(L) Bist du da, Gott? Ich bin's, Dopaminneuron (2013)

Bist du da, Gott, ich bin ein Dopamin-Neuron

September 30, 2013 · von Talia Lerner

Dopamin-Neuronen sind einige der am meisten untersuchten, meist sensationellen Neuronen. In letzter Zeit haben sie jedoch eine gewisse Identitätskrise durchgemacht. Was ist ein Dopamin-Neuron? Einige interessante jüngste Wendungen in der Dopaminforschung haben den Mythos, dass Dopamin-Neuronen alle von einer Art sind, definitiv entlarvt - und Sie sollten jede Studie, die sie als solche behandelt, in Frage stellen.

Es gibt viele Möglichkeiten, bei denen ein Dopamin-Neuron (definiert als Neuron, das den Neurotransmitter Dopamin freisetzt) ​​nicht nur ein Dopamin-Neuron ist. Ich werde mich hier auf drei wirklich coole Wege konzentrieren:

  1. Nicht alle Neuronen, die Dopamin freisetzen, geben es gleichzeitig am selben Ort ab. Dopaminneuronen haben unterschiedliche Funktionen in der Gehirnfunktion und im Verhalten, je nachdem, wie sie an neuronale Schaltkreise angeschlossen sind.
  2. Nicht alle Neuronen, die Dopamin freisetzen, setzen nur Dopamin frei. Einige können auch andere Neurotransmitter freisetzen, was tiefgreifende Auswirkungen darauf haben kann, wie sie die neuronale Schaltkreisfunktion beeinflussen.
  3. Nicht alle Neuronen, die Dopamin freisetzen, setzen Dopamin immer frei. Einige Neuronen können ihre Dopaminsynthesemaschinerie ein- oder ausschalten. Aufgrund dieser Fähigkeit wurden sie in früheren Forschungen möglicherweise nicht einmal als Dopamin-Neuronen erkannt.

Bevor ich diese aufregenden neuen Ergebnisse beschreibe, möchte ich Ihnen jedoch die Standardeinführung von Neuroscience 101 in Dopaminneuronen geben. Diese einflussreiche Theorie der Dopamin-Neuronenfunktion stammt von Wolfram Schultz und dem 1997-Science-Paper der Kollegen: „Ein neuronales Substrat der Vorhersage und Belohnung. “ Es zeigte sich, dass Dopamin-Neuronen, die mit einer bestimmten Hintergrundrate feuern, stärker auf unvorhergesehene, aber nicht vorhergesagte Belohnungen reagieren. Wenn Sie eine Belohnung erwarten und diese nicht bekommen, feuern die Dopamin-Neuronen weniger. Diese Feststellung führte Schultz et al. vorzuschlagen, dass Dopamin-Neuronen „Belohnungsvorhersagefehler“ kodieren. Das heißt, sie sagen Ihnen, ob die Dinge so gut, besser oder schlechter sind als erwartet. Schultz et al. fahren Sie fort zu sagen: „Die Reaktionen dieser Neuronen sind relativ homogen - verschiedene Neuronen reagieren auf dieselbe Weise und verschiedene appetitanregende Reize rufen ähnliche neuronale Antworten hervor. Alle Antworten treten in der Mehrzahl der Dopamin-Neuronen auf (55 zu 80%). "

Die Rolle von Dopamin-Neuronen als Computer für Fehler bei der Belohnungsvorhersage ist nach wie vor eine faszinierende und würdige Forschungslinie, aber wenn der Fehler bei der Belohnungsprognose ALL ist, was Dopamin-Neuronen tun, wozu brauchen wir 400,000-600,000 von ihnen? * Hier ist eine Karte von wo Die Dopamin-Neuronen des Gehirns befinden sich (in einem Querschnitt eines Nagerhirns):

 

Verteilung der Dopamin-Neuron-Zellgruppen A8-A16 im adulten Nagerhirn. Adaptiert von Björklund, A. & Dunnett, SB Dopamin-Neuronensysteme im Gehirn: ein Update. Trends in Neurosciences 30, 194–202 (2007).

*In Menschen. Es gibt 160,000-320,000 bei Affen und nur 20,000-45,000 bei Nagetieren.

