Die Dopaminhypothese der Drogenabhängigkeit und ihr potenzieller therapeutischer Wert (2011)

Frontpsychiatrie. 2011; 2: 64.

PMCID: PMC3225760
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Abstrakt

Die Dopamin (DA) -Übertragung wird stark durch Missbrauchsdrogen beeinflusst, und Veränderungen der DA-Funktion sind in den verschiedenen Phasen der Drogenabhängigkeit involviert und potenziell therapeutisch ausnutzbar. Insbesondere haben grundlegende Studien eine Verringerung der elektrophysiologischen Aktivität von DA-Neuronen in Alkohol, Opiat, Cannabinoid und anderen drogenabhängigen Ratten dokumentiert. Außerdem ist die DA-Freisetzung im Nucleus accumbens (Nacc) in praktisch allen drogenabhängigen Nagetieren verringert. Parallel dazu werden diese Studien durch Erhöhungen der intrakraniellen Selbststimulation (ICSS) während des Entzugs von Alkohol, Nikotin, Opiaten und anderen Missbrauchsmitteln unterstützt, was auf eine Unterfunktion des neuralen Substrats von ICSS schließen lässt. Dementsprechend zeigen morphologische Auswertungen, die in eine realistische Computeranalyse des medium-stacheligen Neurons des Nacc, postsynaptischen Gegenstücks von DA-Terminals, eingehen, tiefgreifende Veränderungen in Struktur und Funktion des gesamten mesolimbischen Systems. In Übereinstimmung mit diesen Befunden haben humane Bildgebungsstudien eine Reduktion von Dopaminrezeptoren gezeigt, begleitet von einer geringeren Freisetzung von endogenem DA im ventralen Striatum von Kokain, Heroin und Alkohol-abhängigen Subjekten, wodurch ein visueller Beweis der "dopaminverarmt " süchtig menschliches Gehirn. Die anhaltende Abnahme der physiologischen Aktivität des DA-Systems führt zu der Idee, dass ein Anstieg in seiner Aktivität, um vor dem Arzneimittelspiegel wiederherzustellen, signifikante klinische Verbesserungen (Verringerung des Verlangens, Rückfalls und Drogensucht / -entnahme) ergeben kann. In der Theorie kann es pharmakologisch und / oder mit neuartigen Interventionen wie der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) erreicht werden. Seine anatomo-physiologische Begründung als mögliche therapeutische Hilfe bei Alkoholikern und anderen Süchtigen wird beschrieben und vorgeschlagen als ein theoretischer Rahmen, der experimentellen Tests an menschlichen Süchtigen unterzogen werden soll.

Stichwort: Sucht, Dopamin, rTMS, Dopamin-Agenzien, VTA, präfrontaler Kortex

Drogensucht ist eine Gehirnerkrankung, die tiefgreifende Veränderungen im menschlichen Verhalten hervorruft (Hyman, 2007; Koob und Volkow, 2010), mit wichtigen negativen Folgen auf verschiedenen Ebenen, einschließlich der persönlichen Gesundheit, der Beschäftigung, familiären Interaktionen und der Gesellschaft im Allgemeinen (Chandler et al., 2009). Therapeutische Möglichkeiten für diese verheerende Krankheit sind, von einigen wenigen Ausnahmen abgesehen, auf pharmakologische Behandlungen beschränkt, die weitgehend unbefriedigend sind (Koob et al., 2009; Leggio et al. 2010; Schnell, 2010). Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, neue therapeutische Hypothesen / Interventionen zu entwickeln, unabhängig von den üblicherweise verwendeten.

