J Genet Syndr Gene Ther. 2013 Februar 10; 4(121): 1000121. doi: 10.4172 / 2157-7412.1000121
Abstrakt
Mit dem Vertrauen in die Zukunft der Medizin, einschließlich der Psychiatrie, in die Genomik-Ära eingetreten, hat die Identifizierung der Rolle von DNA und polymorphen Assoziationen mit der Belohnungsschaltung des Gehirns zu einem neuen Verständnis aller suchterzeugenden Verhaltensweisen geführt. Es ist bemerkenswert, dass diese Strategie Behandlung für die Millionen, die Opfer des "Reward Deficiency Syndrome" (RDS) sind, eine genetische Störung der Belohnungsschaltung des Gehirns bereitstellen kann. Dieser Artikel wird sich darauf konzentrieren, dass Drogen und Nahrungsmittel süchtig machen, und die Rolle der Dopamingenetik und -funktion bei Suchterkrankungen, einschließlich der Interaktion zwischen dem Dopamintransporter und Natriumnahrung. Wir werden unser Konzept, das die genetischen Vorläufer von multiplen Süchten (RDS) betrifft, kurz durchgehen. Studien haben auch gezeigt, dass die Bewertung einer Reihe etablierter Belohnungsgene und Polymorphismen die Stratifizierung des genetischen Risikos für RDS ermöglicht. Das Panel heißt "Genetic Addiction Risk Score (GARS)" und ist ein Werkzeug zur Diagnose einer genetischen Veranlagung für RDS. Der Einsatz dieses Tests, auf den andere hingewiesen haben, würde der medizinischen Gemeinschaft zugute kommen, da er Personen in Risikogruppen schon sehr früh identifiziert. Wir ermutigen zu vertiefter Arbeit sowohl in tierischen als auch in menschlichen Suchtmodellen. Wir ermutigen zur weiteren Erforschung der neurogenetischen Korrelate der Gemeinsamkeiten zwischen Nahrungs- und Drogenabhängigkeit und unterstützen zukunftsweisende Hypothesen wie "The Salted Food Addiction Hypothesis".
Einleitung
Dopamin (DA) ist ein Neurotransmitter im Gehirn, der das Wohlbefinden steuert. Dieses Wohlbefinden resultiert aus der Interaktion von DA und Neurotransmittern wie Serotonin, den Opioiden und anderen Gehirnchemikalien. Niedrige Serotoninspiegel sind mit Depressionen verbunden. Hohe Opioidspiegel (das Opium des Gehirns) sind auch mit einem Gefühl des Wohlbefindens verbunden [1]. Darüber hinaus wurden DA-Rezeptoren, eine Klasse von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), gezielt für die Arzneimittelentwicklung zur Behandlung neurologischer, psychiatrischer und okulärer Störungen entwickelt [2]. DA wurde das "Antistress" - und / oder "Vergnügungs" -Molekül genannt, aber dies wurde kürzlich von Salamone und Correa [3] und Sinha [4].
Dementsprechend haben wir argumentiert [5-8] dass Nucleus accumbens (NAc) DA eine Rolle in motivationalen Prozessen spielt und dass mesolimbische DA-Dysfunktion zu motivationalen Symptomen von Depression, Merkmalen von Drogenmissbrauch und anderen Störungen beitragen kann [3]. Obwohl es üblich ist, DA-Neuronen als Belohnungsneuronen zu bezeichnen, ist dies eine übermäßige Verallgemeinerung, und es ist zu überlegen, wie verschiedene Aspekte der Motivation durch dopaminerge Manipulationen beeinflusst werden. Zum Beispiel ist NAc DA in Pawlovian Prozesse beteiligt, und instrumentelles Lernen Appetite-Approach-Verhalten, aversive Motivation, Verhaltensaktivierung Prozesse anhaltende Aufgabe Engagement und Anstrengung Anstrengung, obwohl es nicht initial Hunger, Motivation zu essen oder Appetit [vermitteln3,5-7].
