Gewöhnung an die Reaktionsfähigkeit der mesolimbischen und mesokortikalen Dopaminübertragung auf Geschmacksreize (2014)

Front Integr Neurosci. 2014 Mar 4; 8: 21. doi: 10.3389 / fnint.2014.00021. eCollection 2014.

Abstrakt

Die Präsentation neuartiger, bemerkenswerter und unvorhersehbarer Geschmäcker erhöht die Dopamin (DA) -Übertragung in verschiedenen DA-terminalen Bereichen wie Nucleus Accumbens (NAc) und Kern und den medialen präfrontalen Kortex (mPFC) in vivo Mikrodialyse-Studien an Ratten. Dieser Effekt unterliegt einer adaptiven Regulierung, da die DA-Empfindlichkeit nach einmaliger Exposition desselben Geschmacks abnimmt. Dieses Phänomen, das als Gewöhnung bezeichnet wird, wurde als für die NAc-Schale spezifisch beschrieben, nicht jedoch für die NAc-Kern- und mPFC-DA-Übertragung. Auf dieser Grundlage wurde vorgeschlagen, dass mPFC-DA-Codes für generische motivationale Stimuluswerte kodieren und zusammen mit der NAc-Kern-DA stärker mit einer Rolle bei der Motivation übereinstimmen. Umgekehrt wird NAc Shell DA durch unbekannte oder neuartige Geschmacksreize und Belohnungen spezifisch aktiviert und könnte dazu dienen, die sensorischen Eigenschaften des lohnenden Reizes mit seiner biologischen Wirkung in Verbindung zu bringen (Bassareo et al., 2002; Di Chiara et al., 2004). Insbesondere ist die Gewöhnung der DA-Reaktion auf intraorale Süß- oder Bittergeschmack nicht mit einer Verringerung hedonischer oder aversiver Geschmacksreaktionen verbunden, was darauf hindeutet, dass die Gewöhnung nicht mit der durch Sättigung hervorgerufenen hedonischen Abwertung zusammenhängt und nicht durch DA-Veränderung oder -Abreicherung beeinflusst wird. Dieser Mini-Review beschreibt spezifische Umstände der Störung der Gewöhnung der Reaktionsfähigkeit von NAc-Shell-DA (De Luca et al., 2011; Bimpisidis et al., 2013). Insbesondere beobachteten wir eine Aufhebung der NAc-Schale-DA-Gewöhnung an Schokolade (süßer Geschmack) durch Morphin-Sensibilisierung und mPFC-6-Hydroxydopaminhydrochlorid (6-OHDA) -Läsion. Darüber hinaus war die Sensibilisierung von Morphin mit dem Auftreten der Gewöhnung in der mPFC sowie mit einer erhöhten und verzögerten Reaktion des NAc-Core-DA auf den Geschmack bei naiven Ratten verbunden, nicht jedoch bei vorexponierten Tieren. Die hier beschriebenen Ergebnisse geben Aufschluss über den Mechanismus des Gewöhnungsphänomens der mesolimbischen und mesokortikalen DA-Übertragung und dessen mutmaßliche Rolle als Marker für kortikale Dysfunktion unter bestimmten Bedingungen wie Sucht.

Stichwort: Gewöhnung, Dopamin, Nucleus Accumbens, medialer präfrontaler Kortex, Geschmacksreize, Mikrodialyse

EINFÜHRUNG

Sowohl positive als auch negative primäre Motivationszustände werden häufig durch die Aktivität von Dopamin (DA) -Neuronen im ventralen Tegmentalbereich (VTA) und deren terminalen Zielen wie dem Nucleus Accumbens (NAc) und dem medialen präfrontalen Kortex (mPFC) bestimmt. . In diesen terminalen Regionen reagiert DA auf appetitanregende oder aversive Reize in Abhängigkeit von spezifischen Faktoren wie Stimulusvalenz, Stimulus-Sensormodalität, spezifischen DA-Neuron-Subpopulationen, verschiedenen untersuchten terminalen Bereichen und den zum Nachweis von DA verwendeten Techniken (z. B. Mikrodialyse vs Voltammetrie; Fibiger und Phillips, 1988; Di Chiara, 1995; Westerink, 1995; Berridge und Robinson, 1998; Schultz, 1998; Redgrave et al., 1999; Di Chiara et al., 2004; Aragona et al., 2009; Lammel et al., 2012; McCutcheonet al., 2012).