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) scheint durch die Erzeugung eines elektromagnetischen Feldes, das schmerzfrei durch den Schädel verläuft und die darunter liegende Hirnsubstanz beeinflusst, ein vielversprechender Kandidat für die Behandlung von Suchtverhalten zu sein (Barr et al., 2008; Feil und Zangen, 2010) und andere Gehirnerkrankungen (Kobayashi und Pascual-Leone, 2003). Kurz gesagt erlaubt diese relativ neue Methode die Modulation von diskreten Gehirnbereichen des wachen und bewußten Subjekts, das untersucht wird. Das pulsierende elektromagnetische Feld, das um die Spule herum erzeugt wird, kreuzt den Schädel und kann Neuronen in den darunter liegenden Cortices direkt anregen / hemmen (Padberg und George, 2009). Das TMS, das häufig als Forschungsinstrument eingesetzt wird, bestätigt kürzlich seine Rolle als potenzielles therapeutisches Mittel, das von der Food and Drug Administration für Hirnpathologien wie medikamentenresistente schwere Depression, bipolares Syndrom und negative Symptome der Schizophrenie zugelassen wurde. Im Bereich der Drogenabhängigkeit wurde das therapeutische Potential von TMS bei nikotinabhängigen Probanden untersucht (Lang et al., 2008; Amiaz et al. 2009), Kokainabhängige (Boutros et al., 2001, 2005; Sundaresanet al., 2007; Politi et al. 2008) und Alkoholiker (Conte et al., 2008; Mishra et al. 2010). Obwohl die Ergebnisse sicherlich ermutigend sind, schließt die Disparität der klinischen Ergebnisse, die in verschiedenen Studien ausgewertet wurden, und die Vielfalt der Muster / Stellen / Methoden der Stimulation direkte Vergleiche aus und behindert feste Schlussfolgerungen. In jenen Studien, in denen das Verlangen gemessen wurde (Politi et al., 2008; Amiaz et al. 2009; Mishra et al. 2010) signifikante Verringerungen wurden gefunden, was eine weitere experimentelle Kontrolle ermutigt. Derzeit untersuchen wir die Wirksamkeit von TMS bei Alkoholikern (Addolorato et al., In Vorbereitung), kurz- und langfristige Kokainaufnahme bei therapiesuchenden Kokainabhängigen (Pedetti et al., In Vorbereitung) und Geld / Kokain-Wahl in einer Laborstudie von Kokainabhängigen, die keine Behandlung suchen (Martinez et al., in Vorbereitung). Nichtsdestoweniger sind die zu stimulierenden / hemmenden Gehirnstellen und die Stimulationsparameter (dh die Häufigkeit der Stimulation, die Anzahl der Sitzungen usw.) Gegenstand intensiver Diskussionen und es ist eine angemessene Begründung erforderlich.

Dopamin als mögliches therapeutisches Ziel

Die Rolle zentraler DA-Systeme bei der akuten Wirkung von Drogen wurde schon vor langer Zeit erkannt (Wise, 1980, 1987; Di Chiara und Imperato, 1988). Schon vorher (Ahlenius et al., 1973), wurden Versuche unternommen, durch Alkohol induzierte Euphorie durch Verabreichung des DA-Synthese-Inhibitors alpha-Methyl-para-tyrosin zu verhindern. Obwohl theoretisch nicht lösbar, ist dieser Ansatz (Reduktion von medikamenteninduzierten DA-Inkrementen zur Verhinderung von Missbrauch) wahrscheinlich nicht von praktischer Validität, da jede Verbindung mit DA-antagonistischen (dh Neuroleptika) Eigenschaften bekanntermaßen bei Menschen aversiv ist. Auf der anderen Seite legen breit dokumentierte experimentelle Beweise nahe, dass das mesolimbische Dopaminsystem im süchtigen Gehirn "hypofunktionell" ist (Melis et al., 2005). Kurz gesagt, die Hypothese besagt, dass eine verringerte DA-Funktion bei süchtigen Probanden zu einem verminderten Interesse an nicht-medikamentenbezogenen Stimuli und einer erhöhten Sensitivität gegenüber dem Medikament der Wahl führt (Melis et al., 2005), was zu der Annahme führt, dass die Wiederherstellung der DA - Funktion therapeutisch vorteilhaft sein könnte.

