Trends Pharmacol Sci. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2015 Jun 1.
Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:
- Trends Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268 – 276.
- Veröffentlicht online 2014 Apr 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* und Paul Vezina, Ph.D.5,6
Die endgültig bearbeitete Version dieses Artikels des Herausgebers finden Sie unter Trends Pharmacol Sci
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Abstrakt
Abhängigkeiten werden in der Regel durch Probleme in der Kindheit und Jugend vorgesagt. Für viele Menschen beginnt dies mit dem frühen Ausdruck impulsiver Risikobereitschaft, sozialer Geselligkeit und oppositioneller Verhaltensweisen. Wir schlagen hier vor, dass diese frühen unterschiedlichen Manifestationen die erhöhte Fähigkeit emotional auffälliger Reize zur Aktivierung von Dopamin-Pfaden widerspiegeln, die den Verhaltensansatz fördern. Wenn ein Substanzgebrauch eingeleitet wird, können diese gefährdeten Jugendlichen auch vermehrt auf medikamentöse Hinweise reagieren. Durch Konditionierung und medikamenteninduzierte Sensibilisierung werden diese Effekte verstärkt und akkumulieren, was zu Reaktionen führt, die die anderer Belohnungen übertreffen. Zur gleichen Zeit werden Hinweise, die nicht mit dem Wirkstoff gekoppelt sind, mit einer vergleichsweise geringeren Dopaminfreisetzung in Verbindung gebracht, was den Unterschied zwischen Wirkstoff- und Nichtmedikamentenbelohnungen weiter verstärkt. Diese verstärkenden und hemmenden Prozesse lenken eine bereits bestehende Schwachstelle in Richtung einer unverhältnismäßigen Besorgnis über Drogen und drogenbedingte Reize. Implikationen für Prävention und Behandlung werden diskutiert.
Ein integratives neurodevelopmental Modell von Störungen des Substanzgebrauchs
Die Drogensucht ist die häufigste neuropsychiatrische Erkrankung, die die Gesellschaft heute betrifft. Die sozialen, medizinischen und wirtschaftlichen Kosten sind enorm, da der Drogenkonsum weltweit zu 12% der Todesfälle beiträgt.1] und kostete allein die US-Regierung geschätzte 400 Milliarden US-Dollar pro Jahr [2-3].
Da nur eine Minderheit der Menschen, die Drogen missbrauchen, eine Substanzmissbrauchsstörung (SUD) entwickelt, wurden Versuche unternommen, um prädisponierende neurobiologische Merkmale zu identifizieren. Eine lange in Betracht gezogene Hypothese ist, dass eine erhöhte Anfälligkeit bereits vorhandene Störungen im mesolimbischen Dopaminsystem widerspiegelt [4]. Noch ist umstritten, ob sich diese Störung letztendlich in einer Abnahme der Dopamin-Aktivität äußert, wie dies in Gegenteilsprozess- und Belohnungsmängelmodellen der Fall ist [5-6] oder erhöhte Dopaminaktivität, wie in Anreizsensibilisierungsmodellen [7-8]. Das vorliegende Neuroentwicklungsmodell integriert jedes dieser Merkmale. Es erkennt eine Rolle sowohl für Hypo- als auch für Hyperaktivität in mesolimbischen Dopaminsystemen an und skizziert, wie sich jedes bei Risikopersonen besonders stark auswirken kann.
Wie nachstehend zusammengefasst, lassen konvergierende Beweise aus Studien bei Jugendlichen, jungen Erwachsenen und Labortieren darauf schließen, dass Jugendliche, die erhöhte Dopaminreaktionen auf emotional intensive Reize zeigen, eine erhöhte Anfälligkeit für ein breites Spektrum impulsiver, belohnungssuchender Verhaltensweisen aufweisen. Obwohl diese Verhaltensweisen anfänglich auf verschiedene nichtmedikamentöse Stimuli abzielen können, steuert die Einleitung des Drogenkonsums die erhöhte Dopaminreaktivität gegenüber medikamentenbezogenen Hinweisen, was zur Konditionierung und Sensibilisierung von Medikamenten führt. Diese Wirkungen verstärken die Gehirn-Dopamin-Reaktionen auf die Medikamente und die Arzneimittelpaare, wodurch der Aufmerksamkeitsfokus von Risikopersonen auf diese Stimuli und die Erlangung des Medikaments erhöht wird. Da nicht-medikamentös gepaarte Queues gleichzeitig mit vergleichsweise geringeren Dopaminreaktionen assoziiert werden, ist das Gesamtergebnis ein engeres Verhaltensrepertoire, das die Bühne für eine zunehmend häufigere Medikamenteneinnahme und einen SUD setzt.
