., 2010; Ehrich et al., 2015; Hoffman et al., 2016), was darauf hindeutet, dass die KOR-verstärkte DAT-Aktivität in striatalen Regionen eine Inkubationszeit benötigt. Die KOR-vermittelte Steigerung der DAT-Aktivität könnte durch eine Erhöhung der Anzahl von DAT auf Zellmembranen erklärt werden, die durch KOR-Aktivierung induziert wird, wie in striatalen Synaptosomen und Zellen berichtet Linien (Kivell et al., 2014).

Mittelhirnregionen

Autoradiographische Assays, die im Mittelhirn der Ratte durchgeführt wurden, zeigen eine signifikante Bindung für KORs auf der rostro-kaudalen Achse von SN und VTA (Speciale et al., 1993). Andererseits zeigen elektronenmikroskopische Daten, dass Dynorphin-haltige Terminals direkt auf TH-positiven Dendriten im SN und im VTA synapsen (Sesack und Pickel, 1992), was darauf hindeutet, dass KORs in somatodendritischen Kompartimenten von Dopamin-Neuronen lokalisiert sind. Striatale D1R-haltige MSNs sind einer der Dynorphin-Inputs für Dopamin-Neuronen im Mittelhirn. Interessanterweise verändert die Blockierung von KORs nicht die Hemmwirkung von D1R-MSNs auf VTA-Dopamin-Neuronen, was darauf hinweist, dass diese Hemmung durch GABA vermittelt wird (Edwards et al., 2017). KORs modulieren somatodendritische Reaktionen von Dopamin-Mittelhirnneuronen. Elektrophysiologische Studien zeigen, dass die Aktivierung von KORs im VTA die Spontaneus-Feuerrate von Dopamin-Neuronen hyperpolarisiert und verringert (Margolis et al., 2003). Folglich verringert die Infusion von KOR-Agonisten den somatodendritischen Dopaminausfluss (Smith et al., 1992; Dalman und O'Malley, 1999). Diese hemmende Wirkung von KORs auf Dopamin-Neuronen scheint jedoch schaltungsabhängig zu sein. Die Infusion von Kappa-Opioid-Agonisten in das VTA verringert die Dopaminfreisetzung im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) (Margolis et al., 2006) aber nicht in der NAc (Devine et al., 1993; Margolis et al., 2006). Außerdem, Margoliset al. (2006) fanden heraus, dass KORs VTA-Dopamin-Neuronen hemmen, die in die mPFC und die basolaterale Amygdala projizieren, nicht jedoch diejenigen, die in die NAc projizieren. Im selben Jahr Fordet al. (2006) zeigten, dass die Badanwendung von KOR-Agonisten in Maus-VTA-Schnitten einen höheren nach außen gerichteten Strom in Dopamin-Neuronen induzierte, die in die NAc projizieren, im Vergleich zu denen, die in die basolaterale Amygdala projizieren, was darauf hinweist, dass KORs eine stärkere Hemmung von Dopamin-Neuronen ausüben, die in die NAc projizieren als zur Amygdala. Darüber hinaus verringert die Aktivierung von KOR die Amplitude der Erregung (Margolis et al., 2005) und hemmend (Ford et al., 2007) postsynaptische Ströme in Dopamin-Neuronen des Mittelhirns. Unterschiede zwischen Spezies und den komplexen Efferenzen von VTA zu mPFC und NAc (Van Bockstaele und Pickel, 1995; Carr und Sesack, 2000) machen es schwierig festzustellen, ob KORs einige der neuronalen Dopaminpopulationen in VTA selektiv hemmen. Die hier zusammengefassten Daten zeigen jedoch, dass sich KORs im Soma und an den Terminals von Dopamin-Neuronen sowie in den sie regulierenden Eingaben befinden und somit exquisit positioniert sind, um die synaptische Aktivität von Dopamin-Neuronen im Mittelhirn zu steuern.