Alkoholabhängig (im vorliegenden Zusammenhang bezeichnet der Ausdruck "abhängig", wenn er auf ein nicht-menschliches Versuchsobjekt bezogen wird, einen Zustand, in dem das Subjekt eindeutig einen Abhängigkeitsnachweis erbracht hat, dh somatische Zeichen des Entzugs) Ratten zeigen eine starke Reduktion der spontanen Feuerrate und des Burst-Feuers von antidrom identifizierten Nucleus accumbens (Nacc) -projizierenden ventral tegmentalen Arealen (VTA) DA-enthaltenden Neuronen in Ratten (Diana et al., 1993) und Mäuse (Bailey et al., 2001), was zu einer gleichzeitigen Reduktion von Mikrodialysat DA im Nacc führte (Rossetti et al., 1992; Dianaet al., 1993; Baraket al., 2011). Weiterhin überlebt die reduzierte dopaminerge Aktivität somatische Zeichen des Alkoholabbaus (Diana et al., 1996, 2003) Dies deutet auf eine Rolle von DA bei den langfristigen Folgen der Alkoholabhängigkeit hin, während die Möglichkeit einer DA-Rolle bei somatischen Aspekten des Rückzugs ausgeschlossen wird. Weiterhin werden die ursprünglichen (Vor-Abhängigkeits-) DA-Spiegel in dem Nacc wiederhergestellt, wenn Ethanol selbst ist (Weiss et al., 1996) und / oder passiv verabreicht (Diana et al., 1993, 1996). Diese Beobachtungen werden durch intrakraniale Selbststimulation (ICSS) -Studien begleitet, die zeigen, dass Ethanol-entzogene Ratten in der Lage sind, das ICSS-Verhalten beizubehalten, vorausgesetzt, dass die Reizstromintensität erhöht wird (Schulteis et al., 1995). Diese wichtige Beobachtung zeigt deutlich, dass das neurale Substrat, das für die Aufrechterhaltung des ICSS-Verhaltens verantwortlich ist, im alkoholabhängigen Subjekt im Vergleich zu seiner Kontrolle hyperpolarisiert oder refraktärer ist. Da das neurale Substrat von ICSS DA-Axone (Yeomans, 1989; Yeomans et al. 1993) in der Nähe der stimulierenden Elektrode sind die Ergebnisse komplementär zu den oben beschriebenen und unterstützen gut eine defiziente Funktion von DA-Neuronen. Darüber hinaus wurde die Beharrlichkeit der Reduktion der DA-Aktivität (jenseits der Auflösung somatischer Entzugserscheinungen) auch bei Morphin-abhängigen Ratten dokumentiert (Diana et al., 1999), während eine Dichotomie zwischen DA-Funktion und somatischem Entzug bei Cannabinoid-entzogenen Ratten beobachtet wurde (Diana et al., 1998). In ähnlicher Weise verringert der bedingte Heroinentzug die Belohnungsempfindlichkeit (Kenny et al., 2006), die weit über die Anfangsphase des Rückzugs hinaus bestehen bleiben. Diese Ergebnisse, die über verschiedene süchtig machende Verbindungen und experimentelle Bedingungen beobachtet wurden, legen nahe, dass die DA-Hypofunktion im Laufe der Zeit fortbesteht, obwohl sie zur "Normalität" zurückkehrt (Diana et al., 1999, 2006), eventuell mit artspezifischem Zeitverlauf.