Es ist zwar richtig, dass NAc DA in appetitive und aversive Motivationsprozesse involviert ist, aber wir argumentieren, dass DA auch als wichtiger Mediator in der primären Nahrungsmotivation oder dem affektiven Appetit involviert ist. Eine Überprüfung der Literatur bietet eine Reihe von Arbeiten, die die Bedeutung von DA in Esssucht und Appetit Mediation zeigen6,7]. Gold hat das Konzept der Nahrungssucht entwickelt [5-8]. Avenaet al. [9] richtig argumentieren, dass, da Suchtmittel die gleichen neurologischen Wege aktivieren, die sich entwickelt haben, um auf natürliche Belohnungen zu reagieren, die Nahrungsabhängigkeit plausibel erscheint. Darüber hinaus ist Zucker per se als eine Substanz zu nennen, die Opioide und DA freisetzt und somit ein Suchtpotenzial erwarten lässt. Insbesondere umfassen neurale Anpassungen Veränderungen der DA- und Opioid-Rezeptor-Bindung, Enkephalin-mRNA-Expression und DA- und Acetylcholin-Freisetzung in der NAc. Die Evidenz stützt die Hypothese, dass Ratten unter Umständen zuckerabhängig werden können.
Die Arbeit von Wang et al. [10] mit Bildgebungsstudien am Menschen hat DA-modulierte Schaltkreise in pathologische Essverhalten (en) einbezogen. Ihre Studien deuten darauf hin, dass der DA im extrazellulären Raum des Striatums durch Nahrungsreize erhöht wird, dies ist ein Beweis dafür, dass DA potenziell an den nicht-hedonischen motivationalen Eigenschaften von Nahrung beteiligt ist. Sie fanden auch heraus, dass der orbitofrontale Cortexmetabolismus durch Ernährungshinweise verstärkt wird, was darauf hindeutet, dass diese Region mit der Motivation für die Vermittlung von Nahrungsmitteln assoziiert ist. Es gibt eine beobachtete Verringerung der striatalen DA D2-Rezeptor-Verfügbarkeit bei übergewichtigen Probanden, ähnlich der Reduktion bei drogenabhängigen Probanden, so dass übergewichtige Personen prädisponiert sein können, Nahrung zu verwenden, um vorübergehend unter stimulierten Belohnungskreisen zu kompensieren [11]. Im Wesentlichen werden die starken verstärkenden Effekte sowohl von Nahrungsmitteln als auch von Arzneimitteln teilweise durch abrupte DA-Erhöhungen in den mesolimbischen Gehirnbelohnungszentren vermittelt. Volkow et al. [11] weisen darauf hin, dass abrupte DA-Erhöhungen die homöostatischen Kontrollmechanismen in den Gehirnen verletzlicher Individuen außer Kraft setzen können. Studien zur Bildgebung im Gehirn haben die neurologische Dysfunktion abgegrenzt, die die gemeinsamen Merkmale von Nahrungs- und Drogenabhängigkeit erzeugt. Der Eckpfeiler der Gemeinsamkeit der Ursachen der Abhängigkeit sind Beeinträchtigungen der dopaminergen Signalwege, die die neuronalen Systeme regulieren, die auch mit Selbstkontrolle, Konditionierung, Stressreaktivität, Belohnungssensitivität und Motivationsmotivation einhergehen [11]. Der Metabolismus in präfrontalen Regionen ist an der inhibitorischen Kontrolle beteiligt, bei adipösen Patienten kann die Unfähigkeit, die Nahrungsaufnahme zu begrenzen, Ghrelin involvieren und kann das Ergebnis von verminderten DA D2-Rezeptoren sein, die mit einem verminderten präfrontalen Metabolismus assoziiert sind [12]. Die limbischen und kortikalen Regionen, die mit Motivation, Gedächtnis und Selbstkontrolle verbunden sind, werden durch die Stimulation des Magens bei übergewichtigen Probanden aktiviert [10] und während Drogenabhängigkeit bei drogenabhängigen Probanden. Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den sensorischen Eigenschaften von Nahrungsmitteln wird durch einen erhöhten Metabolismus im somatosensorischen Kortex von übergewichtigen Patienten nahegelegt. Diese erhöhte Sensitivität gegenüber Nahrungsmittel-Schmackhaftigkeit in Verbindung mit reduzierten DA D2-Rezeptoren könnte Lebensmittel zu einem hervorstechenden Verstärker für zwanghaftes Ess- und Fettsucht-Risiko machen [10]. Diese Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass zahlreiche Hirnströme bei Adipositas und Drogenabhängigkeit gestört sind und dass die Prävention und Behandlung von Fettleibigkeit von Strategien profitieren kann, die auf eine verbesserte DA-Funktion abzielen.
