Die dopaminerge Grundlage des menschlichen Verhaltens: ein Überblick über molekulare Bildgebungsstudien (2009)

Dieser systematische Überblick beschreibt humane molekulare Bildgebungsstudien, die Veränderungen in den extrazellulären DA-Spiegeln während der Durchführung von Verhaltensaufgaben untersucht haben. Während Heterogenität in experimentellen Methoden die Metaanalyse einschränkt, beschreiben wir die Vorteile und Grenzen verschiedener methodischer Ansätze. Die Interpretation der experimentellen Ergebnisse kann durch regionale Veränderungen des zerebralen Blutflusses (rCBF), die Kopfbewegung und die Wahl der Kontrollbedingungen eingeschränkt sein. Wir betrachten unsere ursprüngliche Studie der striatalen DA-Veröffentlichung während des Videospielens (Koepp et al., 1998), um die möglicherweise verwirrenden Einflüsse von Kopfbewegungen und Veränderungen von rCBF zu veranschaulichen. Änderungen in [¹¹Die C] racloprid-Bindung kann sowohl in extrastriatalen als auch in striatalen Hirnregionen nachgewiesen werden - wir überprüfen jedoch Beweise, die darauf hindeuten, dass extrastriatale Veränderungen im Hinblick auf die DA-Freisetzung nicht eindeutig interpretiert werden können. Während mehrere Untersuchungen erhöhte striatale extrazelluläre DA-Konzentrationen während der Aufgabenkomponenten wie motorisches Lernen und Training, Belohnungs-bezogene Prozesse, Stress und kognitive Leistungsfähigkeit festgestellt haben, sollte das Vorhandensein von potentiell vorbelastenden Faktoren sorgfältig erwogen werden (und wo dies möglich ist). bei der Gestaltung und Interpretation zukünftiger Studien.

Zusammenhang zwischen extrazellulären Dopaminspiegeln und D2-Radiotracer-Bindung

Ein etwas kontraintuitives Ergebnis von PET-Studien zur aufgabeninduzierten DA-Freisetzung ist, dass das Ausmaß der Veränderungen, die in vielen Studien nachgewiesen wurden, denen ähnlich ist, die nach Verabreichung von Psychostimulanzien wie Amphetamin beobachtet wurden. Mikrodialysestudien an Ratten haben gezeigt, dass nicht-pharmakologische Stimuli, wie der Transfer in eine neue Umgebung, die DA-Spiegel im ventralen Striatum (Nucleus accumbens) in einer Größenordnung von etwa 20% erhöhen. (Neigh ua, 2001), während die Verabreichung von Amphetamin die extrazellulären DA-Spiegel um etwa ~ 1500% erhöhen kann (z.B (Schiffer et al., 2006). Doppelte Mikrodialyse- und PET-Studien haben gezeigt, dass das Verhältnis der Größe der Veränderung des extrazellulären DA zum Ausmaß der Veränderung in¹¹Die C] racloprid-Bindung variiert je nach angewendetem Stimulus (Breier et al., 1997; Schiffer et al., 2006; Tsukada et al., 1999). D₂ Antagonist Radiotracer Verschiebung in der Regel nicht über 40-50% überschreiten (Kortekaas et al., 2004; Laruelle 2000a). Grundsätzlich bezieht sich dieser Deckeneffekt auf die Tatsache, dass es eine begrenzte Anzahl von D gibt₂ Rezeptoren im Striatum.

In vitro Studien von D₂ Rezeptoren zeigen die Existenz von intrakonvertierbaren hohen (D_2high) und niedrig (D_2low) Affinitätszustände für die Agonistbindung; das D_2high der Zustand wird als der funktionelle Zustand aufgrund der G-Protein-Kopplung angesehen (Sibley et al., 1982). Während Antagonisten bei beiden Rezeptorzuständen gleiche Affinität haben, haben Agonisten eine größere Affinität für das D_2high (1-10 nM) als die D_2low Zustand (0.7-1.5 & mgr; M) (Freedmanet al., 1994; Richfield et al., 1989; Seeman ua, 2003; Sibley et al., 1982; Sokoloff et al., 1990; Sokoloff et al., 1992). Basierend auf in vitro Daten und in vivo Schätzungen der Basislinie D₂ Englisch: tobias-lib.ub.uni-tuebingen.de/fron...s = 3572 & la = de Die Besetzung von DA und der Anteil von Rezeptoren im hochaffinen Zustand haben zur Erklärung des Deckeneffekts in D Modelle vorgeschlagen₂ PET-Daten (Laruelle 2000a; Narendranet al., 2004). Diese Modelle schätzen, dass der Anteil von D₂ Antagonist Radiotracer Bindung anfällig für Konkurrenz durch DA ist ~ 38%.

Vor kurzem hat D_2/3 Agonisten-Radiotracer wurden in der Hoffnung entwickelt, dass sie empfindlicher als D sind_2/3 Antagonist radiotracers bei der Erkennung von Fluktuationen in DA, da ein höherer Grad an Wettbewerb am gleichen Standort auftreten wird (Cumming et al., 2002; Hwang et al., 2000; Mukherjee et al., 2000; Mukherjee et al., 2004; Shi et al., 2004; Wilson et al., 2005; Zijlstra et al., 1993) Erhöhte Empfindlichkeit von D_2/3 Agonisten-Radiotracer für Veränderungen im extrazellulären DA müssen beim Menschen noch bestätigt werden; eine erste Studie zur Erforschung der Empfindlichkeit der D_2/3 Agonist Radiotracer [¹¹C] PHNO zu Amphetamin-induzierten Veränderungen in DA zeigte eine Sensitivität, die ähnlich oder höchstens geringfügig größer war als die zuvor beobachtete¹¹C] Racloprid (Willeit et al., 2008).

Die Beziehung zwischen D_2/3 Radiotracer-Bindung und extrazelluläre DA-Spiegel können ebenfalls die Agonist-abhängige Rezeptor-Internalisierung widerspiegeln (Goggi et al., 2007; Laruelle 2000a; Sun et al., 2003) und / oder D₂ Monomer-Dimer-Gleichgewicht (Logan et al., 2001a). Wie weiter unten ausführlicher diskutiert wird, ist die Kinetik von Änderungen im extrazellulären DA relativ zu D_2/3 Radiotracer-Kinetik kann auch wichtig sein, um den Grad der Veränderung des Radiotracer-Bindungspotentials zu bestimmen (Morris et al., 2007; Yoder et al., 2004). Daher während Änderungen in BP von D_2/3 Radiotracer wie [¹¹C] racloprid zeigt eindeutig eine dosisabhängige Beziehung zu extrazellulären DA-Spiegeln, die Art dieser Beziehung ist komplex und die Linearität kann je nach Art des angewendeten Stimulus variieren.

Der Wettbewerb kann überwiegend extrasynaptisch sein

Überall in der D_2/3 PET-Literatur wird oft angenommen, dass die meisten D_2/3 Rezeptoren sind synaptisch und D_2/3 radiotracer PET misst daher die synaptische DA-Übertragung. Diese Interpretation muss jedoch überdacht werden, da mehrere Studien zeigen, dass der Standort von D_2/3 Rezeptoren, und auch DATs, ist überwiegend extrasynaptisch (Ciliax et al., 1995; Cragget al., 2004; Hersch et al., 1995; Sesack et al., 1994; Yung et al., 1995; Zoli et al., 1998). Dies entspricht der allgemein akzeptierten Ansicht, dass DA über die Volumenübertragung im Striatum wirkt (Deluxe et al., 2007; Zoli et al., 1998). Nach phasischer Freisetzung kann DA einige Mikrometer von der Freisetzungsstelle diffundieren (Gononet al., 2000; Peters et al., 2000; Venton et al., 2003); eine Strecke weit größer als die Breite des synaptischen Spaltes (ca. 0.5 μm) (Groves et al., 1994; Pickel et al., 1981). DA-Konzentrationen im synaptischen Spalt können vorübergehend auf 1.6 mM ansteigen (Garris et al., 1994) und aufgezeichnete extrasynaptische DA-Konzentrationen, die sich aus natürlichen DA-Transienten oder nach elektrischen Stimulationsimpulsen bei Nagetieren ergeben, reichen von ~ 0.2-1 μM (Garris et al., 1994; Gonon 1997; Robinson et al., 2001; Robinson et al., 2002; Venton et al., 2003).

