Kappa-Opioidrezeptor im Striatum als potenzieller Modulator der Dopaminübertragung bei Kokainabhängigkeit (2013)

Die Kokainabhängigkeit geht einher mit einer Abnahme der Striatum-Dopamin-Signalisierung, gemessen als Abnahme der Dopamin-D2-Rezeptorbindung sowie einer verminderten Dopaminfreisetzung im Striatum. Diese Veränderungen der Dopamin-Übertragung sind klinisch relevant und korrelieren nachweislich mit dem Kokain-Suchverhalten und dem Ansprechen auf die Behandlung von Kokainabhängigkeit. Jedoch sind die Mechanismen, die zu dem hypodopaminergen Zustand bei Kokainabhängigkeit beitragen, unbekannt. Im Folgenden werden die Positronenemissionstomographie (PET) -Imaging-Studien untersucht, die Veränderungen des D2-Rezeptor-Bindungspotentials und der Dopamin-Übertragung bei Kokainkonsumenten sowie deren Bedeutung für das Kokainsuchverhalten zeigen. Basierend auf Tier- und Humanstudien schlagen wir vor, dass das Kappa-Rezeptor / Dynorphin-System aufgrund seines Einflusses auf die Dopamin-Übertragung und Hochregulierung nach Kokain-Exposition zu dem bei Kokainabhängigkeit berichteten hypodopaminergen Zustand beitragen könnte und somit ein relevantes Ziel für die Behandlung sein könnte Entwicklung.

Grundlagen der PET-Bildgebung

Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ermöglicht die Abbildung der Neurochemie im Zusammenhang mit Drogen-und Alkoholsucht im menschlichen Gehirn. Diese Bildgebungsmodalität verwendet radionuklidmarkierte Liganden, die an einen spezifischen Rezeptor binden, und die Radioliganden, die am häufigsten in der Suchtforschung verwendet werden, markieren die Dopaminrezeptoren. Radiotracer, die die Dopamin-Typ 2-Familie von Rezeptoren (bezeichnet als D2) markieren, können auch verwendet werden, um Veränderungen im extrazellulären Dopamin zu messen. Dies erfolgt durch Bildgebung mit Radiotracern, die empfindlich auf Veränderungen des extrazellulären Dopamins reagieren, und durch Scans vor und nach der Verabreichung eines Psychostimulans (wie Amphetamin oder Methylphenidat). Diese Stimulanzien erhöhen die extrazellulären Dopaminspiegel, was zu einer Verringerung der Dopaminrezeptoren führt, die zur Bindung an den Radiotracer zur Verfügung stehen, wie in Abbildung 1 gezeigt Abbildung1.1. Aus Gründen, die nicht vollständig verstanden werden, kann diese Methode mit den meisten D2-Rezeptor-Radiotracern verwendet werden, nicht jedoch mit Radiotracern, die an den D1-Rezeptor binden. Daher können Bildgebungsstudien unter Verwendung der D2-Rezeptor-Radiotracer (wie [11C] Raclopride oder [18F] Fallypride) verwendet werden, um Veränderungen des endogenen Dopamins zu messen, während Radiotracer, die den D1-Rezeptor markieren (wie [11C] NNC112 oder [11C]SCH23390) kann nicht (Abi-Dargham et al., 1999; Chou et al., 1999; Laruelle, 2000; Martinez und Narendran, 2010).

 

Figure 1

PET-Scans in einem gesunden Kontroll- und Kokain-abhängigen Subjekt. Der Vergleich der oberen Platten (Verabreichung vor und nach Amphetamin) in der gesunden Kontrolle zeigt, dass die Bindung von Radiotracer ([11C] Racloprid) im Striatum nach Amphetamin reduziert ist. ...

Das Hauptergebnismaß in Radioligand-Bildgebungsstudien ist die Rezeptorbindung an den Radiotracer, bezeichnet als BPND, definiert als das Verhältnis von spezifischer zu nicht-spezifischer Bindung (Innis et al., 2007). Die Änderung des extrazellulären Dopamins, die aus der Verabreichung des Stimulans resultiert, wird durch Vergleichen der BPND-Basislinie (prästimulierende Verabreichung) und BPND, die auf das Stimulans folgen, gemessen. Dies wird verwendet, um die prozentuale Änderung in BPND oder ΔBPND abzuleiten, definiert als [(BPNDbaseline - BPNDchallenge) / BPNDbaseline]. Frühere Studien an nicht-menschlichen Primaten haben gezeigt, dass ΔBPND linear mit Veränderungen im extrazellulären Dopamin korreliert, gemessen mit Mikrodialyse (Breier et al., 1997; Endres et al., 1997; Laruelle et al., 1997). Somit liefert ΔBPND ein indirektes Maß für die Stimulans-induzierte präsynaptische Dopaminfreisetzung und kann verwendet werden, um die Veränderungen in der Dopamin-Signalgebung zu charakterisieren, die bei Kokainabhängigkeit auftreten.

