Übermäßiger Kokainkonsum resultiert aus verminderter phasischer Dopamin-Signalisierung im Striatum (2014)

Nat Neurosci. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2016 Jan 15.

Veröffentlicht in endgültig bearbeiteter Form als:

Nat Neurosci. 2014 Mai; 17 (5): 704-709.

Veröffentlicht online 2014 Apr 6. doi:  10.1038 / nn.3694

PMCID: PMC4714770

NIHMSID: NIHMS574802

Die endgültig bearbeitete Version dieses Artikels des Herausgebers finden Sie unter Nat Neurosci

Siehe Kommentar “Verlust der phasischen Dopamin-Signalübertragung: ein neuer Suchtmarker"In Nat Neurosci, Band 17 auf Seite 644.

Siehe andere Artikel in PMC zitieren der veröffentlichte Artikel.

Abstrakt

Drogenabhängigkeit ist eine neuropsychiatrische Störung, die durch zunehmenden Drogenkonsum gekennzeichnet ist. Die Dopamin-Neurotransmission im ventromedialen Striatum (VMS) vermittelt akut verstärkende Effekte missbrauchter Medikamente, aber bei längerem Gebrauch wird angenommen, dass das dorsolaterale Striatum (DLS) die Kontrolle über das Drogen-Suchen übernimmt. Wir haben die striatale Dopaminfreisetzung während eines Selbstverabreichungsregimes von Kokain gemessen, das eine Eskalation der Arzneimittelaufnahme bei Ratten verursachte. Überraschenderweise fanden wir, dass phasisches Dopamin in beiden Regionen abnahm, wenn die Kokainaufnahme zunahm; mit der Dekrement in Dopamin in der VMS signifikant korreliert mit der Geschwindigkeit der Eskalation. Die Verabreichung des Dopamin-Präkursors L-DOPA in einer Dosis, die die Dopamin-Signalgebung in der VMS ergänzte, kehrte die Eskalation um und demonstrierte damit den kausalen Zusammenhang zwischen verminderter Dopamin-Übertragung und übermäßigem Drogenkonsum. Zusammengenommen liefern diese Daten einen mechanistischen und therapeutischen Einblick in die übermäßige Medikamentenaufnahme, die nach langwieriger Anwendung entsteht.

EINFÜHRUNG

Drogenmissbrauch ist eng mit der Freisetzung von Dopamin im Striatum verbunden,. Die mit dem Drogenkonsum verbundenen Veränderungen der Dopamin-Neurotransmission variieren jedoch in der Dauer und Subregion-. Langsame Zunahme der extrazellulären Konzentration von Dopamin im ventromedialen Striatum (VMS), stimuliert durch viele Missbrauchsdrogen, einschließlich Kokain, sollen die verstärkenden Eigenschaften von Arzneimitteln widerspiegeln, da Tiere ihre Geschwindigkeit der Selbstverabreichung von Kokain regulieren, um ein erhöhtes Maß an Dopaminkonzentration in der Umgebung aufrecht zu erhalten. Innerhalb des VMS wurden überlappende mutmaßliche Rollen der Dopamin-Signalgebung in den Kern- und Schalensubregionen des Nucleus accumbens beschrieben, wobei jedoch die Schale als Hauptmedium für die Belohnung von Primärarzneistoffen und der Kern als Substrat für konditionierte Verstärkung im Vordergrund steht. Tatsächlich wird die phasische Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens Kern, die für einige Sekunden anhält, auf die Präsentation von Umweltreizen konditioniert, die wiederholt mit dem Arzneimittel gepaart wurden- und ist in der Lage, das Suchen und Nehmen von Drogen zu kontrollieren. Die Kodierung solcher konditionierten Stimuli durch Dopaminfreisetzung findet sich auch in sensomotorischen Aspekten des Striatums (dorsolaterales Striatum, DLS)., eine striatale Subregion, die mit der Entwicklung von habitueller und zwanghafter Drogensucht in Verbindung gebracht wurde-. Daher wird angenommen, dass das Fortschreiten des Drogenkonsums über den Freizeitkonsum hinaus das Engagement der Dopamin-Signalgebung in verschiedenen striatalen Subregionen widerspiegelt,mit Schwerpunkt auf dem Übergang vom limbischen (VMS) zum sensomotorischen (DLS) Striatum während der Entwicklung eines etablierten Suchtverhaltens,. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die Kodierung von arzneimittelbezogenen Wirkungen oder Reizen durch phasische Dopaminveränderungen als moderates Drogenkonsumverhalten eskaliert.

Nagerparadigmen, die als am besten geeignet angesehen werden, den Übergang von einem moderaten Drogenkonsum zu einer Sucht zu modellieren, setzen einen langwierigen Zugang zu dem Medikament ein,B. den Zugang von einem (kurzer Zugang, ShA) zu sechs Stunden (langer Zugang, LgA) pro Tag für einen Zeitraum von Wochen verlängern. Solch ein Arzneimittel-Selbstverabreichungsschema kann eskalieren und zwanghaftes Drogensuchenneben anderen Kardinalsymptomen, die die Substanzabhängigkeit beim Menschen charakterisieren. Hier untersuchten wir, wie LgA auf Kokain die regionale Dynamik der phasischen Dopamin-Signalübertragung im Striatum beeinflusst, das zuvor während des stabilen ShA-Drogenkonsums charakterisiert wurde ein besseres Verständnis der neurobiologischen Mechanismen, die der Eskalation des Drogenkonsums zugrunde liegen.