Neuere Modelle der striatalen Transmission von DA sagen voraus, dass die Aktivierung von D_2high Rezeptoren nach Freisetzung eines einzelnen DA-Vesikels können bei einem maximalen effektiven Diffusionsradius von bis zu 7 μm auftreten, während Konzentrationen von 1 μM, die Rezeptoren mit niedriger Affinität binden können, mit einem maximalen effektiven Radius von <2 μm verbunden sind; Beide Werte überschreiten die Abmessungen der synaptischen Spalte bei weitem (Cragget al., 2004; Rice et al., 2008). Weitere Analyse zeigt, dass für D_2high Rezeptoren, die von einer Synapse freigesetzt werden, können die Rezeptoren (intra- oder extra-synaptisch) in der Nähe von 20-100 DA-Synapsen innerhalb dieses Radius beeinflussen (Cragget al., 2004; Rice et al., 2008). Diese kinetischen Analysen haben zum Vorschlag eines neuen Modells striataler DA-Synapsen geführt (Rice et al., 2008), die für einen signifikanten Überlauf von DA in den extrasynaptischen Raum und die vorherrschende Aktivierung von extrasynaptischem gegenüber intrasynaptischem D verantwortlich sind₂ Rezeptoren. Obwohl dieses Modell eine weitere Auswertung erfordert, scheint es, dass extrasynaptische Rezeptoren eine signifikante, wenn nicht sogar vorherrschende Rolle bei der Bindung und Verdrängung D spielen_2/3 Radiotracer im Striatum.

Der Wettbewerb kann innerhalb anatomisch unterschiedlicher striataler Unterteilungen auftreten

Das Striatum wird üblicherweise in drei anatomische Unterteilungen unterteilt; der Nucleus caudatus, Putamen und ventrales Striatum. Während das dorsale Striatum (Neostriatum) den Hauptanteil des Nucleus caudatus und Putamen umfasst, besteht das ventrale Striatum aus dem Nucleus accumbens, einem Teil des Tuberculum olfactorius und den ventromedialsten Teilen des Caudatus und Putamen. Das dorsale Striatum empfängt hauptsächlich DA-Fasern aus der Substantia nigra, während der Ursprung des DA-Inputs in das ventrale Striatum hauptsächlich im ventralen tegmentalen Bereich (VTA) liegt. DA-Neuronen werden von glutamatergen Afferenzen aus kortikalen Arealen innerviert, welche die DA-Freisetzung auf der Zellkörper- und terminalen Ebene modulieren (Cheramyet al., 1986; Karremanet al., 1996; Leviel et al., 1990; Murase et al., 1993; Taber et al., 1993; Taber et al., 1995). Kortikale Eingänge in das Striatum sind topographisch organisiert und bilden parallele kortiko-striatal-thalamo-kortikale Schleifen (Alexander ua, 1986). Diese Schleifen sind entlang eines dorsolateralen bis ventromedialen Gradienten organisiert, der sich funktionell auf motorische, kognitive und Belohnungsvorgänge beziehen kann (Haberet al., 2000). Im Allgemeinen zeigen anatomische Studien an nicht-menschlichen Primaten, dass die motorischen und prämotorischen Kortexe auf die Putamen (Flaherty et al., 1994), während der Kopf des Caudat Eingang vom präfrontalen Kortex erhält (Selemon ua, 1985) und das ventrale Striatum erhält Projektionen vom orbitalen und medialen frontalen Kortex (Kunishio et al., 1994).

Diese anatomischen Unterteilungen wurden auch als "funktionelle Unterteilungen" (sensomotorisch, assoziativ und limbisch) für die PET-Bildanalyse konzipiert (Martinez et al., 2003). Dieses Modell sollte aufgrund signifikanter Überlappungen eher als probabilistisch alsMartinez et al., 2003) und die Abgrenzung kann auch durch Scannerauflösung und Teilvolumeneffekte begrenzt sein (Drevets et al., 2001; Mawlawi et al., 2001). Der überzeugendste Beweis, dass PET Veränderungen in der DA-Freisetzung in funktionell getrennten Bereichen des Striatums nachweisen kann, wird in den repetitiven transkraniellen Magnetstimulationsstudien (rTMS) von Strafella und Kollegen (Strafella et al., 2001; Strafella et al., 2003; Strafella et al., 2005). Die Stimulation der mittleren dorsolateralen PFC führte zu einem selektiven Rückgang der¹¹C] Racloprid-Bindung im Kopf des Nucleus caudatus (Strafella et al., 2001). Das entgegengesetzte Muster wurde beobachtet, wenn der motorische Kortex stimuliert wurde; sinkt in [¹¹C] Racloprid-Bindung wurde im Putamen, aber nicht in anderen Striatumbereichen beobachtet (Strafella et al., 2003; Strafella et al., 2005). Diese Befunde stimmen mit anatomischen Studien kortiko-striataler Projektionen bei Primaten überein (Flaherty et al., 1994; Kunishio et al., 1994; Selemon ua, 1985) und legen nahe, dass räumlich unterschiedliche Bereiche erhöhter DA-Freisetzung, wie sie bei PET abgebildet werden, funktionell mit dem untersuchten diskreten Verhaltensprozess in Zusammenhang stehen.

Wahl des Radioliganden

Derzeit, D_2/3 Rezeptorbindung im Striatum wird normalerweise entweder mit dem PET-Radioliganden quantifiziert [¹¹C] raclopride oder die Einzelphotonenemissionstomographie (SPET) -Radioliganden [¹²³I] IBZM und []¹²³I] Epidemie. Diese D₂ Antagonist-Radiotracern sind leicht durch Erhöhung oder Verringerung der endogenen DA (Endres et al., 1998; Laruelle 2000a). Andere D₂ Antagonist-Radiotracer wie Spiperon und D1-Radiotracer sind aufgrund von Faktoren wie der Rezeptor-Internalisierung nicht leicht anfällig für Veränderungen im extrazellulären DA.Laruelle 2000a), Monomer-Dimer-Bildung (Loganet al., 2001b) oder Tracer-Kinetik (Morris et al., 2007) wie oben erwähnt. Aktuelle Bilder mit dem neu entwickelten D_2/3 Agonist Radiotracer [¹¹C] PHNO zeigen eine höhere Bindung im ventralen Teil des Striatums und des Globus pallidus im Vergleich zu¹¹C] Racloprid (Willeit et al., 2006), die auf eine höhere Affinität von¹¹C] PHNO für D₃ über D₂ Rezeptoren (Narendranet al., 2006). Obwohl noch nicht in menschlichen Freiwilligen bestätigt, [¹¹C] PHNO kann daher einen besonderen Vorteil bei der Beurteilung von Veränderungen der DA-Freisetzung im ventralen Aspekt des Striatums bieten, da DA auch eine höhere Affinität für das D aufweist₃ über D₂ Rezeptor-Subtyp (Sokoloff et al., 1990). Wie im folgenden näher ausgeführt, um extrastriatale D zu messen₂ Rezeptorverfügbarkeit und möglicherweise extrastriatale DA-Freisetzung, hochaffine Antagonist-Radiotracer wie [¹¹C] FLB457 und [¹⁸F] fallypride sind erforderlich (Aalto et al., 2005; Montgomery et al., 2007; Riccardi et al., 2006a; Riccardi et al., 2006b; Slistein et al., 2004).