Wenn Sie dieses Diagramm betrachten, scheint es bereits einige gravierende anatomische Unterschiede zwischen Gruppen von Dopamin-Neuronen zu geben, weshalb sie als A8-A16 bezeichnet werden. Es gibt auch feinere anatomische Unterschiede, die nicht so subtile funktionelle Implikationen haben. In der ersten Zeile der Studie, auf die ich mich hier konzentrieren möchte, gehen Lammel et al. Die Unterscheidung zwischen Dopamin-Neuronen im ventralen Tegmentalbereich (VTA oder A10 im obigen Bild) sollte anhand ihrer Konnektivität zu anderen Gehirnarealen erfolgen.  Lammel et al. beobachteten, dass es im VTA mindestens zwei trennbare Populationen von Dopamin-Neuronen gibt. Eine Population erhält Eingangssignale aus einem Gehirnbereich, dem Laterodorsal-Tegmentum, und sendet Ausgangssignale an einen Gehirnbereich, den Nukleus Accumbens (nennen Sie diese LDT-Dopamin-NAc-Neuronen). Die andere Population erhält Inputs von der lateralen Habenula und sendet Outputs an den präfrontalen Cortex (nennen Sie diese LHb-Dopamin-PFC-Neuronen). Na und? Ist die Tatsache, dass diese Dopamin-Neuronen in verschiedenen Gehirnkreisen verkabelt sind, überhaupt für das Verhalten von Belang? Lammel et al. hat gezeigt, dass es wichtig ist. Beim Benutzen Optogenetik!) sie aktivierten die Eingänge zu LDT-Dopamin-NAc-Neuronen in Mäusen und stellten fest, dass die Tiere positive Assoziationen mit dem Kontext bildeten, in dem sie stimuliert wurden. Sie beschlossen, mehr Zeit in dem Teil einer Kiste zu verbringen, in dem sie die Hirnstimulation erhalten hatten. Wenn dagegen Lammel et al. aktivierte die Eingänge zu LHb-Dopamin-PFC-Neuronen, das genaue Gegenteil wurde beobachtet. Tiere mieden einen Teil einer Kiste, in der sie die Stimulation erhalten hatten. In einer anderen Studie In derselben Gruppe wurden die Stärken dieser verschiedenen Schaltkreise differenziell moduliert, wenn die Mäuse von Natur aus etwas Gutes oder Schlechtes erlebten. Mäuse, denen Kokain verabreicht wurde, zeigten eine erhöhte Stärke des LDT-Dopamin-NAc-Signalwegs, jedoch keine Veränderung des LHb-Dopamin-PFC-Signalwegs. Mäuse, denen ein Reizmittel an der Pfote verabreicht wurde, zeigten keine Veränderung des LDT-Dopamin-NAc-Signalwegs, sondern eine erhöhte Stärke des LHb-Dopamin-PFC-Signalwegs.

Die anfängliche Behauptung von Schultz et al., Dass Dopamin-Neuronen homogen sind, unterminiert Lammel et al. entdeckt, dass sie nicht sind. Diese Überarbeitung ist wahrscheinlich auf die zunehmende Empfindlichkeit der verfügbaren Tools zurückzuführen, die sich von den 1990s zu den 2010s ziemlich verändert hat. Neuere und bessere Werkzeuge in Kombination mit etwas Kreativität erlaubten Lammel et al. Feinheiten, die Schultz et al. Bei der Entdeckung dieser Feinheiten haben Lammel et al. hat dazu beigetragen, die Hybris zu demonstrieren, zu glauben, dass Sie eine ganze Klasse von Neuronen gefunden haben, weil Sie in 55-80% einer Population Reaktionen sehen, insbesondere wenn Sie sich hinsichtlich der Kriterien nicht ganz sicher sind (oder nicht sein sollten) habe verwendet, um diese Bevölkerung zu definieren. (Die Frage der Definition von Dopamin-Neuronen bei neuronalen In-vivo-Aufnahmen ist ein ganz anderes Thema). Alle Anerkennung der Welt an Schultz et al. das Feuer der Dopaminforschung anzuzünden, war aber eher ein Ausgangspunkt als ein Endpunkt.

Das Gruppieren von Neuronen durch die Gehirnkreisläufe, an denen sie beteiligt sind, macht eine Menge Sinn, wenn Sie herausfinden möchten, wie Gehirnkreisläufe funktionieren. Aber was ist, wenn Sie versuchen, den Dopamin-Anteil von Dopamin-Neuronen herauszufinden? Die meisten Dopamin-Neuronen-Forschungen gehen davon aus, dass ein Dopamin-Neuron den Neurotransmitter Dopamin freisetzt, ein kleines Molekül, das folgendermaßen aussieht:

In der Tat haben wir das so genannte „Dopamin-Neuron“ definiert. Wie so oft in der Wissenschaft ist die Situation jedoch nicht so einfach. In der zweiten Zeile der jüngsten Forschung, die ich hier besprechen werde, haben Wissenschaftler gezeigt, dass Dopamin-Neuronen zusammen mit Dopamin andere Neurotransmitter-Moleküle, Glutamat und GABA, gemeinsam freisetzen können.