Rolle von KORs, die die Dopamin-Neurotransmission bei durch Psychostimulanzien induzierter Sensibilisierung und zwanghaftem Verhalten steuern

Drogenabhängigkeit ist ein Prozess, bei dem zunächst impulsive Drogen gesucht werden, die mit ihren positiv verstärkenden Wirkungen verbunden sind. Auf der anderen Seite ist Zwanghaftigkeit ein Persönlichkeitsmerkmal, das bei Drogenabhängigen beobachtet werden kann. Es wurden mehrere Neuroadaptionen in dopaminergen Pfaden vorgeschlagen, um die zwanghafte Suche und Einnahme von Medikamenten nach wiederholter Exposition gegenüber Drogenmissbrauch zu erklären (Everitt und Robbins, 2005; Koob und Volkow, 2016). Eine der vorgeschlagenen Hypothesen für den zwanghaften Drogenkonsum ist die Sensibilisierung seiner negativ verstärkenden Wirkung (Koob, 2013). Die hemmende Kontrolle des Kappa-Opioidsystems auf die Dopaminfreisetzung könnte zu den negativ verstärkenden Eigenschaften von Drogenmissbrauch beitragen. Die Konsequenzen der KOR-Aktivierung auf die Dopamin-Neurotransmission und die Suche nach Zwangsmedikamenten scheinen jedoch komplex und offensichtlich widersprüchlich zu sein. In der Tat wird die durch Amphetamin und Kokain induzierte Dopaminfreisetzung durch gleichzeitige Verabreichung von KOR-Agonisten abgeschwächt (Heidbreder und Shippenberg, 1994; Maisonneuveet al., 1994; Thompson et al., 2000) und sogar die Selbstverabreichung von Kokain verringern (Neguset al., 1997). Darüber hinaus üben KORs eine hemmende Rückkopplung auf die Dopaminfreisetzung des mesolimbischen Weges als Reaktion auf die anhaltende Aktivierung von postsynaptischem D1R aus, wie sie bei wiederholter Exposition gegenüber Psychostimulanzien auftritt (Cole et al., 1995; Nestler, 2001). Paradoxerweise kann die Aktivierung von KORs auch die Dopaminfreisetzung im Belohnungs- / Motivationsweg erleichtern (Fuentealba et al., 2006; Fuentealba et al., 2007) und Konsum von Psychostimulanzien (Wee et al., 2009). Fuentealbaet al. (2007) zeigten, dass nach vier Tagen Verabreichung von U69593, einem KOR-Agonisten, die durch Amphetamin induzierte Dopaminfreisetzung in der NAc erhöht war. Kürzlich wurde gezeigt, dass das Blockieren von KORs die Veränderungen der Dopaminfreisetzung und -aufnahme im dorsalen Striatum umkehrt, die während der durch Amphetamin induzierten Sensibilisierung des Bewegungsapparates stattfinden (Azocar et al., 2019). Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass die Aktivierung von KORs auch zu positiv verstärkenden Eigenschaften von Drogenmissbrauch beitragen könnte (Chartoff et al., 2016).

Darüber hinaus scheint die Aktivierung von KORs auch zur zwanghaften Drogensuche beizutragen. KORs Blockade reduziert Kokain (Wee et al., 2009), Heroin (Schloßburg et al., 2013) und Methamphetamin (Whitfield et al., 2015) Aufnahme bei Ratten mit uneingeschränktem Zugang zum Arzneimittel (Wee et al., 2009). Dieser Effekt zeigt sich auch bei der stressinduzierten Drogensuche. Zum Beispiel zeigten die KOR-Knockout-Mäuse nach erzwungenem Schwimmstress keine Präferenz für Kokainplätze (McLaughlin et al., 2006a). Die Blockierung von KORs schwächt die Nikotinplatzpräferenz ab, die durch erzwungene Belastung durch Schwimmstress hervorgerufen wird (Smith et al., 2012). Interessanterweise schwächt die Blockierung von KOR die durch Stress induzierte Suche nach Kokain und Nikotin ab, hatte jedoch keinen Einfluss auf die durch eine Arzneimittelbelastung hervorgerufene Suche (Beardsley et al., 2005; Jackson et al., 2013). Dieser durch Stress induzierte Moderator-KOR-Effekt scheint durch den Belohnungs- / Motivationskreislauf vermittelt zu werden (Shippenberg et al., 2007; Wee und Koob, 2010). In einer eleganten Studie von Dr. Kauer und ihrer Gruppe wurde gezeigt, dass das Blockieren von KORs im VTA entweder vor oder nach einem akuten Stress die Wiederherstellung der Kokainsuche hemmt, ein Effekt, der mit der Rettung von Langzeit- verbunden ist. Potenzierung inhibitorischer Synapsen in Dopamin-Neuronen (Graziane et al., 2013; Polter et al., 2014).