Dieses Modell stellt eine Abweichung von den Einzelfaktoren des Drogenmissbrauchs dar (Tabelle 1). Durch die Integration sowohl von Hypo- als auch von Hyper-Dopamin-Aktivierungen und die Kombination dieser mit identifizierbaren prädisponierenden Faktoren ermöglicht das vorliegende Neuro-Entwicklungsmodell eine umfassendere Berücksichtigung des Suchtprozesses. Wir schlagen vor, besser positioniert zu sein, um die Entwicklung wirksamerer therapeutischer Strategien zu informieren.
Erhöhte impulsive Belohnungssuche und Dopamin-Empfindlichkeit vor dem Drogenkonsum
Eine kürzlich durchgeführte Serie von Adoptions-, Zwillings- und Längsschnittstudien hat zu einer erstaunlich schlüssigen Schlussfolgerung geführt: Viele SUDs spiegeln das Ergebnis einer "externalisierenden" Flugbahn wider, die durch riskantes Nervenkitzel, soziale Geselligkeit und oppositionelle Tendenzen in der Kindheit und Jugend gekennzeichnet ist.9-19]. Es wird angenommen, dass die Kernprozesse, die diesen Prädispositionen zugrunde liegen, eine Über- bzw. Unterempfindlichkeit für belohnungs- bzw. strafrechtliche Hinweise beinhalten.20-22]. Jugendliche mit hohen Externalisierungsmerkmalen treffen beispielsweise riskante Entscheidungen und bevorzugen Belohnungen mit hoher Frequenz, selbst wenn die Verluste höher sind.23-25].
Deutliche individuelle Unterschiede im Substanzgebrauch sind auch bei Labortieren zu beobachten, und nicht alle entwickeln leicht das Verhalten der Medikamenten-Selbstverabreichung [26]. Einer der am besten beschriebenen Prädiktoren für die Anfälligkeit, Arzneimittel selbst zu verabreichen, ist die Tendenz, neue Umgebungen zu erkunden [26-29]. Unter den Tieren, die eine Drogenkonsumverabreichung erhalten, wird nur eine Teilmenge zu einem Zwangskonsum übergehen, wie sich aus der Bereitschaft ergibt, mehr für das Medikament zu arbeiten, aversive Ereignisse zu ertragen, um es zu erhalten, und die Drogensuche viel länger als im Durchschnitt aushalten [30-31]. Diese "zwanghaften" Drogenkonsumratten zeichnen sich durch eine hohe Neuheitspräferenz und Formen der Impulsivität aus, beispielsweise durch vorzeitiges Ansprechen auf Hinweise.32].
Die Verhaltensmerkmale, die das Verhalten des Drogenkonsums vorhersagen, hängen von der Tendenz ab, sich mit anderen belohnenden Reizen und individuellen Unterschieden in der Dopaminzellreaktivität zu beschäftigen. Bei Ratten prognostizieren hohe Dopamin-Zellen zu Studienbeginn und Freisetzung als Reaktion auf verschiedene Herausforderungen eine größere Erforschung der Neuheit [29,33], größere Zuckerzufuhr [29,34], mehr Anreiz zu lernen [35] und der schnellere Erwerb der Medikamentenselbstverabreichung [4,29,36-38]. Die Beweise sind mehr als nur Korrelationen. Dopamin-Agonisten verstärken vorzeitige Reaktionen während Impulstests und eine Vielzahl von situationsabhängigen Belohnungssuchverhalten einschließlich Drogensucht (Box 1).