Zusätzlich zur grundlegenden Literatur unterstützen Berichte in Menschen auch eine kompromittierte Rolle der DA-Übertragung bei Alkoholikern. Während Alkohol bei gesunden Probanden die DA-Freisetzung erhöht (Boileau et al., 2003) mit einigen geschlechtsspezifischen Unterschieden (Urban et al., 2010) wurde eine reduzierte Anzahl von DA-Rezeptoren beobachtet (Volkow et al., 1996; Martinez et al., 2005) bei Alkoholikern, die von einer stumpfen DA-Freisetzung begleitet zu sein scheinen (Martinez et al., 2005, 2007; Volkow et al., 2007). Die verminderte Anzahl von DA - Rezeptoren könnte auf den ersten Blick als ein Hinweis auf eine hat DA-Freisetzung sollte angemerkt werden, dass durch Verabreichen des DA-Inhibitors α-Methyl-para-tyrosin Martinez et al. (2009) konnten diese Möglichkeit ausschließen. Während gesunde Kontrollen nach akuter Verabreichung von alpha-Methyl-para-tyrosin eine erhöhte Racloprid-Bindung zeigen, ist dies bei Kokain-abhängigen Patienten nicht der Fall (oder in signifikant geringerem Ausmaß; Martinez et al., 2009). Ähnliche Ergebnisse wurden mit dem Dopaminfreisetzungsmittel Methylphenidat erhalten (Volkow et al., 2007) und Amphetamin (Martinez et al., 2005) bei Alkoholikern. Bemerkenswerterweise reduziert die künstliche Erhöhung der Gehirnebenen von DAD2-Rezeptoren unter Verwendung eines replikationsdefizienten adenoviralen Vektors, der die Ratten-cDNA-Insertion für DAD2 in die Nacc enthält, die Alkoholaufnahme in spontan trinkenden Ratten und bietet damit den Gegenbeweis, dass eine Potenzierung der DA-Übertragung vorteilhaft sein kann Effekte auf Alkoholsucht und Alkoholkonsum, in experimentellen Modellen (Thanos et al., 2001, 2004). In Übereinstimmung mit dieser Schlussfolgerung wurde gezeigt, dass eine spontane hohe Anzahl von DA D2-Rezeptoren eine schützende Rolle bei nicht-alkoholischen Mitgliedern alkoholischer Familien spielt (Volkow et al., 2006). Diese Befunde stützen weiter die Vorstellung, dass die Anzahl der DA-Rezeptoren (und folglich die DA-Übertragung) umgekehrt mit Alkoholtrinken korrelieren.

Diese Beobachtungen legen nahe, dass "Auftrieb " DA-Neuronen, die mehr verfügbares DA im synaptischen Spalt produzieren, könnten einige der Symptome von Sucht und Alkoholismus lindern und dadurch einen therapeutischen Charakter erlangen. In der Theorie könnte dies durch zwei verschiedene Strategien erreicht werden: (1) DA-potenzierende Medikamente und (2) TMS. Beide Möglichkeiten werden im Folgenden diskutiert.

Dopamin-Potenzierende Drogen

Obwohl Medikamente, die die DA-Aktivität erhöhen, bei der Behandlung von Alkoholmissbrauchsstörungen wirksam sein könnten, wurden widersprüchliche Ergebnisse erzielt (Swift, 2010). Zum Beispiel wurde vorgeschlagen, dass der DA-Agonist Bromocriptin den Alkoholkonsum reduziert (Lawford et al., 1995), aber eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einem langwirkenden injizierbaren Bromocriptin-Präparat bei Alkoholabhängigen mit 366 fand keinen Unterschied zwischen Alkoholrezidiven zwischen Medikation und Placebo (Naranjo et al., 1997). Ein weiteres Beispiel ist das Stimulanzienmedikament Modafinil (DA indirekter Agonist), das die kognitiven Fähigkeiten bei 40-Alkoholikern mit organischem Gehirnsyndrom verbessert, aber die Auswirkungen auf das Trinken nicht gemessen werden konnten (Saletu et al., 1990). Modafinil reduzierte jedoch den Kokainkonsum in einer Placebo-kontrollierten Studie mit 62-Kokainabhängigen (Dackis und O'Brien, 2005), während eine andere Studie keine Unterschiede zwischen Modafinil und Placebo fand, die auf Methamphetaminkonsumenten getestet wurden (Shearer et al., 2010). Während der Nachweis der Verwendung von DA-Agonisten zur Behandlung von Alkohol- und / oder Substanzstörungen nicht schlüssig ist (Swift, 2010), hat es ein wiederbelebtes Interesse für diese Medikamente gegeben, möglicherweise aufgrund einer angemessenen neurobiologischen Begründung (Melis et al., 2005) ist nun verfügbar. Zum Beispiel Aripiprazol (Semba et al., 1995; Burriset al., 2002; Shapiroet al., 2003) ein partieller DA-Agonist, der im Prinzip DA bei einem hohen Ton antagonisieren sollte, während er die DA-Übertragung verstärken sollte, wenn der Grundton niedrig ist, eine vorgeschlagene Behandlung von Alkoholmissbrauchsstörungen darstellt (Kenna et al., 2009). Humane Alkoholstudien im Labor haben gezeigt, dass Aripiprazol das Trinken reduziert (Kranzler et al., 2008), besonders bei den impulsiveren Alkoholikern (Voronin et al., 2008). Eine fMRT-Studie zeigte, dass Aripiprazol die neurale Aktivität im ventralen Striatum als Reaktion auf Alkoholkonsum signifikant abschwächt (Myrick et al., 2010), was ein therapeutisches Potential für einen cue-induzierten Rückfall nahelegt. Eine 12-wöchentliche, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsstudie mit alkoholabhängigen 295-Patienten ergab, dass Aripiprazol im Vergleich zu Placebo anfänglich die Anzahl schwerer Trinktage verringerte, aber dieser signifikante Effekt war bei der Zieldosis von 30 nicht gegebenmg wurde erreicht (Anton et al., 2008). Diese Studie zeigte im Vergleich zu Placebo auch größere Nebenwirkungen und einen stärkeren Studienabbruch im Aripiprazol-Arm (Anton et al., 2008). Interessanterweise wurde eine offene Studie von Aripiprazol (Martinotti et al., 2009) und eine kürzlich durchgeführte Humanstudie (Kenna et al., 2009) legt nahe, dass niedrigere Dosen von Aripiprazol (5-15mg pro Tag) kann besser vertragen werden und reduziert dennoch das Trinken mit Rückwirkungen, die mit denen des Opiatantagonisten Naltrexon vergleichbar sind (Martinotti et al., 2009).