PET-Bildgebung von Dopaminrezeptoren bei Kokainabhängigkeit

Bisher wurden sechs Studien durchgeführt, um den D2-Rezeptor bei Kokainabhängigen zu imitieren, und diese zeigen im Vergleich zu den Kontrolltieren eine konsistente Abnahme der Bindung im Striatum (Volkow et al., 1990, 1993, 1997; Martinez et al., 2004, 2009a, 2011). Die Abnahme ist etwa 15-20% und tritt sowohl im ventralen als auch im dorsalen Striatum auf. Wichtig ist, dass Tiere mit niedrigen D2-Rezeptorspiegeln im Striatum vor der Arzneimittelexposition eine stärkere Selbstverabreichung von Kokain zeigen (Morgan et al., 2002; Czoty et al., 2004; Nader et al., 2006; Dalley et al., 2007). Bildgebende Untersuchungen am Menschen zeigen, dass die striatale D2-Rezeptorbindung bei Kokainkonsumenten im Striatum mit einer Abnahme des Glukosestoffwechsels im orbitofrontalen Kortex und Gyrus cinguli korreliert, die Antrieb und Affekt beeinflussen und zu weiterem Drogenkonsum führen können (Volkow et al., 1993, 1999). Mehrere Autoren haben vorgeschlagen, dass Veränderungen in der D2-Rezeptorbindung in der Abhängigkeit die Verhaltensanfälligkeit gegenüber der Selbstverabreichung von Medikamenten widerspiegeln könnten, wie beispielsweise fehlende kognitive Kontrolle oder erhöhte Impulsivität (Everitt et al., 2008; Dalley et al., 2011; Groman und Jentsch, 2012).

Eine PET-Bildgebungsstudie hat die D1-Rezeptorbindung bei Kokainmissbrauch gemessen (Martinez et al., 2009b). Diese Studie zeigte keinen Unterschied in der D1-Rezeptorbindung bei Kokainabhängigen im Vergleich zu Kontrollen, was mit einer Post-Mortem-Studie der striatalen D1-Rezeptor-mRNA übereinstimmt (Meador-Woodruff et al., 1993). Die Bildgebungsstudie zeigte jedoch auch, dass innerhalb der kokainabhängigen Subjekte eine niedrige D1-Rezeptorbindung im ventralen Striatum mit größeren Möglichkeiten zur Selbstverabreichung von Kokain assoziiert war. Somit könnte dieser Befund einen Phänotyp darstellen, bei dem eine niedrige D1-Rezeptorbindung im limbischen Striatum mit einer größeren Anfälligkeit für die verstärkenden Wirkungen von Kokain assoziiert ist. Dies ist in Übereinstimmung mit pharmakologischen Studien am Menschen, die zeigen, dass die Stimulation von D1-Rezeptoren abnimmt, während die Blockade des D1-Rezeptors die verstärkende Wirkung von Kokain verstärkt (Haney et al., 1999, 2001). Zusammengenommen weisen diese Studien darauf hin, dass eine verminderte Signalübertragung am D1-Rezeptor mit einem erhöhten Kokainaufnahmeverhalten einhergehen könnte.