Box 1
Dopamin und Belohnung
Tierstudien weisen darauf hin, dass risikobehaftetes, belohnungssuchendes Verhalten von Dopamin stark beeinflusst wird. Verschiedene Komponenten dieses Verhaltens können anatomisch zerlegt werden. Die am besten untersuchte ist die Bereitschaft, Anstrengungen zu unternehmen, um eine Belohnung zu erhalten. Diese Verhaltensweisen werden stark durch die Dopaminübertragung im ventralen Striatum, in der Amygdala und im vorderen Cingulat beeinflusst.7-8,39-44]. Dopamin beeinflusst auch die Tendenz, auf Belohnungshinweise vorzeitig zu reagieren [45], reflektierende Effekte im Striatum [46], die Bereitschaft, Verzögerungen für eine größere Belohnung zu tolerieren, und reflektiert die Auswirkungen auf die Amygdala und den Orbitofrontalkortex [42-43,47] und die Kontrolle der Exekutive auf die Aufgabe, wobei die Auswirkungen auf den Orbitofrontalcortex reflektiert werden [47]. Das Gewicht der Beweise legt nahe, dass Dopamin nicht eng mit dem Vergnügen zusammenhängt [7,48].
Auch beim Menschen können individuelle Unterschiede im Externalisierungsverhalten auf Unterschiede in der Dopamin-Reaktionsfähigkeit zurückzuführen sein. Bei jungen, gesunden Erwachsenen variiert die Reaktion des striatalen Dopamins mit der Neuheitssuche [49-50] und andere impulsivitätsbezogene Merkmale [50-52]. In fMRI-Studien sind ähnliche Ergebnisse zu sehen. Je stärker die striatalen Reaktionen auf die monetäre Belohnung sind, desto größer ist die Tendenz zu riskantem Verhalten [53-55]. Je größer die striatale Reaktion auf die Erwartung der monetären Belohnung ist, desto höher sind die positiven Ergebnisse der affektiven Reaktion [56]. Je stärker die striatale Reaktion auf Hinweise mit erotischen Bildern ist, desto wahrscheinlicher werden diese Hinweise zwei Monate später gewählt.57]. Und je stärker die striatalen Reaktionen auf Nahrungsmittel- und Sexualbilder sind, desto größer sind Gewichtszunahme und sexuelle Aktivität bei der Nachuntersuchung sechs Monate später [58].
Es wird angenommen, dass die obigen Assoziationen beim Menschen ursächliche Auswirkungen widerspiegeln, da die Manipulation der Dopaminübertragung viele derselben Prozesse verändert.59-61]. Eine verminderte Dopaminübertragung unterbricht die kortikostriatale funktionelle Konnektivität [62], Top-down-Regulierung durch den Kortex und die Fähigkeit von belohnungsbezogenen Hinweisen, das Striatum zu aktivieren [63-64]. Diese neurophysiologischen Wirkungen gehen mit einer verringerten Verhaltenstendenz einher, um bevorzugt auf Belohnungen zu reagieren [65-67] und eine verminderte Bereitschaft, Anstrengungen zu unternehmen, um Belohnungen zu erhalten, einschließlich Alkohol [68], Tabak [69] und Geld [70]. Im Vergleich dazu erhöht eine erhöhte Dopamin-Funktion die Fähigkeit von belohnungsbezogenen Hinweisen, Verhaltensentscheidungen zu lenken [65] verringert die Fähigkeit, zwischen Belohnungen mit hohem und niedrigem Wert zu unterscheiden [71] und induziert steilere zeitliche Abschläge, eine Form der Impulsivität, die durch Präferenz für sofort verfügbare kleine Belohnungen gegenüber größeren, distaleren definiert wird [72]. In der klinischen Bevölkerung haben Patienten mit Schizophrenie - die als Hyperdopamin-Erkrankung betrachtet werden - sehr hohe Probleme mit dem Substanzkonsum [73], während diejenigen, die an der Parkinson-Krankheit leiden, eine verminderte Drogenmissbrauchsrate aufweisen [60]. In der Tat kann die Verabreichung von Dopamin-Agonisten-Medikamenten bei Parkinson-Patienten ein Dysregulationssyndrom auslösen, das durch verschiedene Impulskontrollprobleme gekennzeichnet ist, darunter pathologisches Glücksspiel, Hypersexualität und Drogenmissbrauch [60].
Hyper- und Hypodopaminaktivität nach Beginn des Drogenkonsums
Sobald der Drogenkonsum beginnt, können einige der Wirkungen sensibilisiert werden. dh, zuvor unwirksame niedrige Dosen können jetzt eine Reaktion hervorrufen, und zuvor wirksame Dosen lösen größere Reaktionen aus. Bei Labortieren können wiederholte Medikamentenverabreichungspläne zu einer progressiven Erhöhung der medikamenteninduzierten Verhaltensaktivierung, einer größeren Bereitschaft, die Bemühungen zur Erzielung einer Medikamentenbelohnung aufrechtzuerhalten, und einer größeren medikamenteninduzierten Dopaminfreisetzung führen7-8].
