Darstellung der Rolle von Dopamin bei Drogenmissbrauch und Sucht (2009)

Kommentar: Eine der neuesten und besten Bewertungen der Rolle von Dopamin bei der Sucht. Volkow ist einer der führenden Suchtexperten und der derzeitige Leiter von NIDA.

Neuropharmakologie. 2009; 56 (Zusatz 1): 3-8.

Veröffentlicht online 2008 Juni 3. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,^* JS Fowler, GJ Wang, R. Baler und F. Telang

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Abstrakt

Dopamin ist an der Arzneimittelverstärkung beteiligt, aber seine Rolle bei der Sucht ist weniger klar. Hier beschreiben wir PET-Bildgebungsstudien, die die Beteiligung von Dopamin an Drogenmissbrauch im menschlichen Gehirn untersuchen. Beim Menschen sind die verstärkenden Wirkungen von Arzneimitteln mit einem großen und schnellen Anstieg des extrazellulären Dopamins verbunden, die diejenigen nachahmen, die durch das Feuern mit physiologischen Dopaminzellen induziert werden, jedoch intensiver und langwieriger sind. Da Dopaminzellen als Reaktion auf hervorstechende Stimuli abfeuern, wird die supraphysiologische Aktivierung durch Medikamente als stark hervorstechend (Aufmerksamkeit, Erregung, konditioniertes Lernen und Motivation) wahrgenommen und kann bei wiederholtem Drogenkonsum die für die Aktivierung und Signalisierung von Dopaminzellen erforderlichen Schwellenwerte erhöhen. In der Tat zeigen bildgebende Studien, dass Drogenabhängige einen deutlichen Rückgang der Dopamin-D2-Rezeptoren und der Dopaminfreisetzung aufweisen. Diese Abnahme der Dopaminfunktion ist verbunden mit verringerter regionaler Aktivität im orbitofrontalen Kortex (involviert in Salienzzuschreibung; seine Störung führt zu zwanghaften Verhaltensweisen), Gyrus cinguli (involviert in inhibitorischer Kontrolle; dessen Störung führt zu Impulsivität) und dorsolateralem präfrontalem Kortex (involviert in exekutivem Verhalten) Funktion; ihre Störung führt zu einer beeinträchtigten Regulierung intentionaler Handlungen). Parallel dazu führt eine durch Medikamente ausgelöste Konditionierung zu einer verstärkten Dopamin-Signalgebung, wenn sie konditionierten Signalen ausgesetzt wird. Dies wiederum treibt die Motivation an, das Medikament teilweise durch die Aktivierung von präfrontalen und striatalen Regionen zu beschaffen. Diese Befunde implizieren Defizite in der Dopaminaktivität, die mit einer präfrontalen und striatalen Deregulierung einhergehen, bei Kontrollverlust und zwanghafter Drogenaufnahme, die sich ergibt, wenn die süchtige Person die Medikamente einnimmt oder konditionierten Signalen ausgesetzt wird. Die verringerte Dopamin-Funktion bei süchtigen Personen verringert auch ihre Empfindlichkeit gegenüber natürlichen Verstärkern. Therapeutische Interventionen, die darauf abzielen, den dopaminergen Tonus des Gehirns und die Aktivität kortikaler Projektionsregionen wiederherzustellen, könnten die präfrontale Funktion verbessern, die Hemmungskontrolle verbessern und die Impulsivität und zwanghafte Medikamentenverabreichung stören, während sie die süchtige Person zu nicht drogenbezogenen Verhaltensweisen motivieren.