Die Erleichterung der Aufnahme von Psychostimulanzien durch KORs scheint von einem Zeitfenster hinsichtlich der Arzneimittelexposition abzuhängen. Die Verabreichung des KOR-Agonisten U50488 1 Stunde vor der Kokainexposition potenziert sowohl die Präferenz für den Kokainplatz als auch die relative Dopaminfreisetzung, die durch Kokain in der NAc hervorgerufen wird, während die entgegengesetzten Wirkungen beobachtet werden, wenn sie 15 Minuten zuvor gegeben werden (McLaughlin et al., 2006a; Ehrich et al., 2014). Verwendung der intrakraniellen Selbststimulation Chartoffet al. (2016) beobachteten, dass der KOR-Agonist Salvinorin A eine anfängliche aversive und eine verzögerte belohnende Wirkung hat, begleitet von einer Abnahme bzw. einer Zunahme der stimulierten Dopaminfreisetzung in der NAc. Insgesamt weisen diese Daten auf einen zeitabhängigen Effekt der KOR-Aktivierung auf die Belohnungseigenschaften von Kokain hin und weisen auf die stressvermittelte KOR-Aktivierung als Schlüsselakteur für die Entwicklung einer zwanghaften Drogensuche hin.

Quinpirol-induzierte Sensibilisierung des Bewegungsapparates und zwanghaftes Verhalten

Die Tatsache, dass das Dopaminsystem an der Erzeugung von Sensibilisierung und Zwanghaftigkeit beteiligt ist, wird durch das Verhalten verstärkt, das bei Nagetieren beobachtet wird, die mit dem D2R-Agonisten Chinpirol behandelt wurden. Kurz gesagt, D2Rs sind Gi-gekoppelte Rezeptoren, die im Belohnungs- / Motivationskreislauf weit verbreitet sind. Sie werden somatodendritisch und an Axonterminals von Dopamin-Neuronen exprimiert (Sesack et al., 1994) und seine Aktivierung verringert die extrazellulären Dopaminspiegel (Imperato und Di Chiara, 1988). Im Striatum befinden sich D2Rs auch postsynaptisch auf mittelstacheligen Neuronen (Sesack et al., 1994) und seine Aktivierung hemmt den indirekten Weg, der die Bewegungsaktivität ermöglicht.

Dr. Henry Szechtman begann Ende des Jahrzehnts 1980 mit der Untersuchung der Auswirkungen von Chinpirol auf das Verhalten von Ratten. Ihre ersten Ergebnisse zeigten, dass die akute Verabreichung von Chinpirol eine dosisabhängige Wirkung auf die Bewegungsaktivität hat. Bei niedrigen Dosen (0.03 mg / kg) verringert es die Bewegungsaktivität, während es bei höheren Dosen (> 0.5 mg / kg) zunimmt. (Eilam und Szechtman, 1989). Diese Effekte sind mit der Aktivierung von präsynaptischen D2Rs mit hoher Affinität bzw. postsynaptischen D2Rs mit niedriger Affinität verbunden (Usiello et al., 2000). Unerwarteterweise führt die wiederholte (jeden zweiten Tag) Verabreichung von Chinpirol zu einer allmählichen und anhaltenden Zunahme der Fortbewegung, ähnlich der durch Psychostimulanzien induzierten Sensibilisierung des Bewegungsapparates (Szechtman et al., 1993; Szechtman et al., 1994). Es wurde gezeigt, dass der lokomotorische Sensibilisierungseffekt von D2Rs abhängt, da Mäuse, denen dieser Rezeptor fehlt, keine lokomotorische Sensibilisierung für Chinpirol entwickeln (Escobaret al., 2015).