Lindblomet al. [13] berichtet, dass Diät als eine Strategie zur Verringerung des Körpergewichts oft scheitert, da es Heißhunger führt zu Binging und Gewichtszunahme führt. Sie stimmen auch darin überein, dass Hinweise aus mehreren Forschungslinien auf das Vorhandensein gemeinsamer Elemente in der neuralen Regulierung des Verlangens nach Nahrung und Drogen schließen lassen. Lindblomet al. [13] quantifizierte die Expression von acht Genen, die an der DA-Signalgebung beteiligt sind, in Gehirnregionen, die mit dem mesolimbischen und nigrostriatalen DA-System in männlichen Ratten in Verbindung stehen, die einer chronischen Nahrungsmittelrestriktion unter Verwendung quantitativer Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion unterzogen wurden. Sie fanden, dass mRNA-Spiegel der Tyrosin-Hydroxylase und der Dopamin-Transporter im ventralen Tegmentalbereich durch Nahrungsrestriktion stark erhöht waren und gleichzeitig eine DAT-Hochregulation auf Proteinebene in der Schale des NAc über quantitative Autoradiographie beobachtet wurde. Dass diese Effekte nach chronischer und nicht akuter Nahrungsrestriktion beobachtet wurden, deutet darauf hin, dass eine Sensibilisierung des mesolimbischen Dopaminweges stattgefunden haben könnte. Daher kann eine Sensibilisierung, die möglicherweise auf eine erhöhte Clearance von extrazellulärem Dopamin aus der NAc-Schale zurückzuführen ist, eine der zugrundeliegenden Ursachen für die Heißhungerattacken sein, die die Einhaltung der Diät erschweren. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Befunden von Patterson et al. Überein. [14]. Sie zeigten, dass die direkte intrazerebroventrikuläre Infusion von Insulin zu einem Anstieg der mRNA-Spiegel für den DA-Reuptake-Transporter DAT führt. In einer 24- bis 36-Stunden-Nahrungsentzugs-Studie wurde eine Hybridisierung verwendet in situ um DAT-mRNA-Spiegel in Ratten mit ernährungsbedingter (hypoinsulinämischer) Exposition zu bestimmen. Die Spiegel waren im ventralen Tegmentum / substantia nigra pars compacta signifikant erniedrigt, was darauf hinweist, dass die Moderation der striatalen DAT-Funktion durch Ernährungszustand, Fasten und Insulin beeinflusst werden kann. Iflandet al. [15] stellte die Hypothese auf, dass verarbeitete Lebensmittel mit hohen Konzentrationen von Zucker und anderen raffinierten Süßstoffen, raffinierten Kohlenhydraten, Fett, Salz und Koffein suchterzeugende Substanzen sind. Andere Studien haben Salz als einen wichtigen Faktor im Nahrungssuchverhalten bewertet. Roitmanet al. [16] weist darauf hin, dass eine erhöhte DA-Übertragung im NAc mit motiviertem Verhalten, einschließlich Na-Appetit, korreliert ist. Die DA-Übertragung wird durch DAT moduliert und kann bei motivierten Verhaltensweisen eine Rolle spielen. In ihren Studien in vivo, robuste Abnahme der DA-Aufnahme über DAT in Ratten-NAc wurde mit Na-Appetit korreliert, der durch Na-Depletion induziert wurde. Im NAc wurde eine verminderte DAT-Aktivität beobachtet in vitro Aldosteron-Behandlung. Daher kann eine Verringerung der DAT-Aktivität im NAc die Folge einer direkten Wirkung von Aldosteron sein und möglicherweise ein Mechanismus sein, durch den die Na-Depletion die Erzeugung einer erhöhten NAc-DA-Übertragung während des Na-Appetits induziert. Erhöhte NAc DA kann die motivierende Eigenschaft für die Na-depletierte Ratte sein. Weitere Unterstützung für die Rolle von gesalzenen Lebensmitteln als mögliche Substanz (Lebensmittel) von Missbrauch hat zu der "The Salted Food Addiction Hypothesis" geführt, wie von Cocores and Gold vorgeschlagen [17]. In einer Pilotstudie wurde festgestellt, dass gesalzene Nahrungsmittel wie ein milder Opiatagonist wirken, der zu Überernährung und Gewichtszunahme führt. Eine opiatabhängige Gruppe entwickelte während des Opiatentzugs eine Gewichtszunahme von 6.6% und zeigte eine starke Präferenz für gesalzene Nahrung. Basierend auf dieser und anderer Literatur [18] schlagen sie vor, dass gesalzene Nahrung eine süchtig machende Substanz sein kann, die Opiat- und DA-Empfänger im Belohnungs- und Vergnügenzentrum des Gehirns anregt. Alternativ können Vorliebe, Hunger, Drang und Verlangen nach "schmackhafter" gesalzener Nahrung Symptome eines Opiatabbaus und der opiatartigen Wirkung von salziger Nahrung sein. Sowohl salzige Lebensmittel als auch Opiatentzug stimulieren den Na-Appetit, führen zu erhöhter Kalorienaufnahme, Überernährung und Krankheiten im Zusammenhang mit Fettleibigkeit.
