Dopamin bei Drogenmissbrauch und -abhängigkeit: Ergebnisse von Bildgebungsstudien und Behandlungsimplikationen (2007)

Dopamin (DA) ist der Neurotransmitter, der klassisch mit den verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsmedikamenten in Verbindung gebracht wurde und eine Schlüsselrolle bei der Auslösung der neurobiologischen Veränderungen im Zusammenhang mit der Sucht spielen kann. Diese Auffassung spiegelt die Tatsache wider, dass alle Missbrauchsdrogen die extrazelluläre Konzentration von DA im Nucleus Accumbens erhöhen. Zunahmen der DA-Niveaus spielen eine wichtige Rolle bei der Kodierung von Belohnungen und der Vorhersage von Belohnungen, bei der Motivation zur Belohnung und bei der Erleichterung des Lernens.¹ Es wird auch geglaubt, dass DA-Codes nicht nur zur Belohnung, sondern auch zur Ausdrucksstärke kodieren, was neben der Belohnung auch aversive, neuartige und unerwartete Reize beinhaltet. Die Vielfalt der DA-Effekte wird wahrscheinlich durch die spezifischen Hirnregionen (limbisch, kortikal und striatal) übersetzt, die es moduliert.

Hier fassen wir die Ergebnisse von Imaging-Studien zusammen, in denen die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Untersuchung der Rolle von DA bei der Verstärkung der Wirkung von Medikamenten, der langfristigen Gehirnveränderungen bei drogensüchtigen Probanden und der Anfälligkeit für Sucht verwendet wurde. Obwohl sich die meisten PET-Studien zur Sucht auf DA konzentrierten, ist es klar, dass Arzneimittel-induzierte Anpassungen bei anderen Neurotransmittern (z. B. Glutamat, γ-Aminobuttersäure, Opioiden und Cannabinoiden) ebenfalls involviert sind, der Mangel an Radioliganden war jedoch begrenzt ihre Untersuchung

Die Auswirkungen einer kurzzeitigen Medikamentenexposition auf die extrazellulären DA-Konzentrationen im menschlichen Gehirn können mit radioaktiven PET- und D2-DA-Rezeptorliganden untersucht werden, die gegenüber der Konkurrenz mit endogener DA empfindlich sind, wie mit Kohlenstoff 11 markiertes Racloprid (¹¹C). Die Beziehung zwischen den Wirkungen von Medikamenten auf DA und ihren verstärkenden Eigenschaften im menschlichen Gehirn (bewertet durch Selbstberichte von "Hoch" und "Euphorie") wurde für die Stimulanzien Methylphenidat und Amphetamin untersucht. Wie Kokain erhöht Methylphenidat die DA, indem es DA-Transporter blockiert, während Amphetamin wie Methamphetamin die DA erhöht, indem es über DA-Transporter aus dem Terminal freigesetzt wird. Intravenöses Methylphenidat (0.5 mg / kg) und Amphetamin (0.3 mg / kg) erhöhten die extrazelluläre DA-Konzentration von DA im Striatum, und diese Erhöhungen waren mit einem Anstieg der Selbstberichte von Hoch- und Euphorie verbunden.² Im Gegensatz dazu erhöhte Methylphenidat (0.75-1 mg / kg) bei oraler Verabreichung ebenfalls den DA, wurde jedoch nicht als verstärkend wahrgenommen.³ Da die intravenöse Verabreichung zu schnellen DA-Veränderungen führt, während die orale Verabreichung die DA langsam erhöht, spiegelt das Versäumnis, das Niveau mit oralem Methylphenidat zu beobachten, wahrscheinlich seine langsame Pharmakokinetik wider. Es wird erkannt, dass die Geschwindigkeit, mit der Missbrauchsdrogen in das Gehirn gelangen, ihre verstärkende Wirkung beeinflusst.⁴ Diese Verbindung wurde auch in PET-Studien gezeigt, in denen die Pharmakokinetik von Kokain (unter Verwendung von [¹¹C] Kokain) und MP (mit [¹¹C] Methylphenidat) im menschlichen Gehirn, das dokumentiert, dass die schnelle Aufnahme des Arzneimittels in das Gehirn, nicht aber die Gehirnkonzentration per se mit einem Anstieg verbunden war.⁵ Die Abhängigkeit der verstärkenden Wirkung von Arzneimitteln von den pharmakokinetischen Eigenschaften des Gehirns deutet auf einen möglichen Zusammenhang mit dem phasischen Brennen von DA-Zellen (schnelles Brennen bei Frequenzen> 30 Hz) hin, was ebenfalls zu schnellen Änderungen der DA-Konzentration führt und dessen Funktion darin besteht, die Ausprägung hervorzuheben von Reizen.⁶ Dies steht im Gegensatz zum Tonic DA Cell Firing (langsames Feuern bei Frequenzen um 5 Hz), bei dem Basis-DA-Pegel im eingeschwungenen Zustand erhalten bleiben und dessen Funktion darin besteht, die Gesamtansprechempfindlichkeit des DA-Systems einzustellen. Dies veranlasste uns zu spekulieren, dass Missbrauchsmedikamente Änderungen in der DA-Konzentration induzieren, die die durch phasische DA-Zellenabgabe hervorgerufenen übersteigen.