Veränderungen im zerebralen Blutfluss

Bei der Entwicklung dieser Methodologien waren die Einflüsse, die aufgabeninduzierte Veränderungen des Blutflusses auf die Schätzung von D ausüben können, eine wichtige Überlegung_2/3 Radiotracer-Bindungspotential. Hyperventilation zur Senkung des regionalen zerebralen Blutflusses (rCBF) mittels Vasokonstriktion,¹¹Der C] raclopride - Scan in einem einzelnen Patienten zeigte eine scheinbare Abnahme sowohl des Verteilungsvolumens als auch des Transportes des Radiotracers zum Gehirn (K₁) (Loganet al., 1994), was darauf hindeutet, dass die Radiotracer-Zufuhr durch Veränderungen von rCBF verändert werden kann. Der SRTM gibt einen ähnlichen Parameter R zurück₁- die Abgabe des Radiotracers an das Striatum relativ zum Kleinhirn (Lammertsma et al., 1996b). Daher sind rCBF-Effekte sowohl unter Verwendung der Logan-Grafikanalyse als auch der SRTM-Methode theoretisch von Änderungen der Neurotransmitterfreisetzung unterscheidbar. Diese Maßnahmen werden jedoch häufig nicht angegeben. Diese R.₁ oder K₁ Maßnahmen sind insofern begrenzt, als dass transiente Veränderungen des Blutflusses während der Abtastperiode, die auch Artefakt-Ergebnisse erzeugen können, nicht geschätzt werden (Laruelle 2000b).

Im Original [11C] raclopride PET-Studie von Video-Spiel, Reduktion in R1 wurden während der Aktivierungsbedingung beobachtet, zusätzlich zu den beobachteten Abnahmen von BP (Koepp et al., 1998). Diese Änderungen in R1 korrelierte nicht mit Veränderungen in BPND und es wurde geschlossen, dass die beobachtete Abnahme von R1 möglicherweise aufgrund relativ größerer Zunahmen von rCBF im Kleinhirn im Vergleich zum Striatum während des Spiels. Dies wurde später bestätigt, als der zerebrale Blutfluss während der Aufgabe mit H gemessen wurde2-150 PET (Koepp et al., 2000).

Abbildung 1A zeigt die rCBF-Werte, gemessen im dorsalen und ventralen Striatum und Kleinhirn während der Ruhe- und Aufgabeperioden. Während der Aufgabenperiode nahm der größte Anstieg (Mittelwert 29%) in rCBF im Kleinhirn auf. Kleinere Zunahmen von rCBF traten in den striatalen Regionen während der Aufgabenperiode auf (dorsales Striatum 16%; ventrales Striatum 10%; Caudat 9%). Die Division von rCBF-Werten in den dorsalen und striatalen ROIs durch die im Kleinhirn erhaltenen Werte ergibt ein Maß, das äquivalent zu R ist₁ (CBF_{(ROI / CB)}). Wie gezeigt in Abbildung 1BCBF_{(ROI / CB)} wurde um ~ 10% im dorsalen Striatum und ~ 15% im ventralen Striatum während der Aufgabe relativ zum Ausgangszustand reduziert. Diese Zahlen stimmen daher mit den Änderungen in R überein₁ das wurde im Original entdeckt [¹¹C] racloprid-PET-Untersuchung, wobei R₁ um durchschnittlich 13% im dorsalen Striatum und 14% im ventralen Striatum (Koepp et al., 1998). Es stellte sich daher die Frage, inwieweit diese Veränderungen in der Strömung zu den scheinbaren Abnahmen der Striatalabschätzungen beitragen könnten.¹¹C] Racloprid BP_ND.

  

Figure 1

Regionaler zerebraler Blutfluss während der Aufführung eines Videospiels

Simulationen durchgeführt von Dagher et al. (1998) des einzigen dynamischen Abtastversatzes haben gezeigt, dass wenn k₂ (die Ausflussratenkonstante) wird stärker als K erhöht₁Die daraus resultierenden Änderungen der Radiotracer-Bindung sind nicht von Änderungen zu unterscheiden, die sich aus einer erhöhten Freisetzung von DA ergeben würden, was möglicherweise zu falsch positiven Ergebnissen führt. Unter den Annahmen des Renkin-Crone-Modells mit passivem Transport eines gelösten Stoffes zwischen Kapillarplasma und Gewebe kann jedoch gezeigt werden, dass Änderungen entweder der Blutströmungsrate oder des Permeabilitätsoberflächenprodukts (PS-Produkt) für den gelösten Stoff beide K beeinflussen würden₁ und k₂ gleichermaßen, so dass eine offensichtliche Änderung der geschätzten BP_ND ist unter stationären Bedingungen unwahrscheinlich. Simulationen zur Validierung der Verdrängungsmethoden haben gezeigt, dass K₁ und k₂ gleichermaßen erhöht werden, werden keine signifikanten Auswirkungen auf die Radiotracer-Bindung festgestellt (Pappata et al. 2002; Alpert et al. 2003). Erhöhungen des rCBF während der Auswaschphase, wenn die Radiotracer-Konzentration im Blut minimal ist, wirken sich in erster Linie auf den Ausfluss und nicht auf den Einstrom aus, und es ist wahrscheinlich, dass ein Anstieg des rCBF entweder im Striatum oder im Referenzbereich zu Beginn der Aufgabe während des Wachstums auftritt Auswaschperiode würde zu voreingenommenen Schätzungen von BP führen_ND.

Zurück zum Videospielbeispiel, Koeppet al. (2000) schlussfolgerten, dass, da die Mittelwerte von CBF in jeder der Regionen während der Ruhe- und Aktivierungszeiten relativ konstant waren, die Verwendung von SRTM unwahrscheinlich keine Verzerrung der geschätzten BPs auslösen würde. Diese Schlussfolgerung wird durch Simulationen der Videospielexperimente unter Berücksichtigung der tatsächlichen Fluktuationen für den Fluss und ihrer Variation während der Ruhe- und aktivierten Bedingungen, wie in berichtet, unterstützt Abbildung 1A. Kurz gesagt, eine arterielle Plasma-Eingangsfunktion für einen Bolus [¹¹C] Racloprid-Scan wurde der Studie von entnommen Lammertsma et al. (1996) zusammen mit den Mittelwerten für die Geschwindigkeitskonstanten (K₁, k₂) Beschreibung der Anpassung von Kleinhirn an ein Gewebekompartimentmodell mit einer Plasmaeingangsfunktion, wie von berichtet Farde et al. (1989). Die äquivalenten mittleren PS-Produkte wurden für Kleinhirn aus den Mittelwerten für den Blutfluss im Ruhezustand und aktivierten Bedingungen berechnet, die in angegeben sind Tabelle 1Anach dem Renkin-Crone-Modell;

PS = −F.log (1 - K₁/ F), wobei F die Plasmaflussrate ist, wenn ein Hämatokrit von 0.4 angenommen wird.

Es wurde angenommen, dass das Gesamtvertriebsvolumen für [¹¹C] Racloprid im Kleinhirn änderte sich nicht zwischen Ruhe- und Aufgabenbedingungen. Die Werte für die PS-Produkte und äquivalente Geschwindigkeitskonstanten für das dorsale und ventrale Striatum wurden dann aus dem mittleren Blutfluss unter Ruhebedingungen abgeleitet (Abbildung 1A) zusammen mit Schätzungen von R₁ und BP relativ zu Kleinhirn, berichtet von Koeppet al. (1998) unter Ruhebedingungen. Es war dann möglich, individuelle Zeitaktivitätskurven (TACs) für Kleinhirn unter Baseline- und Testbedingungen und für striatale Regionen unter Baseline-Bedingungen zu erstellen, wobei die individuellen Blutflussschwankungen während der Abtastperioden berücksichtigt wurden. Es wurde auch davon ausgegangen, dass die PS-Produkte im Verhältnis zum Fluss variieren, um die möglichen Auswirkungen der kleinen Blutflussschwankungen während der Scans zu übertreffen. Striatale TACs wurden unter Testbedingungen simuliert, entweder unter der Annahme einer BP-Abnahme, wie von berichtet Koepp et al., 1998 oder ohne Änderung in BP. Schätzungen des BP wurden dann unter Verwendung des STRM wie in geschätzt Koepp et al. (1998) Dabei wird die durch Schwankungen des Blutflusses hervorgerufene Vorspannung nicht berücksichtigt. Diese Simulationen zeigten, dass unter den oben genannten Annahmen kein störender Effekt aufgrund von Flussschwankungen auftrat; der mittlere scheinbare BP_ND für das ventrale Striatum hätte sich der Wert von 2.231 zu einem Basiswert aufgrund von Änderungen des Blutflusses allein im Vergleich zu 2.238 geändert, wenn eine aufgabeninduzierte Änderung des wahren Blutdrucks vorliegt_ND. Die entsprechenden Werte für das dorsale Striatum waren 2.407, 2.412 und 2.213.