Dopaminerge Funktion des Gehirns
Dopamin-D2-Rezeptorgen (DRD2)
Wenn DA stimuliert synaptische, DA-Rezeptoren (D1-D5), erleben Menschen Stressabbau und Wohlbefinden19]. Wie bereits erwähnt, vermittelt der mesokortikolimbische dopaminerge Weg eine Verstärkung von sowohl unnatürlichen Belohnungen als auch natürlichen Belohnungen. Natürliche Triebe sind verstärkte physiologische Triebkräfte wie Hunger und Fortpflanzung, während unnatürliche Belohnungen die Befriedigung erworbener gelernter Genüsse, hedonischer Empfindungen wie Drogen, Alkohol, Glücksspiel und andere risikobereite Verhaltensweisen beinhalten [8,20,21].
Ein bemerkenswertes DA-Gen ist das DRD2-Gen, das für die Synthese von DA D2-Rezeptoren verantwortlich ist [22]. Die Allelform des DRD2-Gens (A1 versus A2) bestimmt die Anzahl von Rezeptoren an post-junctionalen Stellen und die hypodopaminerge Funktion [23,24]. Ein Mangel an DA-Rezeptoren prädisponiert Individuen dazu, eine Substanz oder ein Verhalten zu suchen, das das dopaminerge System stimuliert [25-27].
Das DRD2-Gen und DA wurden lange mit Belohnung assoziiert [28] trotz Kontroversen [3,4]. Obwohl das Taq1 A1-Allel des DRD2-Gens mit vielen neuropsychiatrischen Erkrankungen und anfänglich mit schwerem Alkoholismus in Verbindung gebracht wurde, ist es auch mit anderen Substanz- und Prozessabhängigkeiten assoziiert, ebenso wie das Tourette-Syndrom, hohe Neuheit suchende Verhaltensweisen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), und bei Kindern und Erwachsenen mit komorbiden antisozialen Persönlichkeitsstörungen Symptome [28].
Während dieser Artikel sich auf Drogen und Nahrungsmittel konzentrieren wird, die süchtig machen, und die Rolle von DA-Genetik und -funktion bei Suchterkrankungen, werden wir zur Vollständigkeit unser Konzept, das die genetischen Vorläufer multipler Süchte betrifft, kurz durchgehen. Das "Reward Deficiency Syndrome" (RDS) wurde erstmals in 1996 als theoretischer genetischer Prädiktor für zwanghaftes, suchterzeugendes und impulsives Verhalten beschrieben, mit der Erkenntnis, dass die DRD2 A1 genetische Variante mit diesen Verhaltensweisen assoziiert ist [29-32]. RDS beinhaltet die Vergnügungs- oder Belohnungsmechanismen, die auf DA beruhen. Verhaltensweisen oder Zustände, die die Folge von DA-Resistenz oder -Verarmung sind, sind Manifestationen von RDS [30]. Der biochemische Belohnungsdefizit eines Individuums kann mild sein, das Ergebnis von Übergenuss oder Stress oder schwerer, das Ergebnis eines DA-Mangels basierend auf genetischem Make-up. RDS- oder Anti-Belohnungs-Wege helfen zu erklären, wie bestimmte genetische Anomalien zu einem komplexen abweichenden Verhalten führen können. Es kann eine gemeinsame Neurobiologie, Neuro-Schaltung und Neuroanatomie für eine Reihe von psychiatrischen Erkrankungen und multiplen Süchten geben. Es ist allgemein bekannt, dass Drogen, Missbrauch, Alkohol, Sex, Essen, Glücksspiel und aggressive Nervenkitzel, in der Tat die meisten positiven Verstärker, Aktivierung und neuronale Freisetzung von DA des Gehirns verursachen und negative Gefühle verringern können. Abnormale Heißhungerattacken