ERGEBNISSE

Männliche Wistar-Ratten mit intravenösen Dauerkathetern wurden trainiert, während täglicher ShA-Sitzungen Kokain selbst zu verabreichen, und nach Erwerb wurden sie auf LgA-Sitzungen in Kammern umgestellt, die mit zwei Nasenlochöffnungen ausgestattet waren. Eine Nase, die in den aktiven Port eindrang, löste eine Infusion von Kokain (0.5 mg / kg / Infusion) und 20-s Präsentation eines Lichttonstimulus auf einem Festintervall (FI) 20-Verstärkungsplan aus. Antworten in dem zweiten (inaktiven) Nose-Poke-Port oder in dem aktiven Port während der Stimuluspräsentation (20-s-Timeout) waren ohne programmierte Konsequenz. Zu Zwecken der Berichterstattung werden Nasenlochreaktionen im aktiven Hafen außerhalb des Zeitlimits (dh diejenigen, die eine Kokaininfusion ausgelöst haben) als "aktive Nasenstöße" und solche im inaktiven Hafen außerhalb des Zeitüberschreitungszeitraums als "inaktiv" bezeichnet Nase stochert ". Die Anzahl aktiver Nasenknüppel überstieg die inaktiven Nasenknüppel deutlich (Haupteffekt des Nose-Poke-Ports: F(1, 23) = 383.226, P <0.001; Abb.. 1) während jeder Woche (P <0.001). Nach dem Wechsel von ShA zu LgA stieg die Kokainaufnahme im Laufe der Zeit signifikant an (Haupteffekt der Woche: F(3, 69) = 25.504, P <0.001; Abb.. 1), wie es von vielen anderen regelmäßig berichtet wird.

Figure 1 

Eskalation der Einnahme von Medikamenten im Laufe von Wochen

Um die Langzeitdynamik der Dopamintransmission zu beurteilen, wurden longitudinale neurochemische Aufnahmen simultan im Nucleus accumbens-Kern des VMS und im DLS bei chronisch implantierten Mikrosensoren durchgeführt mit Fast-Scan-Cyclovoltammetrie (siehe Ergänzende Abb. 1 zur histologischen Überprüfung der Elektrodenplatzierung). In der ersten Woche von LgA beobachteten wir einen vorübergehenden Anstieg der extrazellulären Dopaminkonzentration in VMS nach aktiven Reaktionen (P <0.001; Abb. 2a). Dieses Aktivierungsmuster nahm während LgA ab, wo die Dopaminfreisetzung in der dritten Woche signifikant geringer war als in der ersten (P <0.001) und Sekunde (P = 0.030) Wochen (Haupteffekt der Woche: F(2,72) = 10.230, P <0.001; Abb. 2b). Die phasische Dopaminfreisetzung in der DLS trat in der zweiten Woche auf (P = 0.006; Abb. 2c) fehlte aber in der dritten Woche der LgA (Hauptwirkung der Woche: F(2,51) = 3.474, P = 0.039; aktiver Schlag × wöchentliche Interaktion: F(2,51) = 4.021, P = 0.024; Fig. 2c, d). Diese Daten zeigen, dass phasische Dopaminsignale in VMS und DLS sequenziell in verschiedenen Stadien der Medikamenteneinnahme auftreten, ähnlich wie bei einem ShA-Schema. Diese Signalisierung nahm jedoch in beiden Regionen im Verlauf von LgA ab, ein Zeitraum, über den bekannt ist, dass sich die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Kokain nicht ändert,.

Figure 2 

Dopaminsignalisierung in VMS und DLS über Wochen

Um die Beziehung zwischen dem Verlust des Dopamin-Signals und der Eskalation des Drogenkonsums zu testen, nutzten wir die individuellen Unterschiede in der Anfälligkeit, die Medikamenten-Selbstverabreichung während des LgA-Regimes zu eskalieren, indem die Tiere in zwei Gruppen unterteilt wurden, je nachdem, ob sie auf linearer Ebene eine signifikante Eskalation aufwiesen Regression des Drogenkonsums über LgA-Sitzungen oder nicht (Abb. 3a, b). Die Validierung dieser Trennung von Tieren zeigte, dass nicht eskalierte Tiere im Verlauf von drei Wochen LgA keinen signifikanten Anstieg der aktiven Nasenstiche zeigten (Haupteffekt der Woche: F(2,18) = 0.633, P = 0.542; Abb. 3b, links), während eskalierte Ratten ihre Aufnahme signifikant erhöhten (Hauptwirkung der Woche: F(2,26) = 14.826, P <0.001; Abb. 3b, Recht; Einnahme × Wocheninteraktion: F(2,44) = 4.674, P = 0.014) in der dritten LgA-Woche (t(22) = 2.307, P = 0.031; Abb. 3b). Insbesondere eskalierte Tiere zeigten eine erhöhte Motivation, Kokain zu erhalten, wie dies in einer progressiven Verhältnisaufgabe gezeigt wurde (P = 0.028; Ergänzende Abb. 2). Bei eskalierten Ratten gab es einen signifikanten Rückgang der Dopaminfreisetzung in der VMS (Hauptwirkung der Woche: F(2,51) = 15.507, P <0.001; Abb. 3c, richtig und Ergänzende Abb. 3a). Die Freisetzung von VMS-Dopamin war jedoch bei nicht eskalierten Ratten stabil (Hauptwirkung der Woche: F(2,18) = 0.057, P = 0.945; Abb. 3c, links und Ergänzende Abb. 4a), das in der dritten Woche im Vergleich zu eskalierten Ratten signifikant mehr phasisches Dopamin verleiht (Hauptwirkung der Einnahme: F(1,69) = 6.444, P = 0. 013; Abb. 3dlinks; Einnahme × Wocheninteraktion: F(1,70) = 4.303, P = 0.042). Dieser Unterschied in der Dopaminfreisetzung zwischen eskalierten und nicht eskalierten Ratten zeigte sich während der gesamten sechs Stunden der Selbstverabreichung (t(43) = 2.599, P = 0.013). Wichtig ist, dass dieser Unterschied nicht auf eine generelle Abnahme der Dopaminfunktion bei eskalierten Tieren zurückzuführen ist, da die Dopaminfreisetzung nach nicht kontingenten, experimentierinduzierten Infusionen mit Kokain nicht zwischen nicht eskalierten und eskalierten Tieren unterschied (P = 0. 605; Ergänzende Abb. 5a).

