Dopamin und Belohnung: Die Anhedonia Hypothese 30 Jahre. (2008)

Abstrakt

EINFÜHRUNG

Die Anhedonia Hypothese der neuroleptischen Wirkung (Weise, 1982) war von Anfang an (Weise et al., 1978), eine Folge breiterer Hypothesen, die Dopaminhypothesen der Belohnung (Weise, 1978) oder Verstärkung (Fibiger, 1978). Die Dopaminhypothesen waren selbst Abweichungen von einer früheren katecholaminergen Theorie, der noradrenergen Belohnungslehre (Stein, 1968). Die vorliegende Übersicht skizziert den Hintergrund, die anfängliche Reaktion und den aktuellen Stand der Dopaminhypothesen, die sich auf Dopamin beziehen: die Dopaminhypothese der Belohnung, die Dopaminhypothese der Verstärkung und die Anhedonia-Hypothese der neuroleptischen Wirkung.

Die Hypothesen

Die Vorstellung, dass das Verhalten der Tiere durch Belohnung und Bestrafung kontrolliert wird, ist sicherlich älter als die aufgezeichnete Geschichte (Plato schrieb es seinem älteren Bruder zu). Die Vorstellung, dass ein identifizierbarer Mechanismus des Gehirns diese Funktion erfüllt, wurde durch die Entdeckung von Olds und Milner (1954) dass Ratten für die elektrische Stimulation einiger, aber nicht anderer Regionen des Vorderhirns arbeiten. Dies führte zur Postulierung durch Olds (1956) von "Lustzentren" im lateralen Hypothalamus und verwandten Hirnregionen. Hirnstimulationsstudien von Sem-Jacobsen (1959) und Heide (1963) bestätigt, dass Menschen für eine solche Stimulation arbeiten würden und es angenehm fanden (Heath, 1972). Alte (Olds und Olds, 1963) kartierte einen Großteil des Rattenhirns auf Belohnungsseiten und sogar als Titelphrase „Vergnügungszentren“ (Olds, 1956) war es, die Gedanken einer Generation von Studenten einzufangen, er dachte nicht so sehr an isolierte Zentren als an miteinander verbundene Schaltungselemente (Olds, 1956; 1959; Olds und Olds, 1965). Olds (1956) nahm an, dass es sich um spezialisierte Schaltkreise handelte, die „von der Befriedigung der Grundtriebe - Hunger, Sex, Durst usw. - begeistert wären.“

Die ersten Hinweise darauf, welche Neurotransmitter belohnungsbezogene Signale im Gehirn tragen könnten, stammen aus pharmakologischen Studien. Olds und Travis (1960) und Stein (1962) fanden, dass die Beruhigungsmittel Reserpin und Chlorpromazin die intrakranielle Selbststimulation dramatisch verringerten, während das Stimulans Amphetamin es potenzierte. Imipramin potenzierte die Wirkung von Amphetamin (Stein, 1962). Es war bekannt, dass Reserpin Noradrenalin im Gehirn abbaut, Chlorpromazin blockierte noradrenerge Rezeptoren, Amphetamin war als Noradrenalin-Auslöser bekannt und Imipramin blockierte bekanntermaßen die noradrenerge Wiederaufnahme. Hauptsächlich auf der Grundlage dieser Tatsachen und der Lokalisierung von Belohnungsstellen in Bezug auf noradrenerge Zellen und Fasern, Stein (1968) schlugen vor, dass die Belohnungsfunktion durch einen noradrenergen Weg aus dem Hirnstamm vermittelt wurde (interessanterweise identifizierte Stein anfangs die A10-Zellgruppe, die dopaminerge statt noradrenerge Neuronen darstellte, als primären Ursprung dieses Systems). Verfolgung seiner Hypothese, CD Wise und Stein (1969; 1970) festgestellt, dass die Hemmung der Dopamin-β-Hydroxylase das Enzym, das Dopamin in Noradrenalin umwandelt - abgeschafft Selbststimulation und eliminiert die geschwindigkeitsfördernde Wirkung von Amphetamin; intraventrikuläre Verabreichung von l-Norepinephrin setzte die Selbststimulation wieder ein und stellte die Fähigkeit von Dopamin wieder her, es zu erleichtern.