Stichwort: Positronen-Emissions-Tomographie, orbitofrontaler Kortex, Gyrus cinguli, Dorsolateraler präfrontaler Kortex, Dopamin D2-Rezeptoren, Belohnung, Prädisposition, Salience, Racloprid, Fluorodesoxyglucose

1. Einleitung

Drogenmissbrauch verursacht einen starken Anstieg des extrazellulären Dopamins (DA) in limbischen Regionen (einschließlich Nucleus accumbens; NAc) (Di Chiara und Imperato, 1988; Koob und Bloom, 1988), die mit ihren verstärkenden Wirkungen verbunden sind. Diese Effekte ahmen, aber übertreffen die DA-Werte, die sekundär zum phasischen Auslösen von DA-Zellen sind, die eine physiologische Rolle bei der Codierung für Ausprägung und Belohnung spielen (Schultz et al., 2000). Obwohl einige Tierstudien das Ausmaß in Frage gestellt haben, in dem DA in NAc zunimmt, sind sie mit Belohnung assoziiert (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007), Human-Imaging-Studien haben gezeigt, dass medikamenteninduzierte Anstiege von DA im Striatum (einschließlich des ventralen Striatums, wo der NAc lokalisiert ist) mit subjektiven Deskriptoren der Belohnung (Hoch, Euphorie) ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Es ist jedoch auch offensichtlich, dass die Feuerrate von DA-Zellen nicht nur eine Belohnung kodiert (Tobler et al., 2007) und Erwartung der Belohnung (Volkow et al., 2003b) aber auch die Ausgeprägtheit eines gegebenen Ereignisses oder Reizes (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). Die Ausprägung eines Ereignisses wird entweder durch sein Unerwartetes, seine Neuheit, seine bedingten Erwartungen oder seine Verstärkungseffekte (sowohl positiv als auch negativ) bestimmt (Volkow et al., 2003, 2006b). Das Abfeuern von DA-Zellen, zusammen mit der Verwendung des Arzneimittels, wird auch die Konsolidierung von Gedächtnisspuren, die mit dem Arzneimittel verbunden sind, erleichtern. Diese wiederum werden DA-Zellen auslösen, die in der Zukunft mit Stimuli in Verbindung stehen, die mit dem Medikament in Verbindung stehen (in Erwartung der Belohnung) (Waelti et al., 2001). Aufgrund der Rolle, die DA in der Motivation spielt, steigt der DA in Verbindung mit Drogenthemen, oder das Medikament selbst beeinflusst wahrscheinlich auch die Motivation, die Belohnung zu beschaffen (McClure et al., 2003).

Die Zunahme des Wissens über die vielfältigen Rollen von DA in den Verstärkungsprozessen hat zu komplexeren Modellen der Drogenabhängigkeit geführt. Es wird derzeit angenommen, dass Medikamente nicht nur dadurch verstärkt werden, dass sie lustvoll sind, sondern weil sie durch die Erhöhung von DA als wesentliche Stimuli verarbeitet werden, die die Beschaffung von mehr Drogen motivieren (unabhängig davon, ob das Medikament bewusst als angenehm empfunden wird oder nicht) ).

Gehirnbildgebungstechniken haben zu diesem neuen Verständnis stark beigetragen. Sie haben uns erlaubt, neurochemische und metabolische Prozesse im lebenden menschlichen Gehirn zu messen (Volkow et al., 1997a), um die Art der durch Drogenmissbrauch induzierten DA - Veränderungen und ihre Verhaltensrelevanz zu untersuchen und die plastischen Veränderungen der DA - Aktivität des Gehirns und seine funktionellen Konsequenzen bei drogenabhängigen Probanden zu untersuchen. Dieses Papier bietet eine aktualisierte Übersicht relevanter Ergebnisse.