Figure 3 

Individuelle Unterschiede im Drogenkonsumverhalten und striatale Dopamin-Signalgebung

Im Gegensatz zur aufrechterhaltenen Freisetzung von Dopamin im VMS von nicht eskalierenden Ratten berichteten wir zuvor, dass die Freisetzung von Dopamin bei Tieren, die drei Wochen lang nur einen eingeschränkten Zugang zu Kokain (SHA) hatten, um nur eine Stunde pro Tag gesunken war. Daher führten wir zusätzliche Analysen der von diesen ShA-Ratten erhaltenen Daten durch, um eine detaillierte Charakterisierung der Beziehung zwischen Dopamin-Funktion und Medikamenteneinnahme bei Tieren zu ermöglichen, die sich einer ShA- oder LgA-Kokain-Selbstverabreichung unterzogen hatten. Während es während ShA keine signifikante Eskalation des durchschnittlichen Drogenkonsums zwischen den Tieren gab, gab es bei einer Untergruppe von Tieren (6 von 16) individuelle Unterschiede, die eine signifikante Eskalation der Drogenkonsum über drei Wochen nach der Verabreichung von ShA-Kokain zeigten. Interessanterweise unterschied sich das phasische DMS von VMS in der dritten Woche der ShA-Kokain-Selbstverabreichung in der Gruppe von Tieren, die einen stabilen Drogenkonsum aufrechterhielten (dh keine signifikante Eskalation aufwies), nicht signifikant von dem der nicht eskalierten Tiere in der dritten Woche LgA (P = 0.741; Ergänzende Abb. 5b). ShA-Tiere, die ihre Medikamenteneinnahme eskalierten, zeigten geringere Drogenkonsumraten (32.7 ± 3.9 gegenüber 43.9 ± 3.1-Infusionen in der ersten Stunde, P = 0.017) und weniger abgeschwächte Dopaminfreisetzung (P = 0.049; Ergänzende Abb. 5b) als Tiere, die ihre Aufnahme unter LgA-Bedingungen eskalierten. Nichtsdestotrotz gab es einen nicht signifikanten Trend für verringerte VMS-Dopamin im Vergleich zu ihren nicht eskalierenden Gegenstücken (P = 0.094) und keine signifikante Interaktion für die Dopamin-Freisetzung zwischen der ShA- und LgA-Eskalation im Verlauf der Zeit (keine Einnahme × Regime: F(1,57) = 0.111 P = 0.740; Ergänzende Abb. 5b). In Anbetracht dieser individuellen Unterschiede führten wir eine Regressionsanalyse für alle ShA- und LgA-Ratten durch, um einen direkten Zusammenhang zwischen Dopamin-Spiegeln und dem Grad der Eskalation zu testen, und fanden eine signifikante negative Korrelation (ShA- und LgA-Ratten zusammen gepackt; r = −0.628 . P = 0.005) mit der höchsten Eskalation bei Tieren, die die niedrigste Dopaminfreisetzung in Woche 3 hatten (Abb. 3elinks). Daher war die Abschwächung der Dopamin-Signalgebung in der VMS prädiktiv für die Eskalation der Medikamenten-Selbstverabreichung über LgA- und ShA-Medikamentenzugangsregime. Diese Daten zeigen, dass der wichtigste Aspekt, der mit Änderungen der Dopaminfreisetzung zusammenhängt, die Frage ist, ob Tiere eskalieren oder nicht, und nicht die Selbstverabreichung, der sie ausgesetzt waren an sich. Gleichermaßen stellen wir fest, dass die Eskalation bei allen Ratten ein signifikanter Prädiktor für eine erhöhte Motivation für Kokain ist (P = 0.037, Ergänzende Abb. 6a), aber das LgA / ShA-Regime wird nicht nach einem progressiven Ratio (P = 0.340, Ergänzende Abb. 6b).

Im Gegensatz zum VMS unterschied sich die reaktionsabhängige Dopaminfreisetzung im DLS nicht zwischen eskalierten und nicht eskalierten LgA-Tieren (Hauptwirkung der Aufnahme: F(1,48) = 0.472, P = 0. 496; Abb. 3d, richtig und Ergänzende Abbildungen 3b und 4b), gab es auch keine signifikante Beziehung zwischen der Steigung der Eskalation und der Dopaminfreisetzung bei Tieren, bei denen die Verabreichung von ShA oder LgA-Kokain erfolgte (r = −0.112, P = 0.649; Abb. 3e, Recht). Während also Dopamin in der VMS mit der Eskalation der Medikamenteneinnahme korrelierte, wurde keine ähnliche Korrelation in der DLS beobachtet, einer Gehirnregion, die mit der verlängerten Medikamentenselbstverabreichung weitverbreitet war,,,.

In Anbetracht dieser provokativen Korrelation zwischen Neurochemie und Verhalten stellten wir die Hypothese auf, dass der Rückgang des phasischen Dopamin-Signals ursächlich für eine Eskalation der Medikamenteneinnahme war, ähnlich der Zunahme der Medikamenteneinnahme, die von Dopaminrezeptor-Antagonisten produziert wird-und die Wiederherstellung würde zu einer Umkehrung der Eskalation führen (Abb. 4a). Daher behandelten wir eskalierte Tiere (P = 0.024; Abb. 4b) mit L-DOPA vor Beginn der Sitzung, um die Freisetzung von phasischem Dopamin zu erhöhen. Dosisabhängig mit L-DOPA (0, 10, 30 und 90 mg / kg, intravenös) verringerte die Kokainzufuhr (Hauptwirkung von L-DOPA: F(3,53) = 5.053, P = 0.004; Abb. 4b), wobei 30 mg / kg die Aufnahme wieder auf das vor eskalierte Niveau bringt. Wichtig war, dass die Dosis von 30 in mg / kg L-DOPA ausreichte, um die phasischen Dopamin-Signale im VMS vollständig wiederherzustellen (siehe Ergänzende Abb. 7 für Aufnahmeorte) während der Drogenkonsumation (F(2,8) = 6.316, P = 0.023; Abb. 4c), ein Effekt, der auch für die gesamten sechs Stunden der Selbstverwaltung (F(2,8) = 7.610, P = 0.0141). So prognostizierte die Menge an phasischer Dopaminfreisetzung in der VMS die Menge an Medikamenteneinnahme während einer Sitzung zur Selbstverabreichung von Kokain (r = −0.525, P = 0.046; Abb. 4d). Dieser Verhaltenseffekt von L-DOPA kann nicht durch Änderungen der pharmakologischen Reaktion auf Kokain erklärt werden, da die langsamen Konzentrationsänderungen in VMS-Dopamin nach einer Infinginging-Infusion durch die Behandlung mit L-DOPA nicht verändert wurden und sich tatsächlich nicht zwischen Eskalation, Eskalation und Eskalation von mit L-DOPA behandelten Zuständen (F(2,8) = 0.020, P = 0.980; Ergänzende Abb. 8). Darüber hinaus wurde der Effekt von L-DOPA auf den Drogenkonsum auch beobachtet, wenn L-DOPA lokal in das VMS infundiert wurde (siehe Ergänzende Abb. 9 für Infusionsstellen) von eskalierten Ratten vor einer Sitzung (t(7) = 6.517, P <0.001; Abb. 4e). Zusammengenommen zeigt diese Reihe von Studien, dass eine Einzeldosis von L-DOPA, die vor dem Drogenzugriff verabreicht wurde, die Dopamin-Signalgebung und die Normalisierung des Kokainkonsums auf den Zustand vor der Eskalation wirksam macht.

