Dopamin steuert Ansatzvermeidung in der menschlichen Empfindungssuche (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 April 9. pii: pyv041. doi: 10.1093 / ijnp / pyv041.

Norbury A1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Husain M2.

Abstrakt

Hintergrund: Sensationssuche ist ein Merkmal, das einen wichtigen Anfälligkeitsfaktor für eine Vielzahl von Psychopathologien mit hohen sozialen Kosten darstellt. Es wird jedoch wenig über die Mechanismen verstanden, die der Motivation für intensive sensorische Erfahrungen zugrunde liegen, oder über deren neuropharmakologische Modulation beim Menschen.

Methoden: Hier untersuchen wir zuerst ein neues Paradigma, um die Suche nach Empfindungen beim Menschen zu untersuchen. Bei diesem Test wird geprüft, inwieweit die Teilnehmer einen intensiven taktilen Stimulus (milde elektrische Stimulation) orthogonal zur Leistung für eine einfache wirtschaftliche Entscheidungsaufgabe vermeiden oder selbst verwalten. Als nächstes untersuchen wir in einer anderen Gruppe von Teilnehmern, ob dieses Verhalten für die Manipulation von Dopamin-D2-Rezeptoren unter Verwendung eines Placebo-kontrollierten Doppelblind-Designs innerhalb der Testpersonen empfindlich ist.

Ergebnisse: In beiden Stichproben wählten Individuen mit einer höheren Sensibilitätsrate, die sich selbst berichteten, einen größeren Anteil an leichten Stimulationen, die mit der elektrischen Stimulation einhergingen, selbst wenn dies den Verlust des Geldgewinns zur Folge hatte. Die Analyse der Computermodelle ergab, dass Personen, die milde Stimulation-assoziierte Stimuli einen zusätzlichen positiven wirtschaftlichen Wert beigemessen haben, bei der Auswahl dieser Stimuli eine Beschleunigung der Reaktionen zeigten. Im Gegensatz dazu zeigten diejenigen, die einen negativen Wert zugewiesen hatten, verlangsamte Antworten. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der Einbeziehung von Low-Level-Prozessen zur Vermeidung von Angriffen. Darüber hinaus senkte der D2-Antagonist Haloperidol selektiv den zusätzlichen wirtschaftlichen Wert, der leicht stimulierungsassoziierten Stimuli bei Personen zugeordnet wurde, die unter normalen Bedingungen Ansprechen auf diese Stimuli zeigten (Verhaltenssucher mit hohem Empfinden).

Schlussfolgerungen: Diese Befunde liefern den ersten direkten Beweis dafür, dass sensationssuchendes Verhalten durch einen durch Dopamin modulierten Mechanismus zur Vermeidung von Zugriffen beim Menschen ausgelöst wird. Sie bieten einen Rahmen für die Untersuchung von Psychopathologien, für die extreme Sensationssuche einen Verwundbarkeitsfaktor darstellt.

Stichwort:

  • Sensationslust
  • Impulsivität
  • Dopamin
  • D2-Antagonist
  • Sucht

Einleitung

Sensationssuche ist ein Persönlichkeitsmerkmal, das sich mit der Motivation für „intensive, ungewöhnliche und unvorhersehbare“ Sinneserfahrungen befasst (Zuckerman, 1994) das eine wichtige und gut begriffliche individuelle Differenz darstellt (Roberti, 2004). Beteiligung an verschiedenen sensationssuchenden Aktivitäten (z. B. Erholungsdrogenkonsum, riskantes Fahren und sexuelles Verhalten) sowohl für Erwachsene als auch für Jugendliche (Carmody et al., 1985; King et al., 2012). Darüber hinaus weisen auf den Fragebogen bezogene Messgrößen der sensationssuchenden Persönlichkeit hohe Schätzwerte für die Erblichkeit auf (40 – 60%; Koopmans et al., 1995; Stoel et al., 2006) wobei die Rangordnungsunterschiede in den Bewertungen über die Zeit sehr stabil bleibenTerracciano et al., 2011).

Die Suche nach extremer Empfindung ist bei einer Vielzahl von Psychopathologien mit hohen sozialen Kosten einschließlich Substanz- und Spielsucht (Zuckerman, 1994; Roberti, 2004; Perry et al., 2011). Bei Personen mit Störungen des Substanzmissbrauchs ist ein höherer Sensitivitätssuchwert mit einem früheren Einstiegsalter, einer erhöhten Verwendung von Polysubstanz, stärkerer Funktionsstörung und einem insgesamt schlechteren Behandlungsergebnis verbunden (Ball et al., 1994; Staiger et al., 2007; Lackner et al., 2013). Die Identifizierung von Mechanismen, die dem menschlichen Empfindungsstreben zugrunde liegen, hat daher wahrscheinlich eine hohe klinische Relevanz.

Untersuchungen an Tiermodellen der Sensationssuche führten zu einer Variation der striatalen Dopaminfunktion, insbesondere bei D2-Typen (D2 / D3 / D4) -Dopaminrezeptoren, bei der Vermittlung individueller Präferenzen für neuartige oder sensorisch stimulierende Wahlmöglichkeiten (Bardo et al., 1996; Blanchard et al., 2009; Shinet al., 2010). Da die Wirksamkeit der striatalen dopaminergen Übertragung an der Vitalität des Ansatzes als Reaktion auf auffällige Reize beteiligt ist (Ikemoto, 2007; Robbins und Everitt, 2007), wird in einem theoretischen Bericht vorgeschlagen, dass die Basis für individuelle Unterschiede bei der Suche nach Empfindungen in der differenziellen Aktivierung dopaminerger Ansatz-Entzugsmechanismen als Reaktion auf neuartige und intensive Reize (Zuckerman, 1990).

In Übereinstimmung mit dieser Ansicht haben genetische und PET-Beweise Funktionsunterschiede bei Rezeptoren vom D2-Typ bei den individuellen Unterschieden im menschlichen Empfindungssuchen (z. B. Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Entscheidend ist jedoch, dass das Fehlen von Verhaltensparadigmen, die denen in der präklinischen Literatur entsprechen, bedeutete, dass die Annäherungsvermeidungshypothese nicht direkt beim Menschen getestet werden konnte. Ein solcher Ansatz hat sich in Bezug auf andere Aspekte der Impulsivität bisher als sehr fruchtbar erwiesen (Winstanley, 2011; Jupp und Dalley, 2014).

Hier testeten wir zunächst eine neuartige instrumentelle Aufgabe des menschlichen sensationssuchenden Verhaltens, bei der eine leichte (aber nicht schmerzhafte) elektrische Stimulation (MES) während der Ausführung einer wirtschaftlichen Entscheidungsaufgabe selbst verabreicht werden sollte. Diese Aufgabe wurde so konzipiert, dass sie einem kürzlich für Nagetiere entwickelten operanten sensationssuchenden Paradigma (Olsen und Winder, 2009). Als nächstes untersuchten wir ein Design innerhalb der Probanden, um die Auswirkungen des D2-Dopaminrezeptor-Antagonisten Haloperidol auf die Aufgabenleistung in einer anderen Probe von gesunden Freiwilligen zu untersuchen. Wir haben vorausgesagt, dass: (1) Individuen, die über eine ausgeprägte Sensitivitätssuche nach Merkmalen verfügen, der Möglichkeit, einen solchen "intensiven und ungewöhnlichen" Sinnesreiz zu erleben, einen positiven wirtschaftlichen Wert einräumen. (2) Diese Präferenz würde sich in einer annäherungsähnlichen, beschleunigten relativen Antwortzeit für diese Reize widerspiegeln; und (3) würde ein solches "Verhaltenssensibilitätssuchen" durch Antagonismus bei D2-Rezeptoren gestört werden, abhängig von der Basisempfindlichkeitszielsucht (Norbury et al., 2013).

Studiere 1

Methoden

Teilnehmer

45 gesunde Teilnehmer (28 weiblich), Durchschnittsalter 24.3 (SD 3.55), wurden über Internetwerbung eingestellt (weitere demografische Informationen siehe Tabelle 1). Diese Stichprobengröße wurde so gewählt, dass wir eine moderate Stärke zwischen der Aufgabenleistung und dem selbst berichteten sensationssuchenden Merkmal erkennen können, basierend auf früheren Befunden, dass die Korrelationen zwischen Verhaltens- und Fragebogenmaßen anderer Facetten impulsiven Verhaltens in ihrer Stärke gering sind ( Korrelationskoeffizienten bis 0.40, zB Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). Eine a-priori-Leistungsberechnung bestimmte, dass eine Abtastgröße von 44 erforderlich wäre, um einen Korrelationskoeffizienten von 0.40 bei einer herkömmlichen Leistung von 80% und Alpha von 0.05 zu ermitteln. Die Ausschlusskriterien bestanden aus jeglichen aktuellen oder vergangenen neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen oder Kopfverletzungen. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung und die Studie wurde vom Ethics Committee des University College London genehmigt.

Tabelle 1. 