Zum Zeitpunkt der ersten Formulierung der noradrenergen Belohnungslehre war Dopamin als noradrenerger Vorläufer bekannt, aber nicht als eigenständiger Transmitter. Um diese Zeit jedoch Carlsson et al. (1958) schlug vor, dass Dopamin ein Neurotransmitter an sich sein könnte. Die Entdeckung, dass Noradrenalin und Dopamin unterschiedliche Verteilungen im Nervensystem haben (Carlsson, 1959; Carlsson und Hillarp, ​​1962) schien diese Annahme zu bestätigen, und Belohnungsstellen in der Region der Dopamin-haltigen Zellen des Mittelhirns ließen Crow und andere vermuten, dass die beiden Katecholamin-Transmitter im Vorderhirnkreislauf - Noradrenalin und Dopamin - könnten jeder Belohnungsfunktion (Krähe, 1972; Krähe et al., 1972; Phillips und Fibiger, 1973; Deutsch und Bowden, 1974).

Beweise, die schließlich eine wichtige Rolle für Noradrenalin bei der Hirnstimulation und der Belohnung für süchtig machende Arzneimittel ausschlossen, begannen sich aus zwei Quellen zu akkumulieren: Pharmakologie und Anatomie. Die pharmakologische Frage war, ob selektive noradrenerge Blocker oder Depletions die Belohnungsfunktion selbst stören oder lediglich die Leistungsfähigkeit der Tiere beeinträchtigen. Zum Beispiel, Rolle (1970) berichteten, dass die Hemmung der noradrenergen Synthese die Selbststimulation unterbrach, indem sie Tiere schläfrig machte; Das Aufwachen stellte das Verhalten für einige Zeit wieder her, bis die Tiere wieder einschlafen (Rolle, 1970). Noradrenerge Rezeptor-Antagonisten unterbrachen die intrakraniale Selbststimulation offensichtlich in einer Weise, die eher auf eine Schwächung als auf einen Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Belohnung hindeutet (Fouriezos et al., 1978; Franklin, 1978). Noradrenerge Antagonisten konnten die intravenöse (IV) Selbstverabreichung von Amphetamin (Yokel und Wise, 1975; 1976; Risner und Jones, 1976) oder Kokain (de Wit und Wise, 1977; Risner und Jones, 1980). Des Weiteren konnten Läsionen der noradrenergen Fasern des dorsalen Bündels die Stimulation der Stimulation mit Stimulationselektroden in der Nähe des Locus coeruleus, wo das Bündel entspringt, oder im lateralen Hypothalamus, durch den das Bündel ragt, nicht stören (Corbett et al., 1977). Schließlich ergab eine sorgfältige Kartierung der Region des Locus coeruleus und der Trajektorie der dorsalen noradrenergen Bündelfasern, die dort ihren Ursprung fanden, dass die positiven Belohnungsstellen in diesen Regionen nicht der genauen Lage der histochemisch bestätigten noradrenergen Elemente entsprachen (Corbett und Weise, 1979).