Synaptische Erhöhungen der DA-Konzentration treten während der Medikamentenvergiftung sowohl bei süchtigen als auch nicht süchtigen Personen auf. Ein zwingender Drang, die Medikamenteneinnahme fortzusetzen, wenn er dem Medikament ausgesetzt ist, wird jedoch nicht bei allen Patienten ausgelöst. Insofern der Verlust der Kontrolle und die zwanghafte Medikamenteneinnahme die Sucht charakterisieren, kann der kurzzeitige, durch Arzneimittel induzierte Anstieg der DA-Konzentration allein diesen Zustand nicht erklären. Da die Drogensucht eine langfristige Medikamentenverabreichung erfordert, schlagen wir vor, dass die Abhängigkeit bei anfälligen Personen (aufgrund genetischer, entwicklungsbedingter oder umweltbedingter Faktoren) mit der wiederholten Störung von DA-regulierten Gehirnkreisläufen zusammenhängt, die mit Belohnung / Ausdauer, Motivation / Antrieb einhergehen hemmende Kontrolle / Exekutivfunktion und Gedächtnis / Konditionierung. Hier diskutieren wir Erkenntnisse aus bildgebenden Studien zur Art dieser Veränderungen.

Viele radioaktive Tracer wurden verwendet, um Veränderungen der an der DA-Neurotransmission beteiligten Ziele zu bewerten (Tabelle 1). Verwendung von 18-N-Methylspiroperidol oder [¹¹C] raclopide, wir und andere haben gezeigt, dass Personen mit einer Vielzahl von Drogensucht (Kokain, Heroin, Alkohol und Methamphetamin) die Verfügbarkeit des D2-DA-Rezeptors im Striatum (einschließlich des ventralen Striatum), das Monate nach langwieriger Dauer anhält, signifikant reduzieren Entgiftung (in Volkow et al²). Wir haben auch Hinweise auf verminderte DA-Zellaktivität bei Kokainmissbrauchern gezeigt. Insbesondere zeigten wir, dass die durch intravenöses Methylphenidat induzierten Striatalanstiege des DA-Spiegels (bewertet mit [¹¹C] Racloprid) bei Kokainmissbrauchern war im Vergleich zum Anstieg des DA-Spiegels bei Kontrollpersonen (50% niedriger) im Wesentlichen abgestumpft.⁷ Da die durch Methylphenidat induzierte Zunahme der DA-Konzentration von der Freisetzung von DA-Zellen abhängig ist, spekulierten wir, dass dieser Unterschied wahrscheinlich eine verringerte DA-Zellaktivität in Kokain-Missbrauchern widerspiegelt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Alkoholabhängigen berichtet.⁸