Demografische Informationen für Teilnehmer

 Studiere 1Studiere 2
n (weiblich)45 (28)28 (0)
Alter Jahre)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
Schuljahre16.1 (3.1) -
Raven 12-APM-Score -9.1 (2.5)
SSS-VR Gesamtpunktzahl (Bereich)261 (46) (162-352) -
UPPS SS Score (Bereich) -23.2 (5.8) (18-47)
Alkohol (Getränke pro Woche)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Tabak (Zigaretten pro Woche)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Anderer Drogenkonsum (n)
 Andere3018
 Marihuana (je)85
 Marihuana (regelmäßig)51
 Verwendung von Stimulanzien (je)24
Spielverhalten (n)
 Nie3917
 Mehrmals im Jahr53
 Mehrmals im Monat17
 Wöchentlich oder länger01

  • Abkürzungen: Raven's 12-APM = Raven's Advanced Progressive Matrices nonverbaler IQ-Test (12-Item-Version); SSS-VR, Sensation-Seeking-Scale-Version V (überarbeitet); UPPS SS, UPPS-Impulsskala Sensationssuchender Subskalenwert.

  • Andere demographische Bewertungen beziehen sich auf das Verhalten der letzten 12-Monate. Wenn nicht anders angegeben, stellen die Zahlen den Mittelwert (SD) für jede Gruppe dar.

Sensationssuchende Aufgabe

Die Teilnehmer absolvierten eine neuartige sensationssuchende Aufgabe, um den genauen wirtschaftlichen Wert (positiv oder negativ) zu ermitteln, den sie der Gelegenheit zugewiesen hatten, einen „intensiven“ Sinnesreiz (MES) zu erhalten. Im ersten Teil der Aufgabe (Akquisitionsphase) lernten sie einfach die Punktwerte, die mit verschiedenen abstrakten visuellen Reizen (konditionierten Stimuli [CSs]) assoziiert sind. Acht verschiedene Fraktale wurden als CSs verwendet, von denen 2 jedem der möglichen 4-Punktwerte (25-, 50-, 75- oder 100-Punkte) zugewiesen wurde. In jeder Studie wurden Fraktale als Paare dargestellt, die darauf beschränkt waren, entweder benachbarte Stimuli oder Stimuli mit gleichem Punktwert zu enthalten, was zu verschiedenen 10-Testtypen führte (Figure 1).

Abbildung 1. 

Sensationssuchende Aufgabe. Im ersten Teil der Aufgabe (Erwerbsphase) wurde den Teilnehmern eine Reihe von Zwangsentscheidungen zwischen abstrakten Fraktalpaaren präsentiert. Es gab 8-unterschiedliche fraktale Stimuli (konditionierte Stimuli [CSs]), wobei 2-verschiedenen CSs unterschiedliche mögliche 4-Punktwerte zugewiesen wurden (25-, 50-, 75- oder 100-Punkte; mit dieser Wahlmöglichkeit wurde ein bestimmtes Fraktal für jeden Teilnehmer randomisiert dargestellt). Wahlpaare waren darauf beschränkt, entweder aus benachbarten Stimuli mit gleichem Punktwert zu bestehen, was 10-Versuchstypen ergab. Die Erwerbsphase der Aufgabe wurde für ein Minimum an 80-Versuchen fortgesetzt, bis die Teilnehmer ein Leistungskriterium erreichten, nämlich ≥80% höhere Punktewertoptionen während der letzten 10-Versuche, bei denen eine höhere Punktewertauswahl möglich war. Nach Abschluss dieser Lernphase gelangten die Teilnehmer zum zweiten Teil der Aufgabe (Testphase). Für die Testphase wurden die Teilnehmer angewiesen, dass alle Stimuli mit dem gleichen Punktewert wie zuvor verbunden waren, dass jedoch einige der Stimuli nun mit der Wahrscheinlichkeit verbunden waren, einen leichten elektrischen Stimulus (MES) an ihrer nicht-dominanten Hand zu erhalten (die Stärke der MES wurde vor Beginn der Aufgabe individuell kalibriert, um "stimulierend, aber nicht schmerzhaft" zu sein. Insbesondere wurde die Hälfte der Stimuli als CS + s (Chance von MES) und die andere Hälfte von CS-s (keine Chance von MES) so bezeichnet, dass die Versuche in 1 von 3-Typen fielen: diejenigen, in denen der CS + war Die Option mit den niedrigeren Punkten, die, bei denen der CS + die höhere Option war, und vor allem die, bei denen der CS + - und der CS-Stimulus den gleichen Punktewert hatten. Um die Auffälligkeit des taktilen Stimulus zu erhöhen, war der Empfang der elektrischen Stimulation sowohl hinsichtlich des Auftretens als auch des Zeitpunkts wahrscheinlich. Die Wahrscheinlichkeit für den Erhalt der MES-gegebenen Auswahl eines CS + -Stimulus war 0.75, wobei der Beginn des MES zufällig während eines 2500-ms-Interstimulusintervalls (ISI) auftrat, während dessen den Teilnehmern ein leerer Bildschirm angezeigt wurde.

Die Akquisitionsphase wurde für ein Minimum an 80-Studien fortgesetzt, bis die Teilnehmer ein Leistungskriterium erreichten (Auswahl des Fraktals, das mit dem höheren Punktewert bei 80% oder mehr der Studien, bei denen dies möglich war, in den letzten zehn Studien ausgewählt wurde). Nach Abschluss dieser Lernphase gelangten die Teilnehmer zum zweiten Teil der Aufgabe (Testphase).

In der Testphase war die Hälfte der Wahlreize zusätzlich mit der Chance verbunden, ein nicht schmerzhaftes MES an der Hand zu erhalten. Diese Fraktale werden fortan als CS + s bezeichnet (für vollständige Details siehe Figure 1). Die anderen Fraktale waren nicht mit elektrischer Stimulation verbunden und werden daher als CS- bezeichnet. Für jeden Punktewert wurde eines der zugehörigen Fraktale zu CS + (Chance von MES), während das andere CS war (keine Chance für MES). Dies ergab 3-Testtypen: diejenigen, bei denen CS + die niedrigere Punktoption war, diejenigen, bei denen CS + die höhere Punktoption war, und vor allem diejenigen, bei denen die CS + - und CS-Stimuli den gleichen Punktewert hatten.

Die Teilnehmer nahmen daher weiterhin die Wahl zwischen Fraktalpaaren vor, mit dem einzigen Unterschied, dass nun die Hälfte der Wahlmöglichkeiten mit der Chance verbunden war, das MES zu erhalten, insbesondere in Versuchen, bei denen beide Fraktale den gleichen Punktewert hatten. Die experimentelle Schlüsselfrage war, ob die Entscheidungen einiger Teilnehmer bei der Auswahl der CS + -Stimuli voreingenommen sein würden, wenn sie dem CS-Wert gleich viel oder sogar weniger wert waren. Der Grad der Voreingenommenheit bei der Entscheidung der Teilnehmer gegenüber CS + -Stimuli in Bezug auf den relativen Punktewert der CS + -Option ermöglichte somit eine genaue Berechnung des wirtschaftlichen Werts (positiv oder negativ), den jeder Teilnehmer der Gelegenheit zugewiesen hatte, um den Zusatz zu erhalten intensiver sensorischer Reiz (siehe Analyse der Computermodelle).

Die Teilnehmer beendeten 100-Testphasenversuche (10 pro Studientyp) und sagten, dass sie am Ende einen Geldbonus erhalten würden, der von der Gesamtzahl der gesammelten Punkte abhänge. Um die Bedeutung des taktilen Stimulus zu erhöhen, war der Erhalt von MES sowohl hinsichtlich des Auftretens als auch des Zeitpunkts probabilistisch. Die Wahrscheinlichkeit des Empfangens des MES bei gegebener Auswahl eines CS + -Stimulus war 0.75, wobei der Beginn des MES zufällig während eines 2500-ms-Interstimulusintervalls auftrat.

Bevor die Aufgabe initiiert wurde, bewerteten die Teilnehmer ihre Präferenz für jedes der Fraktale, die im Paradigma auf einer computergestützten visuellen Analogskala (VAS) verwendet werden sollen (von „Gefällt mir“ bis „Abneigung“). Diese Maßnahme wurde nach Abschluss der Erfassungsphase (dh nachdem der mit jedem CS verbundene Punktwert erlernt wurde) ein zweites Mal und am Ende des Experiments (dh nach Einführung der MESs) ein drittes Mal wiederholt. Einzelheiten zu den Apparat- und Stimulationsparametern, die zur Lieferung des MES verwendet werden, finden Sie unter Zusatzinformationen.

Design

Nach Einwilligungs- und Aufgabenanweisungen wurde die Amplitude der elektrischen Stimulation für jeden Teilnehmer individuell über ein standardisiertes Aufarbeitungsverfahren kalibriert. Im Einzelnen erhielten die Teilnehmer eine Reihe einzelner Stimulationsimpulse, die bei einer sehr geringen Amplitude (0.5 mA; im Allgemeinen von den Teilnehmern als nur gerade nachweisbar angegeben) beginnend und allmählich an Stromstärke zunahmen, bis die Stimulation als 6 aus 10 an einem VAS eingestuft wurde von 0 (nur nachweisbar) bis 10 (schmerzhaft oder unangenehm), einem Level, auf dem die Teilnehmer eine Beschreibung des Gefühls als "anregend, aber nicht schmerzhaft" befürworteten. Dieses Verfahren wurde für jeden Teilnehmer zweimal wiederholt, um die Konsistenz zu gewährleisten.