2. Drug-induzierte Dopamin erhöht sich im menschlichen Gehirn und in der Verstärkung

Die Verwendung von Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und spezifischen D2-DA-Rezeptor-Radioliganden (z. B.¹¹C] Racloprid, [¹⁸F]N(Methylspiroperidol) hat sich als unschätzbar für das Studium der Beziehungen zwischen der Fähigkeit eines Arzneimittels, DA zu modulieren, und seinen verstärkenden (dh euphorigenen, hochinduzierenden, wirkstoffähnlichen) Wirkungen im menschlichen Gehirn erwiesen. Der Ansatz wurde zur Bewertung der Wirkungen von Stimulanzien (dh Methylphenidat, Amphetamin, Kokain) sowie von Nikotin (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al. 2007). Sowohl die intravenöse Gabe von Methylphenidat (0.5 mg / kg), die wie Kokain DA erhöht, durch die Blockierung von DA - Transportern (DAT) als auch die von Amphetamin (0.3 mg / kg), die wie Methamphetamin die DA erhöht, führt zu einer Erhöhung der DA Terminal über DAT, erhöhen extrazelluläre DA-Konzentration im Striatum und solche Erhöhungen sind mit Selbstanzeigen von "Hoch" und "Euphorie" (Hembyet al., 1997; Villemagne et al., 1999). Interessanterweise erhöhte oral verabreichtes Methylphenidat (0.75-1 mg / kg) auch DA, wird aber normalerweise nicht als verstärkend wahrgenommen (Chait, 1994; Volkow et al., 2001b). Da die intravenöse Verabreichung zu schnellen DA-Veränderungen führt, während die orale Verabreichung DA langsam erhöht, die Nichtbeachtung der "hohen" mit oralen Methylphenidat-oder Amphetamin (Stoops et al., 2007) - spiegelt wahrscheinlich die langsamere Pharmakokinetik wider (Parasampurie et al., 2007). In der Tat wurde die Geschwindigkeit, mit der Drogen in das Gehirn gelangen, als ein Schlüsselparameter erkannt, der ihre verstärkende Wirkung beeinflusst (Balster und Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Es ist nicht überraschend, dass der DA im ventralen Striatum, das nach dem Rauchen induziert wird, zunimmt, was ebenfalls eine sehr schnelle Rate der Aufnahme des Gehirns zur Folge hat.Brody et al., 2004).

Dieser Zusammenhang zwischen der schnellen Aufnahme des Gehirns (was zu schnellen DA-Veränderungen führt) und den verstärkenden Eigenschaften eines bestimmten Arzneimittels legt die Beteiligung eines phasischen DA-Feuers nahe. Die durch die phasische Freisetzung erzeugten schnellen Bursts (> 30 Hz) führen zu abrupten Schwankungen der DA-Werte, die dazu beitragen, die Ausstrahlung eines Stimulus hervorzuheben (Gnade, 2000). Solch ein Mechanismus steht im Gegensatz zur tonischen DA-Zellen-Zündung (mit langsameren Frequenzen von etwa 5 Hz), die für die Beibehaltung der Ausgangs-DA-Pegel verantwortlich ist, die die Ansprechempfindlichkeitsschwelle des DA-Systems festlegen. Daher haben wir vorgeschlagen, dass Missbrauchsdrogen in der Lage sind, Veränderungen in der DA-Konzentration zu induzieren, die jene, die durch physiologisches phasisches DA-Zellenbrennen erzeugt werden, nachahmen, aber weit übertreffen. Auf der anderen Seite führt die orale Verabreichung von Stimulanzien, die für therapeutische Zwecke verwendet wird, wahrscheinlich zu langsamen DA-Veränderungen, die denen ähneln, die mit dem tonischen DA-Zellbrand assoziiert sind (Volkow und Swanson, 2003). Weil stimulierende Medikamente die DAT blockieren, die den Hauptmechanismus für die DA-Entfernung darstellen (Williams und Galli, 2006), könnten sie - selbst wenn sie oral verabreicht werden - den Verstärkungswert anderer Verstärker (natürliche oder Arzneimittelbelohnungen) erhöhen (Volkow et al., 2001b). In ähnlicher Weise verstärkt Nikotin, das das Auslösen von DA-Zellen erleichtert, auch den Verstärkungswert von Reizen, mit denen es gepaart ist. Im letzteren Fall wird die Kombination von Nikotin mit der natürlichen Belohnung untrennbar mit seinen verstärkenden Wirkungen verbunden.