Tatsächlich setzen wahrscheinlich unterschiedliche Teilmengen von Dopamin-Neuronen wahrscheinlich entweder Glutamat oder GABA gemeinsam frei. Studien von Hnasko et al. und Stuber et al. zeigten, dass Dopamin-Neuronen im VTA Glutamat gemeinsam freisetzen. Zunächst stellten sie fest, dass viele VTA-Dopamin-Neuronen einen Glutamat-Transporter namens VGLUT2 exprimieren, ein Protein, das Glutamat zur Freisetzung aus Neuronen verpackt. Bedeutete das Vorhandensein von VGLUT2, dass Dopamin-Neuronen zusätzlich zu Dopamin Glutamat verpackten? Um diese Frage zu betrachten, untersuchten die Wissenschaftler die Reaktionen von Neuronen im Nucleus accumbens (eine Stelle, an die Dopamin-Neuronen Outputs senden, siehe die Diskussion von Lammel et al. Oben) auf die Stimulation von Dopamin-Neuronen. In der Tat beobachteten sie schnelle, erregende Reaktionen von Nucleus Accumbens Neuronen auf die Stimulation von VTA-Dopamin-Neuronen eines Typs, der eher mit einer glutamatergen als mit einer dopaminergen Antwort übereinstimmte. Diese Antworten wurden von Antagonisten der Glutamatrezeptoren blockiert, nicht jedoch von Antagonisten der Dopaminrezeptoren. Darüber hinaus wurden bei Mäusen, die genetisch so manipuliert wurden, dass VGLUT2 in Dopamin-Neuronen fehlt, keine derartigen Reaktionen beobachtet.

Die gleichzeitige Freisetzung von Glutamat tritt jedoch möglicherweise nicht in allen Dopamin-Neuronen auf. Wie in den Studien von Lammel et al. Ist die Konnektivität von Bedeutung. Stuber et al. beobachteten, dass Dopamin-Neuronen in einem benachbarten Gebiet, der Substantia nigra (A9), die Ausgänge an das dorsale Striatum sendet, keine Anzeichen für eine Freisetzung von Glutamat zeigten. Dieses negative Ergebnis ist immer noch umstritten. Eine andere Gruppe, Tritsch et al.haben einige Hinweise auf Glutamatfreisetzung durch Neuronen der Substantia nigra Dopamin beobachtet. Darüber hinaus zeigten sie, dass diese Neurone der Substantia nigra Dopamin auch einen weiteren Neurotransmitter gemeinsam freisetzen: GABA. Seltsamerweise exprimieren die Substantia nigra-Dopamin-Neuronen jedoch nicht den normalen GABA-Transporter VGAT. Stattdessen haben Tritsch et al. fanden heraus, dass VMAT, der Dopamin-Transporter, auch GABA mittransportieren kann, um es zusammen mit Dopamin für die synaptische Freisetzung zu verpacken. Der Befund von Tritsch et al. Könnte über die Substantia nigra-Dopamin-Neuronen hinaus verallgemeinern. Solange es etwas GABA gibt, könnte alles, was VMAT ausdrückt, dieses GABA möglicherweise auch packen und freigeben. Eine Schlüsselfrage, die sich aus der Studie von Tritsch et al. Ergibt, ist genau, wo und wann der GABA in der Substantia nigra synthetisiert wird. Trotzdem ist es da.

Die Auswirkungen der gleichzeitigen Freisetzung von Glutamat und GABA aus Dopaminneuronen bleiben größtenteils offen. Der einzige berichtete Verhaltenseffekt stammt von Hnasko et al. Papier. Sie zeigen, dass Mäuse, denen VGLUT2 in Dopamin-Neuronen fehlt, weniger auf Kokain reagieren als normale Mäuse. Das war es fürs Erste. Nicht zuletzt zeigt es, wie viel mehr wir über das Phänomen der Senderfreigabe erfahren müssen.