Die Teilnehmer führten auch mehrere Selbstberichterstellungsmaßnahmen durch: eine überarbeitete Maßnahme der Version V der Sensation-Seeking-Skala (Zuckerman, 1994; Gray und Wilson, 2007); ein Maß für den hedonischen Ton, die Snaith-Hamilton-Anhedonia-Skala (Snaith et al., 1995); und die Merkmalsskala des State-Trait-Angstinventars (Spielberger et al., 1970). Die letzteren 2-Kennzahlen wurden eingeschlossen, um die Möglichkeit zu prüfen, dass individuelle Unterschiede in der MES-Präferenz in Zusammenhang mit der Angstzustände oder dem aktuellen Status (an) einer Hedonie stehen können, anstatt von einer sensationssuchenden Persönlichkeit per se getrieben zu werden. Es wurden auch demografische Informationen zu Bildungsjahren, Zigaretten- und Alkoholkonsum, Drogenkonsum zu Erholungszwecken sowie zur Häufigkeit des Engagements bei Glücksspielaktivitäten gesammelt.

Computational Modeling Analysis

Für die Testphasendaten wurde angenommen, dass eine Wahl zwischen 2 CSs, A und B (wobei A die CS + -Stimuli und B die CS- ist) folgendermaßen dargestellt werden kann:

VA= RA+ θ
VB= RB,

wo RX ist der Punktwert des Stimulus X, θ ist der zusätzliche Wert (in Punkten), der der Gelegenheit zugewiesen wird, den MES (positiv oder negativ) zu erhalten, und VX repräsentiert den Gesamtwert jeder Option.

Dieses Modell wurde dann für alle Teilnehmer über eine Sigmoidal-Choice-Funktion (Softmax) in alle Testphasenauswahldaten eingefügt:

P(wählen A) = 1 / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Die Werte der freien Parameter θ und β (der Softmax-Temperaturparameter, ein Maß für die Wahl der Stochastizität) wurden mit Hilfe der logarithmischen Wahrscheinlichkeitsmaximierung an die Daten angepasst.

Die Ergebnisse

Individuelle Unterschiede in der Präferenz für zusätzliche intensive sensorische Stimulation

Insgesamt wählten die Teilnehmer den MES-assoziierten Stimulus (CS +) für 20.4% (SD 17.6) der Studien, bei denen diese die Option mit den niedrigeren Punkten darstellten, 68.9% (24.8) der Studien, bei denen sie die Option mit den höheren Punkten waren, und 45.2% ( 19.9) von Studien, bei denen CS + - und CS-Stimuli im Punktewert gleich waren. Es gab einen signifikanten Effekt des Studientyps auf die proportionale Wahl der CS + -Stimuli (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t Tests haben gezeigt, dass die Teilnehmer insgesamt die CS + -Option signifikant seltener in Tests mit niedrigerer Punktzahl als Equal-Point-Studien und signifikant häufiger in Studien mit höherer Punktzahl als Equal-Point-Studien gewählt haben (t 44=-11.997, P<.001; t 44=-8.102, P<.001).

Wichtig ist, dass die Präferenz für die MES-assoziierte Option bei Studien, bei denen die CS + - und CS-Optionen einen gleichen Punktewert hatten, sehr unterschiedlich war. Die mittlere proportionale Wahl der CS + -Stimuli reichte von 7.5% bis 92.5% (Abbildung 2A; relativer CS + -Wert von 0). Eine Schätzung einer signifikant voreingenommenen Wahl bei diesen Versuchen kann durch Abtasten der Binomialverteilung getroffen werden; Bei 40-Versuchen und einem Alpha von 0.05 liegt dieser Schwellenwert bei 26 / 40 (0.65) für eine signifikant hohe Auswahl und 13 / 40 (0.35) für eine erheblich geringe Auswahl. Basierend auf diesen Schwellenwerten wählten 8 / 45 (oder 18%) der Teilnehmer einen signifikant hohen Anteil an CS + -Stimuli, dh sie suchten signifikant nach MES, und 13 / 45 (29%) der Teilnehmer vermied die CS + -Optionen signifikant.

Abbildung 2. 

Interindividuelle Variation der Aufgabenleistung. (A) Individuelle psychometrische Funktionen für die Wahrscheinlichkeit der Wahl der Option für eine schwache elektrische Stimulation (MES; CS + oder MES-assoziiert) in Abhängigkeit von ihrem relativen Punktewert (Geldwert), der für jeden Teilnehmer aus Auswahldaten für alle Studientypen generiert wird (schwarze Kreise zeigen tatsächliche Werte an) angemessene Wahl für jeden Versuchstyp). Die Links / Rechts-Übersetzung jeder Funktion stellt den Einfluss des MES-Werts (oder θ) auf die Wahl dar, wobei der Gradient der Funktion durch den Softmax-Temperaturparameter β (ein Maß für die Stochastizität der Wahl der Teilnehmer) bestimmt wird. Eine Verschiebung der Funktion nach links zeigt die positive Auswirkung einer intensiven taktilen Stimulation auf die Wahl, d. H. Eine größere Auswahl an MES-Optionen, als dies bei einer punktbasierten Auswahl allein zu erwarten wäre. (B) Der Wert, den eine Person der Gelegenheit zum Empfangen des MES (θ) zugewiesen hat, prognostizierte stark ihren Unterschied in den Reaktionszeiten der Wahl (RTs) zu CS + vs. CS- Stimuli (mittlere RTCS + - mittlere RTCS-; r =-0.690, P<.001). Die Möglichkeit für eine zusätzliche sensorische Stimulation verlangsamte die Wahl dieser Optionen bei Teilnehmern, für die sie aversiv war (niedrige proportionale Wahl des CS +; Quadrant unten rechts), beschleunigte jedoch die Auswahl bei Teilnehmern, für die sie appetitlich war (hohe Wahl des CS +; oben) linker Quadrant, orangefarbene Schattierung). Schwarze gestrichelte Linien zeigen 95% -Konfidenzintervalle an. n = 45.

Eine konstant hohe Auswahl an MES-assoziierten Stimuli wurde in einer Teilmenge von Teilnehmern sogar bei Studientypen beobachtet, bei denen CS + die Option mit dem niedrigeren Punktwert war, d. H.Abbildung 2A, relativer CS + -Wert von 25).

Um zu testen, ob die Wahl der MES-assoziierten Stimuli durch die Teilnehmer im Verlauf der Aufgabe signifikant variiert wurde (dh, ob sich die Präferenz mit abnehmender Stimulus-Neuheit geändert hat), wurden Testphasen-Studien in 4-Abschnitte eingeteilt. Eine ANOVA mit wiederholten Messungen mit dem Zeitfaktor innerhalb der Subjekte (4-Spiegel) ergab keinen Hinweis auf einen Haupteffekt von time-on-task auf die proportionale Wahl der CS + -Stimuli über alle Subjekte hinweg (p> .1). Die Gesamtauswahl der CS + -Stimuli hing auch nicht mit der Anzahl der Versuche zusammen, die durchgeführt wurden, um die Kriteriumsleistung oder den Anteil der richtigen Antworten zu erreichen (höhere Punktwertauswahl bei Versuchen, wo dies möglich war), während der Akquisitionsphase (P> .1), was darauf hindeutet, dass die Präferenz für MES-assoziierte Stimuli nicht mit dem Lernen der Punktwerte während des ersten Teils der Aufgabe verbunden war. Die MES-Präferenz hing auch nicht mit der Stromamplitude zusammen (P> .1).

Die Analyse der computergestützten Modellierung, die den Wert (in Punkten) beschreibt, den die Teilnehmer der MES (θ) -Eigenschaft zugewiesen haben, lieferte einen guten Überblick über die Aufgabenleistung (Details siehe Zusatzinformationen). Abbildung 2B zeigt einzelne psychometrische Kurven für die Wahrscheinlichkeit der Wahl der MES-assoziierten Option (CS +) in Abhängigkeit von ihrem relativen Punktewert (Geldwert), der durch Anpassung des Modells an die Auswahldaten für alle Studientypen für jeden Teilnehmer erzeugt wird.

Beziehung zwischen dem wirtschaftlichen Wert, der der Chance zum Erhalt intensiver sensorischer Stimulation und der Reaktionszeit für MES zugeordnet wird, gegenüber nicht mit MES assoziierten Stimuli

Einzelne θ-Werte waren stark negativ korreliert mit der Differenz der Wahlreaktionszeit (RT) für CS + vs. CS- Stimuli (r=-0.690, P<.001) (Abbildung 2B). Teilnehmer, die einen größeren Anteil an MES-assoziierten Stimuli wählten, konnten diese Stimuli schneller auswählen (was auf einen konditionierten Ansatz schließen lässt). Im Gegensatz dazu wählten die Teilnehmer, die tendenziell CS + -Stimuli meiden, ihre Auswahl langsamer (was auf eine bedingte Unterdrückung schließen lässt) (Pearce, 1997). Dies war kein Time-on-Task-Effekt (z. B. aufgrund einer Tendenz, sowohl die mittlere RT als auch die Wahl des CS + im Verlauf der Task zu verringern), da diese Beziehung bei der Betrachtung von Studien nur aus der zweiten Hälfte des Projekts stark signifikant blieb die Testphase (erste Hälfte der Studien) r= -0.692, zweite Hälfte der Versuche r= -0.625, beide P<.001).

Beziehung zwischen Aufgabenerfüllung und Selbstreporting-Maßnahmen

Die individuellen θ-Werte waren signifikant positiv mit dem selbstberichteten Ergebnis der sensationssuchenden Beziehung verbunden, so dass Teilnehmer, die berichteten, dass die sensationssuchenden Eigenschaften für ein höheres Merkmal angegeben wurden, der Möglichkeit, das MES zu erhalten (r= 0.325, P= .043) (Abbildung 3A).