PET-Bildgebung Dopamin-Freisetzung bei Kokain-Missbraucher

Bildgebende Untersuchungen, die die präsynaptische Dopaminfreisetzung messen, zeigen, dass die Kokainabhängigkeit mit einer Verringerung der Ansprechbarkeit des Dopaminsystems auf eine stimulierende Herausforderung verbunden ist. Zum Beispiel führt die Verabreichung eines Psychostimulans bei gesunden menschlichen Probanden zu einer Abnahme der [11C] Racloprid-Bindung (ΔBPND) von 15-20% (Volkow et al., 1994; Drevets et al., 2001; Martinez et al., 2003; Munro et al., 2006), aber bei Kokainkonsumenten ist die Abnahme der [11C] Raclopridbindung signifikant vermindert (Volkow et al., 1997; Malison et al., 1999; Martinez et al., 2007b, 2011). So haben vier Studien gezeigt, dass die Kokainabhängigkeit im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit einer verringerten [11C] Racloprid-Verdrängung im Anschluss an die Stimulans-Verabreichung verbunden ist, was eine Verringerung der präsynaptischen Dopaminfreisetzung darstellt. PET-Bildgebungsstudien zeigen auch, dass Kokainmissbrauch sowohl mit einer verminderten [18F] DOPA-Aufnahme als auch mit einer striatalen vesikulären Monoamintransporter-2-Bindung einhergeht, die Messungen von präsynaptischen Dopaminvorräten liefert (Wu et al., 1997; Narendranet al., 2012).

Zusätzlich zu einer Verringerung der durch Stimulanzien induzierten Dopaminfreisetzung hat die PET-Bildgebung auch gezeigt, dass die Dopaminspiegel im Ruhezustand (ohne jegliche Stimulanzienverabreichung) in der Kokainabhängigkeit reduziert sind. Dies erfolgt durch Abbildung der D2-Rezeptoren vor und nach der akuten Depletion von endogenem Dopamin mit alpha-Methyl-para-Tyrosin (AMPT). Somit führt die Bildgebung nach AMPT-Verabreichung zu einer Zunahme der [11C] Racloprid-Bindung, im Gegensatz zu der Abnahme, die nach der Verabreichung des Stimulans beobachtet wird (Martinez et al., 2009a). Die AMPT-Verabreichung führte zu einem Anstieg von 11.1 ± 4.4% bei der Bindung von [11C] Racloprid im Striatum für gesunde Kontrollen, jedoch nur bei 5.7 ± 5.9% für kokainabhängige Probanden (Martinez et al., 2009a), was darauf hinweist, dass die basalen Dopaminspiegel bei Kokainmissbrauch verringert sind.

Zusammenfassend zeigen Bildgebungsstudien im Kokainkonsum konsistent eine Verringerung der striatalen Dopamintransmission im Vergleich zu gesunden Kontrollen, gemessen als verminderte präsynaptische Dopaminfreisetzung (Volkow et al., 1997; Malison et al., 1999; Martinez et al., 2007b, 2011) und reduzierte Ausgangswerte von endogenem Dopamin (Martinez et al., 2009a). Ähnliche Befunde wurden bei Nagern gezeigt (Parsons et al., 1991; Robertsonet al., 1991; Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992; Gerrits et al., 2002) und nicht-menschliche Primaten (Castner et al., 2000; Kirkland Henry et al., 2009). Somit ist die Kokainabhängigkeit mit einem hypodopaminergen Zustand assoziiert, der mit Verhaltensweisen korreliert, die zu Abhängigkeit und Rückfall beitragen (Melis et al., 2005). Wichtig ist, dass die PET-Scans, die eine stumpfe Dopaminfreisetzung zeigten, nach etwa 2 Wochen Abstinenz erhalten wurden, um die akute Wirkung von Kokain auf die Dopamin-Signalisierung zu vermeiden, und aufgrund der klinischen Relevanz dieses Zeitpunkts. Frühere Studien haben gezeigt, dass Kokainabhängige, die 2-Wochen der Abstinenz erreichen können, eine bessere Behandlungsreaktion haben als diejenigen, die dies nicht tun (Bisaga et al., 2010; Oliveto et al., 2012).