3. Rolle von Dopamin bei den Langzeitwirkungen von Drogenmissbrauch auf DA im menschlichen Gehirn: Beteiligung an Sucht

Synaptische Anstiege von DA treten während der Drogenintoxikation sowohl bei süchtigen als auch bei nicht süchtigen Personen auf (Di Chiara und Imperato, 1988; Koob und Bloom, 1988). Jedoch entwickelt nur eine Minderheit der exponierten Personen - der tatsächliche Anteil ist eine Funktion der Art der verwendeten Droge - jemals einen zwanghaften Drang, die Droge weiter einzunehmen (Schuh et al., 1996). Dies deutet darauf hin, dass der akute drogeninduzierte DA-Anstieg alleine die sich daraus ergebende Suchtentwicklung nicht erklären kann. Da Drogenabhängigkeit eine chronische Arzneimittelverabreichung erfordert, ist es wahrscheinlich, dass verwundbare Individuen in der wiederholten Störung des DA-Systems verwurzelt sind, was Neuroadaptationen bei Belohnung / Ausgeglichenheit, Motivation / Antrieb, inhibitorischer Kontrolle / exekutiver Funktion und Gedächtnis / Konditionierung auslöst Schaltungen, die alle durch dopaminerge Wege moduliert werden (Volkow et al., 2003a).

In Übereinstimmung mit diesem Gedankengang gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Einwirkung von Stimulanzien, Nikotin oder Opiaten persistente adaptive Veränderungen in der Struktur von Dendriten und dendritischen Stacheln auf Zellen in Schlüsselbereichen des Gehirns mit Rollen in Motivation, Belohnung, Beurteilung und die hemmende Kontrolle des Verhaltens (Robinson und Kolb, 2004). Zum Beispiel können chronische Anpassungen bei der DA-Rezeptor-Signalübertragung kompensatorische Glutamat-Rezeptor-Reaktionen mit dem Potenzial auslösen, die synaptische Plastizität zu beeinflussen (Wolf ua, 2003). Die Tatsache, dass DA (Wolf ua, 2003; Liu et al., 2005), aber auch Glutamat, GABA und andere Neurotransmitter, sind alle sehr vielseitige Modulatoren der synaptischen Plastizität, ziehen einen direkten Weg, der die Wirkung von Missbrauchsdrogen mit adaptiven Veränderungen verbindet, nicht nur im Belohnungszentrum, sondern auch in vielen anderen Schaltungen, durch die Stärkung, Bildung und Beseitigung von Synapsen.

Mehrere Radiotracer wurden verwendet, um diese Arten von Veränderungen in Zielen innerhalb des DA-Netzwerks im menschlichen Gehirn zu erkennen und zu messen (Tabelle 1). Verwenden von [¹⁸F]N-Methylspiroperidol oder [¹¹C] raclopride wir und andere (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) haben gezeigt, dass Subjekte, die von einer Vielzahl von Drogen (Kokain, Heroin, Alkohol und Methamphetamin) abhängig sind, eine signifikante Verringerung der D2 DA-Rezeptorverfügbarkeit im Striatum (einschließlich ventrales Striatum) aufweisen, die Monate nach langwieriger Entgiftung bestehen (Volkow et al., 2007a). Ähnliche Befunde wurden kürzlich auch bei nikotinabhängigen Probanden berichtet (Fehr et al., 2008).

Zusammenfassung der PET-Befunde beim Vergleich verschiedener Ziele, die an der DA-Neurotransmission beteiligt sind, zwischen Drogenabhängigen und Kontrollpersonen, für die statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt wurden