Abbildung 3. 

Beziehung zwischen Aufgabenerfüllung und Selbstberichterstellungsmaßnahmen. (A) Der gesamte selbstberichtete Sensationssuchwert war signifikant positiv im Verhältnis zu den Werteteilnehmern, die der Gelegenheit zugewiesen wurden, eine milde elektrische Stimulation (MES) zu erhalten (r= 0.325, P<.05). (B) Es bestand eine positive Beziehung zwischen dem Wert, der dem Empfang der intensiven sensorischen Stimulation (θ) zugewiesen wurde, und der mittleren Änderung der "Gefällt-Bewertung" von MES-assoziierten (CS +) - Stimuli der visuellen Analogskala (VAS) nach Einführung der zusätzlichen elektrischen Stimulation (r= 0.368, P<.05). Gestrichelte Linien zeigen 95% -Konfidenzintervalle an. n = 45.

Der Theta - Wert stand in keiner Beziehung zu den Merkmalen Angst, selbst gemeldeter hedonischer Tonus, aktueller Amplitude oder jahrelanger Ausbildung (alle) P> .1). Nichtparametrische Tests wurden verwendet, um die Aufgabenleistung mit dem selbst berichteten Alkohol- und Tabakkonsum in Beziehung zu setzen, da diese Daten im Wesentlichen positiv verzerrt waren. Median-Tests mit unabhängigen Stichproben ergaben, dass Personen, die der Möglichkeit, das MES zu erhalten, einen positiven Wert zugewiesen hatten (dh θ> 0, n = 17), signifikant mehr Zigaretten pro Woche rauchten (Fisher's) P= .006) und zeigte einen nicht signifikanten Trend zum Konsum von mehr alkoholischen Getränken pro Woche (P= 098) als Personen, die dazu neigten, das MES zu meiden (dh θ <0, n = 28) (mittlere Zigaretten pro Woche 6.7 ± 10.4 gegenüber 2.5 ± 9.9; mittlere Getränke pro Woche 4.2 ± 3.9 gegenüber 3.4 ± 4.9). Es gab keinen signifikanten Unterschied im mittleren θ-Wert zwischen Personen, die in den letzten 15 Monaten keinen anderen Freizeitsubstanzkonsum als Alkohol oder Tabak gemeldet hatten (unabhängige Proben) t Test P> .1) (Tabelle 1). Es gab keinen Unterschied im mittleren θ-Wert zwischen männlichen und weiblichen Teilnehmern (unabhängige Stichproben) t Test P> .1).

Der MES-Wert (θ) war auch signifikant positiv mit der mittleren Änderung der VAS-Bewertung für CS + -Stimuli nach Einführung des MES (dh zwischen den Bewertungssitzungen 2 und 3; r= 0.368, P=.013) (Abbildung 3B). Teilnehmer, die positive MES-Werte zugewiesen hatten, neigten dazu, ihre Vorlieben für MES-assoziierte Stimuli zu bewerten, während Teilnehmer mit negativen Werten dazu neigten, ihre Bewertungen zu senken.

Die Werte der Stochastizität der Modellparameterindizierungsauswahl (β; ein Maß dafür, wie stark die Wahl der Teilnehmer durch den Wertunterschied zwischen den 2-Optionen beeinflusst wurde) standen in keinem Zusammenhang mit den selbstberichteten sensationssuchenden Eigenschaften und den θ-Werten (P> .1), was darauf hindeutet, dass Personen mit höherer Sensationssucht oder MES-Suche in ihrem Wahlverhalten nicht weniger wertorientiert waren als ihre Kollegen mit niedrigerer Sensationssucht.

Studiere 2

Methoden

Teilnehmer

Teilnehmer waren gesunde 30-Männer, Durchschnittsalter 22.3 (SD 2.74) (Tabelle 1). Potentielle Auswirkungen von Haloperidol bei weiblichen Freiwilligen, die schwanger sein könnten, schloss die Verwendung des Medikaments bei Frauen in dieser Studie aus. Die Probengröße (n = 30) basierte auf der Stärke der Beziehung von MES-Wert / RT-Effekt, die wir in Studie 1 beobachteten. Es wurde berechnet, dass eine Stichprobe von 29-Teilnehmern es uns ermöglichen sollte, eine tatsächliche Effektgröße von zu replizieren (und etwaige Auswirkungen von Haloperidol darauf zu erkennen) r= 0.50 bei einer Leistung von 80% und einem Alpha von 0.05. Die Ausschlusskriterien bestanden aus einer aktuellen schweren Erkrankung, einem aktuellen oder historischen Vorfall einer psychiatrischen Erkrankung und / oder einer Kopfverletzung in der Vorgeschichte. Alle Probanden gaben schriftlich ihr Einverständnis und die Studie wurde vom Ethics Committee des University College London genehmigt.

Design

Die Studie wurde nach einem blinden, placebokontrollierten Design innerhalb der Probanden durchgeführt. In der ersten Sitzung gaben die Teilnehmer eine informierte Einwilligung ab und führten die sensationssuchende Aufgabe aus, um die Auswirkungen der Auswirkungen auf die Leistung während der folgenden 2-Sitzungen (unter Placebo oder Arzneimittel) zu reduzieren. Dann füllten sie den UPPS-Fragebogen zur Impulsivität aus (Whiteside und Lynam, 2001), die Subskalen von sensationssuchenden und von 3 aus anderen Faktorenanalyse abgeleiteten Impulsivitätsfacetten aufweist. Diese Maßnahme wurde gewählt, um die Selektivität der Beziehung zwischen der Aufgabenleistung und der Suche nach Empfindungen im Vergleich zu anderen Arten von Impulsivität zu bewerten. Die sensationssuchende Subskala der UPPS wird vorwiegend von Elementen der SSS-V abgeleitet und ist daher bei den 2-Messungen sehr hoch (Whiteside und Lynam, 2001). Es wurde auch ein standardisiertes, nonverbales Maß für die geistige Leistungsfähigkeit verabreicht (Raven's 12-Element Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010).

In der zweiten und dritten Sitzung trafen die Teilnehmer morgens ein und erhielten entweder 2.5mg Haloperidol oder ein Placebo (Medikament und Placebo waren nicht unterscheidbar). Eine Dosis von 2.5mg Haloperidol wurde ausgewählt, um höher zu sein als in einer früheren Studie, in der inkonsistente Arzneimittelwirkungen beobachtet wurden (2mg; Frank und O'Reilly, 2006), aber weniger als in anderen Verhaltensstudien, bei denen signifikante negative Auswirkungen von Haloperidol auf die Stimmung oder den Affekt festgestellt wurden (3mg; Zack und Poulos, 2007; Liem-Moolenaar et al., 2010). Der Test begann 2.5 Stunden nach Einnahme der Tablette, um die Plasmakonzentration des Arzneimittels auf die maximale Konzentration zu bringen (Midha et al., 1989; Nordström et al., 1992).

Nach dieser Aufnahmedauer absolvierten die Teilnehmer VAS-Messungen der Stimmung, des Einflusses, der möglichen körperlichen Nebenwirkungen und der Kenntnis der Medikamenten- / Placebo-Manipulation. Das Suchtforschungszentrum Bestandsaufnahme psychoaktiver Arzneimittelwirkungen (ARCI; Martin et al., 1971) wurde ebenfalls verabreicht, da bisher gezeigt wurde, dass dieses für Haloperidol empfindlich ist (Ramaekers et al., 1999). Die Teilnehmer absolvierten außerdem 1 von 2-äquivalenten Formularen des Buchstabenziffern-Substitutionstests (LDST; van der Elst et al., 2006), ein einfacher Bleistift-und-Papier-Test der allgemeinen psychomotorischen und kognitiven Leistungsfähigkeit. Die arterielle Herzfrequenz und der Blutdruck wurden vor und nach der Verabreichung des Arzneimittels überwacht.

Die sensationssuchende Aufgabe war wie für Studie 1 beschrieben. Für diese Studie absolvierten die Teilnehmer am Ende der Aufgabe eine zusätzliche Reihe von VAS-Ratings, um das Lernen von CS + / CS- (MES-assoziierten vs. Nicht-MES-assoziierten) Kontingenzen zu testen. Bei jedem CS bewerteten die Teilnehmer, wie stark sie davon überzeugt waren, dass die Wahl des Stimulus mit der Wahrscheinlichkeit einer elektrischen Stimulation in Verbindung gebracht wurde („keine Chance eines Schocks“ oder „Chance eines Schocks“). Das individualisierte Aufarbeitungsverfahren wurde bei jeder Sitzung wiederholt, um sicherzustellen, dass die subjektive Intensität (im Gegensatz zur tatsächlichen Stromamplitude) zwischen den Sitzungen angepasst wurde. Die Reihenfolge der Arzneimittel / Placebos wurde zwischen den Probanden ausgeglichen, wobei zwischen den 1-Testsitzungen mindestens eine 2-Woche-Waschdauer lag (die durchschnittliche Zeit zwischen den Besuchen betrug 18-Tage).