Auf der anderen Seite, als selektive Antagonisten für Dopaminrezeptoren verfügbar wurden, begannen Beweise zu akkumulieren, dass Dopaminrezeptorblockade die Selbststimulation auf eine Art und Weise unterbrach, die eher eine Abwertung der Belohnung als eine Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit bedeutete. Es gab erhebliche Bedenken, dass die Wirkung von Dopamin-Antagonisten - Neuroleptika - in erster Linie motorische Störungen (Fibiger et al., 1976). Unsere erste Studie in diesem Bereich war nicht Gegenstand dieser Interpretation, da die Leistung in unserer Aufgabe von Neuroleptika eher verstärkt als gestört wurde. In unserer Studie wurden Ratten trainiert, um auf IV-Injektionen von Amphetamin, einem Medikament, das die Freisetzung von jedem der vier Monoamin-Neurotransmitter - Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin und Serotonin - bewirkt, zu drücken. Wir trainierten Tiere, um IV-Amphetamin selbst zu verabreichen, und forderten selektive Antagonisten für adrenerge oder dopaminerge Rezeptoren heraus. Tiere, die mit niedrigen und moderaten Dosen von selektiven Dopamin-Antagonisten behandelt wurden, erhöhten einfach ihre Reaktion (ebenso wie Tiere, die mit niedrigeren Amphetamindosen getestet wurden), während Tiere, die mit hohen Dosen behandelt wurden, in der ersten oder zweiten Stunde reagierten mit Kochsalzlösung anstelle von Amphetamin getestet) (Yokel und Wise, 1975; 1976). Ähnliche Effekte wurden bei Ratten beobachtet, die auf Kokain hebeln (de Wit und Wise, 1977). Sehr unterschiedliche Wirkungen wurden mit selektiven noradrenergen Antagonisten beobachtet; Diese Medikamente reagierten vom Beginn der Sitzung ab und führten nicht zu weiteren Abnahmen, da die Tiere das Medikament in diesem Zustand verdienten (Yokel und Wise, 1975; 1976; de Wit und Wise, 1977). Der Anstieg der Reaktionen auf die Medikamentenbelohnung könnte eindeutig nicht auf eine Leistungsbeeinträchtigung zurückgeführt werden. Die Ergebnisse wurden so interpretiert, dass sie eine Verringerung der Belohnungswirksamkeit von Amphetamin und Kokain widerspiegelten, so dass die Dauer der Belohnung von einer gegebenen Injektion durch dopaminerge, aber nicht noradrenerge Antagonisten reduziert wurde.

Parallel zu unseren pharmakologischen Studien zur psychomotorisch stimulierenden Belohnung führten wir pharmakologische Studien zur Belohnung der Hirnstimulation durch. Hier reduzierten jedoch Dopaminantagonisten, wie die Belohnungsreduktion, eher als die Hebelpressung. Der Grund dafür, dass Neuroleptika auf die Hirnstimulation zurückgehen und die Reaktion auf psychomotorische Stimulanzien ansteigen, ist interessant und wird nun verstanden (Lepore und Franklin, 1992), aber zu diesem Zeitpunkt wurde eine verminderte Reaktion auf Parkinson-Nebenwirkungen von dopaminergen Störungen (Fibiger et al., 1976). Der zeitliche Verlauf unserer Entdeckung schien diese Erklärung auszuschließen. Wir verfolgten den Zeitverlauf der Reaktion bei gut trainierten Tieren, die mit den Dopaminantagonisten Pimozid oder Butaclamol vorbehandelt waren. Wir fanden, dass die Tiere in den ersten Minuten jeder Sitzung normal reagierten, wenn sie eine normale Belohnung aus der vorherigen Verstärkungsgeschichte erwartet hätten, aber sie verlangsamten oder hörten auf zu reagieren, abhängig von der neuroleptischen Dosis, wie Tiere, die unter reduzierten Bedingungen unexpected getestet wurden Belohnung (Fouriezos und Weise, 1976; Fouriezos et al., 1978). Tiere, die mit dem noradrenergen Antagonisten Phenoxybenzamin vorbehandelt wurden, zeigten im Gegensatz dazu von Anfang an eine erniedrigte Hebelpressung und sie verlangsamten sich nicht weiter, da sie die belohnende Stimulation verdienten und erlebten. Bei den mit Phenoxybenzamin behandelten Tieren war die Leistung schlecht, aber sie verschlechterte sich nicht, da die Tiere unter dem Einfluss des Arzneimittels Erfahrungen mit der Belohnung sammeln konnten.