Figure 4 

L-DOPA verringert die vermehrte Arzneimittelzufuhr, indem es die Freisetzung von VMS-Dopamin wieder auffüllt

Als nächstes haben wir getestet, ob die Verwendung von L-DOPA wirksam ist, den eskalierenden Drogenkonsum in längerfristigen Dosierungsschemata zu reduzieren, die für klinische Anwendungen relevanter sind. Zunächst führten wir Experimente durch, bei denen wiederholt L-DOPA an aufeinanderfolgenden Tagen während der Eskalation induziert wurde. Die Tiere wurden darauf trainiert, Kokain stabil selbst zu verabreichen, und wechselten dann entweder zu LgA oder blieben auf ShA. Während dieser Zeit wurden ihnen vor jeder Sitzung zwei Wochen lang L-DOPA (30 mg / kg, intravenös) oder Kochsalzlösung injiziert (Abb. 5a). L-DOPA beeinflusste die Medikamenteneinnahme auf eine für das jeweilige Regime spezifische Art und Weise (Hauptwirkung der Behandlung: F(1,53) = 9.297, P = 0.004; Hauptwirkung des Regimes: F(1,53) = 5.968, P = 0.018; Abb. 5a) mit verminderter Kokainzufuhr bei LgA-Tieren (P = 0.004), jedoch keine ShA-Tiere (P = 0.170; Abb. 5a) und ohne Auswirkung auf inaktive Nasenschläge (LgA, P = 0.202; SHA, P = 0.101; Daten nicht gezeigt). Daher verhinderte die L-DOPA-Behandlung die Eskalation des Drogenkonsums während der LgA. Nach Beendigung der Behandlung hielt dieser Effekt jedoch nicht an (P = 0.789; Abb. 5a). Zweitens verabreichten wir L-DOPA wiederholt an aufeinanderfolgenden Tagen bei Tieren mit nachgewiesenem Eskalationskonsum. Die Tiere wurden darauf trainiert, Kokain stabil selbst zu verabreichen, und wurden anschließend entweder auf LgA umgestellt oder blieben drei Wochen lang bei ShA. Diese Tiere wurden dann vor der Selbstverabreichung in der dritten Woche mit L-DOPA oder Salzlösung behandelt (Abb. 5b). LgA-trainierte Tiere zeigten in den ersten zwei Wochen einen signifikanten Anstieg des Kokainkonsums im Vergleich zu ShA-trainierten Tieren (Hauptwirkung der Therapie: F(1,51) = 15.706, P <0.001; Daten nicht gezeigt). Die L-DOPA-Behandlung erzeugte einen schemaspezifischen Effekt (Haupteffekt der Behandlung: F(1,51) = 5.303, P = 0.025; Hauptwirkung des Regimes: F(1,51) = 11.884, P = 0.001; Abb. 5b), Verringerung der Kokainaufnahme bei LgA-Tieren (P = 0.048), jedoch keine ShA-Tiere (P = 0.210; Abb. 5b) ohne inaktives Ansprechen (LgA, P = 0.641; SHA, P = 0.664). Es ist wichtig, dass die unterschiedliche Wirkung von L-DOPA auf aktive Nasenöffnungen robuster war, wenn die Tiere in Eskalation und Nicht-Eskalation gruppiert wurden, anstelle von ShA und LgA (eskalierte Tiere, P = 0.005; nicht eskalierte Tiere, P = 0.421; Abb. 5c), was darauf hindeutet, dass L-DOPA die eskalierte Kokainzufuhr vorzugsweise reduzierte, anstatt den Drogenkonsum zu beeinflussen an sich, eine über Tage entwickelte Interaktion (Einnahme × Behandlung (Tag 1) Interaktion: F(1,51) = 0.562, P = 0.457; aber Aufnahme x Behandlung (Tag 5) Wechselwirkung: F(1,51) = 4.091, P = 0.048). Wichtig ist, dass diese Unterschiede zwischen eskalierten und nicht eskalierten Subpopulationen sowie die deeskalierenden Auswirkungen von akut und chronisch verabreichtem L-DOPA auch über alle sechs Stunden der Selbstverabreichung beobachtet werden (Ergänzende Abb. 10). Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass die Freisetzung von Dopamin-Dasen bei Tieren abnimmt, die ihre Kokainzufuhr steigern und durch wiederholte Verabreichung des Dopamin-Vorläufers L-DOPA wiederherstellen, diese Eskalation verhindern und rückgängig machen.