Die direkte Korrelation zwischen motivationaler Stimulusvalenz und ihrer Auswirkung auf die Reaktionsfähigkeit der DA-Übertragung wurde von WAG umfassend bewertet in vivo Gehirn-Mikrodialyse-Studien in drei verschiedenen DA-terminalen Bereichen: NAc-Schale, NAc-Kern und mPFC (Bassareo und Di Chiara, 1999; Bassareo et al., 2002). Insbesondere wurde beobachtet, dass die Exposition gegenüber natürlichen Belohnungen (z. B. stark schmeckenden Lebensmitteln) und auffälligen Geschmacksreizen der Lebensmittel (süß und bitter) die DA-Übertragung in der Schale und dem Kern von NAc und in der mPFC von Ratten ohne Nahrungsmittel erhöht. In der NAc-Schale, aber nicht im NAc-Kern oder in der mPFC, wird diese Reaktion nach einmaliger Exposition mit demselben Geschmack / Nahrungsmittel adaptiv reguliert. Diese Reaktion verringert sich nach einem wiederkehrenden Stimulus und wird als Gewöhnung bezeichnet (Thompson und Spencer, 1966; Cohen et al., 1997; Rankin et al., 2009). In der NAc-Schale ist die Gewöhnung an natürliche Belohnungen geschmacksspezifisch und wird durch den Nahrungsentzug der Tiere umgekehrt und durch die Präsentation der mit dem Reiz verbundenen Reize modifiziert (Bassareo und Di Chiara, 1999). Diese Beobachtungen zeigen, dass NAc-Shell-DA durch unbekannte appetitanregende Geschmacksreize aktiviert wird, während DA in der mPFC unabhängig von der Stimulusvalenz generische Motivationswerte codiert. Darüber hinaus unterstreicht dies die Rolle der NAc-Shell-DA und ihre Gewöhnung beim assoziativen Lernen (Bassareo et al., 2002; Di Chiara et al., 2004).

Im Gegensatz dazu besteht keine Gewöhnung der DA-Reaktion nach wiederholter Exposition mit Missbrauchsdrogen (z. B. Nikotin, Opiate, Psychostimulanzien, Cannabinoide), die die DA-Übertragung in der NAc-Schale im Vergleich zum NAc-Kern bevorzugt stimulieren (Pontieri et al., 1995,1996; Tanda et al., 1997). Die Verwendung von in vivo Die Voltammetrie in anderen Labors zeigte entgegengesetzte und spezifische subregionale Veränderungen in der DA-Konzentration als Reaktion auf Anreize, die auf einen konditionierten Appetit oder auf einen konditionierten Appetit zurückzuführen waren, oder nach Kokain (Aragona et al., 2009; Brown et al., 2011; Badrinarayan et al., 2012).

Dieser Aufsatz beschreibt experimentelle Beweise für die Unterbrechung der Gewöhnung der Reaktionsfähigkeit von NAc-Shell-DA an Motivationsreizen in vivo, und zu den spezifischen Umständen, die zu diesen signifikanten Veränderungen beitragen könnten. Die hier diskutierten Daten unterstreichen die Rolle von DA in Lernprozessen und hedonischen Prozessen.

SENSIBILISIERUNG AUF MORPHIN-AFFEKTE HABITUATION VON MESOLIMBISCHER UND MESOCORTICAL-DOPAMIN-RESPONSIVITÄT AUF DEN GESCHMACK VON STIMULI

Die Verabreichung von Morphin steigert die DA-Übertragung im mesolimbischen System, wie von geschätzt in vivo Gehirnmikrodialyse (Di Chiara und Imperato, 1988; Pontieri et al., 1996). Spezifische experimentelle Protokolle der wiederholten Exposition mit Morphin führten zu einer Sensibilisierung.