Kappa-Rezeptor / Dynorphin-Signalgebung

Dynorphin (DYN) ist die Klasse von Peptiden, die von Prodynorphin abgespalten werden, die Dynorphin A und B (und andere) einschließen, die eine hohe Affinität für den Kapparezeptor (KOR) haben (Chen et al., 2007). Derzeit wurde nur ein KOR-Subtyp (Typ 1) kloniert, und während die Typen 2 und 3 hypothetisiert wurden, müssen sie noch vollständig charakterisiert werden (Shippenberg et al., 2007). KOR-selektive Agonisten und Antagonisten wurden in den letzten Jahren entwickelt, was eine Untersuchung der neurochemischen und Verhaltenseffekte des DYN / KOR-Systems ermöglicht. Zu den KOR-Agonisten gehören die Arylacetamide U69593 und U50488und Salvinorin A, ein natürlich vorkommendes Alkaloid, das in der Pflanze gefunden wird Salvia divinorum (Von Voigtländer und Lewis, 1982; Lahti et al., 1985; Roth et al., 2002). Zu den selektiven KOR-Antagonisten gehören Nor-Binaltorphimin (Nor-BNI), 5'-Guanidinontrindol (GNTI) und JDTic (Endoh et al., 1992; Jones und Portoghese, 2000; Carrollet al., 2004). Die Aktivierung des KOR ist sowohl bei Menschen als auch bei Tieren aversiv, und KOR-Agonisten werden nicht von Tieren selbst verabreicht (Mucha und Herz, 1985; Tang und Collins, 1985; Pfeiffer et al., 1986; Bals-Kubik et al., 1993; Walshet al., 2001; Wädenberg, 2003), obwohl dasselbe von einigen Menschen nicht gesagt werden kann.

Die KOR - Signalgebung ist komplex und es wurde gezeigt, dass Agonisten die Downstream - Signalgebung aktivieren, hemmen und / oder nicht beeinflussen (dh cAMP, IP3 / DAG und Ca²⁺) abhängig von den experimentellen Bedingungen (Tejeda et al., 2012). Es ist wahrscheinlich, dass KOR-Agonisten invertiert angezeigt werden Uwegen der KOR-Fähigkeit, sowohl inhibitorisches Gβγ, Gα zu rekrutieren_i, Gα_o, Gα_zund Gα₁₆und stimulierend, Gα_s, G-Proteine ​​(Law et al., 2000; Tejeda et al. 2012). Nanomolare Ligandenkonzentrationen führen zur Rekrutierung von inhibitorischen G-Proteinen und einer Verringerung der Membranerregbarkeit sowie der Transmitterfreisetzung durch Stimulierung von K⁺-Kanal-Aktivität (Grudt und Williams, 1993) und Hemmung von Ca²⁺-channel- und präsynaptische Freisetzungsmechanismen (Gross et al., 1990; Ironger und Bains, 2009). Im Gegensatz dazu können subnanomolare Ligandenkonzentrationen zu einer Kopplung von KOR an Gαs führen und entgegengesetzte Effekte hervorrufen (Crain und Shen, 1996; Tejeda et al. 2012). Es sollte angemerkt werden, dass KOR-Aktivität die D2-Autorezeptor-abhängige Abnahme der Dopaminfreisetzung durch Signalwechselwirkung modulieren kann (Jackisch et al., 1994; Acri et al. 2001; Fuentealbaet al., 2006).

Kappa-Rezeptor / Dynorphin in direkten und indirekten Bahnen des Striatums

Die medium stacheligen Neuronen (MSNs) können nach ihren Projektionsstellen und den von ihnen exprimierten Proteinen in mindestens zwei Untergruppen eingeteilt werden (Gerfen, 2000; Gerfen und Surmeier, 2011). Der "direkte" oder striatonigrale Weg besteht aus MSNs, die monosynaptisch zum medialen Globus pallidus und zurück zu den Dopamin-Neuronen-Zellkörpern der Substantia nigra projizieren. MSNs aus dem direkten Weg exprimieren den dopaminergen D1-Rezeptor, M4-Muscarin-Acetylcholin-Rezeptor, Substanz P und Dynorphin. Der indirekte striatopallidale Weg besteht aus MSN, die zum lateralen Globus pallidus projizieren, die durch synaptische Relais durch den lateralen Globus pallidus und den Nucleus subthalamicus zur Substantia nigra gelangen. Diese MSNs exprimieren den dopaminergen D2-Rezeptor, Adenosinrezeptoren und Enkephalin. Es sollte angemerkt werden, dass die Segregation dieser beiden Populationen von MSN im dorsalen Striatum etabliert wurde, aber dass mehrere Studien zeigen, dass eine Subpopulation von MSNs im NAc D1- und D2-Rezeptoren zu exprimieren scheint (George und O'Dowd, 2007; Valjent et al. 2009). Dopamin kann die zyklische AMP-abhängige Signalübertragung über den D1-Rezeptor bzw. den D2-Rezeptor aktivieren oder hemmen, wie wir nachfolgend sehen werden. Daher scheint Dopamin differentielle Effekte auf D1- und D2-exprimierende MSNs zu haben, und aktuelle Daten weisen darauf hin, dass die Kokainverabreichung Signalwege in D1-exprimierenden Zellen aktiviert, sie jedoch aktiv in D2-exprimierenden MSNs hemmt (McClung et al., 2004; Bateup et al. 2010), die das Ungleichgewicht zwischen direkten und indirekten Suchtpfaden erklären könnte (Lobo et al., 2010; Pascoli et al. 2012).

