Die Auswirkungen des Monoamin-Stabilisators (-) - OSU6162 auf das Verlangen alkoholabhängiger Personen: Eine Human-Laborstudie (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Europäische Neuropsychopharmakologie

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Artikel Gliederung

1. 1. Einleitung
2. 2. Experimentelle Verfahren
   1. 2.1. Teilnehmer
   2. 2.2. Studiendesign
   3. 2.3. Alkoholsüchtigkeitstestsitzungen
   4. 2.4. Klinische Maßnahmen
   5. 2.5. Verhaltensaufgabe der Impulsivität
   6. 2.6. Statistische Analyse
3. 3. Ergebnisse
1. 3.1. Teilnehmer
2. 3.2. OSU6162 schwächte die subjektiven Einschätzungen des durch Cue induzierten Verlangens nicht ab
3. 3.3. OSU6162 schwächte die subjektiven Einschätzungen des Priming-induzierten Verlangens ab
4. 3.4. Die Fähigkeit von OSU6162, das Verlangen nach Alkohol zu mildern, wurde von Personen mit hoher Ausgangsimpulsivität bestimmt
5. 3.5. OSU6162 hatte während der Behandlung keinen signifikanten Einfluss auf das Trinken, das Verlangen oder die Stimmung
6. 3.6. Nebenwirkungen
7. 4. Diskussion
8. Finanzierung und Offenlegung
9. Mitwirkende
10. Finanzierungsquelle
11. Anhang A. Ergänzungsmaterial
12. Bibliographie

Abstrakt

Alkoholabhängigkeit ist mit einem fehlregulierten Dopaminsystem verbunden, das Belohnung, Begierde und Wahrnehmung moduliert. Der Monoaminstabilisator (-) - OSU6162 (OSU6162) kann sowohl hyper- als auch hypo-dopaminergen Zuständen entgegenwirken, und wir haben kürzlich gezeigt, dass er alkoholvermitteltes Verhalten bei Ratten mit Langzeitkonsum abschwächt. In der vorliegenden Phase-II-Explorationsstudie an Menschen untersuchte unseres Wissens zum ersten Mal die Auswirkungen von OSU6162 auf das durch Cue und Priming induzierte Verlangen nach Alkoholabhängigen.

56 alkoholabhängige Personen wurden auf eine 14-Behandlungsperiode von OSU6162 oder Placebo randomisiert, nachdem ihre Basislinienimpulsiveaus mithilfe der Stoppsignal-Task bestimmt worden waren. Am Tag 15 wurden die Teilnehmer einem Labor-Alkohol-Verlangen-Test unterzogen, der aus Verlangensitzungen bestand, die durch folgende Faktoren ausgelöst wurden: i) Aktiv-Alkohol-spezifische Hinweise, ii) neutrale Stimuli und iii) Priming - Einnahme eines alkoholischen Getränks (0.20 g Ethanol / kg Körpergewicht) .

Die subjektiven Einschätzungen des Alkoholbedürfnisses wurden anhand der verkürzten Version des Desire for Alcohol Questionnaire und der visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Die Behandlung mit OSU6162 hatte keinen signifikanten Effekt auf das Queue-induzierte Verlangen nach Alkohol, schwächte jedoch das durch Priming induzierte Verlangen signifikant ab. Eine explorative Analyse ergab, dass dieser Effekt von Personen mit einer hohen Basisimpulsivität ausgelöst wurde. Darüber hinaus hat OSU6162 die subjektive Vorliebe für den konsumierten Alkohol (VAS) deutlich gedämpft.. Obwohl die derzeitige 14-Behandlungsdauer von 10 Tagen zeigte, dass OSU6162 sicher und gut verträglich war, wurde diese explorative Humanlaborstudienstudie nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von OSU6162 hinsichtlich des Alkoholkonsums zu bewerten. Daher ist eine größere placebokontrollierte klinische Studie zur Wirksamkeit erforderlich, um das Potenzial von OSU6162 als neuartiges Medikament zur Alkoholabhängigkeit weiter zu untersuchen.

