Verlust der phasischen Dopamin-Signalübertragung: ein neuer Suchtmarker (2014)

Abstrakt

Welche Rolle spielt Dopamin bei der Sucht? Diese Frage stand in den letzten vier Jahrzehnten im Vordergrund der Suchtforschung. In dieser Zeit haben zahlreiche Studien die Übertragung von mesolimbischen und nigrostriatalen Dopaminen mit den belohnenden Wirkungen von Psychostimulanzien und konditionierten Arzneimittelwirkungen in Verbindung gebracht. Parallel dazu gibt es mehrere prominente dopaminerge zentrierte Suchttheorien, nach denen die Dopaminübertragung im ventralen und / oder dorsalen Striatum für die Psychostimulanzienucht kritisch ist ^1-5, sind aufgetaucht. Diese Theorien wurden in erster Linie aus Studien mit Läsions-, Rezeptorpharmakologie- und Mikrodialysetechniken abgeleitet, die nicht die zeitliche Auflösung besitzen, um die Rolle der schnellen phasischen Dopaminübertragung zu bewerten, die für das Lernen von Belang von entscheidender Bedeutung ist ⁵in Tiermodellen der Psychostimulanzienabhängigkeit. Die Entwicklung von Fast-Scan in vivo Voltammetrie zur Messung der subsekundenphasischen Dopaminfreisetzung und der anschließenden Entwicklung chronisch implantierbarer Mikrosensoren ⁶ Willuhn erlaubt, Fluktuationen in der Neurotransmitter-Freisetzung von Nagetieren im Laufe der Zeit zu bestimmen et al. ⁷ um diese Frage anzusprechen.

In einer früheren Studie ⁸verwendete die Forschungsgruppe die chronisch implantierbare Mikrosensor-Methodik, um eine spezifische Vorhersage der auf Dopamin basierenden aberranten Habitus-Lernsuchtheorie zu testen ⁵Darin heißt es, dass die Dopamin-Kontrolle der Kokain-Selbstverwaltung im Laufe der Zeit vom ventralen zum dorsalen Striatum verlagert wird. Sie fanden heraus, dass im ventralen Striatum von Ratten, die zur Selbstverabreichung von Kokain für 1 pro Stunde (Bedingung mit eingeschränktem Zugang) trainiert wurden, das phasische Dopaminsignal unmittelbar nach der Hebelpresse für die Kokaininjektion in Woche 1 höher war als in Woche 2 und 3 . Im Gegensatz dazu wurde in der Woche 1 kein phasisches Dopaminsignal im dorsalen Striatum beobachtet, sondern trat während der Wochen 2 – 3 auf. Diese Daten unterstützen die auf Dopamin basierende anomale Lernsuchtheorie.

In der vorliegenden Studie, Willuhn et al. ⁷ testete diese einflussreiche Theorie mit einem Sucht-relevanten Selbstverwaltungsverfahren, bei dem Ratten, denen ein erweiterter Zugang zu Kokain (6-Stunden oder mehr täglich) gegeben wurde, ihre Kokainzufuhr im Laufe der Zeit erhöhen oder eskalieren. Es wird angenommen, dass dieses Verfahren den Übergang von intermittierendem, eingeschränktem Drogenkonsum zu exzessivem Drogenkonsum beim Menschen modelliert ⁹. Eine einfache Voraussage wäre, dass das Phasendopamin-Signal bei dem Verfahren mit erweitertem Zugang "früher" vom ventralen zum dorsalen Striatum übertragen wird. Die Ergebnisse ihrer Studie widersprachen jedoch dieser Vorhersage.

Die Autoren implantierten voltametrische Elektroden in das ventrale Striatum (Nucleus Accumbens-Kernregion) und das dorsale Striatum (dorsolaterale Region) von Ratten. Sie trainierten sie dann für die 1-Woche für Nasenkolben (eine operante Reaktion) für intravenöses Kokain während der täglichen 1-Sitzungen mit kurzen Zugriffen; Kokain-Infusionen wurden mit einem zweiten Ton-Licht-Cue von 20 gepaart. Während der folgenden 3-Wochen erhielten die Ratten täglich über einen längeren 6-Stunden-Zugang zu Kokain. Während dieser 3-Wochen haben die Autoren die phasischen Dopamin-Signale unmittelbar nach jeder Nasenstoßreaktion gemessen. Es wird angenommen, dass das phasische Dopaminsignal die konditionierte Dopaminreaktion auf die Arzneimittel-assoziierten Signale widerspiegelt ⁶.