D1-Rezeptoren rekrutieren Adenylyl-Cyclase durch Aktivierung des stimulatorischen Gα_s Protein und stimuliert folglich die Produktion von Adenosin 3 ', 5'-Monophosphat (cAMP), was zur Aktivierung von Proteinkinase A (PKA) -abhängigen Signalwegen führt. Im Gegensatz dazu inhibiert der D2-Rezeptor die Adenylylcyclase und cAMP / PKA-Wege durch Rekrutierung von inhibitorischem Gα_i. Dementsprechend aktiviert Kokain den PKA-Signalweg hauptsächlich durch die Aktivierung des D1-Rezeptors und die Manipulation dieses Signalwegs verändert die Verhaltensreaktionen auf Kokain (Girault, 2012). Eines der nachgelagerten Ziele von PKA ist der Transkriptionsfaktor CREB. Interessanterweise erhöht eine Überexpression von CREB im Nucleus accumbens die lohnenden Eigenschaften von Kokain, die Überexpression einer dominant-negativen Form verstärkt sie jedoch (Carlezon et al., 1998; Walters und Blendy, 2001; McClung und Nestler, 2008), was darauf hindeutet, dass die Aktivierung von CREB den postsynaptischen Effekten von Kokain entgegenwirken und daher die Verhaltensreaktion auf Kokain verringern könnte. Eines der stromabwärts von CREB regulierten Gene im Nucleus accumbens kodiert Preprodynorphin, das Vorläufergenprodukt von Dynorphin (McClung und Nestler, 2008). Die Aktivierung des Kappa-Rezeptors verringert die Kokain-induzierte Dopaminfreisetzung (zur Überprüfung siehe Wee und Koob, 2010; Muschamp und Carlezon, 2013). Dementsprechend erhöht die Stimulation des D1-Rezeptors die Dynorphin-Expression, die mit Rezeptor-Antagonisten blockiert werden kann (Liu und Graybiel, 1998). Daher wurde vorgeschlagen, dass die Aktivierung des D1 / PKA / CREB-Signalwegs den Effekten von Kokain durch Synthese und Freisetzung von Dynorphin entgegenwirken könnte (zur Überprüfung siehe Wee und Koob, 2010; Muschamp und Carlezon, 2013), in Abbildung gezeigt Abbildung22.

 

Figure 2

Modell, mit dem das Dynorphin / Kappa-System der Kokain-induzierten Dopaminfreisetzung entgegenwirken könnte. Kokain-Verabreichung erhöht die Dopaminspiegel. Bindung von Dopamin an den D1 - Rezeptor, exprimiert von medium - stacheligen Neuronen aus dem striatonigralen Signalweg (direkt ...

Kappa-Rezeptor / Dynorphin und Dopamin-Signalisierung

Es wurde gezeigt, dass das DYN / KOR-Rezeptorsystem eine signifikante Rolle bei der Regulierung der Striatum-Dopamin-Übertragung spielt. DYN-immunreaktive Axon-Terminals, die von D1-Rezeptor-exprimierenden MSNs stammen, werden im Nucleus caudatus, Putamen und Nucleus accumbens gefunden (Hurd und Herkenham, 1995; Van Bockstaele et al. 1995). Das KOR wird sowohl prä- als auch postsynaptisch an Dopaminneuronen exprimiert, und das präsynaptische KOR liegt an DAT an den Dopaminaxon-Enden an, was anzeigt, dass dieses System die mesoacumbalalen Dopaminneuronen eng reguliert (Svingos et al., 2001).