Es ist auch wichtig, in diesem Zusammenhang darauf hinzuweisen, dass der striatale Anstieg der DA durch intravenöses Methylphenidat oder intravenöses Amphetamin (bewertet mit¹¹C] racloprid) bei Kokainabhängigen und Alkoholikern sind mindestens 50% niedriger als bei Kontrollpersonen (Volkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Da DA-Erhöhungen, die durch Methylphenidat induziert werden, von der DA-Freisetzung abhängig sind - eine Funktion des DA-Zellbrandes - ist es wahrscheinlich, anzunehmen, dass der Unterschied wahrscheinlich eine verminderte DA-Zellaktivität bei diesen Drogenabhängigen widerspiegelt.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Ergebnisse von PET-Studien mit¹¹C] raclopride, das für die Konkurrenz mit endogenem DA empfindlich ist, ist lediglich eine Reflektion von freien D2 DA-Rezeptoren, die für die Bindung an den Tracer verfügbar sind. Daher kann jede Verringerung der D2 DA-Rezeptorverfügbarkeit, gemessen mit¹¹C] raclopride könnte entweder eine Abnahme der D2-DA-Rezeptoren und / oder eine Erhöhung der DA-Freisetzung widerspiegeln (im Wettbewerb um die Bindung mit¹¹C] racloprid für die D2-Rezeptoren) im Striatum (einschließlich NAc). Jedoch zeigt die Tatsache, dass Kokainabhängige bei Verabreichung von iv MP stumpfe Verringerungen der spezifischen Bindung zeigten (was auf eine verminderte DA-Freisetzung hinweist), dass bei Kokain-Missbrauchern sowohl eine Verringerung der D2-Rezeptoren als auch eine Abnahme der DA-Freisetzung im Striatum auftritt. Jeder würde zur verminderten Empfindlichkeit bei süchtigen Personen gegenüber natürlichen Verstärkern beitragen (Volkow et al., 2002b). Da Medikamente DA-regulierte Belohnungskreise viel stärker stimulieren als natürliche Verstärker, könnten Medikamente immer noch in der Lage sein, die depressiven Belohnungskreise zu aktivieren. Diese verringerte Empfindlichkeit würde andererseits zu einem verringerten Interesse für Umweltreize führen, was möglicherweise prädisponierende Subjekte für die Suche nach einer Arzneimittelstimulation als ein Mittel zur temporären Aktivierung dieser Belohnungsschaltungen wäre. Im Laufe der Zeit kann die chronische Natur dieses Verhaltens den Übergang von der Einnahme von Drogen erklären, um sich "hoch" zu fühlen, um sie zu nehmen, nur um sich normal zu fühlen.

Was sind die metabolischen und funktionellen Korrelate einer solchen langdauernden medikamenteninduzierten Störung im dopaminergen Gleichgewicht? Verwendung des PET-Radiotracers [¹⁸F] Fluor-Desoxyglucose (FDG), die regionalen Gehirn Glukosestoffwechsel misst, wir und andere haben verminderte Aktivität in orbitofrontalen Kortex (OFC), Cingulate Gyrus (CG) und dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) in süchtigen Probanden (Alkoholiker, Kokain-Missbraucher, Marihuana-Missbraucher) (London et al., 1990; Galynker et al., 2000; Folge et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Außerdem in Kokain (Volkow und Fowler, 2000) und Methamphetamin (Volkowet al., 2001a) süchtige Personen und bei Alkoholikern (Volkow et al., 2007d), haben wir gezeigt, dass die verminderte Aktivität in OFC, CG und DLPFC mit verminderter Verfügbarkeit von D2 DA Rezeptoren im Striatum verbunden ist (vgl Abb.. 1 für Kokain- und Methamphetamin-Ergebnisse). Da OFC, CG und DLPFC an der hemmenden Kontrolle beteiligt sind (Goldstein und Volkow, 2002) und mit emotionaler Verarbeitung (Phan et al., 2002), hatten wir postuliert, dass ihre abnormale Regulation durch DA bei süchtigen Probanden den Verlust der Kontrolle über die Einnahme von Medikamenten und ihre schlechte emotionale Selbstregulation zur Folge haben könnte. Tatsächlich wurde bei Alkoholikern gezeigt, dass die Reduktion der D2-DA-Rezeptor-Verfügbarkeit im ventralen Striatum mit dem Verlangen nach Alkoholkonsum und mit einer stärker durch den Cue-Effekt induzierten Aktivierung des medialen präfrontalen Kortex und des anterioren CG verbunden ist.Heinz et al., 2004). Weil Schäden an der OFC zu beharrlichem Verhalten führen (Rollen, 2000) Und bei Menschen sind Beeinträchtigungen von OFC und CG mit Zwangssymptomen assoziiert (Saxena et al., 2002) - Wir haben auch postuliert, dass eine DA-Beeinträchtigung dieser Regionen der zwanghaften Drogenaufnahme zugrunde liegen könnte, die Sucht charakterisiert (Volkow et al., 2005).