Im vorliegenden Fall wirkt sich ein Blutfluss auf die scheinbaren Veränderungen des BP aus_ND Es war daher unwahrscheinlich, dass die Aufgabe vor dem Start des Scans und die relative Durchblutungskonstanz in jedem Scan ausgelöst wurde. Schwankungen des Blutflusses während eines einzelnen Scans würden jedoch zu einer Unterschätzung des Blutdrucks führen_ND Wenn die Aufgabe innerhalb der Auswaschphase nach einer einzelnen Bolusinjektion begonnen worden wäre, betrachten wir diesen Faktor als bedeutsam bei Verdrängungsansätzen, um Änderungen der DA-Freisetzung zu quantifizieren. Die Methode, die am wenigsten von lokalen oder globalen Änderungen in rCBF beeinflusst wird, ist der Ansatz der Bolusinfusion (BI). Sobald das säkulare Gleichgewicht hergestellt ist, vermeiden die konstanten Spiegel des Radiotracers im Plasma jegliche störenden Auswirkungen des Blutflusses auf die spezifischen Bindungswerte (Carson et al., 1993; Carson et al., 1997; Carson 2000; Endres et al., 1997; Endres et al., 1998). Daher betrachten wir die BI-Radiotracer-Verabreichung als die optimale Wahl der verfügbaren Methodik, wenn die Einflüsse gleichzeitiger Änderungen von rCBF während der Scan-Periode besorgniserregend sind.

Kopfbewegung

Kopfbewegungen können insbesondere in Verhaltensstudien problematisch sein, bei denen Freiwillige eine verbale oder motorische Reaktion abgeben müssen (Montgomery et al., 2006a). Bewegungen während des Scans können die effektive Scannerauflösung deutlich verringern (Green et al., 1994) und kann zu ungenauen BP-Messungen führen. Obwohl unkorrigierte Kopfbewegungen die mit allen Analysemethoden erzielten BP-Messungen beeinflussen, kann dies für Verdrängungsstudien von besonderer Bedeutung sein, da es denkbar ist, dass die Kopfbewegung zu Beginn der Aktivierungsaufgabe konsistent auftritt und zu falsch positiven Veränderungen in der BP führt (Dagher et al., 1998). Voxel-weise Analysemethoden (siehe unten) können auch besonders empfindlich auf Kopfbewegungen sein, da die Bindung von [¹¹C] Racloprid ist in striatalen Regionen viel höher als in den angrenzenden extrastriatalen Regionen (Zald et al., 2004).

Die Kopfbewegung kann während des Scans unter Verwendung von Rückhaltesystemen wie thermoplastischen Gesichtsmasken, wie sie von verwendet werden, verringert werden Ouchi et al. (2002) während einer motorischen Aufgabe und de la Fuente-Fernandez et al.2001; 2002) bei der Untersuchung des Placebo-Effekts. Thermoplastische Gesichtsmasken können für Freiwillige jedoch unangenehm sein, und frühere vergleichende Studien haben gezeigt, dass die Kopfbewegungen zwar erheblich reduziert, jedoch nicht beseitigt werden (Green et al., 1994; Ruttimann et al., 1995). Ein alternativer oder ergänzender Ansatz besteht darin, die Auswirkungen der Kopfbewegung zu korrigieren Post-hoc-unter Verwendung der Frame-by-Frame-Neuausrichtung (FBF). Typische FBF-Neuausrichtungstechniken richten alle Frames entweder auf einen anfänglichen oder einen späteren Frame aus, der auf der Grundlage eines hohen Signal-Rausch-Verhältnisses ausgewählt wird (Mawlawi et al., 2001; Woods et al., 1992; Woods et al., 1993). Die FBF-Neuausrichtungstechnik ist durch eine schlechte statistische Qualität der Daten, die in späteren Frames erfasst werden, und die Unfähigkeit, die Kopfbewegung innerhalb von Frames zu korrigieren, eingeschränkt (dies kann bis zu 10-Minuten dauern) (Montgomery et al., 2006b). Außerdem gehen diese Methoden davon aus, dass die Radiotracer-Verteilung in frühen und späten Frames ähnlich ist. Dies ist nach der Verabreichung von Bolus Radiotracer nicht der Fall, was zu falsch positiven Ergebnissen führen kann (Dagher et al., 1998). Um den Einfluss der Radiotracer-Umverteilung zu reduzieren und fehlerhafte Ausrichtungen zu erzeugen, kann stattdessen das nicht schwächungskorrigierte Bild verwendet werden. Diese Bilder haben ein höheres Skalpensignal, das dem Neuausrichtungsprogramm mehr Informationen zur Verfügung stellt (Montgomery et al., 2006a). Die Rauschunterdrückung unter Verwendung von Wavelets kann zusätzlich angewendet werden, um die durch schlechte Signal / Rausch-Verhältnisse eingeführten Fehler zu verringern (Mawlawi et al., 2001; Turkheimer et al., 1999). Kürzlich [¹¹C] -Racloprid-Bolusstudien zur aufgabeninduzierten DA-Freisetzung, veröffentlicht von Dagher und Kollegen (Hakyemez et al., 2008; Soliman et al., 2008; Zald et al., 2004) Verwenden Sie einen neuartigen Neuausrichtungsprozess (Perruchot et al., 2004). Hier werden Hirnregionen nach automatisierter Segmentierung aus einzelnen MRI-Bildern anhand vorhergehender Daten generische Zeit-Aktivitäts-Kurven zugeordnet. Die während der experimentellen Scans erfassten Frames werden dann mithilfe eines Algorithmus zur Neuausrichtung automatisch auf die Zielvolumes ausgerichtet. Neue Methoden, wie die Verwendung von Bewegungsverfolgungssoftware und Bewegungskorrektur beim erneuten Bilden von Listmodusdaten, sind in der Entwicklung und zeigen eine überlegene Test-Retest-Zuverlässigkeit (Montgomery et al., 2006b). Dieser Ansatz wurde bisher nur in einer Studie zur aufgabenbezogenen DA-Veröffentlichung verwendet (Sawamoto et al., 2008) und kann in diesem Zusammenhang von besonderem Wert sein, da eine verbesserte Zuverlässigkeit der Daten die Fähigkeit verbessern kann, kleine Änderungen in der DA-Veröffentlichung zu erkennen.

Um die Bedeutung einer angemessenen Korrektur der Kopfbewegung zu verdeutlichen, besuchen wir noch einmal unser Original.¹¹C] Racloprid-Bolus-Videospieldaten (Koepp et al., 1998). In der ursprünglichen Analyse wurde die Kopfbewegung, obwohl mit einem orthopädischen Kragen und einer Kopfstütze minimiert, nicht korrigiert. Darüber hinaus wurde der striatale ROI durch eine festgelegte Schwelle von 40% des Bildmaximums definiert. Dies kann auch Artefakte erzeugen. Wenn systematische Erhöhungen des regionalen Volumens (aufgrund der Kopfbewegung) unter der Aktivierung im Vergleich zu den Ruhebedingungen auftreten, nimmt die gemessene Aktivität ab, was zu falsch positiven Ergebnissen führen kann. Um die Verzerrung zu veranschaulichen, die durch diese Ansätze eingeführt wurde, haben wir die Originaldaten mit den Daten verglichen, die durch eine erneute Analyse mit einer anatomisch definierten ROI- und FBF-Neuausrichtung erhalten wurden.