Eine Reihe von Tierversuchen hat gezeigt, dass die Verabreichung eines KOR-Agonisten die Dopaminspiegel in der Striatum- und Dopaminneuronenaktivität im Nucleus accumbens und im ventralen Tegmentum reduziert (Di Chiara und Imperato, 1988; Heijna et al. 1990, 1992; Donzanti et al. 1992; Spanagelet al., 1992; Maisonneuve et al. 1994; Xi et al. 1998; Thompson et al., 2000; Margolis et al., 2003; Zhang et al., 2004b). Tatsächlich reduziert die KOR-Aktivierung die basalen Dopaminspiegel sowie die durch Stimulanzien induzierte Dopaminfreisetzung (Kokain) (Spanagel et al., 1990; Maisonneuve et al. 1994; Carlezonet al., 2006; Gehrke et al., 2008). Reverse Dialyse in den Nucleus accumbens reduziert extrazelluläres Dopamin (Donzanti et al., 1992; Zhang et al., 2004a). Bemerkenswerterweise wird dieser Effekt beobachtet, wenn der KOR-Agonist in das Striatum verabreicht wird, wohingegen die Verabreichung in die VTA Spezies-abhängig zu sein scheint (Spanagel et al., 1992; Chefer et al., 2005; Ford et al., 2006; Margolis et al., 2006).

Es wurde gezeigt, dass die KOR-Aktivierung elektrisch evozierte [³H] Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens (Heijna et al., 1992; Yokoo et al., 1992), was auch zeigt, dass die Aktivierung dieses Rezeptors die striatale Dopaminübertragung reduziert. In jüngerer Zeit haben Chefer et al. (2005) zeigten, dass die Deletion von KOR mit einer Erhöhung der basalen Dopaminfreisetzung einhergeht. Alternativ stimulieren KOR-Antagonisten die Freisetzung von Dopamin im Striatum (Maisonneuve et al., 1994; Sie und andere, 1999; Beardsley et al., 2005). Schließlich reduziert die wiederholte Verabreichung von KOR-Agonisten die striatale D2-Rezeptordichte (Izenwasser et al., 1998). Diese Ergebnisse zeigen, dass die DYN / KOR-Signalgebung eine hemmende Kontrolle über die Dopaminfreisetzung und die Dopaminrezeptorsignalisierung im Striatum (Bruijnzeel, 2009; Wee und Koob, 2010) und demonstrieren, dass eine übermäßige KOR - Aktivierung die Striatum - Dopamin - Übertragung signifikant reduziert, unabhängig von der Modalität, die zur Messung der Dopamin - Übertragung verwendet wird.

Bemerkenswerterweise zeigen bildgebende Studien, dass zusätzlich zur Kokainabhängigkeit die Abhängigkeit von anderen Missbrauchsstoffen auch zu einer abgestumpften präsynaptischen Dopaminfreisetzung führt, die mit PET gemessen wird. Dieser Befund wurde auch in Studien über Alkohol-, Methamphetamin-, Opiat- und Tabakabhängigkeit berichtet (Martinez et al., 2007a, 2012; Busto et al., 2009; Wang et al., 2012). Während einige Studien gezeigt haben, dass das DYN / KOR-System auch bei diesen Störungen eine Rolle spielt (zur Überprüfung siehe Wee und Koob, 2010; Koob, 2013) ist die Wirkung der Arzneimittelexposition auf KOR und DYN weniger klar und kann sogar in der Methamphetamin- und Opiatabhängigkeit herabreguliert werden (Drakenberg et al., 2006; Frankel et al., 2007). Weitere Studien sind notwendig, um die Interaktion zwischen dem DYN / KOR-System und der Dopamin-Signalübertragung bei diesen Erkrankungen zu klären.