Figure 5 

L-DOPA verhindert und hebt die Eskalation der Medikamenteneinnahme auf

DISKUSSION

In der vorliegenden Studie haben wir die Phasendopaminfreisetzung in VMS und DLS während der Eskalation der Medikamenteneinnahme untersucht, ein Phänomen, das ein diagnostisches Schlüsselkriterium für die Abhängigkeit von Medikamenten modelliert,. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Eskalation sowohl im VMS als auch im DLS mit einer Abnahme der Dopamin-Signale einhergeht, wobei der Rückgang von Dopamin im VMS signifikant mit der Eskalationsrate korrelierte. Dieser Effekt scheint für phasisches Dopamin selektiv zu sein, da vergleichbare Änderungen bei tonischem Dopamin in der aktuellen Studie in früheren Arbeiten nicht beobachtet wurden, die das gleiche Schema bei Ratten verwendeten oder verwandte Paradigmen der Selbstverwaltung bei nichtmenschlichen Primaten,. Es gab eine Reihe von Berichten über eine verminderte phasische Dopaminfunktion während des Medikamentenentzugs (getestet zwischen 18-Stunden und sieben Tagen nach der letzten Selbstverabreichung), die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Kokain in Verbindung steht-. Während wir eine ähnliche Verringerung der Dopamin-Reaktion auf Kokain zwischen ShA- und LgA-Ratten beobachteten (Ergänzende Abb. 5a), schien dieser Effekt für eine Eskalation nicht relevant zu sein, da die neurochemische Reaktion auf nicht-kontingentes Kokain sich nicht zwischen Ratten unterscheidet, die eskalierten und denen, die dies nicht taten (keine Einnahme × F(1,34) = 1.964 P = 0.170; Ergänzende Abb. 5a). In ähnlicher Weise unterschieden sich die Peakveränderungen der tonischen Dopaminkonzentration bis zu 90 Sekunden nach kontingentiertem Kokain, vermutlich aufgrund der pharmakologischen Wirkungen von Kokain, nicht zwischen dem vorkalibrierten und dem eskalierten Zustand innerhalb derselben Tiere (Ergänzende Abb. 8). Daher war der einzige Aspekt der Dopaminübertragung, den wir beobachteten, der eine Eskalation der Medikamenteneinnahme vorhergesagt hatte, die phasische Reaktion, die unmittelbar nach einem aktiven Nasensprung auftrat. Hierbei handelt es sich um eine konditionierte Reaktion in erster Linie auf medikamentenassoziierte Signale,,. Diese neurochemische Reaktion verringerte sich bei Tieren, die ihre Medikamenteneinnahme eskalierten, was an einen normalen Lernprozess erinnert, bei dem die Freisetzung von Dopamin im VMS, die durch einen belohnungsbezogenen Stimulus ausgelöst wird, abnimmt, wenn dieser Stimulus zeitlich vorhergesagt wird,. Die Abschwächung der Dopaminfreisetzung während der Selbstverabreichung erfolgt jedoch viel später im Lernprozess, als dies für das Notfalllernen zu erwarten wäre, lange nach dem Erwerb der etablierten Medikamenteneinnahme. Darüber hinaus findet bei Tieren, die ihre Medikamenteneinnahme nicht eskalieren, keine Abschwächung der Freisetzung von Dopaminphasen statt, obwohl diese Tiere ein asymptotisches diskriminatives instrumentelles Verhalten zeigen.

Unsere Beobachtungen einer nachlassenden Dopamin-Freisetzung scheinen sich im Verlauf des Drogenkonsums scheinbar im Widerspruch zu verschiedenen zeitgenössischen Suchttheorien zu befinden. Theorien, die sich auf Drogeninduzierte Anreizsensibilisierungsprozesse konzentrieren, postulieren eine zunehmende Reaktivität des VMS-Dopaminsystems bei wiederholter Exposition mit Missbrauchsmedikamenten, die eine sensibilisierte Reaktion auf Medikamenten- und Queue-Exposition vermittelnein Phänomen, das nach LgA besonders robust ist. Konzeptualisierungen zur Rolle des anormalen Lernens und der Gewohnheitsbildung bei der Drogensucht legen nahe, dass das aufkommende Dopamin-Signal in der DLS zunehmend die Kontrolle über das Drogensuchen übernimmt,,. Darüber hinaus implizieren prominente Rechenmodelle der Sucht insbesondere verstärkte Dopamin-Signale für drogenassoziierte Signale als treibende Kraft in Richtung Sucht,. Umgekehrt scheinen unsere Ergebnisse mit der von Dackis und Gold vorgeschlagenen Dopamin-Depletionshypothese der Sucht übereinstimmenund verwandte Gegnerprozesstheorien die die durch Drogenmissbrauch hervorgerufene Unterdrückung von Belohnungsprozessen betonen. Es wurde angenommen, dass eine solche Unterdrückung eine kompensatorische Selbstregulierung des Drogenkonsums bewirkt, um ein bevorzugtes Ausmaß an Medikamentenvergiftung aufrechtzuerhalten. Im Speziellen kompensieren Menschen und Tiere verringerte Dosierungen von Kokain mit erhöhter Reaktion,. Dieser Prozess wird durch die Dopaminübertragung im VMS reguliert und folglich bewirkt eine Verringerung der Dopaminübertragung (z. B. durch Dopaminrezeptorantagonismus) eine Erhöhung der Rate des Drogenkonsums,. Daher kann die Verringerung der Dopamin-Signalgebung, die wir während der LgA beobachtet haben, eine kompensatorische Hochregulierung der Medikamenteneinnahme stimulieren, um den bevorzugten Intoxikationsgrad zu erreichen. Zur Unterstützung dieser Hypothese war die Reduktion von Dopamin im VMS bei Tieren am stärksten ausgeprägt, die eine stärkere Eskalation der Medikamenteneinnahme zeigten.

Wir waren der Meinung, dass die Wiederherstellung der Dopaminübertragung die Eskalation abschwächen würde. Tatsächlich konnte durch die Verabreichung von L-DOPA die Eskalation der Medikamenteneinnahme sowohl verhindert als auch umgekehrt werden. Die Auswirkungen von L-DOPA auf den Drogenkonsum hielten nach Beendigung der Behandlung nicht an, was darauf hindeutet, dass die zugrunde liegende Neuroadaptation nicht verhindert wurde. Daher zeigen unsere Daten, dass die Eskalation durch einen Prozess vermittelt wird, der sich durch eine Abnahme des phasischen Dopamins während der Medikamenteneinnahme manifestiert. Diese Ergebnisse liefern mechanistische Informationen für die Verwendung von L-DOPA bei der klinischen Behandlung von Missbrauch durch Psychostimulanzien, eine Strategie, die in einer kleinen Anzahl kürzlich durchgeführter klinischer Studien einige vielversprechende, aber insgesamt gemischte Ergebnisse erzielt hat. Da L-DOPA den eskalierten Drogenkonsum reduziert hat, ohne Abstinenz zu erzeugen, empfehlen wir insbesondere, dass es besser für Ansätze zur Schadensminimierung geeignet ist und es insbesondere Süchtigen ermöglicht, ein gewisses Maß an Kontrolle über ihren Drogenkonsum wiederzuerlangen, während sie an Verhaltenstherapieprogrammen teilnehmen. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse eine Abnahme der Freisetzung von Dopamin in Phasen, die während des langandauernden Zugangs zu Medikamenten auftritt, was die Verlagerung von Erholungszwecken zu einem unkontrollierten Drogenkonsum vermittelt.