Die Bedingungen, die am wahrscheinlichsten eine Sensibilisierung hervorrufen, ähneln den frühen Drogenkonsummustern beim Menschen: Mehrfache Expositionen bei mäßigen bis hohen Dosen, die im Abstand von Tagen in Gegenwart der gleichen Umgebungsreize genommen werden. Wenn diese Bedingungen in der Humanforschung simuliert wurden, wurde eine medikamenteninduzierte Sensibilisierung nachgewiesen, einschließlich einer stärkeren medikamenteninduzierten Dopaminfreisetzung und einer stärkeren Energetisierung.74-76]. Dies stellte fest, dass selbst unter diesen Bedingungen nicht alle Probanden die verbesserten Reaktionen zeigen. Bei Ratten entwickelt sich eine Sensibilisierung eher bei solchen, die eine hohe Reaktivität auf neuartige Umgebungen zeigen [27,33]. Beim Menschen war die Sensibilisierung von Dopamin bei Patienten mit einer hohen Neuheitssuche größer [74].
Wiederholte Medikamentengabe kann auch zu konditionierten Effekten führen. dh, Umweltreize, die mit dem Medikament gekoppelt sind, können viele der gleichen Wirkungen hervorrufen wie das Medikament selbst, einschließlich Verhaltensaktivierung, Dopamin-Freisetzung und Belohnungssuche [77-81]. Die optimalen Bedingungen für die Erzeugung dieser konditionierten Effekte sind die gleichen wie für die Sensibilisierung. Darüber hinaus sind auch individuelle Unterschiede erkennbar [82]. Schließlich befassen sich Rinder, die sich mit der Erforschung von Neuheiten befassen, aktiver mit Kokain-Queues und sind anfälliger für die durch das Queue induzierte Wiederaufnahme des Suchens von Drogen nach einem Aussterben-Verfahren [83].
Auch beim Menschen können Hinweise, die mit dem Drogenkonsum gepaart sind, viele der gleichen Wirkungen wie die Medikamente hervorrufen, einschließlich einer erhöhten Belohnungssuche [84], konditionierte Platzpräferenzen [85-86], stärkeres Drogenkonsum87] und Aktivierung des Dopamin-Signalwegs [88-89]. Individuelle Unterschiede bei Cue-induziertem Dopamin [88] und Verlangen nach Antworten werden gesehen [21], und einige Beweise deuten darauf hin, dass dies ein Merkmal sein könnte [21].
Die Cue-induzierten Effekte scheinen bei Suchtgefährdeten besonders ausgeprägt zu sein. Bei stark getrunkenem Alkoholiker mit erhöhtem Risiko für alkoholbedingte Störungen induzieren alkoholbezogene Hinweise ein P300-Signal mit erhöhtem Elektroenzephalogramm (EEG), ein Index für motivierende Salienz [90]. In fMRI-Studien zeigen Jugendliche mit hohem Externalisierungsgrad eine stärkere Reaktion auf die Benachrichtigung über die monetäre Belohnung als Kontrollpersonen im ventralen Striatum [54]. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigen Personen mit einer familiären Vorgeschichte von Alkoholkonsumstörungen eine stärkere Reaktion auf alkoholassoziierte Signale im Nucleus accumbens und andere Aspekte des mesocorticolimbischen Kreislaufs [91-93]. In einer großen Studie mit starken Trinkern (n = 326) ist die Alkoholkonsum-induzierte Striatalaktivierung umso größer, je schwerer der Alkoholkonsum ist.94-95]. Interessante vorläufige Beweise deuten schließlich darauf hin, dass ein subpharmakologischer Biergeschmack bei Teilnehmern mit einer familiären Vorgeschichte von Alkoholkonsumstörungen zu erheblichen striatalen Dopaminreaktionen führt, nicht jedoch bei Trinkern mit geringem Risiko [96].