In der Woche 1 beobachteten die Autoren unmittelbar nach dem verstärkten Nasenstoß ein phasisches Dopaminsignal im ventralen Striatum. Dieses Signal nahm in den Wochen 2 und 3 allmählich ab. Die Daten bestätigen und erweitern ihre bisherigen Befunde für Ratten, denen Kurzzugang zu Kokain gewährt wurde ⁸. Im Gegensatz zu ihren früheren Befunden zur phasischen Dopaminsignalisierung im dorsalen Striatum während des kurzen Zugangs zu Kokain trat das phasische Dopaminsignal während des erweiterten Zugangs in der zweiten Woche nur schwach auf und verschwand in der dritten Woche vollständig (Figure 1). Diese Daten legen nahe, dass der Verlust des phasischen Dopamin-Signals im ventralen, aber nicht im dorsalen Striatum eine Eskalation der Kokain-Selbstverwaltung vorhersagt.

  

Figure 1

Vergleich der In-vivo-Beobachtungen phasischer Dopaminveränderungen von Willuhn et al. 7 mit den Vorhersagen von drei prominenten Suchttheorien für die phasische Dopaminneurotransmission während der Eskalation der Kokain-Selbstverabreichung.

Die Autoren unterstützten diese Schlussfolgerung weiter mit Post-hoc- Datenanalysen aus der vorliegenden Studie mit erweitertem Zugriff ⁷ und die vorherige Studie mit kurzem Zugang ⁸Dies zeigt, dass der Verlust des phasischen Dopamin-Signals im ventralen, aber nicht im dorsalen Striatum, unabhängig von den täglichen Zugangsbedingungen, mit der Eskalation der Selbstverabreichung von Kokain einhergeht. Mit anderen Worten, es gab keinen Verlust des phasischen Dopaminsignals bei Ratten bei beiden Zugangsbedingungen, die eine stabile Kokainselbstverabreichung während der 3-Wochenperiode aufrechterhielten. Die Schlussfolgerung der Autoren stützt sich auch auf die provokante Beobachtung, dass systemische oder ventrale Striatum-Injektionen von L-DOPA, einem Vorläufer von Dopamin, die eskalierte Kokain-Selbstverabreichung auf "vorkalibrierte" Spiegel senken und L-DOPA bemerkenswert machen Phasisches Dopaminsignal im ventralen Striatum. Zusammengenommen legen die Ergebnisse nahe, dass die Eskalation der Kokain-Selbstverabreichung auf die beeinträchtigte Funktion des ventralen striatalen Dopamins zurückzuführen ist, was sich im Verlust der phasischen Dopamin-Signalgebung in dieser Gehirnregion niederschlägt. Die unerwarteten Ergebnisse von Willuhn et al. ⁷ kann Auswirkungen sowohl auf Suchttheorien als auch auf die Behandlung von Kokainsucht haben.

Betrachten wir in Bezug auf Suchttheorien, inwieweit die vorliegenden Daten zu drei einflussreichen Klassen von Suchttheorien passen: Anreizsensibilisierung ³, abweichende Gewohnheit zu lernen ⁵ und Gegnerprozess ¹⁰ (Figure 1). Die Theorie der Anreizsensibilisierung sagt voraus, dass eine Eskalation der Kokain-Selbstverabreichung mit erhöhten ventralen striatalen dopaminergen Reaktionen auf medikamentenassoziierte Signale einhergeht, eine Vorhersage, die dem Willuhn direkt entgegengesetzt ist et al. Daten. Wie oben erwähnt, die auf Dopamin basierende aberrante Gewohnheit, die die Suchttheorie lernt ⁵ prognostiziert, dass die Eskalation der Kokain-Selbstverabreichung mit einer erhöhten dopaminergen Reaktion des dorsalen Striatum auf medikamentenassoziierte Anzeichen einhergehen würde, wurde diese Vorhersage ebenfalls nicht bestätigt. Im Gegensatz dazu sagen Theorien des Gegnerprozesses voraus, dass ein erweiterter Zugang zu Kokain und eine Eskalation der Medikamenteneinnahme zu einer Verminderung der phasischen Dopamin-Signalgebung aufgrund eines medikamenteninduzierten hypodopaminergen Zustands führen würden. Drogenunive Ebenen ^{10, 11}. Es ist jedoch noch zu früh, um eine dieser Theorien auf der Grundlage der Ergebnisse von Willuhn zu verwerfen et al.: In ihrer Studie wurde nur eine Facette der präsynaptischen Dopaminübertragung bewertet, und alle Bewertungen beschränkten sich auf tägliche Selbstverwaltungssitzungen.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie werfen Fragen für die zukünftige Forschung auf. Eine Frage ist, ob das phasische Dopamin-Signal in ventralem und / oder dorsalem Striatum während Abstinenzperioden wieder auftauchen würde, wenn die Reaktion auf Kokain-Cues mit der Zeit progressiv zunimmt. Eine weitere Frage ist, ob der Verlust des phasischen Dopaminsignals im ventralen Striatum die Eskalation der Opiat-Selbstverwaltung (z. B. Heroin) vorhersagen würde. Es gibt Hinweise darauf, dass das ventrale Striatum Dopamin bei der Heroinselbstverwaltung keine entscheidende Rolle spielt ¹²Wir gehen davon aus, dass dies möglicherweise nicht der Fall ist.