Bis jetzt haben wir gesehen, dass Dopamin-Neuronen verschiedene Dinge signalisieren können, wenn sie an verschiedene Gehirnkreisläufe angeschlossen sind, und dass sie ihre zugewiesene Rolle in einem Gehirnkreislauf zumindest teilweise mit anderen Chemikalien als nur Dopamin spielen können. In der dritten Forschungslinie, die ich hier untersuchen werde, fügen wir dem Bild eine weitere, wirklich coole Komplexität hinzu: Dopamin-Neuronen können die Art und Weise ändern, in der sie an einem Gehirnkreislauf teilnehmen, indem sie ändern, ob sie das machen oder nicht überhaupt Dopamin freisetzen. In diesem Fall, Dulcis et al. Ich sah eine etwas andere Gruppe von Dopaminneuronen an als die, über die ich bis jetzt gesprochen habe, im Hypothalamus. Sie stellten fest, dass die Anzahl der Dopamin-Neuronen bei Ratten mit dem Tageslicht der Ratten zu schwanken schien. Ich setze Tageslicht in Anführungszeichen, weil es kein echtes Tageslicht ist - nur ob die Lichter in einem sehr kontrollierten Laboratorium eingeschaltet sind oder nicht. Die meisten Labortiere sehen 12-Stunden Licht pro Tag, aber Dulcis et al. auch nur 5 Stunden pro Tag oder bis zu 19 ausprobiert. Ratten, die lange Tage erlebten, hatten weniger Dopaminneuronen in ihrem Hypothalamus, während Ratten, die kurze Tage erlebten, mehr hatten. Bei der weiteren Untersuchung stellten sie fest, dass die Veränderungen der Anzahl der Dopamin-Neuronen bei den verschiedenen Lichtbedingungen nicht auf das Sterben und die Geburt von Neuronen zurückzuführen sind. Die gleichen Neuronen waren tatsächlich unter allen Bedingungen vorhanden, aber sie schalteten ihre Dopamin-Fähigkeit ein oder aus. Es ist immer noch unklar, warum die Lichteinwirkung diese Veränderungen verursacht oder welche Konsequenzen das Verhalten hat. Ratten, die lange Tage hatten und als Folge weniger Dopaminneuronen, zeigten depressive und ängstliche Verhaltensweisen (denken Sie daran, dass Ratten nachtaktiv sind und das Dunkel bevorzugen). Ratten, deren hypothalamische Dopamin-Neuronen mit einem Toxin abgetötet wurden. Wenn jedoch die Dopamin-Neuronen mit einem Toxin abgetötet wurden, während die Ratten 12-Stunden Licht pro Tag erhielten und die Ratten dann nur 5-Stunden Licht pro Tag erhielten, wurden zuvor nicht-dopaminerge Neuronen zur Freisetzung von Dopamin und weniger depressiver und ängstlicher Menschen rekrutiert Verhaltensweisen wurden beobachtet. Ziemlich cool! Und vor allem zeigt diese Arbeit, dass Neuronen, die wir zuvor nicht einmal als Dopamin-Neuronen identifiziert haben, unter den richtigen Bedingungen transformieren können. Einige Aspekte unseres Gehirns sind so gebaut, dass sie stabil sind, aber viele ändern sich ständig, sodass wir uns verinnerlichen und uns an unsere Erfahrungen anpassen können.

Was haben wir nach all diesen Studien gelernt? Für mich ist das große Bild, dass das Verständnis des Gehirns bedeutet, Komplexität zu schätzen. Um etwas genauer zu sein, bedeutet dies, dass Moleküle und Zellen mit Kreisläufen und Verhalten verknüpft werden, um Definitionen biologischer Entitäten zu liefern, die Modalitäten der Studie umfassen. Keine Gruppierung von Neuronen mehr durch einen Neurotransmitter, den sie freisetzen können. Diese Gruppierung könnte manchmal noch relevant sein, aber wie wir in den obigen Studien gesehen haben, nicht immer. Beim Nachdenken über die Neudefinition der Gruppe, die offiziell als Dopamin-Neuronen bekannt ist, müssen wir auch einen Rückblick auf die Jahrzehnte früherer Literatur mit der Perspektive, die das Nachhinein bietet. Es ist nicht so, dass die Daten in älteren Dopamin-Neuronenstudien falsch sind, aber die Schlussfolgerungen sind möglicherweise nicht ganz so, wie wir es uns vorgestellt haben. Was eine gute Sache sein könnte. Viele geheimnisvolle Argumente darüber, welche Dopamin-Neuronen genau kodieren, werden möglicherweise gelöst, wenn man versteht, dass sie viele verschiedene Dinge in unterschiedlichen Kontexten tun. Seien Sie nicht beunruhigt: Es mag verwirrend erscheinen, aber dies ist der ganz normale Prozess der Reife der Wissenschaft. Der Prozess ist nicht nur normal, er ist absolut entscheidend. Wissenschaftler müssen unsere Definitionen ständig hinterfragen und überarbeiten, um bedeutende konzeptionelle Fortschritte widerzuspiegeln.