sind mit einer niedrigen DA-Funktion verbunden [33]. Hier ist ein Beispiel dafür, wie komplexe Verhaltensweisen von bestimmten genetischen Vorläufern erzeugt werden können. Ein Mangel von zB D2-Rezeptoren als Folge der A1-Variante des DRD2-Gens [34] können Individuen für ein hohes Risiko für Heißhunger anfällig machen, das durch multiple süchtig machende, impulsive und zwanghafte Verhaltensweisen befriedigt werden kann. Dieser Mangel könnte verstärkt werden, wenn das Individuum einen anderen Polymorphismus in beispielsweise dem DAT-Gen hatte, der zu einer übermäßigen Entfernung von DA aus der Synapse führte. Darüber hinaus führt die Verwendung von Substanzen und abortivem Verhalten auch zu einem Abbau von DA. So kann RDS in schweren oder milden Formen manifestieren, die eine biochemische Unfähigkeit sind, Belohnung von gewöhnlichen täglichen Aktivitäten abzuleiten. Obwohl viele Gene und Polymorphismen Individuen für eine abnormale DA-Funktion prädisponieren, fehlt es den Trägern des Taq1 A1-Allels des DRD2-Gens an genügend DA-Rezeptorstellen, um eine adäquate DA-Sensitivität zu erreichen. Dieses DA-Defizit in der Belohnungsstelle des Gehirns kann zu ungesunden Appetit und Verlangen führen. Im Wesentlichen suchen sie Substanzen wie Alkohol, Opiate, Kokain, Nikotin, Glukose und Verhaltensweisen; sogar abnormal aggressive Verhaltensweisen, von denen bekannt ist, dass sie dopaminerge Bahnen aktivieren und eine bevorzugte Freisetzung von DA an der NAc verursachen. Es gibt jetzt Hinweise darauf, dass der anteriore cinguläre Kortex eher als die NAc an operanten, auf Anstrengung basierenden Entscheidungen beteiligt sein kann [35-37] und eine Seite des Rückfalls.
Eine Beeinträchtigung des DRD2-Gens oder anderer DA-Rezeptor-Gene, wie das an der Homöostase beteiligte DRD1 und die sogenannte normale Gehirnfunktion, könnte schließlich zu neuropsychiatrischen Störungen führen, einschließlich eines anomalen Suchtverhaltens. Pränataler Drogenmissbrauch bei der schwangeren Frau hat gezeigt, dass sie tiefgreifende Auswirkungen des neurochemischen Zustandes von Nachkommen hat. Dazu gehören Ethanol [38]; Cannabis [39]; Heroin [40]; Kokain [41]; und Drogenmissbrauch im Allgemeinen42]. Zuletzt haben Novak et al. [43] lieferte starke Beweise, die zeigen, dass eine abnormale Entwicklung von striatalen Neuronen Teil der Pathologie ist, die den wichtigsten psychiatrischen Erkrankungen zugrunde liegt. Die Autoren identifizierten bei Ratten ein unterentwickeltes Gen-Netzwerk (früh), dem wichtige striatale Rezeptorwege fehlen (Signalgebung). In zwei postnatalen Wochen wird das Netzwerk herunterreguliert und durch ein Netzwerk von reifen Genen ersetzt, die striatalspezifische Gene einschließlich der DA D1- und D2-Rezeptoren exprimieren und diesen Neuronen ihre funktionelle Identität und phänotypische Eigenschaften verleihen. Somit hat dieser Entwicklungswechsel sowohl bei der Ratte als auch bei dem Menschen das Potential, eine Anfälligkeit für eine Störung des Wachstums durch Umweltfaktoren zu sein, wie einen übermäßigen Genuss in Nahrungsmitteln, wie Salz, und Drogenmissbrauch.