Zu Beginn der 90er Jahre berichteten Szechtman und Eilam, dass Ratten zusammen mit der Sensibilisierung des Bewegungsapparates ein stereotypes Verhalten entwickelten, das bei jeder Verabreichung von Chinpirol verstärkt wird (Eilam und Szechtman, 1989; Szechtman et al., 1993). Heute ist die wiederholte Verabreichung von Chinpirol ein validiertes Modell für Zwangsstörungen (Szechtman et al., 1999; Szechtman et al., 2001; Eilam und Szechtman, 2005; Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017), basierend auf der Beobachtung, dass das Verhalten von Ratten zunehmend strukturiert und unflexibel wird, was an das rituelle Verhalten erinnert, das für zwanghaftes Kontrollverhalten charakteristisch ist (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 2017). Jüngste Studien zeigen, dass wiederholtes Chinpirol auch bei Mäusen zwanghaftes Verhalten hervorruft, wie z.Sun et al., 2019), Verhaltensflexibilität und zwanghaftes Kauen (Asaokaet al., 2019), wobei letztere durch D2R-Blockade im Striatum rückgängig gemacht wurden, was weiter unterstützt, dass eine wiederholte D2R-Aktivierung erforderlich ist, um zwanghaftes Verhalten zu induzieren. Zusammengenommen weisen die Daten auf eine entscheidende Rolle von D2Rs innerhalb der Dopaminwege des Mittelhirns hin, um die Sensibilisierung und Zwanghaftigkeit des Bewegungsapparates zu induzieren. Wiederholte Verabreichung von Chinpirol führt zu kokaininduziertem stereotypem Verhalten (Thompson et al., 2010) und die lokomotorischen Wirkungen von Amphetamin (Cope et al., 2010), was die Idee stärkt, dass die Aktivierung von D2Rs der durch Psychostimulanzien induzierten Sensibilisierung zugrunde liegt, und einen gemeinsamen Mechanismus zwischen Chinpirol und durch Psychostimulanzien induzierter Sensibilisierung nahe legt. Interessanterweise scheint die sensibilisierende Wirkung einer wiederholten D2R-Aktivierung stärker zu sein als die durch Psychostimulanzien induzierte, da jede mit Chinpirol behandelte Ratte eine Sensibilisierung des Bewegungsapparates entwickelt (Escobaret al., 2015), während rund sechzig Prozent der Ratten für Amphetamin sensibilisieren (Escobaret al., 2012; Casanova et al., 2013).

Eine durch wiederholte Aktivierung von D2Rs induzierte Verhaltenssensibilisierung geht mit Anpassungen im Belohnungs- / Motivationskreislauf einher. Mit Chinpirol sensibilisierte Ratten haben einen niedrigeren dopaminergen Tonus in der NAc, der als verminderter basaler Tonus beobachtet wird (Költzow et al., 2003) und stimulierte die tonische und phasische Dopaminfreisetzung (Escobaret al., 2015), was auf eine verminderte Dopaminfreisetzungskapazität des Dopamin-Mittelhirnkreislaufs hinweist. Die synaptischen Dopaminspiegel in der NAc werden durch die Aktivität sowohl der DAT- als auch der Dopamin-Neuronenaktivität gesteuert (Goto und Gnade, 2008), welche in vivo besteht aus Tonic und Burst Firing (Wilson et al., 1977; Grace und Bunney, 1980). Frühere Berichte zeigen, dass Chinpirol-sensibilisierte Ratten eine geringere Anzahl von Dopamin-Neuronen im Tonic- und Burst-Firing im VTA aufweisen (Sesia et al., 2013). Zusammen zeigen diese Daten, dass die Abnahme der Dopaminfreisetzung, die nach der Chinpirolsensibilisierung beobachtet wird, ein Ergebnis einer Abnahme der Gesamtaktivität von Dopaminneuronen ist. Das zwanghafte Verhalten und die sensibilisierte Bewegungsaktivität, die durch die wiederholte Behandlung mit Chinpirol induziert werden, könnten eine Folge der Sensibilisierung von D2Rs aufgrund eines verringerten dopaminergen Tons in der NAc sein. In der Tat zeigen Chinpirol-sensibilisierte Ratten einen Anstieg der Bindung von Dopamin D2R (Culver et al., 2008) und eine Erhöhung des Affinitätszustands dieser Rezeptoren (Perreault et al., 2007), was diese Hypothese unterstützt.

