Dopamin-Signalisierung in Belohnungsverhalten (2013)

COCAIN-INDUKTIERTE VERHALTENS-EMPFINDUNG

Die Exposition gegenüber einem Psychostimulans wie Kokain induziert eine fortschreitende und dauerhafte Verbesserung der anregenden Wirkung auf den Bewegungsapparat der nachfolgenden Verabreichung, ein Phänomen, das als Sensibilisierung bekannt ist (Robinson und Berridge, 1993; Vanderschuren und Kalivas, 2000; Kalivas und Volkow, 2005; Steketee und Kalivas, 2011). Der Prozess der Verhaltenssensibilisierung umfasst zwei verschiedene Phasen; Einweihung und Ausdruck. Die Initiationsphase bezieht sich auf den Zeitraum, in dem die erhöhte Verhaltensreaktion nach der täglichen Kokainverabreichung mit einem Anstieg der extrazellulären DA-Konzentration verbunden ist. Die Verhaltenssensibilisierung nimmt nach dem Absetzen der Kokainverabreichung weiter zu, und dieses Verfahren führt zu einer langanhaltenden Sensibilisierung, die als Ausdruck der Sensibilisierung bekannt ist (Vanderschuren und Kalivas, 2000; Thomas et al., 2001; Steketee und Kalivas, 2011). Die Expressionsphase ist durch eine anhaltende Hyperreaktivität des Medikaments nach Absetzen des Medikaments gekennzeichnet, die mit einer Kaskade der Neuroadaptation verbunden ist (Kalivas und Duffy, 1990; Robinson und Berridge, 1993). Während dieses Phänomen hauptsächlich an Versuchstieren untersucht wurde, wird angenommen, dass die neuronale Plastizität, die der Verhaltenssensibilisierung zugrunde liegt, die Neuroadaptationen widerspiegelt, die zum zwanghaften Drang nach Drogen beim Menschen beitragen (Robinson und Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998). Es wurde vermutet, dass das mesolimbische DA-System vom VTA zum Nucleus accumbens (NAc) und dem präfrontalen Kortex ein wichtiger Mediator dieser plastischen Veränderungen ist, in Verbindung mit den glutamatergischen Schaltkreisen (Robinson und Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998; Vanderschuren und Kalivas, 2000).

Tiere, die verhaltensempfindlich gegen Kokain, Amphetamin, Nikotin oder Morphin (Kalivas und Duffy, 1990; Parsons und Gerechtigkeit, 1993) zeigen eine erhöhte DA-Freisetzung in der NAc als Reaktion auf eine Arzneimittelexposition. Zusätzlich zu den Änderungen der Neurotransmitterfreisetzung spielt die Bindung von DA an seine Rezeptoren eine Schlüsselrolle bei der Verhaltenssensibilisierung (Steketee und Kalivas, 2011). Zum Beispiel ist die verstärkte Erregbarkeit von VTA-DA-Neuronen, die bei wiederholter Kokain-Exposition auftritt, mit einer verringerten D2-Autorezeptorempfindlichkeit verbunden (Weiß und Wang, 1984; Henry et al., 1989). Darüber hinaus verstärkten wiederholte Intra-VTA-Injektionen niedriger Dosen des D2-Antagonisten Eticlopride, die vermutlich autorezeptor-selektiv sind, die nachfolgenden Reaktionen auf Amphetamin (Tanabeet al., 2004).

Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass D1- und D2-DA-Rezeptoren differentiell an Kokain-induzierten Veränderungen der Bewegungsaktivität beteiligt sind. Erste Studien mit pharmakologischen Ansätzen haben beispielsweise gezeigt, dass Mäuse oder Ratten, die mit dem D1-Rezeptor-Antagonisten SCH 23390 vorbehandelt wurden, eine abgeschwächte lokomotorische Reaktion auf eine akute Kokain-Exposition zeigten, während die D2-Rezeptor-Antagonisten Haloperidol und Racloprid keine solche Wirkung hatten (Cabib et al., 1991; Ushijima et al., 1995; Hummel und Unterwald, 2002). Diese Ergebnisse deuten auf unterschiedliche Rollen von DA-Rezeptor-Subtypen bei der Modulation der stimulierenden Wirkungen von Kokain auf die Fortbewegung hin. In Bezug auf die durch wiederholte Kokain-Injektionen induzierte Verhaltenssensibilisierung wurde jedoch berichtet, dass die systemische Verabreichung des D1-Rezeptorantagonisten SCH23390 oder des D2-Rezeptorantagonisten Sulpirid, YM-09151-2 oder Eticlopride die Induktion nicht beeinflusst der Kokainsensibilisierung (Kuribara und Uchihashi, 1993; Mattingly et al., 1994; Steketee, 1998; White et al., 1998; Vanderschuren und Kalivas, 2000).

Die Auswirkungen einer direkten intra-accumbens-Verabreichung von SCH23390 auf Kokain-induzierte Fortbewegung, Schnüffeln und konditionierte Stellenpräferenz (CPP) wurden bei Ratten untersucht, und diese Studien zeigten, dass die Stimulierung von D1-ähnlichen Rezeptoren in der NAc für Kokain notwendig ist. CPP, aber nicht für Kokain-induzierte Fortbewegung (Baker et al., 1998; Neisewander et al., 1998). Die direkte intraakkumbische Infusion des D2 / D3-Rezeptorantagonisten Sulpirid bei Ratten zeigte, dass eine Blockade von D2-Rezeptoren die akute durch Kokain induzierte Fortbewegung aufhebt (Neisewander et al., 1995; Baker et al., 1996), aber diese Studien untersuchten nicht die Wirkung auf die durch Kokain induzierte Sensibilisierung des Verhaltens. Interessanterweise wurde berichtet, dass die Injektion des D2-Rezeptor-Agonisten Quinpirol in den intra-medialen präfrontalen Kortex die Initiierung blockierte und die Expression einer durch Kokain induzierten Sensibilisierung des Verhaltens abschwächte (Beyer und Steketee, 2002).