Methoden

Tiere

Erwachsene männliche Wistar-Ratten aus Charles River (Hollister, CA, USA) mit einem Gewicht zwischen 300g und 400g wurden einzeln untergebracht und in einem 12-h-Licht / 12-h-Dunkelzyklus (Lichter an 0700) mit kontrollierter Temperatur und Feuchtigkeit mit der Nahrung und gehalten Wasser frei nach Belieben. Alle Tieranwendungen wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der University of Washington genehmigt, und chirurgische Eingriffe wurden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. Für die Voltammetrie-Experimente wurden 50-Tiere operiert, wobei 29 die Katheterdurchgängigkeit während der gesamten Experimente aufrechterhielt, mindestens eine funktionelle und histologisch verifizierte Elektrode aufwies und Verhaltenskriterien bestand (siehe unten). Für das pharmakologische Experiment wurde 28 von 32-Ratten, die einer Katheterimplantation unterzogen wurden, die Durchgängigkeit des Katheters aufrecht erhalten und wurden in der Studie verwendet. Die Tiere wurden in experimentellen Gruppen auf der Grundlage ihrer Selbstverabreichungsrate während des präexperimentellen Trainings von SHA ausgewogen. Die Stichprobengrößen entsprechen den in früheren Veröffentlichungen angegebenen.

Stereotaxische Chirurgie

Die Ratten wurden mit Isofluran anästhesiert, in einen stereotaktischen Rahmen gebracht, mit nicht-steroidalem entzündungshemmendem Carprofen (5 mg / kg, subkutan) verabreicht und auf eine isotherme Unterlage gelegt, um die Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. Die Kopfhaut wurde mit Alkohol und Betadin abgewischt, mit einer Mischung aus Lidocain (0.5 mg / kg) und Bupivacain (0.5 mg / kg) gebadet und zum Freilegen des Schädels eingeschnitten. Es wurden Löcher in den Schädel gebohrt und Dura mater für das Targeting des DLS (1.2-mm anterior, 3.1-mm lateral und 4.8-mm ventral zu Bregma) gereinigt) und der Nucleus accumbens Kern des VMS (1.3-mm anterior, 1.3-mm lateral und 7.2-mm ventral zu Bregma). Eine kohlenstofffaserige Mikroelektrode wird im eigenen Haus hergestellt wurde in der VMS und eine andere in der DLS positioniert und eine Ag / AgCl-Referenzelektrode wurde in einem separaten Teil des Vorderhirns implantiert. In einer anderen Tiergruppe wurden Führungskanülen (26-Messgerät; Plastics One, Roanoke, VA, USA), die durch "Dummy" -Kanülen gleicher Länge verschlossen wurden, bilateral implantiert, um auf das VMS zu zielen. Die Elektroden und die Führungskanüle wurden mit einem am Schädel verankerten cranioplastischen Zement mit Schrauben befestigt. Nach der Operation wurden Ratten das langwirksame, nichtsteroidale entzündungshemmende Carprofen (5 mg / kg, subkutan) verabreicht und auf ein isothermisches Kissen gelegt, um die Körpertemperatur bis zum ambulanten Eingriff aufrechtzuerhalten. Alle Tiere wurden eine Woche später während einer separaten Operation mit intravenösen Kathetern implantiert.

Implantation von intravenösen Kathetern

Die Ratten wurden mit Isofluran anästhesiert, mit dem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Carprofen (5 mg / kg, subkutan) verabreicht und auf ein isothermes Kissen gelegt, um die Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. Katheter wurden aus Silastikschläuchen mit einem Außendurchmesser von 0.6 mm hergestellt und an einem Ende (distal zur Veneneinführung; Plastics One, VA, USA) an einer "Nabe" zum Anschluss an eine Infusionspumpe befestigt. Die Katheter wurden subkutan durch einen Einschnitt auf der Rückseite zwischen den Schultern zur Vorderseite des Körpers geschoben und in der rechten Halsvene verankert, unterstützt durch eine Silikonkautschukperle nahe dem proximalen Ende des Katheters. Die optimale Positionierung des Katheters wurde überprüft, indem Blut mit Unterdruck hineingezogen wurde. Die Nabe wurde dann durch ein Stück Teflon-Netz gesichert, das an das umgebende Gewebe genäht war, und die Einschnitte wurden geschlossen, wobei die Nabe aus dem Rücken der Ratte ragte. Der Katheter wurde dann mit einer Heparinlösung (80 U / ml in Salzlösung) gespült und mit einer viskosen Lösung von Polyvinylpyrolidon (PVP) und Heparin (1000 U / ml) gefüllt. Die Katheternabe wurde mit einem kurzen, gekräuselten Stück Polyethylenschlauch abgedeckt, und die PVP-Lösung blieb im Katheter, um die Durchgängigkeit sicherzustellen. Nach der Operation konnten sich die Ratten mindestens fünf Tage lang erholen.