(A) Normalisierte Volumenverteilung von [¹¹C] racloprid-Bindung im Striatum von Kokain- und Methamphetamin-Missbrauchern und nicht drogenverletzenden Vergleichspersonen. (B) Korrelation der DA-Rezeptor-Verfügbarkeit (B_max/K_d) im Striatum mit Maßen des Stoffwechsels ...

Die Assoziation könnte jedoch auch dahingehend interpretiert werden, dass eine beeinträchtigte Aktivität in präfrontalen Regionen ein Risiko für Drogenmissbrauch darstellen könnte und dass erst dann der wiederholte Drogenkonsum zur Herunterregulierung von D2-DA-Rezeptoren führen könnte.

DA moduliert auch die Aktivität von Hippocampus, Amygdala und dorsalem Striatum, die Bereiche sind, die an Gedächtnis, Konditionierung und Habitusbildung beteiligt sind (Volkow et al., 2002a). Darüber hinaus wurden Anpassungen in diesen Regionen in präklinischen Modellen des Drogenmissbrauchs dokumentiert (Kauer und Malenka, 2007). In der Tat wird die Relevanz und die wahrscheinliche Beteiligung von Gedächtnis- und Lernmechanismen bei Drogenabhängigkeit zunehmend anerkannt (Vanderschuren und Everitt, 2005). Die Auswirkungen von Missbrauchsdrogen auf Gedächtnissysteme legen nahe, dass neutrale Reize verstärkende Eigenschaften und motivationale Salienz erlangen können - das heißt, durch konditioniertes Anreizlernen. In der Forschung zu Rückfällen war es sehr wichtig zu verstehen, warum drogenabhängige Personen ein intensives Verlangen nach dem Medikament verspüren, wenn sie Orten ausgesetzt sind, an denen sie das Medikament eingenommen haben, Personen, mit denen zuvor Drogen konsumiert wurden, und Utensilien, die zur Verabreichung verwendet wurden das Medikament. Dies ist klinisch relevant, da die Exposition gegenüber konditionierten Hinweisen (Stimuli, die stark mit dem Drogenkonsum in Zusammenhang gebracht wurden) ein wesentlicher Faktor für den Rückfall ist. Da DA an der Vorhersage der Belohnung beteiligt ist (Schultz, 2002) Wurde vorhergesagt, dass DA den konditionierten Reaktionen unterliegt, die das Verlangen auslösen. Präklinische Studien stützen diese Hypothese: Wenn neutrale Stimuli mit einem Medikament gepaart werden, erhalten Tiere - mit wiederholten Assoziationen - die Fähigkeit, DA in NAc und dorsalem Striatum zu erhöhen, wenn sie dem nun konditionierten Cue ausgesetzt werden. Vorhersehbar ist, dass diese neurochemischen Reaktionen mit dem Drogensuchverhalten in Verbindung gebracht werden (Vanderschuren und Everitt, 2005).

In Menschen, PET-Studien mit [¹¹C] raclopride bestätigte kürzlich diese Hypothese, indem gezeigt wurde, dass bei Kokainabhängigen Drogenauslöser (Kokain-Cue-Video von Szenen von Kokain konsumierenden Personen) DA im dorsalen Striatum signifikant erhöhten, und dass diese Zunahmen auch mit Kokainsucht verbunden waren (Volkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) in Abhängigkeit von der Stimmung (Volkow et al., 2008). Da das dorsale Striatum mit Gewohnheit assoziiert ist, spiegelt diese Assoziation wahrscheinlich die Stärkung der Gewohnheiten wider, wenn sich die Chronizität der Abhängigkeit entwickelt. Dies deutet darauf hin, dass die von DA ausgelösten konditionierten Reaktionen, die sich aus ersten Gewohnheiten und dann zwanghaftem Drogenkonsum ergeben, eine grundlegende neurobiologische Störung der Sucht widerspiegeln können. Es ist wahrscheinlich, dass diese konditionierten Reaktionen Anpassungen in kortiko-striatalen glutamatergen Signalwegen beinhalten, die die DA-Freisetzung regulieren (Vanderschuren und Everitt, 2005).