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass Dopamin eine Schlüsselrolle im Suchtprozess spielt, aber signifikante Nebenwirkungen haben die Verwendung von Medikamenten eingeschränkt, die direkt auf das dopaminerge System wirken. Die Verwendung von DA-Partialagonisten mit niedrigeren Nebenwirkungsprofilen und eine geeignete Dosierung stellen wichtige Richtungen für die zukünftige Forschung auf diesem Gebiet dar.

Transkranielle Magnetstimulation

Die Erhöhung des DA-Tones mit geeigneten pharmakologischen Werkzeugen ist nur eine der möglichen Strategien. Die endogene Aktivität von DA-haltigen Neuronen kann durch nicht-pharmakologische Werkzeuge wie TMS (Strafella et al., 2001) damit im Prinzip eine Ergänzung des "therapeutischen Arsenals" gegen die Sucht, die mit geringeren systemischen Nebenwirkungen und begrenzten Kontraindikationen ausgestattet ist. Allerdings ist die Begründung "neurochemisch" für pharmakologische Wirkstoffe (Neurotransmitter-Rezeptoren, Gehirnbereich usw.)Es muss anatomisch für TMS sein. Da DA-haltige Neuronen tief im Hirnstamm lokalisiert sind (wodurch die Neuronen für direkte TMS-Stimuli unzugänglich sind), ist es unvermeidlich, sie indirekt durch Neuronen zu erreichen, die anderswo im Gehirn lokalisiert sind. Der dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPfcx) projiziert monosynaptisch auf die Ratte (Carr und Sesack, 2000) und Primaten (Frankle et al., 2006) VTA kann dieser Funktion dienen. Diese Studien zeigen eine Projektion von den PFC- zu den Mittelhirn-DA-Neuronen, die sowohl innerhalb der SN als auch in der VTA enden. Sie entstehen aus einer breiten Region der PFC, einschließlich der DLPfcx-, Cingulations- und Orbitalkortizes. In der Tat, diese Pyramidenzellen (Abb (Abbildung1) 1) könnte als primäres Ziel des TMS - Stimulus und ihrer erhöhten Aktivität genutzt werden, um schließlich eine Verbesserung der DA - Verfügbarkeit im synaptischen Spalt im Nacc zu erzeugen. Schematisch ist die hypothetische Schaltung (Abb (Abbildung2) 2) wäre das folgende: TMS→DLPfcx→VTA→DA Zunahme der Vorderhirnprojektionsstelle (dh Nacc). In diesem Zusammenhang ist es unerlässlich, Stimulationsparameter zu verwenden, die mit der physiologischen Aktivität des untersuchten Systems übereinstimmen, um die DA-Spiegel vor der Behandlung wiederherzustellen. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass DLPfcx-Stimulation Bursts in Ratten-DA-Neuronen produziert (Gariano und Groves, 1988; Muraseet al., 1993), Hervorhebung der Bedeutung von Stimulationsparametern. In der Tat ist Burst-Firing wirksamer als Single-Spiking (mit identischer Frequenz, aber gleichmäßig verteilten Aktionspotentialen) beim Induzieren der DA-Freisetzung in terminalen Bereichen (Gonon, 1988; Manley et al. 1992). Konsequenterweise wurde die Rolle von DLPfcx bei der Regulierung der basalen DA-Aktivität durch die VTA berichtet (Taber et al., 1995; Karreman und Moghaddam, 1996).