Definitionen können verwirrend sein. Sie können auch ziemlich langweilig sein, und ich mache mir Sorgen, dass sie die Leute zu oft von der Wissenschaft abbringen. Als Anfängerin der Biologie studierte ich stundenlang Stunden damit, Karteikarten zu erstellen, um mir das Auswendiglernen von scheinbar endlosen Definitionen zu erleichtern. Ich betrachtete es als eine langwierige, aber notwendige Einweisung in den Biologenclub. Grundsätzlich sagte ich mir, obwohl es irgendwie ein bisschen zu viel ist, dass ich das Vokabular lernen müsste, um Fragen der höheren Ordnung mit den arbeitenden Wissenschaftlern diskutieren zu können. Was ich während meines weiteren beruflichen Fortschritts zu schätzen gelernt habe, ist, wie nuanciert diese scheinbar schwarz-weißen, richtigen oder falschen Definitionen sind - wie viel Subtilität und Geschichte in ihnen stecken. Wissenschaftliche Definitionen wie die Definition eines Dopaminneurons liefern nicht nur eine gemeinsame Sprache; Sie strukturieren die Art unserer Untersuchungen. Wir benötigen diese Struktur, um mit unseren Experimenten fortfahren zu können, aber dabei müssen wir auch wissen, auf welche Weise diese Definitionen uns einschränken können. Wir vergleichen definierte Gruppen miteinander. Wir sprechen über Gruppendurchschnitte. Welche Elemente in unseren Gruppen enthalten sind, kann sich also drastisch darauf auswirken, wie unsere Daten aussehen und welche Bedeutung sie haben. Daher müssen wir uns immer der Vorurteile bewusst sein, die unseren Kategorisierungen innewohnen. Vielleicht sind Definitionen doch nicht so langweilig! Diskussionen über diese Vorbehalte könnten Intro-Kursmaterial aufpeppen und den Schülern beibringen, wie echte Wissenschaftler zu denken.

Die spezielle Frage nach der Definition neuronaler Zelltypen stellt sich tatsächlich als ziemlich aktuell heraus. Erst vor ein paar Wochen, die erste Zwischenbericht aus der BRAIN-Initiative ist eine Arbeitsgruppe hervorgegangen (siehe auch Astra Bryant's) Post zum Thema). Darin werden neun Forschungsbereiche mit hoher Priorität für FY 2014 skizziert, von denen der erste "eine Zählung von Zelltypen generiert". Der Bericht erkennt die Probleme an, die ich hier besprochen habe:

Es gibt noch keinen Konsens darüber, was ein neuronaler Typ ist, da eine Vielzahl von Faktoren, darunter Erfahrung, Konnektivität und Neuromodulatoren, die molekularen, elektrischen und strukturellen Eigenschaften anfänglich ähnlicher Neuronen diversifizieren können. In einigen Fällen gibt es möglicherweise nicht einmal scharfe Grenzen, die die Untertypen voneinander trennen. Es besteht jedoch allgemein Einigkeit darüber, dass Typen vorläufig durch invariante und im Allgemeinen intrinsische Eigenschaften definiert werden können und dass diese Klassifizierung einen guten Ausgangspunkt für eine Volkszählung bieten kann. Daher sollte der Zensus mit gut beschriebenen großen Neuronenklassen (z. B. exzitatorischen pyramidenförmigen Neuronen des Kortex) beginnen und dann innerhalb dieser Klassifikationen zu feineren Kategorien übergehen. Diese Zählung würde mit dem Wissen aufgenommen, dass sie anfangs unvollständig ist und sich gegenüber den Iterationen verbessert.

Die Antwort auf die Frage „Was ist ein Dopamin-Neuron?“ Ist nicht ganz naheliegend, aber die Anerkennung der Frage und die darauf folgende Finanzierung sind ein wichtiger erster Schritt. Prost.