D1-Rezeptor-Nullmäuse wurden im Zusammenhang mit Suchtverhalten untersucht, und erste Studien zeigten, dass D1-Rezeptormutanten die psychomotorisch stimulierende Wirkung von Kokain auf motorisches Verhalten und Stereotypverhalten im Vergleich zu ihren Wildtyp-Wurfgenossen nicht zeigten (Xu et al., 1994; Drago et al., 1996). Es scheint jedoch, dass der D1-Rezeptor KO die akute Bewegungsreaktion auf Kokain aufhebt, die sensibilisierung des Bewegungsapparates gegen Kokain jedoch nicht in allen Dosierungen vollständig verhindert (Karlsson et al., 2008), was zeigt, dass die genetische KO von D1-Rezeptoren nicht ausreicht, um die Kokainsensibilisierung unter allen Bedingungen vollständig zu blockieren.

In D2-Rezeptor-KO-Mäusen mit reduzierter allgemeiner Bewegungsaktivität ist der durch Kokain induzierte motorische Aktivitätsgrad im Vergleich zu WT-Mäusen niedrig, jedoch waren diese Tiere hinsichtlich der Fähigkeit, eine durch Kokain vermittelte Sensibilisierung oder ein durch Kokainsuchendes Verhalten zu induzieren, ähnlich eine leichte Abnahme der Empfindlichkeit (Chausmer et al., 2002; Welter et al., 2007; Sim ua, 2013). Die Depletion von D2-Rezeptoren in der NAc durch Infusion eines lentiviralen Vektors mit einer shRNA gegen den D2-Rezeptor beeinflusste weder die basale Bewegungsaktivität noch die durch Kokain induzierte Verhaltenssensibilisierung, sondern führte zu einer stressinduzierten Hemmung der Expression einer durch Kokain induzierten Verhaltenssensibilisierung (Sim ua, 2013). Diese Befunde deuten zusammen mit früheren Berichten darauf hin, dass die Blockade der D2-Rezeptoren in der NAc die durch Kokain vermittelte Sensibilisierung des Verhaltens nicht verhindert, und dass der D2-Rezeptor in der NAc eine durch Stress und Drogensucht ausgelöste Regulierung der synaptischen Modifikation spielt .

Kürzlich durchgeführte Studien mit gentechnisch veränderten Mäusen, die Cre-Rekombinase auf zelltypspezifische Weise exprimieren, zeigten eine Rolle von D1- oder D2-Rezeptor-exprimierenden MSNs bei kokainabhängigen Verhaltensweisen. Zum Beispiel führte der Verlust von DARPP-32 in D2-Rezeptor exprimierenden Zellen zu einer verstärkten akuten motorischen Reaktion auf Kokain (Bateup, 2010). Hikida und Mitarbeiter verwendeten AAV-Vektoren, um den Tetracyclin-repressiven Transkriptionsfaktor (tTa) unter Verwendung der Substanz P (für D1-exprimierende MSNs) oder Enkephalin (für D2-exprimierende MSNs) zu exprimieren (Hikida et al., 2010). Diese Vektoren wurden in die NAc von Mäusen injiziert, in denen die leichte Tetanus-Toxinkette (TN) durch das auf Tetracyclin reagierende Element kontrolliert wurde, um die synaptische Übertragung in jedem MSN-Untertyp selektiv zu beseitigen. Reversible Inaktivierung von D1 / D2-Rezeptor exprimierenden MSNs mit dem Tetanus-Toxin (Hikida et al., 2010) zeigten die vorherrschenden Rollen der D1-Rezeptor-exprimierenden Zellen beim Belohnungslernen und bei der Kokainsensibilisierung, aber die Sensibilisierung wurde durch die Inaktivierung von D2-Rezeptor-exprimierenden Zellen nicht verändert. Unter Verwendung von DREADD-Strategien (Designerrezeptoren, die ausschließlich durch Designer-Medikamente aktiviert werden), mit viralvermittelter Expression eines konstruierten GPCR (G_{I / O}gekoppeltes humanes Muscarin M₄DREADD-Rezeptor, hM₄D) das durch einen ansonsten pharmakologisch inerten Liganden aktiviert wird, Fergusonet al. (2011) zeigten, dass die Aktivierung striataler D2-Rezeptor exprimierender Neuronen die Entwicklung einer durch Amphetamin induzierten Sensibilisierung erleichterte. Die optogenetische Aktivierung von D2-Rezeptor exprimierenden Zellen in der NAc induzierte jedoch keine Änderung der durch Kokain induzierten Sensibilisierung des Verhaltens (Lobo, 2010).