Die Wirkung der Morphin-Sensibilisierung auf die Gewöhnung der Reaktion der DA-Übertragung auf eine einmalige Exposition gegenüber neuartigen, bemerkenswerten und unvorhersehbaren Geschmacksreizen wurde bewertet (De Luca et al., 2011). Um eine Verhaltens - und biochemische Sensibilisierung zu induzieren, wurde ein von Cadoni und Di Chiara (1999) wurde verwendet. So wurden Ratten an drei aufeinanderfolgenden Tagen zweimal täglich mit zunehmenden Dosen von Morphin (10, 20, 40 mg / kg sc) oder Salzlösung verabreicht. Nach 15-Tagen des Entzugs wurden Ratten während der Mikrodialysesitzung für eine NAc-Shell-, Kern- und mPFC-Dialysat-DA-Analyse eine genaue Menge einer appetitanregenden Süßschokoladenlösung durch eine intraorale Kanüle (1 ml / 5 min, io) verabreicht.

Unser Hauptergebnis war, dass die Sensibilisierung von Opiaten und die Vorbelichtung mit Schokolade einen unterschiedlichen Einfluss auf die Reaktion der DA-Übertragung im Hinblick auf die spezifische Unterteilung des mesocorticolimbischen DA-Systems ausüben. Abbildung Abbildung11 zeigt die Wirkung der Morphin-Sensibilisierung auf die Reaktion der NAc-Schalen- und Kern- und mPFC-DA-Spiegel auf intraorale Süßschokolade bei naiven und vor Schokolade exponierten Ratten. Wir berichteten, dass die Exposition gegenüber Schokolade entgegengesetzte Änderungen in der DA-Übertragung in der mPFC und in der NAc-Schale hervorgerufen hat (De Luca et al., 2011). Tatsächlich wurde das unerwartete Auftreten einer Gewöhnung bei der Reaktion auf mPFC-DA auf Geschmacksreize von einem Verlust der Gewöhnung in der NAc-Schale begleitet. Darüber hinaus war die Sensibilisierung von Morphin mit einer erhöhten und verzögerten (50 – 110 min. Nach Schokolade) Reaktion von NAc-Core-DA bei naiven Ratten verbunden, während bei vorexponierten Tieren ein sofortiger Anstieg der DA beobachtet wurde. Ähnliche Ergebnisse wurden mit einem aversiven Stimulus erhalten (De Luca et al., 2011). Obwohl die Sensibilisierung für Morphin mit langfristigen Veränderungen der mesolimbischen und mesokortikalen DA-Empfindlichkeit auf Geschmacksreize zusammenhängt, fehlen Änderungen der Verhaltensreaktivität. Die letztgenannten Beweise stützen die Hypothese, dass Geschmacks-Hedonia nicht von DA abhängt (Berridge und Robinson, 1998), so könnte die Zunahme der DA-Übertragung in diesen Hirnregionen aus dem Motiv resultieren und nicht aus den sensorischen oder hedonischen Eigenschaften des Geschmacks (Bassareo und Di Chiara, 1999; Bassareo et al., 2002).

FIGUR 1 

Auswirkung der 24-h-Präexposition gegenüber Schokolade (C, 1 ml / 5 min, io) auf die NAc-Schale und den Kern und mPFC-Dialysat-DA bei Morphin-sensibilisierten oder Kontrollratten. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM der Veränderung der extrazellulären DA-Spiegel angegeben, ausgedrückt als Prozentsatz ...

Alle untersuchten DA-Terminalregionen wiesen Änderungen in der Gewöhnung auf (dh Abschaffung vs. Äußeres), was zu einer erhöhten Anreizerregung und zum Lernen führen könnte. Insbesondere die Gewöhnung der Reaktionsfähigkeit von mPFC DA an Schokolade setzt NAc-Shell-DA aus der Hemmung frei, wodurch die Gewöhnung von DA an Einzelversuchen aufgehoben wird. Unter dieser Bedingung könnten wiederholte Ansätze zu einem Motivationsreiz erleichtert werden.