Analyse

Die Analyse der computergestützten Modellierung der sensationssuchenden Aufgabe erfolgte wie für Studie 1 beschrieben. Eine ANOVA mit wiederholten Messungen mit dem In-Subjekt-Faktor des Arzneimittels (Haloperidol vs. Placebo) und der Zwischensubjekt-Faktor der Medikamentenordnung (erste vs. zweite Testsitzung) wurde verwendet, um die wichtigsten abhängigen Variablen aus den Testsitzungsdaten zu analysieren. Im Einzelnen waren dies die vom Teilnehmer bestimmte Stromamplitude, Modellierungsparameter, die den MES-Wert (θ) und die Wahlstochastizität (β), die mittlere Wahl-RT und den individuellen RT-Effekt (mittlere RT) beschreibenCS + - mittlere RTCS-). Alle gemeldeten einfachen Effektanalysen erfolgen über einen paarweisen Vergleich mit der Bonferroni-Anpassung für mehrere Vergleiche.

Messungen der allgemeinen und subjektiven Arzneimittelwirkungen (VAS, ARCI, LDST-Scores und kardiovaskuläre Messungen) wurden zwischen den Testsitzungen mittels gepaarter Stichprobe verglichen t Tests. Ein Teilnehmer konnte an einer abschließenden Testsitzung nicht teilnehmen und seine Daten wurden daher von der Analyse ausgeschlossen. Ein anderer Teilnehmer erreichte in beiden Testsitzungen in der Erfassungsphase der Aufgabe nicht die Leistung auf Kriteriumsebene. Daher wurden seine Daten ebenfalls ausgeschlossen, sodass ein endgültiges n von 28 erhalten wurde.

Alle statistischen Analysen wurden in SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY) durchgeführt, mit Ausnahme der Berechnungsmodellierungsanalyse, die in Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA) implementiert wurde.

ERGEBNISSE

Baseline-abhängige Auswirkungen von Haloperidol auf die Verhaltenssensation

Die Hauptergebnisse der Studie 1 wurden in den Baseline-Sitzungsdaten unserer zweiten Stichprobe von Teilnehmern repliziert (signifikante Beziehungen in den erwarteten Richtungen zwischen den θ-Werten und sowohl dem individuellen RT-Effekt als auch dem selbst gemeldeten Sensationssuchen) (Ergänzende Abbildung 1). Eine Konkordanzanalyse zwischen Daten aus Baseline - und Placebo - Sitzungen zeigte ebenfalls eine gute bis gute Zuverlässigkeit der Schätzungen des θ - Werts über die Sitzungen hinweg (siehe Zusatzinformationen), um die Gültigkeit unserer Verwendung eines Designs mit wiederholten Maßnahmen zu unterstützen.

Bei der Betrachtung der Daten aus den 2-Tests (Medikament / Plazebo) wählten die Teilnehmer den Schock-assoziierten Stimulus (CS +) insgesamt signifikant häufiger bei höheren Punkten als bei gleichwertigen Studien und bei beiden im Vergleich zu niedrigeren Punkten bei beiden Placebos und Drogensitzungen (Hauptwirkung des Studientyps; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; Unterschied zwischen den Typen alle P<.001; Die mittlere (± SD) Wahl bei Placebo war für diese Versuchstypen 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 bzw. 0.126 ± 0.13, während sie bei Haloperidol 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 und 0.158 ± 0.15 war.

Es gab keine signifikanten Gesamteffekte der Haloperidol - Behandlung auf die Stromamplitude, den Punktewert, der dem MES (θ), der Wahl - Stochastizität (β), der mittleren RT oder der relativen RT für MES im Vergleich zu nicht - MES - assoziierten Stimuli zugeordnet wurde P> .1). Die Arzneimittelreihenfolge (aktive Vorbereitung in der ersten und zweiten Testsitzung) war für keine der abhängigen Variablen ein signifikanter Faktor zwischen den Probanden (P> .1), und es gab keine Wechselwirkung zwischen Arzneimittel und Arzneimittelreihenfolge (P> .1). Daher wurde die Arzneimittelreihenfolge für nachfolgende Analysen aus dem Modell gestrichen, um die Empfindlichkeit zu maximieren.

Die in Studie 1 beobachtete starke Beziehung zwischen den Punktwertteilnehmern, die dem Erhalt des MES und der relativen Auswahl der RT für MES-assoziierte gegenüber nicht-MES-assoziierten Stimuli zugeordnet wurden, wurde in der zweiten Probe unter Placebo-Bedingungen repliziert (r=-0.602, P=.001), aber interessanterweise nicht unter Haloperidol (r=-0.199, P> .1) (Abbildung 4A).

Abbildung 4. 

Auswirkungen von Haloperidol auf den Wert einer intensiven sensorischen Stimulation. (A) In einer zweiten Stichprobe von gesunden Freiwilligen war der Wert, der einer intensiven sensorischen Stimulation (milde elektrische Stimulation [MES]) zugewiesen wurde, signifikant mit der relativen Wahlreaktionszeit (RT) für MES im Vergleich zu nicht-MES-assoziierten Stimuli unter Placebo (r=-0.602, P=.001), jedoch nicht unter Haloperidol (P> .1; signifikante Abnahme des Regressionskoeffizienten, P<.05). Gestrichelte Linien zeigen 95% -Konfidenzintervalle an. (B) Wenn die Probanden in Personen eingeteilt wurden, die sich näherten (zeigten beschleunigte relative RTs in Richtung n = 8) und diejenigen, die gemieden wurden (langsame relative RTs in Richtung n = 20 zeigten), bestand die Möglichkeit für die intensive sensorische Stimulation unter Placebo zwischen sensationssuchender Gruppe und Wirkung von Drogen (P<.01). Haloperidol verringerte den wirtschaftlichen Wert, der dem MES zugewiesen wurde, nur bei den Teilnehmern, die unter normalen Bedingungen Annäherungsreaktionen auf MES-assoziierte Stimuli zeigten (HSS); cf Sucher mit niedriger Empfindung [LSS]). Fehlerbalken stehen für SEM. **P=.01, ns P> .10, Medikament gegen Placebo. n = 28.

Eine Post - hoc - Analyse ergab, dass diese Beziehung unter Haloperidol tatsächlich schwächte (Fisher rZuZ transformierter Pearson-Filon-Test zur Abnahme des Korrelationskoeffizienten; Z=-1.735, P=.041, 1-tailed; Raghunathan et al., 1996). Somit schien die Behandlung mit Haloperidol den Anflugvermeidungseffekt in Bezug auf die relative Präferenz für den intensiven sensorischen Stimulus aufzuheben. In ähnlicher Weise korrelierte der selbst-berichtete Sensitivierungs-Score signifikant und selektiv positiv mit dem MES-Wert (θ) unter Placebo (r= 0.391, P=.040; alle anderen UPPS-Impulswahrscheinlichkeiten, die nicht mit der MES-Präferenz zusammenhängen, P> .1) war dies unter Haloperidol nicht der Fall (r=-0.127, P> .1; Steigers Z für signifikanten Unterschied im Korrelationskoeffizienten zwischen den Arzneimittelzuständen = 2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Basierend auf der obigen Feststellung, in Verbindung mit unserer vorherigen Beobachtung, dass die Wirkungen eines D2-ergischen Medikaments von der Sensibilisierung der Ausgangswerte abhängen können (Norbury et al., 2013) wurde eine weitere Analyse durchgeführt, um zu überprüfen, ob die Arzneimittelwerte auf Gruppenebene maskiert wurden. Um herauszufinden, was die Abschwächung des RT-Effekts unter Medikamenten beeinflusste, wurden die Teilnehmer danach gruppiert, ob sie einen konditionierten Ansatz (beschleunigte RT auf CS + gegenüber CS- Stimuli, dh individueller RT-Effekt <0, N = 8) oder eine konditionierte Unterdrückung zeigten ( verlangsamte die RT auf CS + gegenüber CS- Stimuli, dh den individuellen RT-Effekt> 0, n = 20) ihrer Reaktionen auf die intensive sensorische Stimulation unter Placebo-Bedingungen.

Wenn diese Herangehensweise oder Vermeidungsgruppierung dem Modell als Faktor zwischen den Subjekten hinzugefügt wurde, gab es eine signifikante Wechselwirkung zwischen der Medikamentenbehandlung und der Gruppe bezüglich des Wertes, der dem MES zugewiesen wurde (signifikante Wechselwirkung zwischen Wirkstoff und Gruppe auf dem θ-Wert; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; Wechselwirkung auf den β-Wert P> .1). Eine einfache Effektanalyse ergab eine signifikante Abnahme des MES-Werts in der Ansatzgruppe von Haloperidol gegenüber Placebo (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). In der Vermeidungsgruppe gab es dagegen keinen Einfluss des Medikaments auf den MES-Wert (P> .1) (Abbildung 4B). Somit schien Haloperidol den MES-Wert bei Personen, die ein Anflugverhalten in Richtung des intensiven sensorischen Stimulus unter Basisbedingungen zeigten, selektiv abzuschwächen.

Ansatz- und Vermeidungsgruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich Alter, Gewicht, geschätzter IQ oder selbstbestimmter Stromstärke (unabhängige Stichproben) t Tests, alle P> .1), unterschied sich jedoch im UPPS-Sensationssuchwert (t 26= 2.261, P=.032, signifikant höhere mittlere Punktzahl in der Anfluggruppe; 40.9 ± 8.1 vs. 32.9 ± 8.5). Ähnlich wie in Studie 1 zeigten Median-Tests mit unabhängigen Stichproben, dass Personen in der Anfluggruppe signifikant mehr Zigaretten pro Woche rauchten als die Vermeidungsgruppe (Fisher's P=.022) und zeigte einen nicht signifikanten Trend zu mehr wöchentlichem Alkoholkonsum (P=.096; mittlere Zigaretten pro Woche 20 ± 25 vs 3.9 ± 13; durchschnittliche Getränke pro Woche (12 ± 13 vs. 3.5 ± 3.9).