Um anatomisch definierte striatale und zerebelläre ROIs zu erhalten, verwendeten wir die von Mawlawi et al. (2001) dorsale und ventrale Striata in einem Kernspintomographen im Montreal Neurological Institute (MNI) zu definieren. Ein [¹¹C] raclopride-Vorlage wurde im MNI-Raum konstruiert (Meyer et al., 1999) Verwenden eines durchschnittlichen Bildes von 8-Scans, die bei gesunden Kontrollpersonen erhalten wurden. Diese Vorlage wurde dann räumlich in einen einzelnen PET-Raum umgewandelt und die daraus resultierenden Transformationsparameter wurden verwendet, um den striatalen ROI in den individuellen Raum zu transformieren. Anschließend kombinierten wir die Analyse in neu definierten ROIs mit der Kopfbewegungskorrektur mithilfe der FBF-Neuausrichtung. Nicht abschwächungskorrigierte dynamische Bilder wurden mit einem Level 2 der Ordnung 64 Battle Lemarie-Wavelet (Kampf 1987; Turkheimer et al., 1999). Die Rahmen wurden auf einen einzelnen Rahmen ausgerichtet, der einen hohen Signal-Rausch-Abstand hatte, wobei ein gegenseitiger Informationsalgorithmus verwendet wurde (Studholme et al., 1996) und die Transformationsparameter wurden dann auf die entsprechenden schwächungskorrigierten dynamischen Bilder angewendet. Dieses Verfahren wurde auf alle Bilder angewendet, um ein FBF-korrigiertes dynamisches Bild zu erzeugen.

Tabelle 2 stellt die regionalen BP-Werte dar, die in der ursprünglichen Analyse ermittelt wurden (Koepp et al., 1998) und diejenigen, die im Anschluss an die ROI-Neudefinition mit nachfolgender Neuausrichtung der FBF erzielt wurden. In der ursprünglichen Studie zeigten wiederholte Messungen der ANOVA einen signifikanten Effekt beim Spielen des Videospiels (F₍₁₎= 7.72; p <0.01), das war besonders im ventralen Striatum ausgeprägt (vgl Tabelle 2). Nach der Neudefinition des ROI zeigte ANOVA nur einen Trendeffekt des Videospiels (F₍₁₎ = 3.64; p= 0.10) und eine signifikante Wirkung der Region (F₍₃₎= 90.98; p<0.01). Wie bei unseren vorherigen Ergebnissen, jedoch in geringerem Umfang, zeigten Post-hoc-T-Tests eine signifikante Verringerung des Blutdrucks im rechten ventralen Striatum während des Videospielzustands (t)₍₇₎= 4.94; p= 0.01; Mittelwert -7.3%), obwohl dieser Effekt nur im linken ventralen Striatum (t₍₇₎= 2.10; p= 0.07; Mittelwert -4.7%). In unseren ursprünglichen Daten korrelierte BP in allen Bereichen mit der Aufgabenerfüllung (Koepp et al., 1998), als der ROI neu definiert wurde, gab es keine Korrelationen zwischen der Leistung und der Veränderung des BP. Nach der Definition des ROI und der Neuausrichtung der FBF zeigte die ANOVA einen signifikanten Gesamteffekt des Zustands (F₍₁₎ = 7.44; p= 0.03) und Region (F₍₃₎ = 22.23; p= 0.01). Die Veränderungsgrößen waren jedoch viel kleiner (vgl Tabelle 2) und t-Tests zeigten keine signifikanten Veränderungen in den einzelnen dorsalen oder ventralen Striatalregionen.

  

Tabelle 2

[11C] Racloprid-Bindungspotentialwerte durch erneute Analyse erhalten

Obwohl wir keine signifikanten Änderungen der ROI-Größe oder Korrelationen zwischen ROI-Größe und Leistung während des Scans beobachteten, deuten die verminderten experimentellen Effekte, die beobachtet wurden, wenn der ROI ohne Schwellenwert in der erneuten Analyse verwendet wurde, darauf hin, dass die Kopfbewegung unsere veröffentlichten Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Diese Schlussfolgerung wird durch die Beobachtung untermauert, dass bei der Anwendung der FBF-Neuanalyse die Bedeutung der Größe der festgestellten Änderungen weiter verringert wurde. Daher können wir die Bedeutung geeigneter Korrekturmethoden für die Kopfbewegung für die Analyse der aufgabeninduzierten DA-Freisetzung mit [¹¹C] Racloprid-PET. Die Korrektur der Kopfbewegung ist auch in Studien zur pharmakologisch hervorgerufenen DA-Freisetzung von besonderer Bedeutung, wenn die pharmakologische Belastung mit einer Verhaltensaktivierung (z. B. Amphetamin) in Verbindung gebracht werden kann.

Dopamin-Kinetik und Timing

Ein wichtiger Faktor kann die Form und das Timing der DA-Freisetzungskurve im Vergleich zur Radiotracer-Zeit-Aktivitätskurve sein. Eine grafische Analyse nach Bolusgabe von [18F] -N-Methylspiroperidol zeigte, dass die Änderung der Aufnahmerate für große DA-Peaks und langsame DA-Clearance maximal ist (Loganet al., 1991). Ähnliche Ergebnisse wurden für den BI-Ansatz mit zwei Zuständen und einem Scan erhalten; Änderungen der spezifischen Bindung nach einer Amphetamin-Exposition korrelieren sowohl mit der Höhe des DA-Pulses (nM) als auch mit der DA-Clearance-Rate (min^-1) und engste Korrelationen werden erhalten, wenn die Änderung der spezifischen Bindung mit dem Integral des DA-Impulses (μM · min) korreliert wird (Endres et al., 1997). Es ist derzeit unklar, ob DA-Kurven, die unter allen physiologischen Stimuli erhalten werden, ausreichen, um mit dieser Technik eine signifikante Radiotracer-Verschiebung zu erzeugen.

Simulationen durchgeführt von Morris und Kollegen (1995) Für den Ansatz des gepaarten Bolus legen Sie nahe, dass die BP-Änderungen maximiert werden können, wenn die Aktivierungsaufgabe über einen langen Zeitraum durchgeführt wird und bei oder vor der Radiotracer-Verabreichung begonnen wird. Ähnliche Ergebnisse wurden mit erhalten Logan et al. (1991), wo die größte Änderung der [18F] -N-Methylspiroperidol-Aufnahmerate auftrat, als die Aufgabe gleichzeitig mit der Radiotracer-Injektion begann, replizierte sich ein Befund auch in [¹¹C] Racloprid-Simulationen von Endres et al. (1998). Yoder et al. (2004) haben weiter gezeigt, dass die Änderung der BP durch den Zeitpunkt der DA-Reaktion in Bezug auf den Zeitpunkt von [¹¹C] Raclopridkonzentration nach Bolusverabreichung, eine als "Effective Weighted Availability" (EWA) bezeichnete Interaktion. Hier wurden größere Änderungen in BP festgestellt, wenn der Beginn der DA-Antwort kurz vor¹¹C] Racloprid-Verabreichung (Yoder et al., 2004). Darüber hinaus spiegelte die Größe der Änderung in BP nicht nur die Größe der DA-Freisetzung (Fläche unter der Kurve), sondern auch Unterschiede in der zeitlichen Kinetik der DA (dh den Gradienten der DA-Freisetzungskurve) wider, wobei stumpfe Kurven größere Änderungen in BP für a hervorriefen gegebene Menge der freigegebenen DA (Yoder et al., 2004). Bei Verwendung des gepaarten Bolus-Ansatzes wird daher empfohlen, dass die Aufgaben unmittelbar vor der Radiotracer-Verabreichung beginnen und für eine signifikante Dauer des Scans fortgesetzt werden.

Pharmakologische Verstärkung der Dopaminfreisetzung

Eine interessante Strategie zur Verbesserung der Erkennung von aufgabeninduzierten Änderungen der DA-Freisetzung ist die Verwendung von DA-Wiederaufnahmehemmern wie Methylphenidat (MP), die mit einiger Erfolg eingesetzt wurden (Volkow et al., 2002b; Volkow et al., 2004). Da MP die Wiederaufnahme von freigesetztem DA durch Dopamin-Transporter an das präsynaptische Terminal hemmt, reichert sich freigesetztes DA an, wodurch eine größere Änderung der [¹¹C] Raclopridbindung (Volkow et al., 2002a). Es sind jedoch kleine, aber signifikante Unterschiede zwischen vier Kombinationen von Zuständen (Placebo oder MP plus Kontrolle oder Aktivierung) erforderlich, damit eindeutige additive Effekte beobachtet werden können. Dies bedeutet, dass dieser Ansatz schwer zu bewerten ist. Idealerweise sind Dosis-Wirkungs-Studien zur Wiederaufnahme-Hemmung erforderlich. Darüber hinaus führt eine variable Absorption von oral verabreichtem MP zu Rauschen bei diesen Messungen. Vorsicht ist auch geboten, da DA-Wiederaufnahmehemmer zusätzliche Auswirkungen auf den regionalen Blutfluss oder auf die DA-Freisetzung durch Einwirkung auf andere Neurotransmittersysteme haben können. Nichtsdestotrotz kann die DA-Wiederaufnahmehemmung theoretisch ein nützliches "pharmakologisches Verstärkungsmanöver" für die durch eine Aufgabe verursachte DA-Freisetzung darstellen.