Diese Untersuchungen zur Abbildung des Gehirns deuten auf 2-Abnormalitäten bei süchtigen Probanden hin, die zu einer verringerten Ausgabe von DA-Schaltungen führen würden, die auf die Belohnung bezogen sind. das heißt, die D2-DA-Rezeptoren nehmen ab und die DA-Freisetzung im Striatum (einschließlich des Nucleus accumbens). Jeder würde zu einer verringerten Empfindlichkeit bei süchtigen Probanden gegenüber natürlichen Verstärkern beitragen. Da Medikamente bei DA-regulierten Belohnungskreisläufen viel stärker stimulieren als bei natürlichen Verstärkern, postulierten wir, dass Medikamente diese herunterregulierten Belohnungskreisläufe immer noch aktivieren können. Die verringerte Empfindlichkeit von Belohnungskreisläufen würde zu einem verringerten Interesse an alltäglichen Umweltreizen führen, was die Probanden möglicherweise dazu veranlasst, eine Stimulierung des Arzneimittels als Mittel zu suchen, um diese Belohnungskreisläufe, die dem Übergang von der Einnahme von Medikamenten zu einem hohen Gefühl dienen, vorübergehend zu aktivieren normal.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass DA eine herausragende Rolle bei der Motivation spielt, die teilweise über einen DA-regulierten Kreislauf mit orbitofrontalem Cortex (OFC) und anteriorem cingulate Gyrus (CG) vermittelt wird.⁹ In Bildgebungsstudien an menschlichen Probanden unter Verwendung des radioaktiven Tracers Fludeoxyglucose F 18 haben wir und andere eine verringerte Aktivität bei OFC und CG in verschiedenen Klassen von süchtigen Probanden gezeigt (Überblick in Volkow et al²). Darüber hinaus haben wir sowohl bei kokain- als auch methamphetaminabhängigen Personen gezeigt, dass die verminderte Aktivität bei OFC und CG mit einer verringerten Verfügbarkeit von D2-DA-Rezeptoren im Striatum zusammenhängt (Überblick in Volkow et al⁷) (Abbildung). Da die OFC und die CG an der Zuordnung von Wert zu Verstärkern als Funktion des Kontextes beteiligt sind, könnte ihre Störung des Missbrauchers ihre Fähigkeit beeinträchtigen, den Ausprägungswert des Arzneimittels als Funktion alternativer Verstärker zu verändern und wird zum Hauptantriebsmotivierverhalten . Im Gegensatz zu dem Muster der verminderten OFC- und CG-Aktivität bei arzneimittelfreien Patienten zeigen abhängige Subjekte in diesen Regionen eine erhöhte Aktivierung, wenn sie mit dem Medikament oder medikamentenbezogenen Stimuli präsentiert werden, was mit den erhöhten Ausprägungswerten von Medikamenten oder Arzneimittelverstärkern bei diesen Subjekten übereinstimmt. Darüber hinaus war die verstärkte Aktivierung von OFC und CG mit der Intensität des Verlangens nach dem Medikament verbunden. Dies hat uns zu Spekulationen veranlasst, dass der Hypermetabolismus in der OFC und im CG, der durch Medikamente oder Drogenstörungen ausgelöst wird, der zwanghaften Medikamenteneinnahme zugrunde liegt, ebenso wie das zwanghafte Verhalten bei Patienten mit Zwangsstörungen.¹⁰ Dieser doppelte Effekt der Unterbrechung des OFC-CG-Gehirnkreislaufs steht im Einklang mit dem Verhalten des Drogenabhängigen, dessen Zwang, das Medikament einzunehmen, die kognitiven Tendenzen außer Kraft setzt, das Medikament nicht zu nehmen. Wie bei Patienten mit Zwangsstörungen bleibt der Zwang trotz kognitiver Versuche, das Verhalten zu stoppen, bestehen.