Die Wirkung von Haloperidol auf den θ-Wert (Unterschied zwischen Arzneimittel- und Placebositzungen) war nicht abhängig von Alter, Gewicht, geschätzter IQ, Arzneimittelwirkung auf die Gesamtstimmung oder Wachsamkeit der VAS-Bewertungen, Arzneimittelwirkung auf die Sedierungs- oder Dysphorieskalen des ARCI oder Arzneimittelwirkung auf die allgemeine psychomotorische Funktion (LDST-Score; alle P> .1). Es gab auch keine signifikante Beziehung zwischen der Wirkung des Arzneimittels auf den θ-Wert und der Anzahl der in einer durchschnittlichen Woche konsumierten alkoholischen Getränke oder gerauchten Zigaretten (Spearman's ρ <0.25, P> .1). Probanden, die hatten / nicht hatten (n = 10 vs n = 18) (Tabelle 1), die in den letzten 12-Monaten einen anderen Drogenkonsum als Alkohol oder Tabak konsumierten, unterschieden sich nicht in der Wirkung von Haloperidol auf den θ-Wert (unabhängige Proben t Test P> .1).

Subjektive und allgemeine psychomotorische Arzneimittelwirkungen

Die obigen Befunde konnten nicht durch generische Wirkungen der medikamentösen Behandlung erklärt werden. Insgesamt gab es keine signifikanten Auswirkungen von Haloperidol auf die VAS-Bewertungen von Stimmung, Affekt oder potenziellen körperlichen Nebenwirkungen (alle 16-Skalen) P> .1) (Einzelheiten siehe Zusatztabelle 1). Es gab auch keinen Einfluss von Haloperidol auf einen ARCI-Subscale-Score (MBG-Euphorie, PCAG-Sedierung, LSD-dysphorische und psychotomimetische Effekte, BG- und A-stimulanzähnliche Effektskalen) P> .1) oder kardiovaskuläre Maßnahmen (Blutdruck und Herzfrequenz, P> .1). Es gab keine Auswirkung der medikamentösen Behandlung auf die Teilnehmerbewertungen, ob sie glaubten, an der Drogen- oder Placebo-Sitzung teilzunehmen (P> .1). Schließlich gab es keine Wirkung von Haloperidol auf die allgemeine psychomotorische Funktion, wie durch die LDST-Leistung indiziert (P> .1).

Auswirkungen von Drogen auf das Lernen

Abschließend untersuchten wir die Hypothese, dass die beobachteten Wirkungen von Haloperidol auf Unterschiede beim Lernen zwischen Medikamenten- und Placebositzungen zurückzuführen sein könnten. Wir haben keine Auswirkung von Haloperidol auf die Anzahl der erforderlichen Studien zur Erreichung der Leistungskriterien in der ersten Phase der Aufgabe festgestellt (P> .1). Die mittleren „Schockwissen“ -Bewertungen der Teilnehmer für CS + - und CS- -Stimuli (Bewertungen für ein VAS im Bereich von Schockwahrscheinlichkeit [+300] bis keine Schockwahrscheinlichkeit [-300]) wurden in ein Modell mit wiederholten Messungen mit dem Wert „ Probanden Faktoren des Arzneimittels (Haloperidol vs Placebo) und CS-Typ (CS + vs CS-), die einen signifikanten Haupteffekt des CS-Typs (F.1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; mittlere [± SEM] Bewertung von CS + Stimuli 146 ± 18.2, mittlere Bewertung von CS-Stimuli -150 ± 19.1), jedoch keine Wirkung der medikamentösen Behandlung (P> .1) oder Wechselwirkung vom Typ Arzneimittel * CS (P> .1) zur expliziten Kenntnis der MES-Assoziationen. Wenn dem Modell eine Annäherungs- oder Vermeidungsgruppe als Zwischensubjektfaktor hinzugefügt wurde, gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Wirkung des Arzneimittels auf die Schockwissensbewertungen (Arzneimittel * Gruppe, P> .1) oder die Wirkung des Arzneimittels in Abhängigkeit vom CS-Typ (Arzneimittel * CS-Typ * -Gruppe, P=.09).

Diskussion

Wir untersuchten, wie die Möglichkeit, einen intensiven sensorischen Stimulus (MES) zu erfahren, das Verhalten während einer einfachen wirtschaftlichen Entscheidungsaufgabe beeinflusste, und anschließend, wie dieser Verhaltensindex der Sensationssuche durch den D2-Dopaminrezeptorantagonisten Haloperidol beeinflusst wurde. Die Wahl der Stimuli über Zufall, die mit einer intensiven taktilen Stimulation verbunden war, trat bei einigen Teilnehmern zuverlässig auf, selbst wenn diese Wahl den Verlust des Geldgewinns beinhaltete. Dieser Befund steht im Einklang mit der intensiven sensorischen Stimulation, die bei diesen Personen als appetitlich angesehen wird. Um diese Interpretation zu unterstützen, wiesen Teilnehmer, die einen größeren Anteil an MES-assoziierten Stimuli wählten, höhere Sensibilisierungswerte für die Sensibilisierung auf, die nach der Einführung der MES ihre "Gefallen" -Einstufung dieser Stimuli erhöhten, und wiesen einen positiven wirtschaftlichen Wert auf die Möglichkeit, die zusätzliche sensorische Stimulation in einem gut passenden Rechenmodell der Aufgabenleistung zu erhalten.

Wichtig war, dass zwischen der Präferenz für den intensiven sensorischen Stimulus und den Wahl-RTs ein sehr signifikanter Zusammenhang bestand, der mit der Vorstellung übereinstimmt, dass das MES für die Teilnehmer motivierend bedeutsam war. In beiden Proben zeigten die Teilnehmer, die einen größeren Anteil an MES-assoziierten Reizen wählten, eine relative Beschleunigung ihrer Reaktionen bei der Wahl dieser Stimuli, wobei der umgekehrte Effekt bei Personen beobachtet wurde, die diese vermeideten. In Verbindung mit früheren Beobachtungen zeigt sich, dass Individuen im Allgemeinen schnellere Reaktionszeiten für appetitanregende Reize zeigen, jedoch langsamer sind, um aversive Reize zu erreichen (Crockett et al., 2009; Wright et al., 2012), deutet dies darauf hin, dass die Möglichkeit einer intensiven sensorischen Stimulation die Wahl der Teilnehmer über einen Ansatz beeinflusst, der sich an den Ansatz der Umgehung hebt.

Kritisch war dieser Effekt unter dem Einfluss eines D2-Rezeptorantagonisten nicht zu erkennen. Dies war auf eine selektive Abnahme des wirtschaftlichen Wertes zurückzuführen, der dem Erhalt des intensiven sensorischen Stimulus bei Teilnehmern zugeordnet wurde, die eine verringerte relative RT in Bezug auf das MES (oder Anflugreaktionen darauf) des MES unter Placebo-Bedingungen (Verhaltenssucher mit hohem Empfinden) zeigten.

Die hier präsentierten Ergebnisse stehen im Einklang mit einem breiteren Hintergrund von Beweisen sowohl von Menschen als auch Tieren, der auf die Suche nach sensibilisierenden Merkmalen mit der Variation der dopaminergen Neurotransmission, insbesondere in striatalen Regionen, Bezug nimmt (Hamidovic et al., 2009; Olsen und Winder, 2009; Shinet al., 2010; Gjedde et al., 2010; Norbury et al., 2013). Eine Kombination von Beweisen aus genetischen und PET-Radioliganden-Verdrängungsstudien legt nahe, dass Personen mit einer höheren sensationssuchenden Persönlichkeit sowohl höhere endogene Dopaminspiegel als auch stärkere dopaminerge Reaktionen auf Hinweise auf die bevorstehende Belohnung im Striatum haben können (Riccardi et al., 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan et al., 2011). Nach einem einflussreichen Modell der Rolle von Dopamin in der Striatalfunktion (Frank, 2005), kann dies im Normalzustand durch verstärkte Stimulation der inhibitorischen postsynaptischen D2-Rezeptoren zu einer erhöhten Hemmung der Neuronen des „NoGo“ (Aktionshemmungsweges) beitragen. Dies würde wiederum zu einer insgesamt stärkeren thalamischen Enthemmung oder „Go“ -Vorspannung (Begünstigung des Aktionsausdrucks) bei Suchenden mit hohem Empfinden führen, insbesondere bei Anwesenheit von Belohnungshinweisen.

Haloperidol ist ein stiller D2-Rezeptorantagonist (blockiert die endogene Dopamin-Signalgebung über D2-Rezeptoren; Cosi et al., 2006) und D2-Antagonisten haben zuvor gezeigt, dass sie die striatale Funktion bevorzugt beeinflussen (Kuroki et al., 1999; Honey et al., 2003). Daher ist es möglich, dass unter Haloperidol die Reaktionen von Suchern mit höherer Empfindung normalisiert werden können (Erhöhung der Ähnlichkeit mit Suchern mit geringerer Empfindung), indem eine erhöhte Ausgabe des NoGo-Signalwegs ermöglicht wird. Dies würde erklären, dass wir eine selektive Abnahme der Appetitivitätsreaktionen auf die intensive sensorische Stimulation bei Individuen mit höherer Sensationssucht (Anfluggruppe) gefunden haben.