Dieser dopaminerge, aber nicht noradrenerge Antagonist beeinträchtigte die Fähigkeit der Belohnung, aktiviertes Ansprechen aufrechtzuerhalten, wurde bei Tieren bestätigt, die in einem Testlaufbahntest getestet wurden. Hier liefen die Tiere eine zwei Meter lange Gasse von einer Startbox zu einer Zielbox, wo sie bei jeder 10-Prüfung pro Tag für 15-Züge der Hirnstimulationsbelohnung halbieren konnten. Nach mehreren Tagen Training wurden die Tiere nach einer neuroleptischen Vorbehandlung getestet. Im Verlauf von 10-Versuchen im neuroleptischen Zustand hörten die Tiere auf, die Startbox sofort zu verlassen, als die Tür geöffnet wurde, hörten auf, schnell und direkt zur Zielbox zu laufen, und hörten auf, auf die Stimulation zu drücken. Wichtig ist jedoch, dass die konsumatorische Reaktion - die Stimulation zu erhalten, sobald sie die Zielbox-Antwort erreicht hatten - sich vor den instrumentellen Reaktionen verschlechterte - die Startbox verließ und die Gasse entlang lief verschlechterte sich. Die Tiere verließen die Startbox mit normaler Latenz für die ersten 8-Versuche, liefen normal nur für die ersten 7-Versuche und hebelten nur für die ersten 6-Versuche der Neuroleptik-Testsitzung mit normalen Geschwindigkeiten. Somit zeigten die Tiere Anzeichen einer Enttäuschung in der Belohnung - angezeigt durch die verminderte Reaktion in der Zielbox -, bevor sie einen Mangel an Motivation zeigten, der durch Annäherungsversuche angezeigt wurde.

Diese Selbststimulationsergebnisse waren wiederum unvereinbar mit der Möglichkeit, dass unsere neuroleptischen Dosen einfach motorische Defizite verursachten. Die Tiere zeigten zu Beginn der Sitzungen eine normale Kapazität und fuhren die Gasse mit Höchstgeschwindigkeit weiter, bis sie nach der Belohnung eine Enttäuschung in der Zielbox zeigten. Darüber hinaus sprangen die mit Neuroleptika behandelten Tiere in den Hebelpressungsexperimenten manchmal aus ihren oben offenen Testkammern heraus und balancierten prekär auf der Kante der Sperrholzwände; somit hatten die Tiere noch eine gute motorische Kraft und Koordination (Fouriezos, 1985). Darüber hinaus reagierten neuroleptisch behandelte Tiere, die nach einigen Minuten nicht mehr reagierten, aufgrund von Erschöpfung nicht mehr; Sie initiierten das normale Reagieren bei präsentierten prädiktiven Umweltreizen (Fouriezos und Weise, 1976; Franklin und McCoy, 1979). Darüber hinaus werden neuroleptisch behandelte Ratten nach dem Auslöschen einer erlernten Reaktion auf die Belohnung durch Hirnstimulation mit normaler Reaktionsstärke eine alternative, zuvor gelernte, instrumentelle Reaktion für die gleiche Belohnung auslösen (sie durchlaufen dann das fortschreitende Auslöschen der zweiten Reaktion: Gallistel et al., 1982). Schließlich erschweren moderate, die Belohnung abschwächende Dosen von Neuroleptika keine geringere Obergrenze für die Reaktion, wie dies bei Änderungen der Leistungsanforderungen der Fall ist (Edmonds und Gallistel, 1974); vielmehr erhöhen sie lediglich die Menge an Stimulation (Belohnung), die notwendig ist, um zu den normalen maximalen Raten zu reagieren (Gallistel und Karras, 1984). Diese pharmakologischen Befunde lassen darauf schließen, dass Neuroleptika, unabhängig von irgendwelchen kollateralen Defiziten, die Wirksamkeit der Stimulierung des Gehirns und des psychomotorischen Stimulans abwerten.