Die CG und die OFC sind auch in die hemmende Kontrolle involviert, weshalb wir postulierten, dass eine gestörte DA-Modulation der OFC und der CG auch zum Verlust der Kontrolle über die Drogeeinnahme durch drogenabhängige Personen beitragen.¹⁰ Die inhibitorische Kontrolle hängt auch vom dorsolateralen präfrontalen Kortex ab, der ebenfalls von der Sucht betroffen ist (Überblick in Volkow et al²). Es wird erwartet, dass Abnormalitäten im dorsolateralen präfrontalen Kortex die Prozesse der Exekutivkontrolle beeinflussen, einschließlich Beeinträchtigungen der Selbstüberwachung und Verhaltenskontrolle, die eine wichtige Rolle bei den kognitiven Veränderungen spielen, die die Selbstverwaltung von Medikamenten verlängern.¹⁰

Schaltkreise, die dem Gedächtnis und Lernen zugrunde liegen, einschließlich bedingtem Anreizlernen, Gewohnheitslernen und deklarativem Gedächtnis (in Vanderschuren und Everitt besprochen)¹¹) wurden vorgeschlagen, an der Drogensucht beteiligt zu sein. Die Auswirkungen von Medikamenten auf Gedächtnissysteme deuten darauf hin, wie neutrale Reize verstärkende Eigenschaften und motivierende Wahrnehmung erlangen können, dh durch bedingtes Anreizlernen. In der Rückfallforschung war es wichtig zu verstehen, warum drogenabhängige Personen ein starkes Verlangen nach dem Medikament haben, wenn sie an Orten, an denen sie das Medikament eingenommen haben, Personen ausgesetzt sind, mit denen der vorherige Drogenkonsum stattgefunden hat, und nach Utensilienien, die zur Verabreichung des Medikaments verwendet wurden Droge. Dies ist klinisch relevant, da die Exposition gegenüber konditionierten Hinweisen (mit dem Medikament assoziierten Stimuli) einen wesentlichen Beitrag zum Rückfall leistet. Weil DA an der Vorhersage der Belohnung beteiligt ist (in Schultz⁹), stellten wir die Hypothese auf, dass DA bedingten Reaktionen zugrunde liegen könnte, die Verlangen auslösen. Studien an Labortieren stützen diese Hypothese: Wenn neutrale Stimuli mit einem Medikament kombiniert werden, erwerben sie bei wiederholten Assoziationen die Fähigkeit, die DA im Nucleus accumbens und im dorsalen Striatum zu erhöhen, wodurch sie zu konditionierten Hinweisen werden. Darüber hinaus sind diese neurochemischen Reaktionen mit dem Verhalten von Drogen verbunden (in Vanderschuren und Everitt beschrieben)¹¹). Beim Menschen führten PET-Studien mit [¹¹C] raclopride bestätigte kürzlich diese Hypothese, indem es zeigte, dass Drogenabhängige (Kokain-Cue-Video von Szenen von Kokainabhängigen) bei Kokainmissbrauchern die DA im dorsalen Striatum wesentlich erhöht haben und dass diese Erhöhungen mit Kokainverlangen zusammenhängen.^12- 13 Da das dorsale Striatum in das Gewohnheitslernen involviert ist, spiegelt dieser Zusammenhang wahrscheinlich die Stärkung der Gewohnheiten wider, wenn die chronische Abhängigkeit der Sucht fortschreitet. Dies legt nahe, dass eine neurobiologische Grundstörung in der Sucht eine DA-ausgelöste konditionierte Reaktion sein kann, die Gewohnheiten zur Folge hat, die zum zwanghaften Drogenkonsum führen. Es ist wahrscheinlich, dass diese konditionierten Reaktionen Anpassungen in kortikostriatalen glutamatergischen Pfaden widerspiegeln, die die DA-Freisetzung regulieren (in Vanderschuren und Everitt beschrieben)¹¹).