Dopamintransporter (DAT)
Der DA-Transporter (auch DA-aktiver Transporter, DAT, SLC6A3) ist ein membranüberspannendes Protein, das den Neurotransmitter DA aus der Synapse zurück in das Cytosol pumpt, aus dem andere bekannte Transporter DA und Norepinephrin zur späteren Speicherung und anschließenden Freisetzung in neuronale Vesikel sequestrieren [44].
Das DAT-Protein wird von einem auf dem menschlichen Chromosom 5 lokalisierten Gen kodiert, es ist etwa 64 kbp lang und besteht aus 15 codierendem Exon. Insbesondere ist das DAT-Gen (SLC6A3 oder DAT1) auf dem Chromosom 5p15.3 lokalisiert. Darüber hinaus gibt es einen VNTR-Polymorphismus innerhalb der 3-Nichtkodierungsregion von DAT1. Ein genetischer Polymorphismus im DAT-Gen, der die Menge an exprimiertem Protein beeinflusst, ist ein Beweis für eine Assoziation zwischen DA-bezogenen Störungen und DAT [45]. Es ist gut bekannt, dass DAT der primäre Mechanismus ist, der DA von Synapsen löscht, außer im präfrontalen Kortex, wo die DA-Wiederaufnahme Norepinephrin involviert.46,47]. DAT beendet das DA-Signal, indem es den DA aus dem synaptischen Spalt entfernt und ihn in umgebende Zellen ablagert. Wichtig ist, dass mehrere Aspekte von Belohnung und Kognition Funktionen von DA sind und DAT die Regulation von DA-Signalisierung erleichtert [48].
Es ist bemerkenswert, dass DAT ein integrales Membranprotein ist und als ein Symporter und Co-Transporter betrachtet wird, der DA vom synaptischen Spalt über die Phospholipid-Zellmembran bewegt, indem seine Bewegung an die Bewegung von Na-Ionen entlang des elektrochemischen Gradienten (erleichterte Diffusion) gekoppelt wird in die Zelle.
Darüber hinaus erfordert die DAT-Funktion die sequentielle Bindung und den Co-Transport von zwei Na-Ionen und einem Chloridion mit dem DA-Substrat. Die treibende Kraft für DAT-vermittelte DA-Wiederaufnahme ist der Ionenkonzentrationsgradient, der von der Plasmamembran Na + / K + ATPase erzeugt wird [49].
Sonders et al. [50] evaluierte die Rolle des allgemein akzeptierten Modells für die Monoamintransporterfunktion. Sie fanden heraus, dass normale Monoamintransporter-Funktion festgelegte Regeln erfordert. Zum Beispiel müssen Na-Ionen an die extrazelluläre Domäne des Transporters binden, bevor DA binden kann. Sobald DA bindet, unterliegt das Protein einer Konformationsänderung, die es sowohl Na als auch DA ermöglicht, auf der intrazellulären Seite der Membran zu binden. Eine Reihe von elektrophysiologischen Studien haben bestätigt, dass DAT ein Molekül Neurotransmitter mit einem oder zwei Na-Ionen wie andere Monoamintransporter durch die Membran transportiert. Negativ geladene Chloridionen sind erforderlich, um den Aufbau positiver Ladung zu verhindern. Diese Studien verwendeten radioaktiv markierten DA und haben auch gezeigt, dass die Transportrate und -richtung vollständig vom Na-Gradienten abhängen [51].
Da bekannt ist, dass viele Missbrauchsdrogen die Freisetzung von neuronalem DA verursachen [52], Kann DAT eine Rolle in diesem Effekt spielen. Aufgrund der engen Kopplung des Membranpotentials und des Na-Gradienten können aktivitätsinduzierte Änderungen der Membranpolarität die Transportraten dramatisch beeinflussen. Zusätzlich kann der Transporter zur DA-Freisetzung beitragen, wenn das Neuron depolarisiert [53]. Wie Vandenbergh et al. [54] das DAT-Protein reguliert die DA-vermittelte Neurotransmission durch rasches Akkumulieren von DA, das in die Synapse freigesetzt wurde.