KOR-Dopamin-Wechselwirkungen bei Chinpirol-induziertem Zwangsverhalten

Erste Studien zur Rolle von KOR bei D2R-induziertem Zwangsverhalten kamen ebenfalls aus Szechtmans Labor. Diese Gruppe untersuchte die gleichzeitige Verabreichung des KOR-Agonisten U69593 mit Chinpirol auf die Bewegungsaktivität. Insbesondere verabreichten die Autoren Ratten mit einer Mischung U69593 und Chinpirol subkutane Injektionen, bis 8 bis 10 Injektionen abgeschlossen waren. Im Gegensatz zur hypolokomotorischen Wirkung von U69593 allein wurde eine Hyperlokomotion beobachtet, wenn sie gleichzeitig mit niedrigen (präsynaptischen) und hohen (postsynaptischen) Chinpirol-Dosen verabreicht wurde. U69593 änderte die hypolokomotorische Wirkung einer präsynaptischen Chinpirol-Dosis in Hyperlokomotion und verstärkte die hyperlokomotorische Wirkung einer postsynaptischen Chinpirol-Dosis (Perreault et al., 2006). Die gleichzeitige Aktivierung von KORs beschleunigte auch die Induktion der Sensibilisierung des Bewegungsapparates und potenzierte den Effekt der D2R-Aktivierung, da die durch die Doppelbehandlung erreichte maximale Fortbewegung den durch Chinpirol allein induzierten lokomotorischen Effekt dupliziert (Perreault et al., 2006; Escobaret al., 2017). Die gleichzeitige Aktivierung von KORs beschleunigt auch die Erfassung des zwanghaften Überprüfungsverhaltens (Perreault et al., 2007). Diese potenzierenden Wirkungen von KORs auf Chinpirol-induziertes Verhalten erfordern eine wiederholte Aktivierung von KORs. Tatsächlich veränderte die akute Injektion des KOR-Agonisten U69593 die Bewegungsaktivität bei mit Chinpirol sensibilisierten Ratten nicht weiter (Escobaret al., 2017). Der Mechanismus der KOR-Potenzierung der D2R-induzierten Sensibilisierung ist unbekannt. Eine Möglichkeit besteht darin, dass das endogene Kappa-Opioidsystem selbst die D2R-abhängige Sensibilisierung vermittelt. Diese Möglichkeit wurde jedoch verworfen, indem gezeigt wurde, dass die Vorverabreichung von norBNI die Sensibilisierung des Bewegungsapparates gegenüber Chinpirol nicht veränderte, was darauf hindeutet, dass Dynorphin nach der D2R-Aktivierung nicht freigesetzt wird (Escobaret al., 2017). Diese Daten schließen nicht aus, dass Dynorphin eine Rolle bei der Sensibilisierung von Zwangsverhalten spielen könnte. Beispielsweise induziert Stress die Freisetzung von Dynorphin und die Aktivierung von KORs, was zwanghaftes Verhalten erleichtert (McLaughlin et al., 2003; McLaughlin et al., 2006a; McLaughlin et al., 2006b).

Das Übersprechen zwischen D2Rs und KORs ist komplex und es scheint davon abzuhängen, ob die Aktivierung beider Rezeptoren zusammenfällt oder zeitlich getrennt ist. Anatomische Daten zeigen, dass das Übersprechen zwischen D2Rs und KORs präsynaptisch in Axonen und Soma von Dopamin-Neuronen sowie postsynaptisch in MSNs des Striatums auftreten kann. Obwohl dies eine Rolle für KORs, die sich auf Axonen anderer neurochemischer Systeme befinden, nicht ausschließt, deuten die anatomischen Daten stark auf eine direkte Rolle von KORs hin, die D2Rs regulieren. Entweder akut oder wiederholt, verringert die Aktivierung von KORs die inhibitorische D2R-Funktion auf Dopamin-Neuronen. Elektrophysiologische Studien zeigten, dass die akute Aktivierung von KOR in Dopamin-Neuronen des VTA und SN den D2R-vermittelten inhibitorischen postsynaptischen Strom hemmt, ein Effekt, der durch prä- und postsynaptische Mechanismen vermittelt wird, da KOR die Dopaminfreisetzung verringert und Dynorphin die inhibitorische Wirkung von im Bad angewendetem Dopamin blockiert (Ford et al., 2007). Neurochemische Studien zeigten, dass die wiederholte Aktivierung von KORs die D2R-induzierte Hemmung der Dopaminfreisetzung in der NAc blockiert (Fuentealba et al., 2006). Darüber hinaus verringert die akute Aktivierung von gleichzeitig auftretenden D2Rs und KORs die Hemmung der Dopaminfreisetzung in der NAc im Vergleich zur Wirkung jedes Rezeptors allein (Escobaret al., 2017). Somit wirken präsynaptische KORs nicht additiv oder in Synergie mit präsynaptischen D2Rs, umgekehrt hemmen oder verschließen KORs die D2R-Hemmwirkung. Dieser Mechanismus könnte die lokomotorisch aktivierende Wirkung einer akuten Dosis von KOR-Agonisten erklären, die mit einer niedrigen Dosis von Chinpirol einhergeht (Perreault et al., 2006).

Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigt, dass die KOR-Aktivierung im VTA zwanghaftes Verhalten vermittelt, gemessen als Verhaltenshemmung und Marmorvergrabung (Abraham et al., 2017), was die Idee bekräftigt, dass die Aktivierung von KOR tatsächlich ein Auslöser für Zwang ist. Daten veröffentlicht von Margolis et al. (2006); 2008) weisen darauf hin, dass die Interaktion von KORs und D2Rs auf Dopamin-Neuronen stattfinden sollte, die auf die mPFC abzielen (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008). Trotz, Ford et al. (2006); 2007) fanden heraus, dass die KOR-Hemmung von D2R-vermitteltem IPSC auf Dopamin-Neuronen stattfindet, die auf die NAc abzielen (Ford et al., 2006; Ford et al., 2007). Zusammen zeigen diese Daten, dass eine KOR-Wechselwirkung mit D2R im somatodendritischen Kompartiment von Dopamin-Neuronen als Ergebnis eines Übersprechens in demselben Dopamin-Neuron auftreten kann. Ob dies in mesolimbischen oder mesokortikalen Projektionen geschieht, ist noch umstritten.

Bemerkenswerterweise wurde KOR in MSNs der NAc gefunden (Escobaret al., 2017; Tejeda et al., 2017), was darauf hinweist, dass die Potenzierung des D2R-induzierten Zwangsverhaltens auch durch direkte Einwirkungen auf die Zielzellen von Dopamin-Neuronen erfolgen kann. In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass die wiederholte Verabreichung von U69593 die Menge an D2Rs im Zustand hoher Affinität erhöht (Perreault et al., 2007). Neurochemische Daten zeigen, dass verringerte extrazelluläre Dopaminspiegel mit der Sensibilisierung von D2R verbunden sind. Die Co-Aktivierung von KORs verringert die extrazellulären Dopaminspiegel in der NAc nicht weiter, die bereits durch die wiederholte Aktivierung von D2Rs verringert wurden (Escobaret al., 2017), wobei eine Rolle für präsynaptische KORs ausgeschlossen wird, die die Sensibilisierung von D2Rs in der NAc durch diesen Mechanismus beschleunigen oder potenzieren. Daher lösen KORs langsame molekulare Mechanismen aus, die die neurochemischen und Verhaltenseffekte von D2Rs weiter sensibilisieren, was darauf hindeutet, dass die Verbesserung der Bewegungssensibilisierung eher auf einen adaptiven postsynaptischen als auf einen präsynaptischen Effekt zurückzuführen sein könnte. In dieser Hinsicht kann eine wiederholte Aktivierung von KORs die Hemmung des indirekten D2R-Striatalweges auslösen, indem das D1R / D2R-Gleichgewicht auf D1R umgeschaltet wird, wodurch Zwang induziert wird (Figure 1).

Geschlechtsunterschiede von KOR-Dopamin-Wechselwirkungen bei zwanghaftem Verhalten

Klinische Studien haben geschlechtsspezifische Unterschiede im Zwangsverhalten einschließlich der Suche nach Zwangsmedikamenten gezeigt. Ein früheres Auftreten von Zwangsstörungen wird bei Männern im Vergleich zu Frauen beobachtet (Mathis et al., 2011), wobei Frauen häufiger Kontaminations- und Reinigungssymptome aufweisen (Labad et al., 2008). In Bezug auf die Geschlechtsunterschiede bei der Drogenabhängigkeit deuten klinische Erkenntnisse darauf hin, dass der Drogenkonsum bei Männern zwar häufiger vorkommt, Frauen jedoch schneller als Männer zur zwanghaften Drogensuche übergehen (Männer).Hernández-Avila et al., 2004; Fattore und Melis, 2016).