Kokain-Selbstverwaltung

Selbstverwaltungssitzungen wurden zwischen 0900 und 1700 hr durchgeführt. Die Ratten lernten, Kokain selbst zu verabreichen (Sigma, St. Louis, MO, USA) in einer modularen operanten Kammer (Med Associates, VT, USA), die mit zwei Nose-Poke-Response-Geräten (Anschluss mit integrierten Markierungsleuchten) ausgestattet ist, die sich auf benachbarten Platten befinden von derselben Wand, einem Hauslicht und Lautsprechern, um reine und weiße Geräusche zu erzeugen. Die operante Kammer war in einer geräuschgedämpften äußeren Kammer untergebracht. Die Ratten (3 – 4 Monate alt) wurden im Anschluss an eine operante Reaktion nach einem FI20-Bestrahlungsplan zur Gewinnung von Kokain ausgebildet. Das Nasen-Poking im aktiven Port (seitliche Gegengewichte zwischen Tieren) führte zu einer sofortigen intravenösen Infusion von Kokain (0.5 mg / kg über etwa zehn Sekunden), gepaart mit einer 20-Sekunden-Präsentation eines audiovisuellen Stimulus (Beleuchtung der Nase in der Nase) Poke Port und Ton; konditionierter Stimulus, CS). Während der CS-Präsentation wurde ein 20-Sekunden-Timeout durchgeführt, bei dem das Stoßen mit der Nase nicht zu einer weiteren Medikamenteninfusion oder anderen programmierten Konsequenzen führte. Die Verfügbarkeit von Medikamenten während der Sitzung wurde durch weißes Rauschen und die Beleuchtung des Hauslichts angezeigt. Um die Antwortspezifität zu kontrollieren, wurde das Nasenpochen des zweiten (inaktiven) Ports überwacht, jedoch nie verstärkt. Nach Vorbereitungssitzungen mit einem Kriterium von fünf oder mehr aktiven Reaktionen pro Sitzung in zwei aufeinanderfolgenden Sitzungen zur Aufnahme in die Studie erhielten die Ratten täglich eine Stunde lang Zugang zu Kokain (kurzer Zugang; ShA) für eine Woche und dann sechs Stunden pro Tag (langer Zugang; LgA) für drei Wochen (fünf Tage pro Woche). Die Anzahl der Sitzungen, um das Kriterium zu erreichen, variierte zwischen den Tieren von zwei bis fünf Sitzungen. Verhaltensergebnisse aus einer zuvor berichteten Kontrollgruppe wurden als Ausgangsbasis für den Vergleich von Verhaltensdaten von Ratten verwendet, die sich einer LgA-Kokain-Selbstverabreichung unterzogen hatten, mit Ratten, die unter einem ShA-Schema mit einer gleichen Anzahl von Tagen trainiert wurden.

Im Anschluss an die drei ShA- oder LgA-Wochen der Selbstverabreichung von FI20-Kokain wurde eine Untergruppe von Ratten einem Progressive-Ratio-Test unterzogen. Diese Sitzungen waren identisch mit den FI20-Sitzungen, mit der Ausnahme, dass die Tiere bei aufeinanderfolgenden Kokaininfusionen während dieser Sitzung eine zunehmende Anzahl operanter Reaktionen erforderlich waren. Die operative Anforderung für jeden Versuch (T) war die abgerundete ganze Zahl von 1.4(T - 1) Hebel drückt, 1, 1, 1, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 40, 56, 79, 111, 155, 217, 304, 426, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX. . Diese Arbeitsanforderung wird so groß, dass die Tiere irgendwann nicht mehr reagieren und einen "Bruchpunkt" erreichen. Der Bruchpunkt wurde operativ als die Gesamtzahl der Infusionen definiert, die vor einem Zeitraum von 30 Minuten erhalten wurden, in dem keine Infusionen erhalten wurden.

L-DOPA / Benserazid-Verabreichung

L-DOPA (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin) wurde in Kombination mit dem peripher wirkenden DOPA-Decarboxylase-Inhibitor Benserazide gegeben, um den peripheren Abbau von L-DOPA (beide von Sigma, St. Louis, MO, USA) zu verringern. Beide Medikamente wurden in Kochsalzlösung gelöst und mit einem Volumen von 1 ml / kg Körpergewicht intravenös infundiert. L-DOPA wurde 30 Minuten vor Sitzungsbeginn bei 0, 10, 30 oder 90 mg / kg verabreicht, wohingegen Benserazid unabhängig von der verabreichten L-DOPA-Dosis konsistent mit 2 mg / kg verabreicht wurde. In einer ersten Reihe von Studien (Dosisreaktion) wurden Ratten an einem einzigen Tag mit L-DOPA behandelt (Abb.. 4). Keine der verwendeten L-DOPA-Dosen hemmte die allgemeine Leistungsfähigkeit oder verursachte Dyskinesien. Um potenziell verwirrende Wirkungen einer wiederholten Verabreichung von L-DOPA zu vermeiden, wurden Ratten nach "L-DOPA-Sitzungen" ohne L-DOPA-Behandlung trainiert. In einer zweiten Reihe von Studien wurden die Tiere vor jeder Selbstverabreichung über einen Zeitraum von bis zu zwei Wochen mit diesen L-DOPA behandelt (Abb.. 5). In einer dritten Reihe von Studien zeigten Ratten, die während LgA eine erhöhte Kokain-Selbstverabreichung zeigten, die Auswirkungen der bilateralen Infusion von L-DOPA (25-50 µg gelöst in 0.5 µl ACSF in jede Hemisphäre; 0.25 µl / min; Sigma, St.). Louis, MO, USA) und ACSF in VMS über das Drogenverhalten untersucht. An Infusionstagen wurde die Dummy-Kanüle durch eine Infusionskanüle mit 33-Stärke ersetzt, die 1.0 mm über die Führungskanüle hinausragte. Infusionen wurden zehn Minuten vor Beginn der Sitzung verabreicht. Nach der Infusion wurden die Kanülen vor der Entfernung zwei Minuten lang in Position gelassen, um die Diffusion des Arzneimittels zu ermöglichen.