Die Präsenz vs. Das Fehlen drogenbezogener Hinweise und Kontexte kann die Reaktionsbereitschaft auf andere Ereignisse beeinträchtigen [76,97-99]. Wenn eine natürliche Belohnung an einem Ort präsentiert wird, an dem zuvor ein Medikament verabreicht wurde, zeigt das Tier eine stärkere Bindung an diese natürliche Belohnung [82,100]. Wenn in der Regel Drogenkonsumenten in Verbindung mit der Möglichkeit der Medikamenteneinnahme präsentiert werden, wird das Verhalten der Drogenabhängigen gefördert [77,81,101]; Wenn das Medikament verabreicht wird, ist die Expression von Dopamin [101] und die Sensibilisierung des Verhaltens ist aktiviert [102-103]. Umgekehrt können Hinweise, die explizit mit der Abwesenheit von Medikamenten kombiniert werden, starke hemmende Wirkungen haben und die Freisetzung von Dopamin aktiv verringern.104], Verhaltensaktivierung [97,102-103,105-106] sowie Drogenkonsum und Wiedereinstellung [107-108].
Die Wirkungen von Stimuli, die explizit mit der Abwesenheit von Medikamentenbelohnungen gekoppelt sind, werden beim Menschen weniger gut untersucht. Neuere Beweise legen jedoch nahe, dass Hemmprozesse eingeleitet werden können. Wenn z. B. bei nicht abhängigen Rauchern Zigarettenrezepte vorgestellt wurden, stieg der Craving Score deutlich über den Ausgangswert hinaus. Die Präsentation von Hinweisen, die explizit mit der Abwesenheit von Zigaretten gekoppelt waren, verringerte im Vergleich dazu signifikant das Verlangen unter dem Ausgangswert.109]. Der Nachweis dieser verminderten Auswirkungen kann auch im Gehirn beobachtet werden. Probanden mit hohem Risiko, die mit dem Substanzgebrauch begonnen haben, zeigen geringere EEG-P300-Reaktionen auf positive, nicht substanzbezogene Anzeichen wie Erotik als medikamentenbezogene Anzeichen [90]. fMRI-Studien stützen die gleiche Schlussfolgerung: Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigen Probanden mit erhöhtem Risiko geringere striatal-limbische Reaktionen auf verschiedene nicht-medikamentöse Anzeichen, insbesondere auf solche mit geringer sofortiger Salienz [110-112; cf, 55].
Die Präsenz vs. Das Fehlen medikamentenbezogener Hinweise könnte auch die Reaktionsbereitschaft von Dopaminzellen beim Menschen beeinträchtigen. Zum Beispiel, wenn nicht-abhängige Konsumenten von stimulierenden Arzneimitteln Kokain in Gegenwart drogenbezogener Hinweise eingenommen haben (eingetaucht in die bekannte Mikroumgebung der Zubereitung und Inhalation von Kokainpulver) [113], je länger die Lebensdauer des stimulierenden Medikamentengebrauchs ist, desto stärker ist die medikamenteninduzierte Dopaminreaktion im Striatalbereich. Im Vergleich dazu wurden bei nicht abhängigen Stimulanzien-Konsumenten, die in Abwesenheit von medikamentenbezogenen Stimuli getestet wurden, eine längere Lebenszeit des Substanzgebrauchs mit einer geringeren medikamenteninduzierten Dopamin-Reaktion im Striatal assoziiert [114] (Figure 1). Eine Interpretation dieser Ergebnisse ist, dass das Fehlen von medikamentenbezogenen Hinweisen die Dopamin-Zellreaktivität dämpft (Figure 2).
Zusammenfassend legen die obigen Studien nahe, dass eine niedrige Dopaminübertragung in Abwesenheit von medikamentenbezogenen Hinweisen aus zwei Prozessen resultieren kann. Der erste ist ein passiver Prozess, bei dem die Dopamin-Übertragung im Vergleich zu Reaktionen, die bei Anwesenheit von Medikamenten beobachtet werden, gering ist. Der zweite ist ein aktiver Prozess, der die konditionierte Hemmung widerspiegelt (Box 2). Darüber hinaus können diese nicht-medikamentösen Signale nicht nur eine Periode mit niedriger Dopamin-Aktivität und Motivation einleiten, sondern auch deren mangelnde Attraktivität kann nicht mit der Anziehung von medikamentenpaaren Queues konkurrieren. Diese Auswirkungen können auch Auswirkungen auf das Verhalten während des Entzugs haben, und in der Tat kann die erhöhte Anfälligkeit, Drogen zu suchen und zu verwenden, während des Entzugs der Drogen die gleichen Prozesse widerspiegeln. Ebenso wie Deprivationszustände den Anreizwert natürlicher Belohnungsmerkmale wie Lebensmittel steigern können [116], legen zwingende Beweise nahe, dass das Drogenkonsum, das während des Drogenentzugs beobachtet wird, möglicherweise auch den erhöhten Anreiz der Drogenkonsumenten widerspiegelt, anstatt den Entzug zu vermeiden [117-119]. Daher kann der Drogenkonsum während des Entzugs Elemente positiver als negativer Verstärkungsprozesse widerspiegeln. Auf diese Weise können mit Drogen ungepaarte Hinweise für die Entwicklung zweier übergreifender Merkmale von SUD von entscheidender Bedeutung sein: die fortschreitende Verringerung der Interessen in Bezug auf drogenbezogene Hinweise und Drogenkonsum und ein geringeres Interesse an der Verfolgung der nicht drogenbedingten Ziele, die notwendig sind, um zu gedeihen.