Kokainverabreichung und Dynorphin

Eine Anzahl von Tierstudien hat gezeigt, dass die wiederholte Verabreichung von Kokain die Spiegel von DYN, Prodynorphin-mRNA und Präprodynorphin-mRNA erhöht. In den ersten Studien wurden die Peptidspiegel gemessen und gezeigt, dass die chronische Dosierung von Kokain den striatalen Dynorphinspiegel um 40-100% erhöhte (Sivam, 1989; Smiley und andere, 1990). Weitere Studien, die Prodynorphin und Präprodynorphin-mRNA anstelle von Peptidspiegeln messen, haben diese Befunde repliziert. Daunaiset al. (Daunais et al., 1993, 1995; Daunais und McGinty, 1995, 1996) zeigten, dass die Selbstverabreichung von Kokain die Präprodynorphin-mRNA im Caudat / Putamen um mehr als 100% erhöht. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in Studien von anderen Gruppen berichtet, bei denen gezeigt wurde, dass die Verabreichung von Kokain die Präprodynorphin-mRNA-Spiegel 50-100% im Caudat / Putamen von Ratten und Mäusen erhöht (Yuferov et al., 2001; Zhou et al., 2002; Jenabet al., 2003; Schlussman et al., 2003, 2005; Zhang et al., 2013). Spangleret al. (1993, 1996) zeigten, dass Kokain die Prodynorphin-mRNA im Caudat / Putamen um 40% erhöhte, und dass diese Werte über Tage erhöht blieben. Insgesamt berichten die oben genannten Studien an Nagetieren übereinstimmend, dass die Kokainverabreichung DYN-, Prodynorphin- und Präprodynorphin-mRNA mit Gehalten im Bereich von etwa 40 bis 100% erhöht. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Spiegel von DYN-Peptid und Prodynorphin / Präprodynorphin-mRNAs miteinander korrelieren, was darauf hindeutet, dass Erhöhungen der mRNAs den Anstieg des Peptids selbst stark widerspiegeln (Li et al., 1988; Sivam, 1996).

Diese Ergebnisse bei Nagetieren wurden in Studien von Rhesusaffen und Menschen wiederholt. Fagergrenet al. (2003) führten eine Studie an Rhesusaffen durch, die Kokain selbst verabreichten und zeigten, dass die Prodynorphin-mRNA-Spiegel im dorsolateralen Caudat (83%), im zentralen Caudat (34%) und im dorsalen Putamen (194%) erhöht waren. Bei Menschen, Hurd und Herkenham (1993) berichtete zum ersten Mal, dass Kokainmissbrauch mit einer Zunahme der Präprodynorphin-mRNA im Putamen und im Caudat in einer post-mortem Studie von Kokain missbrauchenden Subjekten verglichen mit Kontrollsubjekten assoziiert war. In jüngerer Zeit haben Frankel et al. (2008) gemessenen DYN-Peptidspiegel in einer postmortalen Studie von Kokainabhängigen und Kontrollpersonen und berichteten über einen signifikanten Anstieg von DYN im Caudat und einen Trend zu einem signifikanten Anstieg des Putamens im Vergleich zu Kontrollpersonen. Ein sehr großer Anstieg wurde im ventralen Pallidum beobachtet, aber es wurde kein Unterschied in den Thalamus-, frontalen, temporalen, parietalen und occipitalen Kortizes gesehen. Zusammenfassend zeigen diese Studien, dass die Kokainexposition den striatalen DYN-Signalweg am Kapparezeptor bei Nagetieren, nichtmenschlichen Primaten und Menschen erhöht. In Anbetracht der Wirkung von DYN auf die Dopamin-Signalisierung ist es wahrscheinlich, dass der anhaltende Anstieg der DYN-Spiegel durch Kokain-Exposition an dem hypodopaminergen Zustand beteiligt ist, der bei Kokainkonsumenten beschrieben wird.

Diese Ergebnisse in Studien an Menschen und Tieren legen nahe, dass Behandlungen, die auf die KOR-Signalgebung abzielen, das Kokainsuchverhalten modulieren würden. Tierstudien, die die Wirkung der Verabreichung von KOR-Agonisten oder -Antagonisten auf die Selbstanwendung von Kokain untersuchen, sind jedoch gemischt (zur Überprüfung siehe Wee und Koob, 2010; Butelman et al. 2012). Teilweise hängt dieser Effekt von dem verwendeten Verstärkungsplan, den verabreichten Arzneimitteldosen und dem Zeitpunkt des Effekts ab, da Veränderungen in KOR / DYN langsam einsetzen (Wee et al., 2009; Knoll et al. 2011). Darüber hinaus scheint das DYN / KOR-System eine wichtigere Rolle bei der Vermittlung der aversiven Effekte zu spielen, die bei der Kokainexposition auftreten.