Unsere Feststellung, dass Haloperidol eine signifikante Auswirkung auf die Wahl hat, ohne Einfluss auf das Lernen zu haben, stimmt mit den jüngsten Arbeiten überein, die nahe legen, dass D2-Antagonisten starke Auswirkungen auf die Wahl belohnungsprognostizierender Reize haben können, während das Lernen intakt bleibt (Eisenegger et al., 2014). Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass der mutmaßliche Mechanismus, der oben vorgeschlagen wurde, eine überwiegend postsynaptische Wirkung von Haloperidol voraussetzt (Frank und O'Reilly, 2006). Trotz unseres Versuchs, eine signifikante postsynaptische Rezeptorbindung durch Verwendung einer höheren Dosis als in der zuvor zitierten Studie sicherzustellen (wobei angenommen wurde, dass gemischte prä- und postsynaptische D2-ergische Effekte beobachtet wurden), können wir dies nicht direkt belegen. Darüber hinaus sind Rückschlüsse auf die an unseren Befunden beteiligten Gehirnregionen spekulativ und müssten in weiteren Arbeiten, zum Beispiel mit funktioneller Bildgebung, getestet werden.

Die hier vorgestellten Studien weisen einige Einschränkungen auf. Da sensationssuchende Verhaltensweisen in der realen Welt viele verschiedene Formen annehmen können, kann es überraschend sein, dass die Verwendung eines einzigen taktilen sensorischen Stimulus (MES) das sensationssuchende Verhalten bei allen Individuen ausreichend erfassen kann. Unsere Ergebnisse stimmen jedoch mit einer früheren Studie überein, in der unterschiedliche physiologische Reaktionsprofile auf Elektroschock bei Empfängern mit niedrigem und hohem Selbstaufkommen berichtet wurden (De Pascalis et al., 2007). Wir möchten nicht behaupten, dass die Leistung unserer Aufgabe alle sensationssuchenden Persönlichkeiten erfasst, da dies ein komplexes mehrdimensionales Merkmal ist, aber es kann zumindest auf eine Teilmenge von sensationssuchenden Personen abzielen Dadurch können wir die neuronalen Mechanismen im Labor untersuchen (z. B. mit pharmakologischen Manipulationen). In analoger Weise gibt es einige Hinweise darauf, dass anscheinend unähnliche tierische Operationalisierungen des sensationssuchenden Verhaltens zumindest teilweise überlappende neuronale Schaltkreise (z. B. Parkitnaet al., 2013).

In beiden unserer Studien war es entscheidend, dass die Wahl der MES-assoziierten Stimuli selektiv mit den gesamten selbstberichteten Sensationssuchergebnissen korrelierte, die mehrere Klassen von Verhaltensweisen vom Sensationssuchtyp untersuchen. Obwohl diese Beziehungen nur von mäßiger Stärke waren, sollte beachtet werden, dass diese Befunde am oberen Ende des Bereichs liegen, der im Allgemeinen zwischen Verhaltens- und Fragebogenmessungen des impulsiven Verhaltens gefunden wird (Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). Wir fanden auch Hinweise auf einen stärkeren Konsum von Erholungssubstanzen bei Personen, die einen positiven Wert für die Möglichkeit der Erfahrung mit dem MES angegeben haben, was darauf hinweist, dass die Aufgabenerfüllung mit dem tatsächlichen Einsatz von sensationssuchendem Verhalten in Zusammenhang stehen kann.

Zweitens, da unser Arzneimittelbefund auf einer signifikanten Abnahme des Wertes in einer (zuvor höheren Mittelwert) Untergruppe basiert, ist eine alternative Erklärung unserer Ergebnisse aus Studie 2, dass dies lediglich eine Regression auf den Mittelwert darstellt. Entgegen dieser Interpretation fanden wir jedoch Belege für eine faire bis gute Zuverlässigkeit der von denselben Teilnehmern erzeugten θ-Werte über mehrere Sitzungen unseres neuen Paradigmas (Zusatzinformationen).

Darüber hinaus basiert die Untergruppierung für die Studie 2 auf individuellen Unterschieden bei den relativen Wahl-RTs und nicht auf θ-Werten per se (obwohl die 2 signifikant korreliert sind). Wir haben unsere Schätzung des RT-Effekts aus der zweiten oder dritten Testsitzung (Placebo-Sitzung) auch für Gruppenteilnehmer verwendet, eine Strategie, die zuvor argumentiert wurde, um einen Rückgriff auf die mittleren Auswirkungen zu verhindern (Barnett et al., 2005). Zusammengenommen würden wir behaupten, dass diese Faktoren gegen einen rein trivialen Effekt von Haloperidol auf den MES-Wert in dem Ansatz oder auf Personen mit hoher Sensibilisierung sprechen.

Drittens, obwohl Haloperidol als selektiver D2-Rezeptorantagonist angesehen wird (es bindet> 15-mal stärker an D2 als D1-Rezeptoren in klonierten Ratten- und Humanzellen; Arnt und Skarsfeldt, 1998), hat es auch gezeigt, dass es eine bescheidene Affinität für die α-1-Adrenorezeptor und der Serotonin-2A-Rezeptor in postmortalen menschlichen Gehirnen (Richelson und Souder, 2000). Daher können wir nicht ganz sicher sein, welchen Mechanismus unsere Arzneimittelwirkungen haben. Es wurde bereits berichtet, dass Haloperidol bei relativ niedrigen oralen Dosen (2 – 60% bei 70mg und 3 – 53% bei 74mg; hohe D2-Rezeptorbelegung im Gehirn induziert; Nordström et al., 1992; Kapur et al., 1997), sind wir zuversichtlich, dass die in unserer Studie verwendete Dosis (2.5mg) ausreichte, um zentrale D2-Rezeptoren bei unseren Teilnehmern zu antagonisieren. Eine weitere mögliche Einschränkung ist die Möglichkeit, dass die beobachteten Verhaltenseffekte auf einen generellen Effekt der Haloperidol-Behandlung zurückzuführen sind, z. B. bei einigen Teilnehmern ein erhöhter negativer Einfluss. Die Wirkung von Medikamenten auf den MES-Wert stand jedoch nicht im Zusammenhang mit Unterschieden hinsichtlich der Stimmung, der Auswirkungen, der Sedierung oder der Dysphorie oder unseres Maßes für die allgemeine psychomotorische Funktion zwischen Medikament- und Placebositzungen.

Zusammenfassend scheint das hier vorgestellte neue Paradigma eine Dimension der Bereitschaft zur Selbstanwendung einer intensiven und ungewöhnlichen sensorischen Stimulation zusammen mit der damit verbundenen Verhaltensstärkung zu erschließen. Für Teilnehmer, die diese Art der Stimulation anstreben, anstatt sie zu vermeiden, schlagen wir vor, dass dies intrinsisch lohnend ist und, ähnlich zu analogen Befunden aus der Tierliteratur, diese appetitanregende Reaktion das D2-Rezeptor-Dopaminsystem beinhaltet. Diese Ergebnisse können bei der Untersuchung verschiedener Psychopathologien hilfreich sein, bei denen extremere Sensitivitätsscores einen Anfälligkeitsfaktor darstellen.

Zinserklärung

JPR ist Berater für Cambridge Cognition und hat als bezahlter Redner in einem Medienbeirat für Lundbeck teilgenommen. Alle anderen Autoren haben keine finanziellen Interessen offen zu legen.

Danksagung

Diese Arbeit wurde vom Wellcome Trust (Auszeichnung 098282 an MH) und dem UK Medical Research Council unterstützt.

Dies ist ein Open Access Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), die die uneingeschränkte Wiederverwendung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, die Originalarbeit wird ordnungsgemäß zitiert.

Bibliographie

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Haben neuartige Antipsychotika ähnliche pharmakologische Eigenschaften? Eine Überprüfung der Beweise. Neuropsychopharmakologie 18: 63 - 101.

  2. ↵
    1.  
    2. Ball SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Sensationssuche, Drogenmissbrauch und Psychopathologie bei behandlungssuchenden und kommunalen Kokainmissbrauchern. J Beraten Sie sich 62: 1053 - 1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psychobiologie des Verhaltens von Neuheiten und Drogen. Behav Gehirn Res 77: 23 - 43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regression auf das Mittel: was es ist und wie damit umzugehen ist. Int J Epidemiol 34: 215 - 220.

  5. ↵
    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Stempel JA

    (2009) Das HR / LR-Modell: weitere Beweise als Tiermodell der Sensationssuche. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145 - 1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor WIR

    (1985) Gleichzeitiger Konsum von Zigaretten, Alkohol und Kaffee bei gesunden, in der Gemeinschaft lebenden Männern und Frauen. Gesundheit Psychol 4: 323 - 335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Partielle Agonisten-Eigenschaften der Antipsychotika SSR181507, Aripiprazol und Bifeprunox bei Dopamin-D2-Rezeptoren: G-Proteinaktivierung und Prolaktinfreisetzung. Eur J Pharmacol 535: 135 - 144.

  8. ↵
    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Die Rolle von Serotonin bei der Verhaltensinhibition und -aversion in Einklang bringen: Die akute Tryptophan-Depletion beseitigt die durch Bestrafung hervorgerufene Inhibierung beim Menschen. J Neurosci 29: 11993 - 11999.