Stichwort:

Alkohol, Sucht, Verlangen, Impulsivität, Dopamin-Stabilisator, OSU6162

1. Einleitung

Das mesolimbische Dopaminsystem ist ein gut untersuchtes neurobiologisches System bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung der Abhängigkeit von Drogen und Alkohol. Die akuten verstärkenden Wirkungen von Suchtmitteln einschließlich Alkohol werden zum Teil durch eine erhöhte Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens (Boileau et al., 2003, Di Chiara und Imperato, 1988, Imperato und Di Chiara, 1986), Aktivierung von Dopamin D₂ Rezeptoren (Nowak et al., 2000). Bei alkoholabhängigen Personen haben Untersuchungen zur Hirnbildgebung unter Verwendung der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eine Verringerung der Verfügbarkeit von Dopamin-D2-Rezeptoren ergeben, die auf eine kompensatorische Herunterregulierung zurückzuführen sind, die durch chronischen Alkoholkonsum induziert wird, was ebenfalls mit einem späteren Rückfallrisiko verbunden ist (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). Darüber hinaus korrelierte die in den Humanstudien beobachtete Dopamin-Dysfunktion mit der Schwere des Alkoholbedürfnisses sowie einer erhöhten Aktivierung in Gehirnstriatalbereichen, wenn sie alkoholbedingten Symptomen ausgesetzt waren. Dies spiegelt eine Aufmerksamkeit gegenüber den spezifischen Symptomen und das Risiko eines Rückfalls wider (Heinz et al., 2004). Des Weiteren wurde kürzlich gezeigt, dass alkoholabhängige Personen auch im präfrontalen Kortex einen niedrigeren Dopamin-Spiegel aufweisen (Narendranet al., 2014), was darauf hindeutet, dass kortikale Dopamin-Defizite zu den kognitiven Beeinträchtigungen beitragen können (z. B. verringerte Impulskontrolle und Aufmerksamkeit), die bei alkoholabhängigen Personen beobachtet werden (Goldstein und Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Tatsächlich haben kürzlich durchgeführte Studien die Implikationen der neuronalen Verbindungen untersucht, die mit der Änderung des Dopaminsystems und impulsiven Verhaltensweisen zusammenhängen, um deren vermutliche Relevanz für die Alkoholabhängigkeit zu verstehen. Die Ergebnisse zeigen einen Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum, erhöhter Impulsivität und einer erhöhten subjektiven Reaktion auf Alkohol (Leeman et al., 2014) und erhöhte Dopaminspiegel (Boileau et al., 2003), was darauf hindeutet, dass Impulsivität (Dick et al., 2010) und die subjektive Reaktion auf Alkohol (Crabbe et al., 2010) sind Risikofaktoren für die Alkoholabhängigkeit.

Das Dopaminsystem wurde zuvor als potenzielles Behandlungsziel für die Alkoholabhängigkeit bewertet. Studien mit traditionellen Dopamin-Antagonisten und -Agonisten waren jedoch entmutigend (Schnell, 2010). Die Verwendung von Dopamin-Antagonisten (dh Neuroleptika) ist weiterhin durch schwere Nebenwirkungen, einschließlich Anhedonien und extrapyramidale Reaktionen, die auf eine übermäßige dopaminerge Hemmung zurückzuführen sind, beschränkt. Kürzlich wurden jedoch Modafinil (ein Dopamin-Transporter-Modulator) und Aripiprazol (eine kommerzielle Verbindung, die konzeptionell aus dem partiellen D2-Agonisten (-) - 3PPP (Carlsson und Carlsson, 2006) wurde gezeigt, dass es den Alkoholkonsum und das Verlangen bei alkoholabhängigen Personen verringert (Joos et al., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Diese Ergebnisse zeigen, dass Dopaminmittel ohne vollständigen Antagonismus oder Agonismus für eine wirksame Behandlung der Alkoholabhängigkeit vielversprechend sind.

Der Monoaminstabilisator (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), ist eine Weiterentwicklung von (-) - 3PPP mit der Fähigkeit, abhängig vom vorherrschenden dopaminergen Tonus die Dopaminaktivität zu stimulieren, zu unterdrücken oder zu zeigen. Dieses Konzept wurde auf der Grundlage einer PET-Studie an Rhesusaffen postuliert, bei der OSU6162-Infusionen einen dopaminergen tonabhängigen Effekt mit einer Verringerung der striatalen L- [11C] -DOPA-DOPA-Zuflussrate bei Affen mit hohen Ausgangswerten und einem erhöhten striatalen L- [ 11C] DOPA-Zuflussrate bei Tieren mit niedrigen Ausgangswerten (Tedroff et al., 1998). Der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht vollständig verstanden und zwar in vitro Studien zeigen, dass OSU6162 wie Aripiprazol an D2-Rezeptoren als partieller Agonist wirkt (Kara et al., 2010, Seeman und Guan, 2007) haben Verhaltensstudien keine intrinsische Aktivität der Verbindung nachgewiesen (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). Stattdessen wurde vermutet, dass OSU6162 als Antagonist sowohl bei präsynaptischen Autorezeptoren als auch bei postsynaptischen D funktionell entgegengesetzte Wirkungen erzeugt₂ Rezeptoren (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 scheint bei gesunden Freiwilligen klinisch unbedenklich zu sein.Rodríguez et al., 2004) und Patienten mit zB Huntingtons-Krankheit und geistiger Erschöpfung nach Schlaganfall und Hirntrauma (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Ein Vorteil von OSU6162 im Vergleich zu herkömmlichen D2-Antagonisten könnte daher das Fehlen extrapyramidaler Reaktionen sein (Carlsson und Carlsson, 2006).