In letzter Zeit haben präklinische Erkenntnisse die neurobiologischen Grundlagen, die die in klinischen Studien beobachteten geschlechtsspezifischen Unterschiede beim Drogenmissbrauch untermauern, stark hervorgehoben (Becker und Chartoff, 2019). Frühe Beobachtungen unter Verwendung der No-Net-Flux-Mikrodialyse zeigten, dass die extrazelluläre Dopamin-Konzentration im dorsalen Striatum während des Östruszyklus mit höheren Spiegeln in Proöstrus und Östrus im Vergleich zu Diöstrus variiert. Während die Ovariektomie die extrazelluläre Konzentration von striatalem Dopamin bei weiblichen Ratten verringert, verändert die Kastration männlicher Ratten die extrazelluläre Konzentration von striatalem Dopamin nicht (Xiao und Becker, 1994), was auf eine wichtige Rolle der Eierstockhormone bei der Dopaminaktivität hinweist. Darüber hinaus regulieren weibliche Hormone die Reaktion auf Psychostimulanzien. Früh in vitro Experimente zeigten, dass Östradiol plus Progesteron die Amphetamin-induzierte Dopaminfreisetzung aus Striatalgewebe wiederherstellen, das von ovarektomierten weiblichen Ratten erhalten wurde (Becker und Ramirez, 1981). In jüngerer Zeit haben Cyclovoltammetriestudien mit schnellem Scan gezeigt, dass Frauen im Vergleich zu Männern eine größere elektrisch stimulierte Dopaminfreisetzung und -aufnahme aufweisen (Walker ua, 2000). Diese geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der Dopamin-Neurotransmission können für die bei Frauen beobachtete höhere Suche nach Kokain und Amphetamin verantwortlich sein. (Roberts et al., 1989; Cox et al., 2013).

Die Regulation von KOR auf extrazellulären Dopaminspiegeln zeigt auch Geschlechtsunterschiede (Chartoff und Mavrikaki, 2015). Mit intrakranieller Selbststimulation und Cyclovoltammetrie, Conwayet al. (2019) zeigten, dass die bei weiblichen Ratten im Vergleich zu männlichen Ratten beobachtete geringere Empfindlichkeit gegenüber der akuten anhedonischen Wirkung eines KOR-Agonisten mit einer abgeschwächten Hemmung der stimulierten Dopaminfreisetzung in der NAc einhergeht (Conway et al., 2019). Es wurde vermutet, dass Östradiol zur stumpfen Hemmung der Dopaminfreisetzung beiträgt, die bei weiblichen Ratten nach KOR-Aktivierung beobachtet wurde (Abraham et al., 2018). Während das Übersprechen zwischen KORs und Dopaminsignalen bei Männern untersucht wurde (Tejeda und Bonci, 2019) fehlt die Forschung zu dieser Wechselwirkung und ihren Auswirkungen auf den Suchtprozess bei Frauen (Chartoff und Mavrikaki, 2015). Bei weiblichen Ratten schwächte die akute Verabreichung des KOR-Agonisten U69593 die kokaininduzierte Hyperlokomotion sowohl bei Kontroll- als auch bei ovarektomierten Ratten ab. Interessanterweise schwächte die wiederholte Verabreichung von U69593 die kokaininduzierte Hyperlokomotion in östradiolabhängiger Weise ab (Puig-Ramos et al., 2008). Diese Daten legen nahe, dass Östradiol KOR-Wirkungen bei weiblichen Ratten auslöst, ein Effekt, der mit geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Stressreaktion zusammenhängen könnte (Puig-Ramos et al., 2008). Ob bei weiblichen Ratten die wiederholte Aktivierung von KORs die striatale Dopaminfreisetzung erleichtert, wie sie bei Männern beobachtet wird, ist eine unbeantwortete Frage.