Parallel zu unseren pharmakologischen Studien haben wir anatomische Mapping-Studien mit zwei Vorteilen gegenüber früheren Ansätzen initiiert. Zuerst verwendeten wir eine bewegliche Elektrode (Weise, 1976), so dass wir mehrere Stimulationsstellen innerhalb jedes Tieres testen konnten. In jedem Tier hatten wir dann anatomische Kontrollen: unwirksame Stimulationsstellen über oder unter den Stellen, an denen sich die Stimulation lohnte. Elektrodenbewegungen von 1 / 8 mm waren oft ausreichend, um eine Elektrodenspitze von einer Stelle zu nehmen, an der sich die Stimulation nicht an einer Stelle lohnte, an der sie war, oder umgekehrt. Dies ermöglichte uns, die dorsal-ventralen Grenzen der Belohnungsschaltung innerhalb einer vertikalen Elektrodenpenetration in jedem Tier zu identifizieren. Zweitens nutzten wir eine neue histochemische Methode (Blüte und Battenberg, 1976) um die Grenzen der Katecholamin-Systeme in demselben histologischen Material zu identifizieren, das die Elektrodenspur zeigte. Frühere Studien hatten sich auf einzelne Elektrodenstellen in jedem Tier und auf Vergleiche zwischen Nissl-gefärbten histologischen Schnitten und Linienzeichnungen verlassen, die die Orte von Katecholamin-Systemen zeigten. Unsere Kartierungsstudien zeigten, dass die Grenzen der effektiven Stimulationszonen nicht den Grenzen von noradrenergen Zellgruppen oder Faserbündeln entsprachen (Corbett und Weise, 1979) und entsprach den Grenzen der Dopamin-Zellgruppen im ventralen Tegmentum und Substantia nigra pars compacta (Corbett und Weise, 1980) und Pars lateralis (Weise, 1981). In späteren Arbeiten wurde die Frage aufgeworfen, ob eine Belohnungsstimulation hochschwellige Katecholamin-Systeme direkt aktiviert oder vielmehr deren niedrigschwellige Input-Fasern aktiviert (Gallistel et al., 1981; Bielajew und Shizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), konzentrierten sich die Kartierungsstudien eher auf Dopamin als auf Noradrenalin als Belohnungssubstrat.

Der Begriff „Anhedonie“ wurde erstmals in Bezug auf Studien zur Belohnung von Lebensmitteln eingeführt (Weise et al., 1978). Auch hier haben wir festgestellt, dass, wenn gut trainierte Tiere zuerst unter moderaten Dosen des Dopamin-Antagonisten Pimozid getestet wurden, sie in Reaktion auf die Nahrungsmittelbelohnung normal reagierten. In der Tat reagierten Pimozid-vorbehandelte Tiere so viel (bei 0.5 mg / kg) oder fast so viel (bei 1.0 mg / kg) am ersten Tag unter Pimozid-Behandlung wie bei der Nahrungsaufnahme in Abwesenheit von Pimozid. Wenn sie zwei Tage umtrainiert und dann ein zweites Mal unter Pimozid getestet wurden, reagierten sie im frühen Teil ihrer 45-min-Sitzungen wieder normal, reagierten jedoch nicht früher als normal und ihre Gesamtantwort für diese zweite Sitzung war signifikant niedriger als bei a drogenfreier Tag oder an ihrem ersten Pimozid-Testtag. Wenn sie erneut trainiert und ein drittes und viertes Mal unter Pimozid getestet wurden, reagierten die Tiere immer noch normal, hörten jedoch auf, progressiv früher zu reagieren. Die normale Reaktion in den ersten Minuten jeder Sitzung bestätigte, dass die Dosen von Pimozid nicht einfach die Tiere lähmten; Die Reaktion nach der Verkostung der Nahrung im Pimozid-Zustand ließ darauf schließen, dass der lohnende (reaktionserhaltende) Effekt der Nahrung abgewertet wurde, wenn das Dopaminsystem blockiert war.