Optogenetische Inaktivierung von D1 - Rezeptor - exprimierenden MSNs unter Verwendung der leicht aktivierten Chloridpumpe Halorhodopsin eNpHR3.0 (verbessert Natronomonas pharaonis Halorhodopsin 3.0) führte während der Kokain-Exposition zu einer Abschwächung der durch Kokain induzierten Sensibilisierung des Bewegungsapparates (Chandra et al., 2013). Darüber hinaus führte die bedingte Rekonstruktion funktioneller Signale des D1-Rezeptors in Subregionen der NAc in D1-Rezeptor-KO-Mäusen zu einer D1-Rezeptorexpression in der Kernregion der NAc, nicht jedoch in der Schale, durch die D1-Rezeptor-abhängige Kokainsensibilisierung (Gore und Zweifel, 2013). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass DA-Mechanismen die durch Kokain induzierte Sensibilisierung des Verhaltens entscheidend beeinflussen, mit unterschiedlichen Rollen für D1- und D2-Rezeptoren, obwohl der genaue Beitrag der D1- und D2-Rezeptoren und ihrer nachgeschalteten Signalwege noch zu bestimmen ist.

KONDITIONIERTER ORT-BEVORZUGUNG

Das CPP-Paradigma ist ein häufig verwendeter präklinischer Verhaltenstest mit einem klassischen (Pavlovianischen) Konditionierungsmodell. Während der Trainingsphase von CPP wird ein bestimmter Kontext mit Medikamenteninjektionen gepaart, während ein anderer Kontext mit Fahrzeuginjektionen gepaart wird (Thomas et al., 2008). Während eines darauffolgenden drogenfreien CPP-Tests wählt das Tier zwischen dem Arzneimittel- und dem Fahrzeugpaar-Kontext. Eine verstärkte Präferenz für den Drogenkontext dient als Maßstab für die verstärkende Wirkung der Droge Pavlov (Thomas et al., 2008).

Obwohl bereits berichtet wurde, dass sowohl die systemische als auch die intra-accumbens-Verabreichung des D1-Rezeptorantagonisten SCH23390 Kokain CPP verhinderte (Cervo und Samanin, 1995; Baker et al., 1998) Wurde berichtet, dass D1-Rezeptor-mutierte Mäuse normale Reaktionen auf die belohnenden Wirkungen von Kokain im CPP-Paradigma zeigen (Miner et al., 1995; Karasinska et al., 2005). In Bezug auf die Rolle von D2-Rezeptoren in CPP besteht in der Literatur ein erheblicher Konsens darüber, dass D2-ähnliche Antagonisten die durch Kokain induzierte Platzpräferenz nicht beeinflussen können (Spyraki et al., 1982; Shippenberg und Heidbreder, 1995; Cervo und Samanin, 1995; Nazarian et al., 2004). In Übereinstimmung mit diesen pharmakologischen Studien wiesen D2-Rezeptor-KO-Mäuse einen mit WT-Mäusen vergleichbaren CPP-Score auf (Welter et al., 2007; Sim ua, 2013). Darüber hinaus entwickelten D2L - / - Mäuse ein CPP gegen Kokain wie WT-Mäuse (Smith et al., 2002).

Vor kurzem wurde über die Auswirkungen einer präsynaptischen KO von D2-Rezeptoren auf das Suchtverhalten berichtet, und diese Studie zeigte, dass Mäuse, denen D2-Autorezeptoren fehlen, Kokain-Überempfindlichkeit zeigten, eine erhöhte Ortspräferenz für Kokain aufwiesen und die Motivation für die Belohnung von Nahrungsmitteln, möglicherweise sogar als Ursache, zeigten das Fehlen einer präsynaptischen Hemmung durch Autorezeptoren, die die extrazelluläre DA weiter erhöht und die Stimulation postsynaptischer DA-Rezeptoren maximiert (Bello et al., 2011).

Ergebnisse einer anderen Untersuchungslinie zeigten, dass, wenn D1-exprimierende MSNs durch Optogenetik selektiv aktiviert werden, D1-Cre-Mäuse, die DIO-AAV-ChR2-EYFP in der NAc exprimieren, im Vergleich zu denjenigen, die Kokos / Blaulicht bevorzugen, eine signifikante Zunahme zeigten Kontrollgruppe (Lobo, 2010). Im Gegensatz dazu zeigten D2-Cre-Mäuse, die DIO-AAV-ChR2-EYFP exprimierten, eine signifikante Abschwächung der Präferenz von Kokain / Blaulicht im Vergleich zu Kontrollen (Lobo, 2010), was eine Rolle bei der Aktivierung von D1-exprimierenden MSNs bei der Verstärkung der lohnenden Wirkungen von Kokain impliziert, wobei die Aktivierung von D2-exprimierenden MSNs dem Kokainbelohnungseffekt entgegenwirkt. Inhibierung von D1-exprimierenden MSNs mit dem Tetanus-Toxin (Hikida et al., 2010) führte zu einem verringerten Kokain-CPP, während nach der Aufhebung der synaptischen Übertragung in D2-exprimierenden MSNs keine Veränderungen des Kokain-CPP beobachtet wurden (Hikida et al., 2010). Daher implizieren diese Daten unter Verwendung von Optogenetik und Zelltyp-spezifischer Inaktivierung von Neuronen gegensätzliche Rollen von D1- und D2-exprimierenden MSNs in CPP, wobei D1-Rezeptor-exprimierende MSNs in die Förderung sowohl der Belohnungsreaktionen auf Psychostimulanzien als auch der D2-Rezeptor-Expressions-MSNs involviert sind diese Verhaltensweisen (Lobo und Nestler, 2011).