Kappa-Rezeptor / Dynorphin und stressinduziertes Kokainsuchverhalten

Tierversuche haben den Zusammenhang zwischen KOR-Aktivierung und stressinduziertem Kokainsuchverhalten untersucht. DYN wird als Reaktion auf körperlichen Stress im Striatum, Amygdala und Hippocampus freigesetzt (Shirayama et al., 2004; Land et al. 2008), und Blockade der KOR reduziert die Auswirkungen von Stress auf Kokain-Suchverhalten. McLaughlinet al. (2003) zeigten, dass der Schwimmstress und der soziale Stress die Kokablagerung bei Kokain bei Mäusen signifikant erhöhen. Dieser Effekt wurde durch die Verabreichung von KOR-Antagonisten blockiert und wurde bei Prodynorphin-Knockout-Mäusen nicht beobachtet (McLaughlin et al., 2003, 2006). Zusätzlich wurde gezeigt, dass die Verabreichung eines KOR-Agonisten vor der Kokainkonditionierung genauso wirksam ist wie der Stress bei der Potenzierung des nachfolgenden Kokain-induzierten CPP (McLaughlin et al., 2006). Beardsleyet al. (2005) zeigte, dass der Hebel, der auf Kokain drückt, wieder in Nagetieren nach unkontrollierbarem Fußschock eingesetzt wird, und dass dieser Effekt durch die Verabreichung von JDTic, einem KOR-Antagonisten, blockiert wird. In diesem Sinne Redila und Chavkin (2008) zeigten, dass intermittierender Fußschock, erzwungenes Schwimmen und die Verabreichung von KOR-Agonisten alle Kokain-CPP in Mäusen wiederherstellen. Dieser Effekt wurde durch Vorbehandlung mit dem KOR-Antagonisten nor-BNI blockiert und trat bei Mäusen, denen weder KOR noch Prodynorphin fehlten, auf. Careyet al. (2007) zeigte auch, dass die Vorbehandlung mit einem KOR-Antagonisten die stressinduzierte Wiederaufnahme von Kokain-CPP blockierte.

Diese Studien zeigen, dass die Signalübertragung am KOR eine signifikante Rolle beim Kokainsuchverhalten nach Stress spielt. Neuere Studien haben auch gezeigt, dass der DYN-Signalweg und der Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) zusammen die vermehrungsfördernde Wirkung von Kokain verstärken (Koob et al., 2004). Landet al. (2008) verwendeten einen phospho-selektiven Antikörper für die aktivierte Form von KOR und zeigten, dass sowohl der physische Stress als auch die CRF-Verabreichung zu einer DYN-abhängigen Aktivierung der KOR führte. Valdezet al. (2007) zeigten, dass bei Affen das Kokainsuchverhalten durch die Verabreichung eines KOR-Agonisten wiederhergestellt wird und dass dieser Effekt durch CRF-Antagonisten-Verabreichung blockiert wird. KOR-Agonisten stimulieren die HPA-Achse bei Nagern und Menschen (Ur et al., 1997; Laorden et al. 2000), und es wurde zuvor berichtet, dass die KOR-Aktivierung eine CRF-Freisetzung hervorruft (Nikolarakis et al., 1986; Lied und Takemori, 1992) und umgekehrt (Land et al., 2008).

Studien an Kokainkonsumenten haben gezeigt, dass Stress das Risiko von Drogenmissbrauch und Rückfällen erhöht (De La Garza et al., 2009). Die pharmakologische oder psychologische Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse erhöht nachweislich das Verlangen zusätzlich zur Wahrscheinlichkeit eines erhöhten Kokainkonsums (Elman et al., 2003; Shoptaw et al. 2004; Elman und Lukas, 2005). Sinha und Kollegen haben gezeigt, dass Stressbilder Angst und Verlangen nach Kokain verstärken (Sinha et al., 1999, 2006; Fox et al., 2006). Wichtig ist, dass diese Gruppe auch gezeigt hat, dass stressinduziertes Kokain-Craving mit einer kürzeren Zeit bis zum Rückfall bei Kokain-abhängigen Patienten nach der Entlassung aus der stationären Behandlung verbunden ist (Sinha et al., 2006). Bislang konzentrierten sich die bildgebenden Studien zur Sucht nicht auf die stressinduzierte Wiederherstellung des Kokainsuchverhaltens, und zukünftige Forschung sollte sich auf die Rolle von Dopamin und KOR-Signalwegen und Stress konzentrieren.

Daher scheint die DYN / KOR-Signalübertragung eine entscheidende Rolle bei der Wiederherstellung des Suchtverhaltens zu spielen, indem die negativen Effekte von Drogenentwöhnung und stressinduzierter Einnahme von Medikamenten vermittelt werden (Koob und Le Moal, 2008; Muschamp und Carlezon, 2013).

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