Voxel-basierte Analyse

Unterschiede in der BP zwischen Kontroll- und Aktivierungsbedingungen können auch unter Verwendung einer Parameteranalyse bestimmt werden. Eine standardmäßige Voxel-Analyse kann mit der SPM-Software (Statistical Parametric Mapping) durchgeführt werden (Friston et al., 1995); (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Ein weiterer Ansatz ist die Voxel-statistische Methode von Aston et al. (2000), derzeit verfügbar für Daten, die mithilfe gepaarter Bolus-Scans erhalten werden. Im Unterschied zum üblichen SPM-Ansatz ist die Methode von Aston et al. (2000), verwendet Residuen der Anpassung der kleinsten Quadrate des kinetischen Modells, um die Standardabweichung der BP-Messungen an jedem Voxel aus dem Rauschen dynamischer Daten abzuschätzen. Diese Standardabweichungen werden dann verwendet, um die t-Statistik an jedem Voxel zu schätzen, und im Verhältnis zu der Anzahl der Zeitrahmen in den dynamischen Daten werden dadurch die Freiheitsgrade (df) stark erhöht. Simulationen zeigten, dass die statistische Sensitivität beim Erkennen von BP-Änderungen stark verbessert wurde. In der Tat konnten Veränderungen der Versuchspersonen in simulierten Daten bei einzelnen Probanden nachgewiesen werden (Aston et al., 2000). Bei der Betrachtung dessen, was derzeit über die Neuroanatomie des Striatum bekannt ist (siehe oben), erscheint es sinnvoll, dass voxelbasierte Ansätze neben ROI-basierten Analysen präsentiert werden.

Motorleistung und sequentielles motorisches Lernen

Mehrere Studien haben gezeigt, dass D_2/3 Radiotracer BP im dorsalen Striatum nimmt ab, wenn Probanden während des Scans sich wiederholende Bewegungen der Extremitäten ausführen; Paradigmen umfassen eine Handschriftaufgabe, Fußverlängerung / Flexion und einfache Fingerbewegungen (Badgaiyan et al., 2003; Goerendt et al., 2003; Lappin et al., 2008; Lappin et al., 2009; Larisch et al., 1999; Ouchi et al., 2002; Schommartzet al., 2000). Diese Abnahmen in BP wurden berichtet nach [¹²³I] IBZM SPET (Larisch et al., 1999; Schommartzet al., 2000), gepaarter Bolus [¹¹C] Racloprid-PET (Goerendt et al., 2003; Lappin et al., 2009; Ouchi et al., 2002) oder[¹¹C] Racloprid-Bolusverdrängung (Badgaiyan et al., 2003) Methoden. Die einzige Studie, in der negative Ergebnisse berichtet wurden [¹¹C] raclopride nach Abschluss einer motorischen Aufgabe (Laufband läuft) (Wang et al., 2000), was darauf hindeutet, dass möglicherweise eine fortschreitende DA-Freisetzung in Gegenwart des Radiotracers erforderlich ist, um signifikante Auswirkungen zu beobachten. Die positive Studie von Schommartz et al. (2000) war die erste Studie zur aufgabeninduzierten DA-Freisetzung, bei der eine nichtruhebedingte Kontrollbedingung eingesetzt wurde; [¹²³I] Die IBZM-Bindung in einer Handschriftsaufgabe wurde mit der in einer Leseaufgabe verglichen, wobei davon ausgegangen wurde, dass sie eine äquivalente kognitive Belastung umfasst, jedoch ohne die motorischen Anforderungen. Wie detailliert in Tabelle 3Seitdem wurde dieser Ansatz in einer Reihe von Studien angewendet.

Einige Beweise legen nahe, dass die DA-Freisetzung auch motorisches Lernen vermitteln kann. Weit verbreitete Reduktion des Striatals [¹¹Kürzlich wurde über C] Racloprid-Bindung während einer Finger-Sequenz-Lernaufgabe unter Verwendung eines einzigen Bolus plus eines konstanten Infusionsparadigmas (Garrauxet al., 2007), da die Steuerbedingung für die Motorleistung nicht angepasst wurde, konnte die mit dem Motorlernen verknüpfte DA-Freigabe nicht von der mit der Motorleistung verbundenen getrennt werden. In zwei Studien von Badgaiyan und Kollegen wurde die Verwendung von Motorsteuerungsbedingungen zur Untersuchung von DA-Änderungen untersucht, die sich speziell auf das motorische Lernen beziehen können.Badgaiyan et al., 2007; Badgaiyan et al., 2008). Dabei wurde sowohl das implizite als auch das explizite Lernen komplexer Motorsequenzen relativ zu einem Motorsteuerungszustand erhöht.¹¹C] Raclopridverdrängung im Caudat und Putamen (Badgaiyan et al., 2007; Badgaiyan et al., 2008). Da diese Studien jedoch ein [¹¹C] Racloprid-Bolusverdrängungsparadigma, verwirrende Auswirkungen von Blutflussänderungen können nicht ausgeschlossen werden (siehe oben). Wir haben kürzlich die DA-Freisetzung während des Motorsequenz-Lernens und der Motorsequenzausführung bei Patienten unter Verwendung von gepaartem Bolus verglichen [¹¹C] Racloprid-Scans (Lappin et al., 2009) und fand keine signifikanten Unterschiede in [¹¹C] Racloprid zwischen Sequenzlernen und -durchführung, obwohl beide Bedingungen signifikant abnahmen [¹¹C] Raclopridbindung im sensomotorischen und assoziativen Striatum im Vergleich zu ruhenden Basiswerten. Dieses Ergebnis stellt daher die Frage, inwieweit motorische und kognitive Aufgabenkomponenten hinsichtlich der DA-Freigabe in striatalen Unterteilungen voneinander getrennt werden können.

Belohnungsbezogene Prozesse

11C-Racloprid-PET-Studien haben die Rolle der striatalen DA in verschiedenen Belohnungsaspekten beim Menschen untersucht. In Bezug auf den Belohnungsverbrauch Small et al., 2003 haben gezeigt, dass die Abnahme von [¹¹C] Racloprid BP kommt im Caorsat und im Putamen nach dem Konsum einer „Lieblingsmahlzeit“ unmittelbar vor dem Scannen vor (Small et al., 2003). In dieser Studie nimmt die ernährungsbedingte Abnahme von [¹¹C] -Lazloprid-BP, das bei zuvor von Probanden mit Nahrungsmangel betroffenen Personen beobachtet wurde, korrelierte mit subjektiven Einschätzungen von Gefälligkeit, Hunger und Sättigung.