COCAINE SELBSTVERWALTUNG UND COCAINE-SUCHENVERHALTEN

Die Kokainselbstverabreichung ist ein operantes Modell, bei dem Labortiere Drücker (oder Nasenkolben) für Arzneimittelinjektionen betätigen. Das Verhaltensparadigma der „Selbstverwaltung“ dient als Verhaltensmodell der menschlichen Pathologie der Sucht (Thomas et al., 2008). Es wurde berichtet, dass eine selektive Läsion von DA-Terminals mit 6-Hydroxy-DA (6-OHDA) oder mit dem Neurotoxin Kaininsäure in der NAc die Kokain-Selbstverabreichung signifikant abschwächt, was die Hypothese stützt, dass die verstärkenden Wirkungen von Kokain von der Mesolimbik abhängen DA (Pettit et al., 1984; Zito et al., 1985; Caine und Koob, 1994). In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen, in vivo Mikrodialyse-Studien belegen, dass die akkumbalen extrasynaptischen DA-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Kokain selbst sowohl bei der Ratte (Hurd et al., 1989; Pettit und Gerechtigkeit, 1989) und Affe (Czoty et al., 2000). Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass eine verstärkte DA-Übertragung in der NAc eine entscheidende Rolle im Selbstverwaltungsverhalten von Kokain spielt.

Antagonisten und Agonisten von DA-Rezeptoren modulieren die Kokain-Selbstverabreichung und zeigen eine dosisabhängige biphasische Wirkung. Zum Beispiel selektive Antagonisten für beide D1 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Hubner und Moreton, 1991; Vanover et al., 1991; Caine und Koob, 1994) und D2 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Hubner und Moreton, 1991; Caine und Koob, 1994) Rezeptoren erhöhen die Selbstverabreichung von Kokain als Reaktion auf niedrigere Antagonistendosen, verringern jedoch die Selbstverabreichung als Reaktion auf höhere Dosen. Diese Modulation scheint spezifisch zu sein, wenn sie in den NAc injiziert wird, nicht aber in den Nucleus caudatus, was auf eine ausgeprägte Rolle der NAc-DA-Rezeptoren im Verhalten der Kokain-Selbstverwaltung hindeutet.

Später wurde unter Verwendung von D1- und D2-Rezeptor-Nullmäusen die Beteiligung dieser Rezeptoren an der Kokain-Selbstverabreichung untersucht. Interessanterweise wurde trotz der Beobachtung von normalem Kokain-CPP in D1-Rezeptor-KO-Mäusen die Kokain-Selbstverabreichung in diesen Mäusen eliminiert (Caine et al., 2007). In D2-Rezeptor-KO-Mäusen war die Selbstverabreichung von niedrigen bis moderaten Kokain-Dosen jedoch nicht betroffen, während die Selbstverabreichung von moderaten bis hohen Kokain-Dosen tatsächlich erhöht war (Caine et al., 2002). Vor kurzem berichteten Alvarez und Mitarbeiter, dass die synaptische Verstärkung von D2-exprimierenden MSNs in der NAc bei Mäusen mit intravenöser intravenöser Selbstverabreichung von Kokain vorkommt (Bock et al., 2013). Die Hemmung von D2-MSNs unter Verwendung eines chemikogenetischen Ansatzes verstärkte die Motivation, Kokain zu erhalten, während die optogenetische Aktivierung von D2-MSNs die Selbstverwaltung von Kokain unterdrückte.Bock et al., 2013).

Studien, in denen die Wiederherstellung des kokainsuchenden Verhaltens untersucht wurde, zeigten, dass die Verabreichung von D2-Rezeptoragonisten das kokainsuchende Verhalten wieder einstellt (Self et al., 1996; De Vrieset al., 1999, 2002; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000; Fuchs et al., 2002). In Übereinstimmung mit diesen Befunden schwächen D2-Rezeptor-Antagonisten das durch Kokain hervorgerufene Drogenkonsum (Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000), während die Vorbehandlung mit einem D2-ähnlichen Agonisten vor einer Priming-Injektion von Kokain das Verhalten potenzierte (Self et al., 1996; Fuchs et al., 2002). Es scheint jedoch, dass D1-ähnliche Rezeptoragonisten das Kokainsuchverhalten nicht wiederherstellen (Self et al., 1996; De Vrieset al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000). Tatsächlich dämpfen systemisch verabreichte D1-artige Agonisten und Antagonisten das durch eine Priming-Kokain-Injektion induzierte Drogensuchtverhalten (Self et al., 1996; Norman et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan et al., 2000, 2003), die eine unterschiedliche Beteiligung von D1- und D2-Rezeptoren an der durch Priming induzierten Wiederherstellung des Kokainsuchens zeigt.

Die Ergebnisse unseres Labors zeigen, dass die kokaininduzierte Wiedereinstellung ohne D2-Rezeptoren nicht betroffen war (Sim ua, 2013). Es wird vermutet, dass die Wiederaufnahme des Suchtverhaltens auch durch erneute Exposition gegenüber kokainassoziierten Stimuli oder Stressoren ausgelöst werden kann (Shahamet al., 2003). Als diese Möglichkeit getestet wurde, stellten Ergebnisse aus unserem Labor fest, dass Stress zwar die kokaininduzierte Wiedereinstellung in WT-Mäusen potenziert, die kokaininduzierte Wiedereinsetzung in D2-Rezeptor-mutierten Tieren jedoch unterdrückt, was auf eine unerforschte Rolle von D2-Rezeptoren bei der Regulation von Synaptik schließen lässt durch Stress und Drogenabhängigkeit ausgelöste Modifikation (Sim ua, 2013).