DIE ABLATION DER MPFC-DOPAMIN-TERMINALS BEEINFLUSST DIE HABITUATION VON MESOLIMBISCHER DOPAMIN-RESPONSIVITÄT FÜR DEN GESCHMACK VON STIMULI

Im intakten Gehirn reguliert mPFC DA die Aktivität subkortikaler DA-Bereiche, die an Belohnung und Motivation beteiligt sind, durch ein komplexes Zusammenspiel vieler verschiedener Subregionen innerhalb des PFC (Murase et al., 1993; Taber und Fibiger, 1995; Kennerley und Walton, 2011). Diese Steuerung wird durch DA-Rezeptoren in der mPFC moduliert (Louilot et al., 1989; Jaskiw et al., 1991; Vezina et al., 1991; Lacroix et al., 2000). MPFC-DA-Funktionen sind an kognitiven Prozessen beteiligt (Seamans und Yang, 2004), Regulierung von Emotionen (Sullivan, 2004), Arbeitsspeicher (Khan und Muly, 2011) und exekutive Funktionen wie motorische Planung, inhibitorische Reaktionskontrolle und dauerhafte Aufmerksamkeit (Fibiger und Phillips, 1988; Granon et al., 2000; Robbins, 2002).

Wir haben kürzlich die Wirkung der mPFC 6-OHDA-Läsion auf die NAc-Schale und die DA-Reaktionsfähigkeit von DA auf Schokolade bei naiven und mit Schokolade vorexponierten Ratten untersucht. Bilaterale 6-OHDA-Infusionen in der mPFC modifizieren die Reaktionsfähigkeit von NAc DA auf durch einen intraoralen Katheter verabreichte Geschmacksreize. Wie gezeigt in Abbildung Abbildung22beobachteten wir, dass in der NAc-Schale von naiven Probanden die Läsion die DA-Reaktion auf intraorale Schokolade nicht veränderte. Die Läsion von mPFC-DA-Terminals führte jedoch zu einem erhöhten, verzögerten und längeren Anstieg des DA im NAc-Kern als Reaktion auf einen appetitanregenden Geschmacksreiz. Bei vorexponierten Probanden beeinflusste die Läsion die NAc-Kern-DA-Reaktionsfähigkeit auf Schokolade nicht, während die ein-Versuch-Gewöhnung der NAc-Shell-DA-Reaktion auf den süßen Geschmack aufgehoben wurde. Nach DA-terminalen Läsionen wurde weder auf den hedonischen Geschmack noch auf die motorische Aktivität ein Effekt beobachtet (Bimpisidis et al., 2013).

FIGUR 2 

Einfluss der 24-h-Präexposition gegenüber Schokolade (C, 1 ml / 5 min, io) auf die NAc-Schale und das Kerndialysat DA bei 6-OHDA bei mPFC oder Kontrollratten. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM der Veränderung der extrazellulären DA-Spiegel angegeben, ausgedrückt als Prozentsatz ...

Diese Beobachtungen könnten darauf schließen lassen, dass die mPFC-DA-inhibitorische Kontrolle der DA-Ansprechbarkeit in subkortikalen Striatalbereichen je nach untersuchter ventraler Striatum-Subregion unterschiedlich ist. Darüber hinaus haben verschiedene Unterregionen innerhalb des mPFC (z. B. Prelimbic, Infralimbic) unterschiedliche Projektionen für verschiedene Kompartimente des NAc. Dementsprechend könnte die kortikalisch-subkortikale Beziehung in der NAc-Schale, die meistens vom infralimbischen Bereich innerviert wird, in entgegengesetzter Weise zu der im NAc-Kern arbeiten.

Dies steht im Einklang mit der unterschiedlichen Reaktion von NAc-Schalen- und Kern-DA auf diskrete Stimuli und Bedingungen (Di Chiara et al., 2004; Di Chiara und Bassareo, 2007; Aragona et al., 2009; Corbit und Balleine, 2011; Cacciapaglia et al., 2012).