Box 2
Umwelthinweise und Belohnung
Stellen Sie sich vor, Sie laufen einen steilen Hügel hinauf. Wenn Sie in der Vergangenheit erfahren haben, dass eine verlockende Belohnung ganz oben liegt, ist Ihre Motivation, weiterzumachen, hoch, und Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Belohnung bevorsteht, werden Ihren Trieb steigern und aufrechterhalten. Diese Motivationszustände stehen in engem Zusammenhang mit Veränderungen der Dopaminübertragung. dh, Belohnungspaare-Kontexte erhöhen die Bereitschaft von Dopamin-Zellen, als Reaktion auf diskrete Belohnungspaare zu brennen44,98,115]. Im Vergleich dazu können Umgebungen, die explizit mit dem Fehlen einer Belohnung gekoppelt sind, die Eigenschaften eines konditionierten Inhibitors erwerben [99] und die Fähigkeit, die Bereitschaft von Dopamin aktiv zu hemmen und auf Belohnungen und belohnungsbezogene Hinweise zu reagieren [76,104]. Zusammen bewirkt diese Kombination von Effekten starke Präferenzen für medikamentös gepaarte Umgebungen und Hinweise, die den Einzelnen von nicht drogenbezogenen Aktivitäten und Ereignissen abhalten.
Zwei aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Personen mit einem hohen Risiko für SUDs besonders empfindlich auf diese Auswirkungen reagieren könnten (Figure 3). Erstens wurde eine ausgeprägte Dopamin-Reaktion bei Konsumenten mit impulsiver Substanz mit erhöhtem Suchtrisiko im Vergleich zu Konsumenten mit niedrigem Risiko beobachtet, wenn sie mit Drogenkuren (Alkohol, der mit Anblick, Geruch, Geschmack und Berührung des Getränks aufgenommen wurde) getestet wurden.120]. Zweitens und in auffallendem Gegensatz dazu wurde eine außergewöhnlich niedrige Dopaminfreisetzung bei Konsumenten mit impulsiver Substanz mit erhöhtem Suchtrisiko beobachtet, wenn sie ohne Vorhandensein von Medikamenten getestet wurden (d-Aamphetamintabletten, versteckt in undefinierbaren Gelkapseln) [114]. In beiden Studien blieben die Gruppenunterschiede nach der Kontrolle des Substanzverbrauchs auf Lebenszeit bestehen. Tatsächlich waren bei diesen Nutzern mit hohem Risiko die Dopaminreaktionen ohne drogenbedingte Hinweise signifikant niedriger als bei Probanden mit niedrigem Risiko, die mit den persönlichen Drogenkonsumgeschichten übereinstimmten [114]. Solche Beobachtungen erhöhen die Möglichkeit, dass sich die bedingte Kontrolle über die Reaktion auf Belohnungen in diesen Hochrisikopopulationen schneller oder umfassender entwickelt. Zusammenfassend legen die hier besprochenen Ergebnisse nahe, dass die Kombination von medikamenteninduzierter Sensibilisierung, Konditionierung und individuellen Unterschieden in der Anfälligkeit für diese Auswirkungen dazu führen könnte, dass gefährdete Jugendliche zu einem zunehmend häufigeren Drogenkonsum führen und die Voraussetzungen für eine SUD schaffen.