D2-RECEPTOR-AUSDRUCK BEI LEBENSMITTELN

Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass Variationen bei DA-Rezeptoren und DA-Freisetzung eine Rolle bei Überessen und Fettleibigkeit spielen, insbesondere in Verbindung mit der striatalen D2-Rezeptorfunktion und -expression (Stice et al., 2011; Salamone und Correa, 2013). In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die Fütterung die extrazelluläre DA-Konzentration im NAc erhöht (Bassareo und Di Chiara, 1997), ähnlich wie Drogenmissbrauch. Im Gegensatz zu seiner Wirkung auf das Verhalten bei Drogensucht ändert der NAc-DA-Verbrauch allein jedoch das Ernährungsverhalten nicht (Salamone et al., 1993). Es scheint, dass die pharmakologische Blockade der D1- und D2-Rezeptoren in der NAc das motorische Verhalten, die Menge und die Dauer der Fütterung beeinflusst, jedoch nicht die Menge der konsumierten Nahrung reduziert (Baldo et al., 2002). Interessanterweise zeigten kürzlich durchgeführte Daten, dass Binge Eating durch die akute Verabreichung der unilateralen tiefen Hirnstimulation der NAc-Schale verbessert wurde. Dieser Effekt wurde zum Teil durch die Aktivierung des D2-Rezeptors vermittelt, während die tiefe Hirnstimulation des Dorsalstriatum keinen Einfluss auf dieses Verhalten hatte (Halpern et al., 2013) in Mäusen. Es wurde jedoch berichtet, dass Mäuse mit einer geringeren Dichte an D2-Rezeptoren im Putamen bei der gleichen fettreichen Ernährung mehr Gewichtszunahme zeigen als Mäuse mit einer höheren Dichte an D2-Rezeptoren in derselben Region (Huang et al., 2006). In dieser Studie wurden die DAT- und D2-Rezeptordichten in chronischen, fettreichen, durch Ernährung induzierten fettleibigen, fettleibigkeitsresistenten und fettarmen Kontrollmäusen verglichen und es wurde festgestellt, dass die D2-Rezeptordichte im rostralen Teil des Caudat-Putamens im chronischen Hoch signifikant niedriger war fettreduzierte fettleibige Mäuse im Vergleich zu fettleibigen resistenten und fettarmen Kontrollmäusen (Huang et al., 2006). Dieses niedrige Niveau des D2-Rezeptors kann mit einer veränderten DA-Freisetzung in Verbindung gebracht werden, und es wurde auch berichtet, dass der Konsum einer fettreichen, zuckerreichen Diät zu einer Herunterregulierung der D2-Rezeptoren führt (Small et al., 2003) und reduzierter DA-Umsatz (Davis et al., 2008).

In Studien am Menschen zeigen adipöse Menschen und Drogenabhängige tendenziell eine verminderte Expression von D2-Rezeptoren in striatalen Bereichen, und bildgebende Studien haben gezeigt, dass ähnliche Gehirnbereiche durch lebensmittel- und medikamentenbezogene Hinweise aktiviert werden (Wang et al., 2009). Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Studien legen nahe, dass die Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren bei adipösen Individuen im Verhältnis zu ihrem Body-Mass-Index (Wang et al., 2001), was darauf hindeutet, dass ein DA-Mangel bei adipösen Individuen das pathologische Essen als Mittel zum Ausgleich der verringerten Aktivierung von DA-vermittelten Belohnungskreisen verewigen kann. Volkow und Mitarbeiter berichteten auch, dass fettleibige Personen im Vergleich zu schlanken Erwachsenen eine weniger striatale Bindung des D2-Rezeptors aufweisen und dies positiv mit dem Metabolismus in den dorsolateralen präfrontalen, medialen orbitofrontalen, anterioren cingulären Gyrus und somatosensorischen Kortizes korrelierte (Volkow et al., 2008). Diese Beobachtung führte zu einer Diskussion darüber, ob eine Abnahme der striatalen D2-Rezeptoren durch die Modulation der striatalen präfrontalen Bahnen, die an der inhibitorischen Kontrolle und der Salience-Attribut beteiligt sind, zu einer Überernährung beitragen kann, und ob der Zusammenhang zwischen striatalen D2-Rezeptoren und dem Metabolismus in den somatosensorischen Kortizes (Regionen, in denen dies auftritt) besteht Prozess-Schmackhaftigkeit) könnte einer der Mechanismen zugrunde liegen, durch die DA die Verstärkungseigenschaften von Lebensmitteln reguliert (Volkow et al., 2008).