Wir haben kürzlich OSU612 als ein mögliches neuartiges Medikament identifiziert, indem wir gezeigt haben, dass es den freiwilligen Alkoholkonsum, die Alkoholsuche, den Entzug und die durch Cue / Priming induzierte Wiederherstellung des Alkoholkonsums bei Langzeittrinkern verringert (Steensland et al., 2012). Das Potenzial von OSU6162 zur Bekämpfung des Dopaminsystems in für Alkoholabhängigkeit relevanten Gehirnregionen wird zudem durch eine kürzlich durchgeführte PET-Studie bestätigt, die zeigt, dass OSU6162 bevorzugt an D2 / D3-Rezeptoren im Striatum bindet (Tolboom et al., 2014) und unsere kürzlich durchgeführte Mikrodialyse-Studie hat gezeigt, dass die Verbindung einem hypodopaminergen Zustand bei langzeitig trinkenden Ratten entgegenwirken kann (Feltmann et al., Addiction Biology, 2015). Basierend auf diesen Ergebnissen bewertete die vorliegende Studie die Auswirkungen von OSU6162 auf das durch Cue und Priming induzierte Verlangen bei alkoholabhängigen Personen in einer placebokontrollierten Human-Laborstudie der Phase II. Basierend auf der wachsenden Forschungsmenge, die auf eine signifikante neurobiologische Überschneidung zwischen Impulsivität und Alkoholabhängigkeit hinweist (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) und das Wissen, dass Impulsivität ein wichtiger Prädiktor für das Behandlungsergebnis ist (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) untersuchten wir auch, ob die Basislinienimpulsivität die Reaktionszeit und das Ansprechen auf OSU6162 vorhersagte.

2. Experimentelle Verfahren

2.1. Teilnehmer

Sechsundfünfzig behandlungssuchende alkoholabhängige Personen wurden durch öffentliche Werbung eingestellt. Der Studienarzt informierte mündlich und schriftlich über die Verfahren, bevor er die schriftliche Einwilligung der Teilnehmer einholte. Personen, die die Studie und den Follow-up-Besuch abgeschlossen hatten, wurden mit 1500 Swedish Crowns (ca. 180 USD) entschädigt. Die Studie wurde vom regionalen Prüfungsausschuss für Ethik in Stockholm und der Swedish Medical Products Agency genehmigt, in der Datenbank für europäische klinische Prüfungen (EudraCT; 2011-003133-34) eingetragen, von Karolinska Trial Alliance überwacht und gemäß Good Clinical Practice und Good Clinical Practice durchgeführt die Erklärung von Helsinki.

Nach einem kurzen Telefoninterview wurden potenzielle Teilnehmer zu einem Voruntersuchungsbesuch, der aus einer körperlichen Untersuchung, einer psychiatrischen Untersuchung, Blutproben, einem Alkoholtester, einem Urintest und einem Elektrokardiogramm (EKG) bestand, in die ambulante Forschungsklinik des Karolinska-Universitätsklinikums (KUH) in Stockholm eingeladen Mortara Instrument ELI150c). Zusammengefasst waren eingeschlossene Personen zwischen 20 und 55 Jahre alt, erfüllten die DSM-IV-Kriterien für Alkoholabhängigkeit und hatten mindestens 45-Starktrinktage (HDD; definiert als ein Tag mit mindestens 5- oder 4-Standardgetränken (definiert als) 12 g Alkohol pro Getränk) für Männer bzw. Frauen) innerhalb der letzten 90-Kalendertage ab Aufnahme und hatte mindestens vier und bis zu 14 Tage vor der Aufnahme keinen Alkohol konsumiert, bestätigt durch Time Line Follow Back (TLFB) Interview ((Sobell und Sobell, 1992) und Alkoholtester. Kurz gesagt, waren die Ausschlusskriterien die Erfüllung der DSM-IV-Kriterien für jede andere Art von Substanzgebrauchsstörung (außer Nikotin), die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie, bipolare Störung, schwere Depression oder das Vorhandensein einer früheren Herzerkrankung mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien. Die vollständigen Einschluss- und Ausschlusskriterien finden Sie in Zusatzinformationen (SI)).