Eine herausfordernde Frage in der Neurobiologie des Drogenmissbrauchs ist, warum manche Menschen anfälliger für die Drogenabhängigkeit sind als andere. Imaging-Studien legen nahe, dass bereits vorhandene Unterschiede in DA-Schaltkreisen ein Mechanismus sein können, der der Variabilität in der Reaktion auf Drogenmissbrauch zugrunde liegt. Es wurde gezeigt, dass Baseline-Messungen von striatalen D2-DA-Rezeptoren bei nicht-addierten Probanden subjektive Reaktionen auf die verstärkenden Wirkungen einer intravenösen Methylphenidat-Behandlung vorhersagen; Personen, die die Erfahrung als angenehm empfanden, hatten im Vergleich zu denen, die Methylphenidat als unangenehm empfanden, wesentlich niedrigere D2-DA-Rezeptoren (Überblick in Volkow et al⁷). Dies legt nahe, dass die Beziehung zwischen DA-Pegeln und Verstärkungsreaktionen einer umgekehrten U-förmigen Kurve folgt: zu wenig ist nicht optimal für die Verstärkung, aber zu viel ist aversiv. Daher könnten hohe D2-DA-Rezeptor-Spiegel gegen die Selbstverabreichung von Medikamenten schützen. Unterstützt wurde dies durch präklinische Studien, die zeigten, dass die Hochregulierung der D2-DA-Rezeptoren im Nucleus accumbens die Alkoholaufnahme bei Tieren, die zuvor zur Selbstverabreichung von Alkohol trainiert waren, drastisch reduzierte¹⁴ und durch klinische Studien, die zeigten, dass Probanden, die trotz einer dichten Alkoholanamnese in der Familiengeschichte keine Alkoholiker waren, wesentlich höhere D2-DA-Rezeptoren im Striatum hatten als Personen ohne solche Familienanamnese.¹⁵ Je höher die D2 DA-Rezeptoren sind, desto höher ist der Metabolismus in den OFC und CG. Daher postulieren wir, dass hohe D2-DA-Rezeptoren vor Alkoholismus schützen können, indem sie die frontalen Schaltkreise modulieren, die an der Zugehörigkeit zur Salienz und der hemmenden Kontrolle beteiligt sind.

Imaging-Studien haben die Rolle der DA bei der Verstärkung der Wirkung von Drogenmissbrauch beim Menschen bestätigt und die traditionellen Ansichten über die Beteiligung von DA an der Drogensucht erweitert. Diese Ergebnisse deuten auf Multikomponentenstrategien zur Behandlung der Drogensucht hin, zu denen Strategien (1) gehören, die den Belohnungswert des Medikaments der Wahl senken und den Belohnungswert von nicht-medikamentösen Verstärkern erhöhen das Medikament einnehmen und (2) die frontale Hemm- und Exekutivkontrolle stärken (Tabelle 2).

Korrespondenz: Nora D. Volkow, Nationales Institut für Drogenmissbrauch, 6001 Executive Blvd, Raum 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([E-Mail geschützt] ).

Akzeptiert zur Veröffentlichung: Januar 17, 2007.

Autorenbeiträge:Studieren Sie Konzept und Design: Volkow. Erfassung von Daten: Volkow, Wang, Swanson und Telang. Analyse und Interpretation von Daten: Volkow, Fowler, Wang und Telang. Verfassen des Manuskripts: Volkow und Swanson. Kritische Überarbeitung des Manuskripts für wichtige intellektuelle Inhalte: Volkow, Fowler, Wang, Swanson und Telang. statistische Analyse: Volkow. Finanzierung erhalten: Volkow, Fowler und Wang. Administrative, technische und materielle Unterstützung: Volkow, Fowler, Wang und Telang. Studienaufsicht: Volkow, Wang und Telang.

Finanzielle Offenlegung: Keine gemeldet

Finanzierung / Unterstützung: Diese Studie wurde zum Teil durch das intramurale Programm des Nationalen Instituts für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus unterstützt. gewährt DA 06891, DA 09490, DA 06278 und AA 09481 von den National Institutes of Health; und das US-Energieministerium, Büro für biologische und Umweltforschung.