Um zu beurteilen, ob CUE-induzierte DA-Erhöhungen eine primäre oder sekundäre Reaktion auf den Hinweis reflektieren, wurde in einer neueren Bildgebungsstudie bei Kokainabhängigen die Wirkung von ansteigendem DA (erreicht durch orale Verabreichung von Methylphenidat) mit und ohne den Hinweis in einem Versuch untersucht zu bestimmen, ob DA von selbst ansteigt, könnte Heißhunger auslösen. Die Ergebnisse der Studie zeigten eine deutliche Dissoziation zwischen oralen Methylphenidat-induzierten DA-Erhöhungen und cue-assoziierten Heißhungerattacken (Volkow et al., 2008), was darauf hindeutet, dass cue-induzierte DA-Erhöhungen nicht die primären Effektoren sind, sondern eher die nachgeschaltete Stimulation von DA-Zellen widerspiegeln (kortiko-striatale glutamaterge Signalwege, die die DA-Freisetzung regulieren; Kalivas und Volkow, 2005). Diese Beobachtung beleuchtet weiter die subtilen Effekte der DA-Feuerrate auf die Abhängigkeitsschaltung, denn das Versagen von Methylphenidat-induzierten DA-Erhöhungen zur Induktion von Verlangen in diesem Paradigma könnte durch die langsame Art der DA-Zunahme erklärt werden. Auf der anderen Seite können schnelle DA-Änderungen, ausgelöst durch das phasische Auslösen von DA-Zellen - als eine sekundäre Reaktion auf die Aktivierung von absteigenden Pfadwegen - die erfolgreiche Induzierung von Heißhunger mit Exposition gegenüber einem Hinweis zugrunde liegen. Es ist hervorzuheben, dass Martinez et al. berichteten über eine negative Korrelation zwischen den durch intravenöses Amphetamin induzierten DA-Erhöhungen bei Kokainkonsumenten und ihrer Wahl von Kokain gegenüber Geld, wenn sie auf einem separaten Paradigma getestet wurden (Martinez et al., 2007). Das heißt, die Probanden, die den niedrigeren DA zeigten, nahmen zu, wenn Amphetamin gegeben wurde, waren diejenigen, die Kokain gegenüber einem monetären Verstärker mit größerer Wahrscheinlichkeit auswählten. Da sie in ihren Studien auch verminderte DA-Erhöhungen bei Kokainabhängigen im Vergleich zu Kontrollen berichteten, könnte dies darauf hindeuten, dass Kokainabhängige mit der stärksten Abnahme der dopaminergen Aktivität im Gehirn diejenigen sind, die Kokain gegenüber anderen Verstärkern wahrscheinlicher wählen.

4. DA und Anfälligkeit für Drogenmissbrauch

Zu verstehen, warum manche Menschen anfälliger sind, drogensüchtig zu werden als andere, bleibt eine der schwierigsten Fragen in der Drogenmissbrauchsforschung. Bei gesunden, nicht-arzneimittelschädigenden Kontrollen konnten wir zeigen, dass die Verfügbarkeit von D2-DA-Rezeptoren im Striatum ihre subjektive Reaktion auf das Stimulans Methylphenidat modulierte. Probanden, die die Erfahrung als angenehm beschreiben, wiesen signifikant niedrigere Rezeptoren auf als Methylphenidat als unangenehm (Volkow et al., 1999, 2002c). Dies deutet darauf hin, dass die Beziehung zwischen DA-Niveaus und verstärkenden Antworten einer umgekehrten U-förmigen Kurve folgt: zu wenig ist suboptimal für die Verstärkung, während zu viel aversiv werden könnte. Daher könnten hohe D2-DA-Rezeptorspiegel gegen die Arzneimittelselbstverabreichung schützen. Dies wird durch präklinische Studien unterstützt, die zeigten, dass höhere Konzentrationen von D2-DA-Rezeptoren in NAc die Alkoholaufnahme bei Tieren, die zuvor auf die Selbstverabreichung von Alkohol geschult wurden, signifikant verringerten (Thanos et al., 2001) und die Tendenz von in Gruppen untergebrachten Cynomolgus-Makaken, sich Kokain selbst zu verabreichen (Morgan et al., 2002) und durch klinische Studien, die zeigten, dass Probanden, die trotz einer dichten Alkoholabhängigkeit in der Familiengeschichte keine Alkoholiker waren, signifikant höhere D2-DA-Rezeptoren im Striatum aufwiesen als Personen ohne solche Familiengeschichten (Volkow et al., 2006a). Je höher die D2 DA-Rezeptoren bei diesen Patienten sind, desto höher ist ihr Metabolismus in OFC und CG. Daher können wir postulieren, dass hohe Konzentrationen von D2-DA-Rezeptoren gegen Alkoholismus schützen können, indem frontale Schaltkreise moduliert werden, die an der Hervorhebung von Merkmalen und der hemmenden Kontrolle beteiligt sind.