Auswirkungen auf Prävention und Behandlung
Im Gegensatz zu den Einzelfaktoren der Sucht, die entweder auf hyper- oder hypo-mesolimbische Dopaminaktivierungen abzielen, kombiniert das hier vorgeschlagene integrative Modell beide Merkmale und bietet so einen neuen neurobiologischen Ausgangspunkt für Interventionsstrategien, einschließlich Prävention (Box 3). Neueste Arbeiten geben Anlass zu Optimismus. Beispielsweise zeigt die Externalisierung von Jugendlichen, die ein Impulskontrolltraining erhalten haben, nach zwei Jahren weniger Probleme mit dem Substanzverbrauch.129].
Box 3
Dopamin und impulsives Verhalten
Die Beziehung zwischen impulsivem Verhalten, erhöhter Dopaminfreisetzung und höherer Anfälligkeit für Drogenmissbrauch kann sich über Generationen hinweg ausbreiten. Neben der Vermehrung durch erbliche Merkmale weisen impulsive Nagetiere weniger mütterliche Fürsorge auf [121], was zu mehr Impulsivität, Belohnungsempfindlichkeit, Dopamin-Freisetzung und Medikamenten-Selbstverabreichung bei ihren Nachkommen führt [122-124]. In einer natürlichen Umgebung können diese Tiere auch eher mit unerwünschten Ereignissen in Kontakt kommen. Diese Stressfaktoren induzieren auch die Freisetzung von Dopamin und können zu einer dauerhaften Verhaltens- und dopaminergen Kreuzsensibilisierung gegen Missbrauchsmedikamente führen.125-127], die die bestehenden Tendenzen weiter verschärfen. Die gleichen Auswirkungen können auch beim Menschen auftreten. Tatsächlich sind Kinder, die in Familien aufwachsen, die durch externalisierende Verhaltensweisen gekennzeichnet sind, einem erhöhten Risiko für Stress, Trauma und Vernachlässigung ausgesetzt, was zu einem noch höheren Risiko für SUDs führt [128].
Es bleibt spekulativ, ob die oben beschriebenen Prozesse (externalisierende Merkmale, alternierende Hyper- und Hypo-Dopamin-Funktion) relevant sind, sobald sich eine schwere Sucht entwickelt hat. Auf der einen Seite induzieren drogenbezogene Hinweise konsequenterweise striatale Aktivierungen bei Menschen mit aktuellen Süchte, diese Aktivierungen sind größer als bei gesunden Kontrollen und die individuellen Unterschiede in der Größenordnung der durch Drug Cue induzierten Dopaminreaktionen korrelieren mit dem Verlangen [76]. Aufgrund dieser Beobachtungen schlagen wir vor, dass es zu früh ist, eine erhöhte Dopaminübertragung als Behandlungsziel abzulehnen.
Gleichzeitig wurde bei Personen mit aktuellen SUDs durchgängig berichtet, dass sie die Freisetzung von Dopamin im Striatum im Vergleich zu gesunden Kontrollen verringerten, wenn sie mit Amphetamin belastet wurden [61]. Hier sind zwei Punkte von Interesse. Erstens in allen außer einer dieser Studien [130] wurde Amphetamin ohne drogenbedingte Hinweise verabreicht (Box 4). Zweitens zeigen nicht alle Individuen mit aktuellen SUDs eine verringerte Freisetzung von Dopamin durch Amphetamin, wenn sie in Abwesenheit von arzneimittelpaaren Queues getestet werden. Diese unterschiedliche Reaktion scheint eine klinische Bedeutung zu haben: Die ungefähr 50% der Probanden, die unter diesen Bedingungen eine normale Dopaminreaktion zeigen, sind auch eine bessere Antwort auf Verhaltenstherapien auf monetärer Verstärkung, was die faszinierende Möglichkeit erhöht, dass Patienten, die eine Dopaminreaktion auslösen können Das Fehlen drogenbezogener Hinweise ist auch in der Lage, neues Verhalten im Zusammenhang mit Belohnungen zu lernen138-139]. Es bleibt unklar, ob die niedrige Dopaminfreisetzung, die bei den anderen substanzabhängigen Patienten beobachtet wurde, das Fehlen medikamentenbedingter Hinweise, die unterschiedliche Anfälligkeit für neurotoxische Wirkungen eines umfangreichen Substanzmissbrauchs, ein vorbestehendes Merkmal, Dopamin-D2-Prä- und Postsynaptik-Rezeptor Super widerspiegelt Empfindlichkeit oder eine Kombination dieser Faktoren. Unabhängig davon, Martinez und Kollegen [138] Interessanterweise wurde festgestellt, dass diese Personen möglicherweise einen Biomarker aufweisen, der darauf hinweist, dass sie von Verhaltenstherapien besser profitieren würden, wenn sie mit Wirkstoffen vorbehandelt würden, die die Funktion des präsynaptischen Dopamins erhöhen, z. B. L-DOPA [140].