Schließlich die provokanten Ergebnisse der chronischen Verabreichung von L-DOPA von Willuhn et al. ⁷ kann Auswirkungen auf die Entwicklung von Medikamenten gegen Kokainsucht haben. Es gibt noch keine von der FDA zugelassenen Medikamente gegen Kokainsucht. Mehrere klinische Studien haben jedoch darauf hingewiesen, dass eine auf Agonisten basierende Substitutionsbehandlung (z. B. verschreibungspflichtiges orales Amphetamin) den illegalen Kokainkonsum verringert ¹³. Die Daten von Willuhn et al. ⁷ liefern zusätzliche präklinische Beweise für den Nutzen dieser Agonisten-basierten Behandlungsmethode.

Figure 1 Vergleich von In-vivo-Beobachtungen phasischer Dopaminänderungen durch Willuhn et al. ⁷ mit den Vorhersagen von drei prominenten Suchttheorien für die phasische Dopamin-Neurotransmission während der Eskalation der Kokain-Selbstverabreichung. Prognosen zur Anreizsensibilisierung (blaue Schattierung), abweichende Lerntheorien (orangefarbene Schattierung) und Gegnerprozesstheorien (rote Schattierung) sowie die beobachteten phasischen Dopaminänderungen von Willuhn et al. (Türkisschattierung, fette Spuren) für das ventromediale Striatum (VMS, Bereich des blauen Gehirns und Spuren) und das dorsolaterale Striatum (DLS, Bereich des roten Gehirns und Spuren). Das phasische Dopamin-Signal ist auf die verstärkten Nasenstoßreaktionen der Ratten (Zeitpunkt 0) ausgerichtet, was zur Abgabe einer Kokaininfusion mit einem Ton-Licht-Signal führt. Alle mit theoretischen Vorhersagen verbundenen Spuren sind hypothetisch, und empirische Spuren sind repräsentativ für die Ergebnisse von Willuhn et al. Oben: Woche 1 für erweiterten 6-Stunden-Zugang zur Kokain-Selbstverwaltung. Mitte: Woche 2. Unten: Woche 3. Die beobachteten Dopaminänderungen in VMS entsprechen am besten den Vorhersagen der Gegnerprozesstheorien. CC, Corpus Callosum. Im Anreiz-Sensibilisierung Theorien und Suchtmittel verstärken die Neurotransmission von Dopamin im mesolimbischen Dopamin-System, die dem Kontext und den Hinweisen einen Anreiz verleiht. Dauerhafte medikamenteninduzierte Anpassungen im dopaminergen System machen es überempfindlich gegenüber Medikamenten und medikamentenassoziierten Hinweisen ^2-4. in aberrantes Lernen Theorien, die wiederholte Exposition mit Medikamenten erhöht die Reaktion von Pavlov und Instrumenten auf drogenassoziierte Hinweise durch Maßnahmen im ventralen Striatum ⁴dorsales striatum ¹⁴ oder beides ^{5, 15}. Die erhöhte Reaktionsfähigkeit ist unempfindlich gegen Ergebnisabwertung, was trotz nachteiliger Konsequenzen zu einem fortgesetzten Drogenkonsum führt, ein Prozess, der durch eine progressive Dopamin-abhängige Verschiebung der Kontrolle von Drug Drivers von Dorsal nach Dorsal verursacht wird ⁵. in Gegner-Prozess Theorien zufolge wird der anfängliche Drogenkonsum in erster Linie durch die belohnenden Wirkungen des Arzneimittels gesteuert, aber der chronische Drogenkonsum ist mit einer verminderten Funktion des mesolimbischen Dopamin-Belohnungssystems verbunden, was zu einem dysphorischen Entzugszustand führt, der Kokain antreibt, das versucht, die Dopaminfunktion wieder normal und drogen-naiv zu machen Ebenen ^{10, 11}. Hinweis: Dopamin-Signalvorhersagen werden im dorsalen Striatum nicht für Anreizsensibilisierungstheorien angegeben, da diese Theorien nur spezifische Vorhersagen bezüglich des Dopamins des ventralen Striatum machen.

Fußnoten

Bibliographie