Stice und Mitarbeiter zeigten anhand von funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI), dass Personen zu viel essen können, um ein hypofunktionelles dorsales Striatum zu kompensieren, insbesondere solche mit genetischen Polymorphismen eines A1-Allels des TaqIA-D2-Rezeptors (DRD2 / ANKK1) Gen, das mit einer niedrigeren striatalen D2-Rezeptordichte und abgeschwächtem striatalem DA-Signaling (Stice et al., 2008a,b). Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Personen, die eine abgestumpfte striatale Aktivierung während der Nahrungsaufnahme zeigen, ein Risiko für Fettleibigkeit haben, insbesondere für diejenigen, die ein genetisches Risiko für gefährdete DA-Signale in Gehirnregionen haben, die an der Nahrungsbelohnung beteiligt sind (Stice et al., 2008a, 2011). Aktuelle Daten zeigten jedoch, dass adipöse Erwachsene mit oder ohne Essstörung eine bestimmte genetische Polymorphie des TaqIA D2-Rezeptors hatten (DRD2 / ANKK1) Gen (Davis et al., 2012); Es ist daher plausibel, dass ähnliche DA-Systeme im Gehirn sowohl bei der Lebensmittelmotivation als auch bei der Drogensucht gestört sind, auch wenn noch nicht klar ist, was diese DA-Rezeptor-Daten aus der funktionalen Perspektive der DA-Neurotransmission im Gehirn darstellen.

Wie bei übergewichtigen Menschen ist die geringe Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren mit chronischem Kokainmissbrauch beim Menschen verbunden (Volkow et al., 1993; Martinez et al., 2004). Im Gegensatz dazu verringert die Überexpression von D2-Rezeptoren die Selbstverabreichung von Alkohol bei Ratten (Thanos et al., 2001). Beim Menschen wurde über eine überdurchschnittliche Verfügbarkeit des D2-Rezeptors bei nicht alkoholischen Mitgliedern alkoholischer Familien berichtet (Volkow et al., 2006; Gorwood et al., 2012), die die Hypothese stützt, dass niedrige D2-Rezeptor-Konzentrationen mit einem erhöhten Risiko für Suchtstörungen einhergehen. Daher ist es möglich, dass sowohl im Gehirn von fettleibigen Individuen als auch von chronischen Drogenkonsumenten niedrige DA-Basenkonzentrationen und eine periodisch übertriebene DA-Freisetzung auftreten, die entweder mit der Aufnahme von Nahrungsmitteln oder Medikamenten verbunden ist, zusammen mit einer niedrigen Expression oder dysfunktionellen D2-Rezeptoren.

Dopaminrezeptor-Expressionsniveaus in anderen Bereichen des Gehirns können ebenfalls wichtig sein. Zum Beispiel, Fetissov et al. (2002) beobachteten, dass fettleibige Zucker-Ratten, die ein Fütterungsmuster aufweisen, das aus einer großen Mahlzeit und einer kleinen Mahlzeit besteht, einen vergleichsweise niedrigen D2-Rezeptorausdruck im ventromedialen Hypothalamus (VMH) aufweisen. Interessanterweise wurde in ihrer Studie, als ein selektiver D2-Rezeptorantagonist, Sulpirid, in den VMH von fettleibigen und mageren Ratten injiziert wurde, eine hyperphagische Reaktion nur bei den fettleibigen Ratten ausgelöst, was darauf hindeutet, dass dies durch die Verschlechterung der ohnehin geringen D2-Rezeptoren der Fall war möglich, die Nahrungsaufnahme zu erhöhen. Diese niedrige D2-Rezeptor-Expression kann bei übergewichtigen Ratten während der Nahrungsaufnahme zu einer übertriebenen DA-Freisetzung und einem reduzierten Rückkopplungseffekt der DA führen, was die DA-Freisetzung in den Gehirnbereichen nach "DA-Verlangen" für DA (Fetissov et al., 2002).

Vor kurzem in einer eleganten Studie von Johnson und Kenny (2010)Es wurde beobachtet, dass Tiere, die mit einer "Cafeteria-Diät" versorgt wurden, die aus einer Auswahl von sehr schmackhaften, energiedichten Nahrungsmitteln bestand, an Gewicht zunahmen und ein zwanghaftes Essverhalten zeigten. Zusätzlich zu ihrer übermäßigen Adipositas und zwanghaftem Essen hatten Cafeteria-Diät-Ratten auch eine Verringerung der D2-Rezeptor-Expression im Striatum. Überraschenderweise beschleunigte der Lentivirus-vermittelte Knockdown von striatalen D2-Rezeptoren die Entwicklung von Abhängigkeitsdefiziten, die wie Sucht wirken, und das Auftreten zwanghafter Ernährungssucht bei Ratten mit erweitertem Zugang zu wohlschmeckenden Lebensmitteln mit hohem Fettgehalt (Johnson und Kenny, 2010), was erneut darauf hinweist, dass häufige hedonische Mechanismen Fettleibigkeit und Drogensucht zugrunde liegen können. Unser eigenes Labor fand jedoch etwas unerwartete Ergebnisse, die zeigen, dass D2 KO-Mäuse einen mageren Phänotyp mit verstärktem hypothalamischen Leptin-Signal im Vergleich zu WT-Mäusen aufweisen (Kim et al., 2010). Daher können wir nicht ausschließen, dass der D2-Rezeptor eine Rolle bei der homöostatischen Regulation des Stoffwechsels in Verbindung mit einem Regulator der Energiehomöostase wie Leptin spielt, zusätzlich zu seiner Rolle im Lebensmittelmotivationsverhalten. Ein Tiermodell mit einer genetisch manipulierten bedingten Einschränkung des D2-Rezeptors in Leptin-Rezeptor-exprimierenden Zellen oder anderen belohnungsbezogenen neuronalen Zellen zusammen mit neuronalen integrativen Werkzeugen könnte möglicherweise die Rolle des DA-Systems über D2-Rezeptoren in Lebensmitteln aufklären Belohnung und die homöostatische Regulierung der Nahrungsaufnahme.