In dieser Studie wurde eine Vergleichsgruppe auf die gleiche Weise trainiert, aber diese Tiere wurden an den vier "Test" -Tagen, an denen die Versuchsgruppen mit Pimozid vorbehandelt wurden, einfach nicht belohnt. So wie die mit Pimozid behandelten Tiere am ersten Tag die normalen 200-fachen Hebelpressen für Futterpellets drückten, drückten die nicht belohnten Tiere die normalen 200-fachen Hebelpressen trotz des Fehlens der normalen Futterbelohnung. An aufeinanderfolgenden Testtagen sank das Drücken des Hebels in der nicht belohnten Gruppe jedoch auf 100, 50 und 25 Antworten, was die erwartete Abnahme der Extinktionsresistenz zeigte, die dem bei den mit Pimozid behandelten Tieren beobachteten Muster entsprach. Ein ähnliches Muster bei aufeinanderfolgenden Tests zeigt sich, wenn unter Entzug trainierte Tiere mehrmals unter Sättigungsbedingungen getestet werden. Beim ersten Test reagierten die Tiere auf Futter, das vor oder während des Tests frei verfügbar war, und fraßen es. Wie das gewohnheitsbedingte Drücken des Hebels bei unseren mit Pimozid behandelten oder nicht belohnten Tieren nimmt das gewohnheitsbedingte Essen unter Sättigung bei wiederholten Tests zunehmend ab. Morgan (1974) bezeichnete die fortschreitende Verschlechterung der Reaktion unter Sättigung als „Widerstand gegen Sättigung“ und machte auf die Parallele zum Widerstand gegen das Aussterben aufmerksam. Unter allen drei Bedingungen - Reaktion unter Neuroleptika, Reaktion unter Nichtbelohnung und Reaktion unter Sättigung - wird das Verhalten durch eine Reaktionsgewohnheit bestimmt, die abnimmt, wenn sie nicht durch normale Verstärkung unterstützt wird. In unserem Experiment stellte eine zusätzliche Vergleichsgruppe fest, dass wiederholte Tests mit Pimozid, einem Arzneimittel mit langer Halbwertszeit, das einer Sequestrierung durch Fett unterliegt, keine sequenzielle schwächende Wirkung hatten. Die Tiere dieser Gruppe erhielten Pimozid in ihren Heimkäfigen, wurden jedoch an den ersten drei „Testtagen“ nicht getestet. Erst nach dem vierten Teil ihrer Serie von Pimozid-Injektionen durften sie auf Lebensmittel drücken. Diese Tiere reagierten nach ihrer vierten Pimozid-Behandlung eifrig auf Futter, genau wie Tiere, denen die Möglichkeit gegeben wurde, bei der ersten Behandlung mit Pimozid auf Futter zu drücken. Die Reaktion in Test 4 hing also nicht nur davon ab, ob man in der Vergangenheit Pimozid hatte, sondern auch davon, ob man Pimozid hatte schmeckte Essen in der Vergangenheit unter Pimozidbedingungen. Etwas über die Erinnerung an die Erfahrung mit Lebensmitteln unter Pimozid - nicht nur an Pimozid allein - verursachte die zunehmend frühere Unterbrechung der Reaktion, die bei der Wiederholung von Pimozid-Tests beobachtet wurde. Die Tatsache, dass mit Pimozid vorbehandelte Tiere eifrig auf Futter reagierten, bis sie es im Pimozid-Zustand probiert hatten, führte zu der Annahme, dass das Futter unter dem Pimozid-Zustand nicht so angenehm war. Das wesentliche Merkmal einer scheinbaren Abwertung der Belohnung unter Pimozid war bereits in einer Bemerkung von George Fouriezos im Zusammenhang mit unseren Experimenten zur Hirnstimulation festgehalten worden: „Pimozid nimmt den Volt die Stöße.“

AKTUELLER STATUS

Während Variationen der Anhedonia-Hypothese oder der Dopaminhypothesen von Belohnung oder Verstärkung weiterhin auftreten, erfasst die ursprünglich genannte Hypothese noch immer den Umfang der Beteiligung von Dopamin in der Motivationstheorie. Normale Gehalte an Dopamin im Gehirn sind wichtig für eine normale Motivation, während phasische Erhöhungen von Dopamin eine wichtige Rolle bei der Verstärkung spielen, die Reaktionsgewohnheiten etabliert und in der Assoziation zwischen Belohnungen und belohnungsvorhersagenden Reizen stempelt. Subjektives Vergnügen ist das normale Korrelat der lohnenden Ereignisse, die phasische Dopaminerhöhungen verursachen, aber stressreiche Ereignisse können auch Dopaminerhöhungen verursachen; daher ist das Vergnügen kein notwendiges Korrelat der Dopaminerhöhungen oder sogar der Verstärkung selbst (Kelleher und Morse, 1968).

Bibliographie