Figure 1 

Konfokale Rekonstruktion von Golgi-gefärbten pyramidalen Neuronen aus DLPfcx, erhalten durch Projektion von 55-Scans für eine Tiefe von 27.5μm in der z-Achse. DLPfxc kann ein nützliches Ziel für die rTMS-Stimulation darstellen.
Figure 2 

Das Schema veranschaulicht die vorgeschlagene Schaltung, die durch den TMS-Stimulus (grün) aktiviert wird, der durch Aktivierung des Pyramidenneurons (gelb) mit seinem Neurotransmitter Glutamat (1) DA-enthaltende Neuronen der VTA (rot) und (2 ) MSN der ...

Unter den verschiedenen Faktoren, die wahrscheinlich seine Wirksamkeit beeinflussen, ist die Bedeutung des basalen kortikalen Aktivierungszustandes auf den Einfluss von TMS fundamental (Silvanto und Pascual-Leone, 2008). Diese Zustandsabhängigkeit ist der Schlüssel, da der neurale Einfluss eines externen Stimulus eine Interaktion mit der fortlaufenden Gehirnaktivität zum Zeitpunkt der Stimulation darstellt. Die Auswirkungen eines äußeren Reizes werden daher nicht nur durch die Eigenschaften dieses Reizes, sondern auch durch den Aktivierungszustand des Gehirns bestimmt. Dementsprechend wurde gezeigt, dass die basale kortikale Aktivität bestimmt, ob TMS das Verhalten hemmt oder beschleunigt (Silvanto et al., 2008). Das oben beschriebene Zustandsabhängigkeitsprinzip würde auch für den Zustand des DA-Systems gelten. Der hypodopaminerge Zustand (Melis et al., 2005) sollte dann den Effekt von TMS im Vergleich zu dem, der in einem normal funktionierenden DA-System erwartet wird, "verstärken".

Die Antwort des Neurons (der Neuronen) auf elektrische und synaptische Stimuli hängt streng von seinen morphologischen Merkmalen ab, die wiederum durch Drogen des Missbrauchs stark modifiziert werden (Robinson und Kolb, 2004) und Entzug der chronischen Behandlung mit Opiaten (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al. 2003, 2005), Cannabis-Derivate / Analoga (Spiga et al., 2010) und Psychostimulanzien (Robinson und Kolb, 1997) haben gezeigt, dass sie die Größe der DA-Zellen reduzieren (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al. 2003), parallel dazu persistent (Diana et al., 2006) veränderte Muster synaptischer Konnektivität und Stacheldichte in Nacc und Pfcx (Robinson und Kolb, 1997). Es ist zu erwarten, dass diese architektonischen Änderungen die intrinsische spontane Aktionspotentialerzeugungskapazität und Reaktionsfähigkeit des Systems auf die TMS-Stimuli modifizieren. Demnach ist eine realistische Computeranalyse (Spiga et al., 2010) von Cannabis-abhängigen Ratten, generiert durch die Eingabe experimentell verifizierter morphometrischer und elektrophysiologischer Eigenschaften, sagt eine geringere Aktionspotentialerzeugung von Nacc Medium Spiny Neuron (MSN) voraus. Diese Ergebnisse legen nahe, dass MSN von Cannabis-abhängigen Ratten ebenfalls hypofunktionell sind. In Anbetracht dessen, dass der Hauptantrieb dieser Neuronen kortikales Glutamat ist (Glu; siehe Diskussion in Spiga et al., 2010und Referenzen darin; Kalivas und Hu, 2006) es eröffnet die Möglichkeit einer Reduktion von Glu als kausalem Faktor. Dieser Befund bietet somit die zusätzliche Möglichkeit, dass die Stimulation dieser Einheiten durch TMS zur Wiederherstellung der physiologischen Vor-Wirkstoff-Aktivität vorteilhaft sein kann. In der Tat sollte die kortikale TMS-Anwendung die Aktivität glutamathaltiger Cortico-Fugal-Fasern verstärken, die monosynaptisch auf die Köpfe der Nacc-MSN der Wirbelsäule auftreffen (Groenewegen et al., 1991). In Anbetracht der fundamentalen Rolle, die Glu bei der synaptischen Plastizität spielt (Russo et al., 2010), könnte seine Rolle auch in LTP-ähnlichen Stimulationsparametern ausgenutzt werden, um letztlich eine dauerhafte und anhaltende Wiederherstellung der ursprünglichen physiologischen Aktivität zu erreichen. Diese Eigenschaften müssen berücksichtigt und kohärent in einen Rahmen eingefügt werden, um optimale Stimulationsparameter zu erhalten. In vivo Aufzeichnungen von VTA-projizierenden DLPfcx Neuronen feuern spontan um 4-6 herumHz (Pistis et al., 2001) und eine TMS-Reizfrequenz von 10Hz könnte eine angemessene Frequenz sein, um eine signifikante Zunahme von VTA-projizierenden Neuronen zu erhalten, die darauf abzielen, diemangelhaft " Dopaminsystem und sein postsynaptisches Gegenstück (dh MSN der Nacc).