DOPAMINERGISCHE BELOHNUNG SIGNALIERUNG MIT HOMEOSTATISCHER FÜTTERUNGSSCHALTUNG

Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass homöostatische Regulatoren der Nahrungsaufnahme, wie Leptin, Insulin und Ghrelin, den Belohnungskreislauf der Nahrungsaufnahme steuern und damit interagieren und somit die Verhaltensaspekte der Nahrungsaufnahme und die Konditionierung des Verhaltens von Nahrungsreizen beeinflussen (Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Baicy et al., 2007; Farooqi et al., 2007; Palmiter, 2007; Konner et al., 2011; Volkow et al., 2011). Neueste Erkenntnisse zeigen, dass Hormone, die an der Regulierung der Energiehomöostase beteiligt sind, auch direkt auf DA-Neuronen wirken. Zum Beispiel hemmen Leptin und Insulin direkt DA Neuronen, während Ghrelin sie aktiviert (Palmiter, 2007; Kenny, 2011).

Hommel und Mitarbeiter zeigten, dass VTA-DA-Neuronen Leptinrezeptor-mRNA exprimieren und auf Leptin mit der Aktivierung eines intrazellulären JAK-STAT-Pfads (Janus-Kinase-Signaltransduktor und Aktivator der Transkription) reagieren, der der Hauptpfad ist, der am Leptinrezeptor beteiligt ist Downstream-Signalisierung sowie eine Verringerung der Feuerrate von DA-Neuronen (Hommel et al., 2006). Diese Studie zeigte, dass die direkte Verabreichung von Leptin an die VTA zu einer verringerten Nahrungsaufnahme führte, während der langfristige RNAi-vermittelte Niederschlag von Leptinrezeptoren in der VTA zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme, einer Bewegungsaktivität und einer Empfindlichkeit gegenüber sehr schmackhaften Nahrungsmitteln führte. Diese Daten unterstützen eine entscheidende Rolle für VTA-Leptinrezeptoren bei der Regulierung des Ernährungsverhaltens und liefern funktionelle Nachweise für die direkte Wirkung eines peripheren metabolischen Signals auf VTA-DA-Neuronen. Diese Ergebnisse stimmen mit der Idee überein, dass die Leptinsignalisierung in der VTA normalerweise die DA-Signalgebung unterdrückt und folglich sowohl die Nahrungsaufnahme als auch die Bewegungsaktivität verringert. Dies legt eine physiologische Rolle für die Leptinsignalisierung in der VTA nahe, obwohl die Autoren nicht gezeigt haben, dass die Wirkung der Virusinjektion auf die Fütterung direkt mit einer erhöhten DA-Signalgebung korreliert (Hommel et al., 2006).

Fulton und Mitarbeiter untersuchten auch die funktionale Bedeutung der Leptin-Wirkung in VTA-DA-Neuronen, um das Verständnis der vielfältigen Wirkungen von Leptin im DA-Belohnungskreislauf zu erweitern (Fulton et al., 2006). Mit Hilfe der Immunhistochemie mit Doppelmarkierung beobachteten sie eine erhöhte STAT3-Phosphorylierung in der VTA nach Verabreichung von peripherem Leptin. Diese pSTAT3-positiven Neuronen waren mit DA-Neuronen kolokalisiert und in geringerem Maße mit Markern für GABA-Neuronen. Die retrograde neuronale Verfolgung aus dem NAc zeigte eine Kolokalisation des Tracers mit pSTAT3, was darauf hinweist, dass eine Untergruppe von VTA-DA-Neuronen, die Leptinrezeptoren exprimieren, auf den NAc projizieren. Als sie die Leptin-Funktion im VTA beurteilten, fanden sie das ob / ob Mäuse hatten eine verminderte lokomotorische Reaktion auf Amphetamin und hatten keine Sensibilisierung des Bewegungsapparates für wiederholte Amphetamin-Injektionen, wobei beide Defekte durch Leptininfusion rückgängig gemacht wurden. Dies deutet darauf hin, dass der für das integrierende motivierte Verhalten kritische Mesoaccumbens-DA-Weg auch auf dieses von Adipose abgeleitete Signal anspricht (Fulton et al., 2006). Diese Evidenzlinien deuteten auf die Wirkung von Leptin im DA-Belohnungssystem hin. In Anbetracht dessen, dass das physiologische Niveau der Leptinrezeptor-Expression im Mittelhirn sehr niedrig zu sein scheint, scheinen normale zirkulierende Leptinspiegel eine geringe Wirkung auf die Leptinrezeptorsignalisierung innerhalb des VTA zu haben. Also ob in vivo Leptin kann durch seine Rezeptoren in VTA eine signifikante Wirkung auf die Hemmung der DA-Neuronenaktivität ausüben, bleibt fraglich (Palmiter, 2007).