Die DAT-Membrantopologie war zunächst theoretisch, basierend auf der hydrophoben Sequenzanalyse und der Ähnlichkeit mit dem GABA-Transporter bestimmt. Die ursprüngliche Vorhersage von Kilty et al. [55] einer großen extrazellulären Schleife zwischen der dritten und vierten von zwölf Transmembrandomänen wurde von Vaughan und Kuhar [56] wenn sie Proteasen verwendeten, um Proteine in kleinere Fragmente zu verdauen, und Glykosylierung, die nur auf extrazellulären Schleifen auftritt, um die meisten Aspekte der DAT-Struktur zu verifizieren.
DAT wurde in Regionen des Gehirns gefunden, wo es dopaminerge Schaltkreise gibt, diese Bereiche umfassen mesokortikale, mesolimbische und nigrostriatale Wege [57]. Die Kerne, die diese Wege bilden, haben unterschiedliche Expressionsmuster. DAT wurde in keinem synaptischen Spalt nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass eine striatale DA-Wiederaufnahme außerhalb der aktiven synaptischen Zonen stattfindet, nachdem DA aus dem synaptischen Spalt diffundiert ist.
Zwei Allele, die 9-Wiederholung (9R) und 10-Wiederholung (10R) VNTR können das Risiko für RDS-Verhalten erhöhen. Die Anwesenheit von 9R VNTR ist mit Alkoholismus und Substanzmissbrauch verbunden. Es wurde gezeigt, dass es die Transkription des DAT-Proteins verstärkt, was zu einer verstärkten Clearance von synaptischem DA führt, was zu einer Verringerung der DA- und DA-Aktivierung von postsynaptischen Neuronen führt.58]. Die Tandem-Wiederholungen der DAT wurden mit Belohnungssensitivität und hohem Risiko für Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Erwachsenen in Verbindung gebracht.59,60]. Das 10-Repeat-Allel hat eine kleine, aber signifikante Assoziation mit Symptomen der Hyperaktivitäts-Impulsivität (HI) [61].
Mapping Reward Gene und RDS
Unterstützung für die impulsive Natur von Individuen mit dopaminergen Genvarianten und anderen Neurotransmittern (zB DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABAB) ist abgeleitet aus einer Reihe von wichtigen Studien, die das genetische Risiko für drogensuchendes Verhalten auf der Basis von Assoziations- und Verknüpfungsstudien illustrieren, die diese Allele als Risikofaktoren in das mesocorticolimbische System einbeziehen (Tabelle 1). Unser Labor führt in Zusammenarbeit mit LifeGen, Inc. und Dominion Diagnostics, Inc. zwölf ausgewählte Zentren in den Vereinigten Staaten durch, um den ersten patentierten genetischen Test zur Bestimmung des genetischen Risikos eines Patienten für RDS, genannt Genetic Addiction Risk Score ™ ( GARS).
Anerkennungen
Die Autoren schätzen die redaktionellen Beiträge von Margaret A. Madigan und Paula J. Edge. Wir schätzen die Kommentare von Eric R. Braverman, Raquel Lohmann, Joan Borsten, BW Downs, Roger L. Waite, Mary Hauser, John Femino, David E. Smith und Thomas Simpatico. Marlene Oscar-Berman erhielt Stipendien von den National Institutes of Health, NIAAA RO1-AA07112 und K05-AA00219 und dem Medical Research Service des US-Veteranenministeriums. Wir bestätigen auch die Fallbericht Eingabe Karen Hurley, Executive Director des National Institute of Holistic Addiction Studien, North Miami Beach Florida. Teilweise wurde dieser Artikel von einem großen Preis unterstützt, der von der Life Extension Foundation an die Path Foundation NY vergeben wurde.
Fußnoten
Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License veröffentlicht wird und die unbeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und die Quelle werden gutgeschrieben.
Conflict of Interest Kenneth Blum, PhD., Besitzt eine Reihe von US-amerikanischen und ausländischen Patenten im Zusammenhang mit der Diagnose und Behandlung von RDS, die exklusiv an LifeGen, Inc. Lederach, PA, lizenziert wurden. Dominion Diagnostics, LLC, North Kingstown, Rhode Island, und LifeGen, Inc. sind aktiv an der kommerziellen Entwicklung von GARS beteiligt. John Giordano ist auch Partner von LifeGen, Inc. Es gibt keine weiteren Interessenkonflikte und alle Autoren haben das Manuskript gelesen und genehmigt.
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