  9. ↵
    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Neurotizismus-Angst, Suche nach Impulsen und autonome Reaktionen auf somatosensorische Reize. Int J Psychophysiol 63: 16 - 24.

  10. ↵
    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Die Rolle von Dopamin-D2-Rezeptoren beim Lernen mit menschlicher Verstärkung. Neuropsychopharmakologie 39: 2366 - 2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Dynamische Dopaminmodulation in den Basalganglien: ein neurokomputationeller Nachweis kognitiver Defizite bei medikamentösem und nicht medikamentösem Parkinsonismus. J Cogn Neurosci 17: 51 - 72.

  12. ↵
    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) Eine mechanistische Darstellung der striatalen Dopaminfunktion in der menschlichen Kognition: psychopharmakologische Studien mit Cabergolin und Haloperidol. Behav Neurosci 120: 497 - 517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Umgekehrte U-förmige Korrelation zwischen der Verfügbarkeit von Dopaminrezeptoren im Striatum und der Suche nach Empfindungen. Proc Natl Acad Sci 107: 3870 - 3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Grey JM
    3. Wilson MA

    (2007) Eine detaillierte Analyse der Zuverlässigkeit und Gültigkeit der Skala der Sensationssuche in einer britischen Stichprobe. Persönliches Individ 42: 641 - 651.

  15. ↵
    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Bewertung der genetischen Variabilität des Dopaminrezeptors D2 in Bezug auf Verhaltensinhibierung und Impulsivität / Sensationssuche: Eine explorative Studie mit D-Amphetamin bei gesunden Teilnehmern. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374 - 383.

  16. ↵
    1.  
    2. Helmers KF
    3. Junge SN
    4. Pihl RO

    (1995) Bewertung der Impulsivitätsmessungen bei gesunden männlichen Freiwilligen. Persönliches Individ 19: 927 - 935.

  17. ↵
    1.  
    2. Honig GD
    3. Lutschen J
    4. Zelaya F
    5. Lang C
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Williams SCR
    11. Brown J
    12. Bullmore ET

    (2003) Wirkung eines dopaminergen Arzneimittels auf die physiologische Konnektivität in einem menschlichen kortikostriato-thalamischen System. Gehirn 126: 1767 - 1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Dopamin-Belohnungsschaltung: Zwei Projektionssysteme vom ventralen Mittelhirn bis zum Nucleus Accumbens-Riech-Tuberkel-Komplex. Gehirnres. Rev. 56: 27 - 78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Verhaltens-Endophenotypen der Drogensucht: ätiologische Erkenntnisse aus Neuroimaging-Studien. Neuropharmacology 76, Teil B: 487 - 497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) Die Beziehung zwischen der D2-Rezeptorbelegung und den Plasmaspiegeln bei niedrig dosiertem oralem Haloperidol: eine PET-Studie. Psychopharmakologie (Berl) 131: 148 - 152.

  21. ↵
    1.  
    2. König KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Gleichzeitiges Auftreten von sexuellem Risikoverhalten und Substanzgebrauch im aufkommenden Erwachsenenalter: Nachweise für Assoziationen auf Bundes- und Merkmalsebene. Sucht 107: 1288 - 1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) Eine multivariate genetische Analyse der Sensationssuche. Behav Genet 25: 349 - 356.

  23. ↵
    1.  
    2. Kuroki T
    3. Schmelzgerät HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Auswirkungen von Antipsychotika auf die extrazellulären Dopaminspiegel im medialen präfrontalen Kortex und im Nucleus accumbens der Ratte. J Pharmacol Exp Ther 288: 774 - 781.

  24. ↵
    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Unterschiede in den fünf großen Persönlichkeitsmerkmalen zwischen Alkohol- und Polydrug-Missbrauchern: Auswirkungen auf die Behandlung in der therapeutischen Gemeinschaft. Int J Ment Gesundheit Addict 11: 682 - 692.

  25. ↵
    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Graue FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Psychomotorische und kognitive Wirkungen einer einmaligen oralen Talnetant-Dosis (SB223412) bei gesunden Probanden im Vergleich zu Placebo oder Haloperidol. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73 - 82.

  26. ↵
    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Physiologische, subjektive und verhaltensbezogene Wirkungen von Amphetamin, Methamphetamin, Ephedrin, Phenmetrazin und Methylphenidat beim Menschen. Clin Pharmacol Ther 12: 245 - 258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korchinski ED
    9. McKay G

    (1989) Intersubjektvariante in der Pharmakokinetik von Haloperidol und reduziertem Haloperidol. J Clin Psychopharmacol 9: 98 - 104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Impulsivitätsmessungen bei Zigarettenrauchern und Nichtrauchern. Psychopharmakologie (Berl) 146: 455 - 464.

  29. ↵
    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) Dopamin moduliert die Risikobereitschaft als Funktion der Grundempfindlichkeit. J Neurosci 33: 12982 - 12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Zeitlicher Verlauf der D2-Dopaminrezeptorbelegung durch PET nach einmaliger oraler Gabe von Haloperidol. Psychopharmakologie (Berl) 106: 433 - 438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Wickler DG

    (2009) Die Suche nach operativen Empfindungen greift in ähnliche neuronale Substrate wie die Suche nach operativen Substanzen in C57-Mäusen. Neuropsychopharmakologie 34: 1685 - 1694.

  32. ↵
    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Lees AJ
    10. Piccini P

    (2011) Cue-induzierte striatale Dopamin-Freisetzung bei impulsiv-zwanghaftem Verhalten bei Parkinson-Erkrankungen. Gehirn 134: 969 - 978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Neuheitssuchendes Verhalten und die Eskalation des Alkoholkonsums nach Abstinenz in Mäusen werden durch den metabotropen Glutamatrezeptor 5 auf Neuronen kontrolliert, die Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren. Biol Psychiatry 73: 263 - 270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Instrumentelle Konditionierung. In: Tierisches Lernen und Kognition: eine Einführung. 2nd Edition. Hove, East Sussex: Psychology Press.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Joseph JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Präfrontale Kortex- und Drogenmissbrauchsanfälligkeit: Übersetzung in Vorbeugung und Behandlungsmaßnahmen. Gehirnres. Rev. 65: 124 - 149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Vergleichen korrelierter, aber nicht überlappender Korrelationen. Psychol-Methoden 1: 178 - 183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Psychomotorische, kognitive, extrapyramidale und affektive Funktionen von gesunden Freiwilligen während der Behandlung mit einem atypischen (Amisulprid) und einem klassischen (Haloperidol) Antipsychotikum. J Clin Psychopharmacol 19: 209 - 221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D.
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D.
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Amphetamin-induzierten Verdrängung von [18F] Fallypride in striatalen und extrastriatalen Regionen: eine PET-Studie. Am J Psychiatry 163: 1639 - 1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Bindung von Antipsychotika an menschliche Gehirnrezeptoren: Fokus auf Verbindungen neuerer Generation. Leben Sci 68: 29 - 39.

  40. ↵
    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) Eine Rolle für mesencephales Dopamin bei der Aktivierung: Kommentar zu Berridge (2006). Psychopharmakologie (Berl) 191: 433 - 437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) Eine Überprüfung der Verhaltens- und biologischen Korrelate der Empfindungssuche. J Res Personal 38: 256 - 279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) Die Verabreichung von Amphetamin in das ventrale Striatum erleichtert die Verhaltensinteraktion mit unkonditionierten visuellen Signalen bei Ratten. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) Eine Skala zur Beurteilung des hedonischen Tones der Snaith-Hamilton-Pleasure-Skala. Br J Psychiatrie 167: 99 - 103.

  44. ↵
    1.  
    2. Spielberger CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) Bestandsaufnahme der Angstzustände: Testhandbuch für Formular X. Palo Alto, Kalifornien: Consulting Psychologists Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Sollen bei der Verfeinerung von Substanzmissbrauchs-Behandlungsprogrammen Persönlichkeitsmerkmale berücksichtigt werden? Drogenalkohol Rev 26: 17 - 23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Prüft den Vergleich von Elementen einer Korrelationsmatrix. Psychol Stier 87: 245 - 251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Genetische Analyse der Sensationssuche mit einem erweiterten Twin-Design. Behav Genet 36: 229 - 237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011) Die Meta-Analyse genomweiter Assoziationsstudien identifiziert häufige Varianten in CTNNA2, die mit Erregungssuchen assoziiert sind. Transl Psychiatrie 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) Der Test der Buchstabenziffer. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998 - 1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Das Fünf-Faktor-Modell und Impulsivität: Verwenden eines Strukturmodells der Persönlichkeit, um Impulsivität zu verstehen. Persönliches Individ 30: 669 - 689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Der Nutzen von Rattenmodellen für Impulsivität bei der Entwicklung von Pharmakotherapien für Impulskontrollstörungen. Br J Pharmacol 164: 1301 - 1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson K
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Ansatz-Vermeidungsprozesse tragen zu abtrennbaren Auswirkungen von Risiko und Verlust bei der Auswahl bei. J Neurosci 32: 7009 - 7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) Ein D2-Antagonist verstärkt die lohnenden und priming-Effekte einer Glücksspielepisode bei pathologischen Spielern. Neuropsychopharmakologie 32: 1678 - 1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) Die Psychophysiologie der Sensationssuche. J Pers 58: 313 - 345.

  55. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Verhaltensausdrücke und biosoziale Grundlagen der Sensationssuche. Cambridge University Press.

Zusammenfassung anzeigen