Am anderen Ende des Spektrums haben wir Hinweise auf depressive Dopaminaktivität in spezifischen Hirnregionen von Erwachsenen mit ADHS im Vergleich zu Kontrollen gefunden. Sowohl auf der Ebene der D2-DA-Rezeptoren als auch auf der DA-Freisetzung im Caudat (Volkow et al., 2007b) und im ventralen Striatum (Volkow et al., 2007c). Und, im Einklang mit dem aktuellen Modell, war der depressive DA-Phänotyp mit höheren Punktzahlen bei Selbstberichten von Methylphenidat-Likes assoziiert (Volkow et al., 2007b). Interessanterweise haben Personen mit ADHS, wenn sie nicht behandelt werden, ein hohes Risiko für Drogenmissbrauchsstörungen (Elkins et al., 2007).

Schließlich wurden die Geschlechtsunterschiede bei Suchterkrankungen wiederholt beobachtet, und es wäre vernünftig zu fragen, ob bildgebende Untersuchungen die präklinischen Ergebnisse belegen könnten, die darauf hindeuten, dass solche Unterschiede zum Teil auf striatale DA - Systemunterschiede zurückzuführen sind und / oder auf Unterschiede in der Aktivität von präfrontale Regionen (Koch et al., 2007). In der Tat haben neuere Studien sexuell dimorphe Muster der Amphetamin-induzierten striatalen DA-Freisetzung dokumentiert (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) die bei Männern und Frauen die Vulnerabilität von Drogenmissbrauch unterschiedlich beeinflussen könnte; obwohl die Daten zu diesem Zeitpunkt keine eindeutige Schlussfolgerung zulassen, ob Männer oder Frauen größere DA-Antworten zeigen. Es ist auch wahrscheinlich, dass die Muster empfindlich auf experimentelle Bedingungen wie Kontext, Alter und Stadium des Menstruationszyklus reagieren.

Zusammengenommen liefern diese Beobachtungen einen kritischen Einblick in den Beitrag des striatalen DA zur Suchtschwäche, zu häufigen psychiatrischen komorbiden Paarungen und zu den beobachteten sexuell dimorphen Mustern des Drogenmissbrauchs.

5. Behandlung Auswirkungen

Bildgebende Studien haben die Rolle von DA bei der verstärkenden Wirkung von Missbrauchsdrogen bei Menschen bestätigt und die traditionellen Ansichten über DA-Beteiligung an Drogenabhängigkeit erweitert. Diese Ergebnisse deuten auf multiple Strategien zur Behandlung von Drogenabhängigkeit hin, die versuchen sollten, (a) den Belohnungswert des ausgewählten Medikaments zu senken und den Belohnungswert von nicht-medikamentösen Verstärkern zu erhöhen; (b) das konditionierte Drogenverhalten und den Motivationstrieb, das Medikament einzunehmen, schwächen; und (c) verstärken frontale inhibitorische und exekutive Kontrolle. In dieser Übersicht wird nicht auf die kritische Einbeziehung von Schaltkreisen eingegangen, die Emotionen und Reaktionen auf Stress regulieren (Koob und Le Moal, 1997) sowie diejenigen, die für die interozeptive Wahrnehmung von Bedürfnissen und Wünschen verantwortlich sind (Grau und Critchley, 2007), die auch potenzielle Ziele für therapeutische Interventionen sind.

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