Obwohl bei weiblichen Ratten im Vergleich zu männlichen Ratten eine Erleichterung der durch Psychostimulanzien induzierten Dopaminfreisetzung beobachtet wird, wurden geschlechtsspezifische Unterschiede in den Dopaminmechanismen, die der Sensibilisierung des Amphetamin-Bewegungsapparates zugrunde liegen, nicht vollständig aufgeklärt (Becker, 1999). Die wiederholte Exposition gegenüber Amphetamin führt bei beiden Jugendlichen zu einer stärkeren Bewegungsaktivität (Mathews und McCormick, 2007) und erwachsene weibliche Ratten (Milesi-Halle et al., 2007), wobei weibliche jugendliche Ratten nach wiederholter Exposition gegenüber Amphetamin eine stärkere Sensibilisierung des Bewegungsapparates zeigten. Die neonatale Aktivierung des D2-Rezeptors potenzierte die Amphetamin-induzierte Verhaltenssensibilisierung nur bei weiblichen Ratten (Brown et al., 2011). Wie bereits erwähnt, wurde bei männlichen Ratten beobachtet, dass die wiederholte Exposition gegenüber D2-Agonisten eine Sensibilisierung des Bewegungsapparates und ein zwanghaftes Verhalten hervorruft (Dvorkin et al., 2006). Darüber hinaus potenziert die Co-Aktivierung von KOR die durch wiederholte Exposition gegenüber Chinpirol induzierte Sensibilisierung des Bewegungsapparates und erleichtert die inhibitorische Kontrolle der D2-Rezeptoren bei der DA-Freisetzung in der NAc (Escobaret al., 2017). Geschlechtsunterschiede wie die beobachtete geringere Empfindlichkeit gegenüber der Hemmwirkung von KOR auf die Dopaminfreisetzung bei Frauen (Conway et al., 2019) kann für einen unterschiedlichen Beitrag von KOR zur zwanghaften Drogensuche verantwortlich sein.

Schlussfolgerungen

Wie modulieren KORs die Dopaminsignale, um motivierte Verhaltensweisen zu entwickeln, und wann führt dies zu einem sensibilisierten Zwangsverhalten? Anatomische Daten zeigen, dass KORs exquisit positioniert sind, um die synaptische Aktivität von Dopamin-Neuronen im Mittelhirn zu steuern. Funktionsdaten zeigen, dass KORs die DAT- und D2R-Funktion sowie die Feuerrate von Dopamin-Neuronen steuern. Erste Hinweise darauf, dass die akute Aktivierung von KORs die durch Drogenmissbrauch induzierte Dopaminfreisetzung verringert, wurden durch Daten ergänzt, die darauf hinweisen, dass die wiederholte Aktivierung von KOR die Dopaminfreisetzung und die zwanghafte Drogensuche erleichtert. Dopamin-Signalausgleich direkter und indirekter Ausgabeweg aus striatalen Bereichen (Abbildung 1A). Entweder chronische Stimulation mit Psychostimulanzien, die die Dopaminfreisetzung erhöht und sowohl D1R als auch D2R aktiviert (Abbildung 1B) oder Chinpirol, die nur D2R aktivieren (Abbildung 1C) führt zu einer Sensibilisierung des Bewegungsapparates und zwanghaftem Verhalten durch einen geschwächten indirekten D2R-Weg, wodurch das Gleichgewicht auf den direkten D1R-Weg umgeschaltet wird. Die KOR-Übertragung wird während der chronischen Aufnahme von Psychostimulanzien durch den Anstieg von Dynorphin in striatalen D1-Neuronen verstärkt (Abbildung 1B). Eine verbesserte KOR-Übertragung wird im pharmakologischen Modell der Zwangsstörung durch Verabreichung von U69593 emuliert. Diese gleichzeitige KOR-Aktivierung schwächt den indirekten D2-Weg weiter (Abbildung 1C). Zukünftige Forschungen sollten durchgeführt werden, um die Konsequenzen der KOR-Aktivierung auf die DAT-Aktivität vollständig aufzuklären, die Rolle des endogenen KOR-Systems bei der durch Chinpirol induzierten Zwanghaftigkeit zu verstehen und den Beitrag des KOR-Systems zu den bei Zwangsverhalten beobachteten Geschlechtsunterschieden zu bestimmen.

Autorenbeiträge

AE, MA und JF haben zur Konzeption des Manuskripts beigetragen. AE und JF haben den ersten Entwurf des Manuskripts mit Beiträgen von MA verfasst. MA und JC haben zur kritischen Überprüfung und Bearbeitung des Manuskripts beigetragen. Alle Autoren haben es zur Veröffentlichung freigegeben.

Förderung

Die Arbeit der in dieser Übersicht zitierten Autoren wurde durch die FONDECYT-Bewilligungsnummern unterstützt: 1110352 und 1150200 an MA; 1141088 an JF; DIPOG-Zuschuss 391340281 an JF; FONDECYT Postdoktorand 3170497 an JC und 3190843 an AE.

Conflict of Interest

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Der Bearbeiter organisiert derzeit ein Forschungsthema mit einem der Autoren JF und bestätigt das Fehlen einer anderen Zusammenarbeit.

Bibliographie