Es gibt auch Studien am Menschen, die zeigen, dass Leptin tatsächlich lohnende Reaktionen kontrollieren kann. Farooqi und Mitarbeiter berichteten, dass Patienten mit angeborenem Leptinmangel eine Aktivierung mesolimbischer DA-Ziele zeigten (Farooqi et al., 2007). Im Leptin-Mangelzustand führten Bilder von beliebten Lebensmitteln zu einer größeren Fehlreaktion, selbst wenn der Patient gerade erst gefüttert wurde, während nach einer Leptin-Behandlung durch wohlwollende Lebensmittelbilder diese Reaktion nur im nüchternen Zustand hervorgerufen wurde, eine Wirkung, die konsistent ist mit der Antwort in Kontrollpersonen. Leptin reduziert die Aktivierung im NAc-Caudat und die mesolimbische Aktivierung (Farooqi et al., 2007). Diese Studie legt daher nahe, dass Leptin die lohnenswerten Reaktionen auf Nahrungsmittel verringert, die auf das DA-System wirken (Farooqi et al., 2007; Volkow et al., 2011). Eine weitere fMRI-Studie von Baicy et al., Die ebenfalls bei Patienten mit angeborenem Leptinmangel durchgeführt wurde, zeigte, dass der Leptinersatz bei der Betrachtung von Nahrungsmittelreizen die neuronale Aktivierung in den mit Hunger verbundenen Gehirnregionen (Insula, parietal und temporal cortex) reduzierte Steigerung der Aktivierung in Regionen, die mit Hemmung und Sättigung zusammenhängen (präfrontaler Kortex; Baicy et al., 2007). Daher scheint es, dass Leptin auf neuronale Schaltkreise wirkt, die an Hunger und Sättigung beteiligt sind, mit einer inhibitorischen Kontrolle.

Ein weiteres Peptidhormon, Ghrelin, das im Magen und im Pankreas produziert wird, erhöht bekanntermaßen den Appetit und die Nahrungsaufnahme (Abizaid et al., 2006). Der 1-Rezeptor des Ghrelin-Rezeptor-Wachstumshormons Secretagogue (GHSR) ist sowohl in hypothalamischen Zentren als auch im VTA vorhanden. Abizaid und Mitarbeiter zeigten, dass Ghrelin bei Mäusen und Ratten an Neuronen des VTA gebunden war, wo es erhöhte DA-neuronale Aktivität, Synapsenbildung und DA-Umsatz in der NAc auf GHSR-abhängige Weise auslöste. Darüber hinaus zeigten sie, dass die direkte GTA-GTA-Verabreichung auch das Fütterungsverhalten auslöste, während die Gabe eines selektiven GHSR-Antagonisten innerhalb von VTA den orexigenen Effekt des zirkulierenden Ghrelins blockierte und nach dem Fasten die abgestumpfte Rebound-Fütterung blockierte, was darauf hindeutet, dass der DA-Belohnungskreislauf gezielt ist Ghrelin zur Beeinflussung der Lebensmittelmotivation (Abizaid et al., 2006).

Es wurde gezeigt, dass Insulin, eines der wichtigsten Hormone, die an der Regulation des Glukosestoffwechsels beteiligt sind und die Fütterung hemmen, auch das DA-System im Gehirn reguliert. Insulinrezeptoren werden in Gehirnregionen exprimiert, die reich an DA-Neuronen sind, wie das Striatum und das Mittelhirn (Zahniser et al., 1984; Figlewicz et al., 2003), was auf eine funktionelle Wechselwirkung zwischen Insulin- und DA-Systemen schließen lässt. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass Insulin auf DA-Neuronen wirkt, und die Infusion von Insulin in den VTA verringert die Nahrungsaufnahme bei Ratten (Figlewicz et al., 2008; Bruijnzeel et al., 2011). Kürzlich durchgeführte Studien zur selektiven Deletion von Insulinrezeptoren in DA-Neuronen von Midbrain in Mäusen zeigten, dass diese Manipulation zu erhöhtem Körpergewicht, erhöhter Fettmasse und Hyperphagie führt (Konner et al., 2011). Während Insulin akut die Zündfrequenz in 50% der dopaminergen VTA / SN-Neuronen stimulierte, wurde diese Reaktion in diesen Mäusen abgeschafft, wobei der Insulinrezeptor in DA-Neuronen selektiv deletiert war. Interessanterweise war bei diesen Mäusen die D2-Rezeptor-Expression im VTA im Vergleich zu Kontrollmäusen verringert. Darüber hinaus zeigten diese Mäuse eine veränderte Reaktion auf Kokain unter Bedingungen mit eingeschränkter Ernährung (Konner et al., 2011). Ein anderer kürzlich veröffentlichter Bericht weist darauf hin, dass Insulin eine langfristige Depression (LTD) von erregenden Synapsen von Mäusen auf VTA-DA-Neuronen induzieren kann (Labouèbe et al., 2013). Nach einer versüßten fettreichen Mahlzeit, die den endogenen Insulinspiegel erhöht, wird das insulininduzierte LTD verschlossen. Schließlich reduziert Insulin im VTA das antizipatorische Verhalten von Nahrungsmitteln bei Mäusen und das CPP für Lebensmittel bei Ratten. Diese Studie wirft eine interessante Frage auf, wie Insulin Belohnungsschaltungen modulieren kann, und schlägt eine neue Art von Insulin-induzierter synaptischer Plastizität bei VTA-DA-Neuronen vor (Labouèbe et al., 2013).

Diese Arbeit wurde durch den Zuschuss der National Research Foundation of Korea (NRF) unterstützt, der von der koreanischen Regierung (MSIP; Nr. 2011-0015678, Nr. 2012-0005303), MSIP: Ministerium für Wissenschaft, IKT und Zukunftsplanung und durch einen Zuschuss finanziert wurde des koreanischen Forschungs- und Entwicklungsprojekts für Gesundheitstechnologie (A111776) des Ministeriums für Gesundheit und Soziales der Republik Korea.

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