Voltammetrische Messungen und Analyse

Für die Dopamin-Erkennung durch zyklische Schnellabtastungsvoltammetrie während experimenteller Sitzungen (Aufzeichnungen während zwei Sitzungen pro Woche) wurden chronisch implantierte Kohlefasermikrosensoren an einen am Kopf montierten voltammetrischen Verstärker angeschlossen, der mit einem PC-gesteuerten Datenerfassungs- und Analysesystem verbunden war (National Instruments, TX, USA) durch ein elektrisches Drehgelenk (Med Associates, VT, USA), das über der Testkammer angebracht wurde. Voltammetrische Scans wurden alle 100 ms wiederholt, um eine Abtastrate von 10 Hz zu erreichen. Während jeder voltammetrischen Abtastung wurde das Potential an der Kohlefaserelektrode linear von -0.4 V gegen Ag / AgCl auf + 1.3 V (anodischer Durchlauf) und zurück (kathodischer Durchlauf) bei 400 V / s (8.5-ms Gesamtabtastzeit) erhöht ) und zwischen den Scans auf −0.4 V gehalten. Wenn Dopamin an der Oberfläche der Elektrode vorhanden ist, wird es während des anodischen Durchlaufs oxidiert, um Dopamin-o-Chinon (Peakreaktion bei etwa + 0.7 V) zu bilden, das im Kathodensuchvorgang wieder zu Dopamin reduziert wird (Peakreaktion bei 8 ° C) ungefähr –0.3 V). Der resultierende Elektronenfluss wird als Strom gemessen und ist direkt proportional zu der Anzahl der Moleküle, die der Elektrolyse unterliegen. Voltammetrische Daten wurden bei 0.025 - 2,000 Hz bandpassgefiltert. Der vom Hintergrund abgezogene, zeitaufgelöste Strom, der aus jedem Scan erhalten wurde, lieferte eine chemische Signatur, die für den Analyten charakteristisch ist, und ermöglicht die Auflösung von Dopamin von anderen Substanzen. Dopamin wurde aus dem voltammetrischen Signal durch chemometrische Analyse unter Verwendung eines Standard-Trainingssatzes isoliert basierend auf einer elektrisch stimulierten Dopaminfreisetzung, die durch chronisch implantierte Elektroden nachgewiesen wird. Die Dopamin-Konzentration wurde basierend auf der durchschnittlichen Empfindlichkeit der Elektroden nach der Implantation geschätzt. Vor der Analyse der Durchschnittskonzentration wurden alle Daten mit einem 5-Punkt innerhalb des Testlaufdurchschnitts geglättet. Die Dopaminkonzentration wurde über sieben Sekunden (ungefähre Dauer des beobachteten Phasensignals) nach der operanten Reaktion (Nachreaktion) oder nicht-kontingenten Präsentation des CS gemittelt und mit der durchschnittlichen Konzentration über die zwei Sekunden vor dem Operanten verglichen Antwort (Grundlinie). Das CS wurde während jeder Aufzeichnungssitzung, die in der zweiten und dritten Woche durchgeführt wurde (zweimal pro Sitzung für 20-Sekunden), nicht kontingentiert, jedoch nicht während der ersten Woche, um Interferenzen mit der assoziativen Konditionierung zwischen der Medikamentenabgabe und dem Cue während eines Zeitraums zu vermeiden wo dieser Verband sich vermutlich noch weiterentwickelte.

statistische Analyse

Einzelne elektrochemische Signale wurden über die Selbstverabeitungssitzung und dann über Tiere und Wochen hinweg gemittelt, um die statistische Leistungsfähigkeit zu erhöhen. Die Signale wurden unter Verwendung multivariater ANOVAs mit Antwort, Gehirnregion, Kokainzufuhr und Wochen als Faktoren verglichen. Zum Vergleich mit elektrochemischen Daten wurden die Verhaltensdaten auch in Wochen aufgeteilt. Für L-DOPA-Experimente wurden Verhaltensdaten (gemittelt über Tage, falls an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht) einer jeweiligen medikamentösen Behandlung (keine Behandlung, L-DOPA-Dosis oder Vehikel) unter Verwendung multivariater ANOVAs mit medikamentöser Behandlung, Trainingsschema, Kokainzufuhr, und Woche als Faktoren. Im Falle signifikanter Hauptwirkungen oder Wechselwirkungen wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt und P Die Werte wurden nach der Holm-Bonferroni-Korrekturmethode für mehrere Tests angepasst. Darstellungen wurden mit Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) erstellt. Statistische Analysen wurden mit SPSS, Version 17.0 (Chicago, IL, USA) und Prism durchgeführt. Die Daten sind für die parametrische statistische Analyse geeignet. Die Datenerhebung und -analyse wurde nicht unabhängig von den Versuchsbedingungen durchgeführt.

Histologische Überprüfung von Aufnahmestellen

Nach Abschluss der Experimente wurden die Tiere mit einer intraperitonealen Injektion von Ketamin (100 mg / kg) und Xylazin (20 mg / kg) anästhesiert. Bei Tieren mit Elektrodenimplantaten wurden die Aufzeichnungsstellen mit einer elektrolytischen Läsion (300 V) vor der transkardialen Perfusion mit Kochsalzlösung gefolgt von 4% -Paformaldehyd markiert. Die Gehirne wurden entfernt und in Paraformaldehyd für 24 Stunden nachfixiert und anschließend in einem Isopentanbad schnell eingefroren, auf einem Kryostat (50-µm koronale Schnitte, -20 ° C) in Scheiben geschnitten und mit Cresylviolett angefärbt, um die Sichtbarkeit von zu erleichtern anatomische Strukturen und die Elektroden-induzierten Läsions- oder Infusionsstellen.

Anerkennungen

Wir danken Scott Ng-Evans, Christina Akers Sanford, Chad Zietz, Nicole Murray und Daniel Hadidi für technische Unterstützung sowie Monica Arnold und Jeremy Clark für nützliches Feedback. Diese Arbeit wurde unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), Grant WI 3643 / 1-1 (IW), Auszeichnungen des Alcohol and Drug Institute (PEMP) und des Provost der University of Washington (PEMP) sowie der National Institutes von Health Zuschüssen T32-DA027858 (LMB), F32-DA033004 (PAG), P01-DA015916 (PEMP), R21-DA021793 (PEMP) und R01-DA027858 (PEMP).

Fußnoten

Autorenbeiträge

IW und PEMP entwarfen Forschung, IW, LMB und PAG führten Forschungen durch und IW analysierte Daten; IW und PEMP schrieben die Zeitung.

 

Informationen zum Autor

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

 

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