Box 4
Dopamin und "Verhaltensabhängigkeiten"
Anhaltspunkte für verstärkte Dopaminreaktionen in Gegenwart von Sucht-bezogenen Hinweisen wurden durchweg bei Menschen mit „Verhaltensabhängigkeiten“ beobachtet. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen weisen Personen mit nicht-substanzbedingten „Verhaltensabhängigkeiten“ (pathologisches Spielen, Binge Eating Disorder) Hinweise auf übertriebene striatale Dopaminreaktionen auf Nahrungsmittel, monetäre Belohnungen und unverhüllte Amphetamintabletten auf.131-134; cf, 135]. Je höher die ausgelöste Dopamin-Freisetzung ist, desto schwerwiegender sind die klinischen Probleme [132,134,136-137]. In diesen Populationen wurde keine niedrige Dopaminfreisetzung berichtet. In der fMRI-Literatur zu pathologischen Glücksspielen wird jedoch sowohl ein Anstieg als auch ein Rückgang der striatalen Aktivierungen beschrieben, und diese unterschiedlichen Reaktionen scheinen die Anwesenheit zu einem wesentlichen Teil zu reflektieren vs. Fehlen expliziter Glücksspielmerkmale76].
Weitere auf Dopamin basierende Behandlungsstrategien sind ebenfalls in der Entwicklung. Dopamin-D1- und D2-Rezeptorliganden haben nur eine geringe Wirksamkeit gezeigt, D3-Rezeptorantagonisten haben jedoch vorläufig ein Potenzial gezeigt [141]. Andere Rezeptorsubtypen (D4, D5) müssen noch untersucht werden. Da Süchtige scheinbar Dopaminspitzen als Reaktion auf Arzneimittel-Hinweise und Dips erleben, wenn die Hinweise fehlen, können Dopamin-Modulatoren eine neuartige Behandlung bereitstellen, die mit dem vorliegenden Modell übereinstimmt. Es wird vermutet, dass diese Verbindungen den Anstieg von Dopamin, der die Suche nach Drogen wieder einstellt, verringern, ohne die Übertragung von Dopamin zu vernachlässigen und einen allgegenwärtigen Interessenverlust zur Folge haben [142].
Abschließende Bemerkungen
Das vorliegende Modell kombiniert eine neuronale Entwicklungsperspektive mit einem Nachweis der Präsenz vs. Das Fehlen von medikamentenbezogenen Hinweisen kann zu einer Regulierung der Dopaminreaktivität führen, motivierende Prozesse lenken und die Voraussetzungen für einen zunehmend häufigeren Drogenkonsum und eine SUD schaffen. Diese integrierte Perspektive ist vielversprechend für die Steuerung frühzeitiger Interventionspräventionsstrategien und deutet darauf hin, dass eine fruchtbare Richtung für neuartige pharmakotherapeutische Ansätze darin bestehen könnte, Verbindungen zu entwickeln, die das Interesse an nichtmedikamentösen Aktivitäten stärken. Die Steigerung der Attraktivität dieser Ziele kann den Betroffenen helfen, sich von drogenbezogenen Hinweisen zu distanzieren und sich besser denjenigen zu widmen, die für ein gesundes Leben erforderlich sind.
Highlights
- Abhängigkeiten werden in der Kindheit häufig durch Problemverhalten vorhergesagt
- Die Anfälligkeit kann auf erhöhte Dopaminreaktionen auf auffällige Ereignisse zurückzuführen sein
- Drogen hijacken Dopamin-Reaktionen und lenken das Verhalten bevorzugt auf Drogen
- Nichtmedikamentöse Ereignisse werden weniger hervorstechend und können Dopamin weniger aktivieren
- Engere Interessen entwickeln sich und bereiten den Schauplatz häufigen Drogenkonsums und Suchtverhalten vor
Danksagung
Diese Überprüfung wurde durch Zuschüsse der kanadischen Institute für Gesundheitsforschung (MOP-36429 und MOP-64426, ML) und der National Institutes of Health (DA09397, PV) ermöglicht.
Fußnoten
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Bibliographie