FAZIT

Die hier beschriebenen experimentellen Ergebnisse können zum Teil erklären, warum traumatische PFC-Verletzungen die Entwicklung von Drogenkonsumstörungen oft erleichtern (Delmonico et al., 1998). Dementsprechend erscheint eine Störung der PFC-Funktionen unter beiden traumatischen Bedingungen (Bechara und Van Der Linden, 2005) und Geschichte der Drogensucht (Van den Oever et al., 2010; Goldstein und Volkow, 2011). Unsere Daten deuten auch auf eine Korrelation zwischen der Reaktion der NAc-DA auf wiederholte Exposition gegenüber einem Motivationsreiz und der Kontrolle ihrer Aktivität durch den mPFC-DA hin. Dies bedeutet, dass mPFC eine entscheidende Rolle bei subkortikalen Dysfunktionen spielt, die in verschiedenen Stadien der Drogensucht auftreten können. In ähnlicher Weise spielt das mPFC eine entscheidende Rolle bei subkortikalen Dysfunktionen, die in verschiedenen Stadien der Drogensucht auftreten können. Andere Studien zeigen die direkte Beteiligung von mPFC an der Sucht (Schenk et al., 1991; Weissenborn et al., 1997; Bollaet al., 2003), Drogensucht, Verlangen und Rückfall, die mit Drogen zusammenhängen, die entweder von Menschen oder Tieren eingenommen werden (Kalivas und Volkow, 2005).

Bemerkenswerterweise fanden wir Ähnlichkeiten zwischen der Wirkung wiederholter Morphin-Exposition und selektiven mPFC-DA-terminalen Läsionen auf die DA-Übertragung als Reaktion auf motivierende Geschmacksreize sowohl in der NAc-Schale als auch im NAc-Kern. Diese Korrelation scheint jedoch nur nach längerer Verabreichung von Missbrauchsmedikamenten zu bestehen, da eine einzige Medikamentenexposition die Gewöhnung in der NAc-Schale nicht verändert (De Luca et al., 2012). Darüber hinaus ist das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen DA-Gewöhnung und Geschmacksreaktivität (Berridge, 2000; Bassareo et al., 2002; De Luca et al., 2012) wurde validiert.

Zusammenfassend verdeutlichen die spezifischen Bedingungen, die zur Abschaffung der Gewöhnung in dieser Arbeit führten, die Bedeutung des Gewöhnungsphänomens der mesolimbischen und mesokortikalen DA-Übertragung. Gewöhnung ist in der Regel in der NAc-Shell vorhanden, jedoch nicht im NAc-Kern oder in der mPFC, und es wird durch die intakte DA-Übertragung innerhalb der mPFC gesteuert. Das Auftreten von Gewöhnung im mPFC könnte jedoch als ein Marker für die mPFC-Dysfunktion in seiner Fähigkeit betrachtet werden, entscheidende subkortikale Funktionen zu hemmen. Dies kann zu einer übermäßigen Motivation für unangemessene Aktionen führen, die auf einen deutlichen Verlust der Impulskontrolle zurückzuführen sind. Schließlich, noch wichtiger, kann die NAc-DA-Gewöhnung in Betracht gezogen werden an sich als Marker der Drogenabhängigkeit und ihrer Haftung.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch ein Stipendium der Fondazione Banco di Sardegna und durch RAS LR 7, 2007, unterstützt. Der Autor dankt Frau Tonka Ivanisevic für die Hilfe bei der Erstellung des Manuskripts.

Abkürzungen

  • C
  • schokolade
  • DA
  • Dopamin
  • io
  • intraoral
  • mPFC
  • medialen präfrontalen Kortex
  • NAc
  • Nucleus accumbens
  • 6-OHDA
  • 6-Hydroxydopamin-Hydrochlorid
  • sc
  • subkutan
  • VTA
  • ventrales Tegmentum

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