Studien an Versuchstieren zeigen, dass die Beziehung zwischen Belohnung und striataler DA-Konzentration komplex ist. Während Mikrodialyse-Studien zeigen, dass die Hebelwirkung auf natürliche Verstärker wie Lebensmittel die striatale DA-Freisetzung erhöht (z.B Hernandezet al., 1988), Weitere Untersuchungen deuten darauf hin, dass es eher das Erfordernis einer operanten Reaktion (Drücken des Hebels) ist als das Vorhandensein der Belohnung selbst, was mit einem erhöhten D verbunden istA (Salamone et al., 1994; Sokolowski et al., 1998). Dies spiegelt sich in Humanstudien zur DA-Freisetzung wider; Während eines Wirkstoffs wird ein verminderter striataler 11C-Racloprid-BP beobachtet (Zald et al., 2004), aber keine passive (Hakyemez et al., 2007) Belohnungsaufgabe. Abnahme in [¹¹C] Raclopride BP im ventralen und dorsalen Striatum wurde kürzlich auch bei Parkinson-Patienten während einer Glücksspielaufgabe entdeckt, die aktive Reaktionen erfordert (Steeves et al., 2009). Interessanterweise ist im ventralen Striatum die Veränderung in [¹¹C] Raclopride BP war bei Patienten mit einer pathologischen Spielstörung größer als bei Kontrollpatienten, während die Verfügbarkeit des D2 / 3-Rezeptors zu Beginn niedriger war (Steeves et al., 2009). Dies stimmt mit der Tierforschung überein, was darauf hindeutet, dass eine geringe Verfügbarkeit des D2 / 3-Rezeptors die Anfälligkeit für eine Sucht (Dalley et al., 2007) vermitteln kann und dass Aspekte der Sucht durch sensibilisierte DA-Freisetzung (Robinson und Berridge, 2000; Volkow et al., 2006).

Wenn ein Cue während der Pavlovian-Konditionierung mit einer Belohnung gepaart wird, wird der Anstieg der DA-Neuron-Zündrate stärker auf den belohnungsvorhersagenden Cue als auf die Belohnung selbst abgestimmt (Schultz 1998), so dass eine Erhöhung der striatalen DA-Freisetzung bei der Cue-Präsentation auftritt (Kiyatkin et al., 1996; Phillips et al., 2003). Kürzlich wurde die Cue-induzierte DA-Freisetzung mit einer verzögerten monetären Anreizaufgabe untersucht (Schott et al., 2008). Im Vergleich zu einer neutralen Steuerbedingung (zur Minimierung der sensomotorischen und kognitiven Unterschiede zwischen den Bedingungen) nimmt die [¹¹C] Racloprid BP wurde im linken ventralen Striatum (Nucleus Accumbens) beobachtet. Volkow et al. (Volkow et al., 2002b; Volkow et al., 2006) haben die Cue-induzierte DA-Freisetzung bei Freiwilligen mit oder ohne Kokainsucht untersucht. Bei Probanden, denen die Nahrungsqualität entzogen war, änderten sich die mit Lebensmitteln in Verbindung stehenden Hinweise nicht signifikant.¹¹C] Racloprid BP im Striatum, außer in Kombination mit Methylphenidat (Volkow et al., 2002b). Bei kokainsüchtigen Freiwilligen führten drogenassoziierte Hinweise, die über ein Video des simulierten Kaufs, der Zubereitung und des Rauchens von Crack-Kokain geliefert wurden, zu einer signifikanten Abnahme des dorsalen Striatals [¹¹C] Racloprid BP. TDiese Änderungen korrelierten mit Selbstmeldungen über das Verlangen und können sich auf gewohnheitsmäßige Aspekte der zwanghaften Drogenkonsumierung beziehen (Volkow et al., 2006). Zusammengenommen stimmen diese Ergebnisse mit der Hypothese überein, dass das Lernen mit Erwartung und Verstärkung das DA-Ansprechen im ventralen Striatum betrifft, dass jedoch der DA-Prozess, der mit dem gewohnheitsmäßigen Verhalten bei der Sucht zusammenhängt, durch mehr dorsale Striatalregionen vermittelt wird (Porrinoet al., 2004).

Es gibt Hinweise darauf, dass Arzneimittel-Placebos bei klinischen Erkrankungen auch als belohnungsprognostizierende Anhaltspunkte wirken können. In diesem Fall kann die Verabreichung von Placebo zu einem klinischen Nutzen führen, wie etwa Schmerzlinderung, die als Belohnung wirkt (de la Fuente-Fernandez et al., 2004). Placebo-induzierte DA-Freisetzung im gesamten Striatum wurde bei Patienten mit Parkinson-Krankheit nach Verabreichung von Kochsalzlösung anstelle von Apomorphin (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; de la Fuente-Fernandez et al., 2002) und während sham rTMS (Strafella et al., 2006). In der Apomorphin-Studie wurde die Veränderung von [¹¹Die Bindung von C] Racloprid im dorsalen Striatum korrelierte mit der Höhe des klinischen Nutzens, der nach Placebo-Gabe berichtet wurde (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; de la Fuente-Fernandez et al., 2002; de la Fuente-Fernandez et al., 2004) und ein ähnlicher, aber nicht signifikanter Trend wurde nach rTMS (Strafella et al., 2006). Obwohl dies nur bei der Voxel-Analyse und nicht beim ROI beobachtet wurde, wurde kürzlich ein ähnliches Ergebnis im ventralen Striatum nach Verabreichung eines Placebos für Glukose bei nüchternen Männern vorgeschlagen (Haltia et al., 2008). Diese Studien, die von verschiedenen Gruppen durchgeführt wurden, verwendeten gepaarte Bolus-Scans. Erhöhte extrazelluläre DA im Striatum als Reaktion auf die Placebo-Verabreichung wurde auch in Analgesiestudien unter Verwendung der BI-Methodik beobachtet. [¹¹C] Racloprid BP nahm im Placebo-Zustand ab, und zwar sowohl während der Erwartung von Schmerzen (Scott et al., 2007a) und während der Abgabe des schmerzhaften Reizes (Scott et al., 2008). Hier schien die DA-Freisetzung im ventralen Striatum besonders mit der Placebo-Reaktion in Zusammenhang zu stehen (Scott et al., 2007a; Scott et al., 2008). Verringert [¹¹C] Racloprid BP kann auch im ventralen Striatum besonders deutlich sein, wenn Placebotabletten anstelle von Psychostimulanzien verabreicht werden; Wenn Placebotabletten, die mit den zuvor verabreichten Amphetamintabletten identisch waren, in einer Umgebung verabreicht wurden, die zuvor mit einer Amphetaminverabreichung gepaart worden war, nahmen die [¹¹Die Bindung von C] Racloprid im ventralen Striatum wurde nachgewiesen (23%) (Boileau et al., 2007).

Im Roman [¹¹C] Racloprid-Verdrängungsverfahren von Pappata et al.2002,) von Bedeutung [¹¹C] Raclopridverdrängung im ventralen Striatum ereignete sich in einem unerwarteten Zustand der Geldgewinnung (Pappataet al., 2002). Verwendung einer sorgfältig konzipierten Studie mit einem geeigneten sensomotorischen Kontrollzustand und einer etablierten [¹¹C] Racloprid-Modellierungstechnik wurde gezeigt, dass unvorhersehbare monetäre Belohnungen den DA-Spiegel im medialen linken Caudatkern (Zald et al., 2004). Wie oben angegeben, wurden in Übereinstimmung mit Mikrodialyseuntersuchungen der operanten Reaktion bei Tieren (Salamone et al., 1994), scheint dieser Anstieg der DA von der Anforderung abhängig zu sein, dass die Probanden eine Verhaltensreaktion durchführen, da während einer passiven Belohnungsaufgabe keine Zunahme der DA beobachtet wurde (Hakyemez et al., 2008). Interessanterweise steigt bei aktiven und passiven Belohnungsaufgaben¹¹Im Putamen wurde eine Bindung von C] Racloprid nachgewiesen, was auf eine Abnahme der DA-Freisetzung hinweist, möglicherweise aufgrund des Zurückhaltens der erwarteten Belohnungen (Hakyemez et al., 2008; Zald et al., 2004). In ähnlicher Weise, als alkoholprognostische Anhaltspunkte präsentiert wurden, während sich Personen im Scanner befanden, Alkohol jedoch erst nach Abschluss des Scans verabreicht wurde, steigt¹¹C] Raclopridbindung wurde im rechten ventralen Striatum beobachtet (Yoder et al., 2009). Erhöht in [¹¹C] -Racloprid-Bindung wurde auch im dorsalen Striatum von nüchternen Männern beobachtet, denen Placebo für Glukose verabreicht wurde (Haltia et al., 2008). Diese Ergebnisse sind zwar derzeit unklar, können sich jedoch auf die Abnahme der neuronalen DA-Schüsse beziehen, die bei Tieren beobachtet wurden, wenn die erwarteten Belohnungen weggelassen wurden („negativer Vorhersagefehler“) (Schultz, 1997; Schultz, 1998) und ein verändertes Gleichgewicht zwischen den potenziell gegensätzlichen Auswirkungen (Gnade, 1991) der phasischen DA-Freisetzung und der dopaminergen Aktivität der Tonika (Population) auf [¹¹C] Raclopridbindung (Hakyemez et al., 2008). Während interessant, umfangreiche Arbeit an Versuchstieren zur Untersuchung der Veränderungen im Striatal [¹¹C] Raclopridbindung in Bezug auf tonische und phasische DA-Neuronenfeuer und unter verschiedenen Belohnungsparadigmen bei wachen Tieren (Patel et al., 2008) ist erforderlich, bevor diese Effekte klar interpretiert werden können.