Ein weiterer zu berücksichtigender Faktor ist, dass alle früheren Studien (siehe oben) den TMS-Stimulus monolateral anwendeten, jedoch eine Reduktion des Alkoholstillstands erreichten (Mishra et al., 2010). Während Alkoholkonsum wurde nicht gemessen, und kontralaterale Effekte können nicht ausgeschlossen werden a prioriist es möglich, dass TMS bilateral angewendet wird, wie im Fall der H-Spule (Feil und Zangen, 2010), würde eine stärkere kortikale Aktivierung (größere Anzahl von aktivierten Fasern) mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Zunahme der bilateralen DA-Freisetzung ergeben. Es sollte angemerkt werden, dass einseitige TMS-Anwendung bereits berichtet wurde, um DA-Freisetzung zu erhöhen (Strafella et al., 2001) omolateral im menschlichen Striatum sowie bei Nagern (Keck et al., 2002; Zangen und Hyodo, 2002), und sogar in Morphin-gezogenen Ratten (Erhardt et al., 2004) und unterstützt damit die oben dargelegte Begründung. Obwohl Strafella et al. (2001) vorgeschlagene Aktivierung von (Glu-haltigen) Cortico-Fugal-Fasern, die einen synaptischen Kontakt mit DA-haltigen Termini im ventralen Striatum herstellen, um ihre Ergebnisse zu erklären, sollte beachtet werden, dass die Existenz axo-axonischer Kontakte immer in Frage gestellt wurde Mangel an geeigneten anatomischen Beobachtungen (Groenewegen et al., 1991; Meredith et al., 2008).

Während viele technische Details für optimale Stimulationsparameter weiterer Untersuchung und Optimierung bedürfen, scheint das TMS eine sorgfältige experimentelle Untersuchung als potenzielles therapeutisches Werkzeug bei Alkoholikern und anderen Süchtigen zu verdienen. In der Tat kann TMS mit seinen nahezu fehlenden systemischen Wirkungen, minimalen Nebenwirkungen und einem geringen Ausmaß an Invasivität die erste Möglichkeit für ein wirksames, nicht-pharmakologisches therapeutisches Werkzeug bei Alkoholismus und anderen chemischen Abhängigkeiten bieten. In Kombination mit einer soliden neurobiologischen Begründung (DA-System) bietet es möglicherweise eine einzigartige Gelegenheit, die erste weiter zu entwickeln. "elektrophysiologisch " Ansatz in der Studie und schließlich Behandlung der verheerenden und weit verbreiteten Gehirnerkrankung der Sucht.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde teilweise durch Zuschüsse von MIUR (PRIN. Nr. 2004052392) und Dipartimento Politiche Antidroga unterstützt. Der Autor möchte S. Spiga für die Ausarbeitung des vorgestellten ikonographischen Materials danken.

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