Die Tierliteratur über DA-Befreiung in Belohnung und Bestärkung bietet ein komplexes Bild, und die genaue Rolle der DA in verschiedenen Abteilungen des Striatum beim Belohnungs- und Verstärkungslernen ist noch in der Debattee (Salamone 2007). WDiese PET-Studien liefern überzeugende Beweise für die Freisetzung von DA im menschlichen Striatum über mehrere Belohnungsparadigmen hinweg. Richtung, Ausmaß und regionale Selektivität dieser Reaktionen hängen wahrscheinlich von Faktoren wie Belohnungs- / Verstärkungskontingenzen und Vorhersagbarkeit, Konditionierung und Habitusbildung ab Fall in der Tierliteratur.

Psychologischer und Schmerzstress

Bei Tieren steigt die kortikale und striatale DA-Freisetzung nach Belastung durch Stressoren wie chronische Zurückhaltung, Fuß- oder Schwanzschock (Abercrombie et al., 1989; Imperato et al., 1991; Sorg et al., 1991). Man nimmt an, dass Stress ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von Erkrankungen wie Schizophrenie und Depression ist. Diese Assoziation kann durch molekulare Veränderungen in DA-Systemen vermittelt werden (Butzlaff et al., 1998; Howes et al., 2004; Thompson et al., 2004; Walker ua, 1997). Die striatale DA-Reaktion auf Stress mit [¹¹C] raclopride PET wurde mit arithmetischen Aufgaben als psychologische Stressoren untersucht (Montgomery et al., 2006a; Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) und Schmerzstress (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b). Das experimentelle Design, das in zwei Studien derselben Gruppe verwendet wurde (Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) benutzte eine Rechenaufgabe, die vor einem Untersuchungsbeamten durchgeführt wurde, der regelmäßig negative verbale Rückmeldung gab. Es wird angenommen, dass dieses Design besonders psychosozialen Stress auslöst. Im Stress sinkt der Zustand in [¹¹Die Bindung von C] Racloprid war offensichtlich und diese waren im ventralen Striatum besonders bemerkenswert. Interessanterweise sind die Abnahmen in [¹¹Die Bindung von C] Racloprid war nur bei schutzbedürftigen Personen zu beobachten (Personen, die auf eine mütterliche Fürsorge oder eine negative Schizotypieskala hinweisen). Unter einer anderen arithmetischen Aufgabe, jedoch relativ zu einer übereinstimmenden Steuerungsbedingung und unter Verwendung der Doppelbedingung BI [¹¹Bei der Verabreichung von C] Racloprid konnten wir keine durch Stress induzierte DA-Freisetzung feststellen (Montgomery et al., 2006a). Dieser Unterschied ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass die Aufgabe möglicherweise nicht so sehr auf psychosozialen Stress ausgeübt wurde, oder sich auf die Tatsache beziehen kann, dass nur ein kleiner Teil dieser Freiwilligen eine mangelhafte Betreuung der Mutter angab. In ähnlicher Weise die Bolusstudie von Volkow et al. (2004), die bei Personen durchgeführt wurden, die nicht aufgrund von Stressanfälligkeit ausgewählt wurden, zeigten keinen Unterschied in [¹¹C] Raclopridbindung während einer arithmetischen Aufgabe, außer in Gegenwart von Methylphenidat. Daher kann die Verwundbarkeit der Probanden und der Grad, zu dem Aufgaben durch psychosozialen Stress belastet werden (zusätzlich zu der kognitiven Herausforderung der Rechenaufgabe), für die Entlassung von DA wichtig sein.

Die Verwendung schmerzhafter Reize als Stressoren kann zu einer starken Reaktion der DA führen. Bei Verwendung der BI-Methodik nimmt der [¹¹C] Racloprid-BP trat im gesamten Striatum bei Verabreichung von hypertoner Salzlösung an den Muskelmassemuskel auf (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b). Interessanterweise korrelierten die Veränderungen im dorsalen Striatalbereich insbesondere mit Schmerzbewertungen, die im ventralen Striatum korrelierten jedoch mit einem negativen affektiven Zustand und Angstbewertungen (Scott et al., 2006). Diese Daten deuten darauf hin, dass eine striatale DA-Freisetzung im menschlichen Gehirn als Reaktion auf aversive (Scott et al., 2006; Scott et al., 2007b) sowie lohnend (Hakyemez et al., 2008; Small et al., 2003; Volkow et al., 2006; Zald et al., 2004) Reize.

Kognitive Aufgaben und Zustände

Funktionelle MRI- und rCBF-Studien zeigen eine striatale Aktivierung bei der Durchführung verschiedener kognitiver Aufgaben, einschließlich Raumplanung, räumlichem Arbeitsgedächtnis und Set-Shifting (Dagher et al., 1999; Mehta et al., 2003; Monchi et al., 2001; Monchi et al., 2006b; Owen et al., 1996; Owen 2004; Rogers et al., 2000). Obwohl in diesem Bereich weniger Arbeit geleistet wurde, wurden mit PET dopaminerge Beiträge zu einigen Aspekten der kognitiven Funktion untersucht. Abnahmen in [¹¹C] raclopride BP wurde bei der Planung einer Verschiebung beobachtet (Monchi et al., 2006a) und während der Raumplanung (Lappin et al., 2009) und räumliche Arbeitsgedächtnisaufgaben (Sawamoto et al., 2008). Während in [abnimmt¹¹C] Racloprid BP wurde im Vergleich zu den Ruhebedingungen der Kontrolluntersuchungen an nachgewiesen Monchi et al., 2006a und Sawamoto et al., 2008; in der raumplanungsuntersuchung von Lappin et al. (2009) Die kognitiven Komponenten der Aufgabe konnten nicht eindeutig von den Motorkomponenten getrennt werden. Interessanterweise deuten die Ergebnisse all dieser Studien darauf hin, dass die Auswirkungen im Caudat am stärksten sein könnten, was mit den Vorhersagen der striatalen Anatomie übereinstimmen würde (Alexander ua, 1986; Haberet al., 2000) und das Funktionsunterteilungsmodell (Martinez et al., 2003), die darauf hindeuten, dass DA im Caudat (assoziatives Striatum) kognitive Funktionen besonders beeinflussen kann.

Schließlich deuten einige Beweise darauf hin, dass [¹¹Die Werte für C]-Racloprid-BP können auch je nach dem internen kognitiven Zustand der Person variieren, wenn keine Verhaltensausgabe erforderlich ist. Die Yoga-Nidra-Mediation ist mit einem Rückgang des BP im ventralen Striatum verbunden (Kjaer et al., 2002) und eine kleine Studie wies darauf hin, dass die Versuchsperson sich nicht sicher war, ob Alkohol infundiert werden sollte oder nicht.Yoder et al., 2008). Während eine weitere Bestätigung erforderlich ist, wird diese Studie zusammen mit der psychischen Belastung bei gefährdeten Personen (Pruessner et al., 2004; Soliman et al., 2008) kann die Bedeutung sorgfältig kontrollierter experimenteller Bedingungen während PET-Untersuchungen der DA-Freisetzung veranschaulichen.

Die Autoren danken Prof. Alain Dagher (Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, Kanada) und Dr. Stephanie Cragg (Universität Oxford, UK) für ihren wertvollen Beitrag zu diesem Manuskript.

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