2.2. Studiendesign

In dieser placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden die Teilnehmer randomisiert, um OSU6162 oder entsprechende Placebotabletten (Galenica AB, Malmö, Schweden) während einer 14-Behandlung zu erhalten, und sie wurden angewiesen, Medikamente gemäß dem folgenden Zeitplan einzunehmen: Tag 1 – 5: 10 mg × 2; Tag 6 – 10: 15 mg × 2; Tag 11 – 14: 30 mg × 2. Die Dauer der Behandlung beruhte auf einer Empfehlung der schwedischen Agentur für medizinische Produkte, da die vorliegende Studie OSU6162 als erste in einer alkoholabhängigen Bevölkerung untersuchte. Das Randomisierungsverfahren (siehe SI für Details) wurde von der Karolinska Trial Alliance durchgeführt, ohne dass das Forschungspersonal einbezogen wurde und die Medikamente von der KUH-Apotheke an die Forschungsklinik abgegeben wurden. Die Studie umfasste drei Kontrollbesuche während des 14-Behandlungszeitraums und eine alkoholbedürftige Testsitzung am Tag 15 (Testtag). Die Nachuntersuchungen umfassten EKG, Blut- und Urinprobenentnahme, Medikamentenabgabe, Alkoholtest und Berichterstattung über Alkoholkonsum, Stimmung und Nebenwirkungen. Die Teilnehmer wurden angewiesen, während der Behandlungszeit nicht zu trinken, obwohl das Trinken kein Grund zum Ausschluss war. Der Alkoholkonsum am Tag vor und am Testtag (bestätigt über TLFB und Alkoholtester) führte jedoch zum Ausschluss aus der Craving-Test-Sitzung, um Verzerrungen bei der subjektiven Craving-Erfahrung zu verhindern.

Am Testtag trafen die Teilnehmer morgens in der Forschungsklinik ein und nahmen die letzte Dosis der Studienmedikation in Anwesenheit eines Forschungspersonals ein. Nikotin und Koffein waren vor der Ankunft erlaubt, jedoch nicht während des Testtages. Nach Abschluss der Heißhunger-Experimental-Sitzungen erhielten die Teilnehmer Mittagessen und Nachbesprechungen und blieben in der Forschungsklinik, bis sie nüchtern waren. Allen Teilnehmern wurde eine Überweisung zur Behandlung im Stockholmer Zentrum für Abhängigkeitserkrankungen angeboten.

2.3. Alkoholsüchtigkeitstestsitzungen

Die menschlichen Labortestsitzungen werden von (Hammarberg et al., 2009) und die Verfahren sind ausführlich in beschrieben SI. Kurz gesagt, der Test umfasste drei Begierden durch: i) aktive alkoholspezifische Hinweise, ii) neutrale Stimuli und iii) Priming - Einnahme eines alkoholischen Getränks (0.20 g Ethanol / kg Körpergewicht).

Die Reihenfolge der Cue-Sessions (aktives Cue und neutrale Stimuli) wurde zwischen den Teilnehmern innerhalb jeder Behandlungsgruppe randomisiert und ausgeglichen. In jeder Sitzung wurden subjektive Bewertungen des Alkohol-Verlangens vor, unmittelbar nach und bei 5 und 10 Minuten nach der Cue-Präsentation erfasst (der Mittelwert der beiden letzten Zeitpunkte wurde als "Post-Cue" -Messung definiert). Die Sehnsucht wurde anhand der verkürzten schwedischen Version des Fragebogens für Alkoholmissbrauch (Short-DAQ) bewertet (Love et al., 1998) bestehend aus acht Artikeln (Tabelle S1) auf einer 7-Punkte-Likert-Skala bewertet, auf der 1 und 7 jeweils "stimme überhaupt nicht zu" bzw. "stimme voll und ganz zu" sowie eine visuelle Analogskala (VAS, die von 0 bis 100 reicht) messen. Wie viel Alkohol sehnen Sie gerade? “

Nach den Cue-Sitzungen wurde die Vorbereitungssitzung durchgeführt, bei der jeder Teilnehmer zuerst einen Schluck ihres bevorzugten alkoholischen Getränks nahm, bevor er das Getränk ausfüllte. Subjektive Begierden wurden gesammelt: vor, unmittelbar danach sowie 5, 10, 25 und 40 Minuten nach Beendigung des alkoholischen Getränks (der Mittelwert der vier letzten Zeitpunkte wurde als "Post-Drink" -Messung definiert) und mit Short bewertet -DAQ und VAS wie oben beschrieben. Um subjektive Auswirkungen unmittelbar nach dem ersten Schluck Alkohol zu erfassen, wurden VAS-Gegenstände wie „Verlangen“, „Angst“ und „Erregung“ gesammelt. Zusätzlich wurde nach den ersten 15-Teilnehmern ein VAS-Punkt „Gefällt mir“ als Protokolländerung hinzugefügt.

2.4. Klinische Maßnahmen

Die psychiatrische Bewertung erfolgte beim Screening anhand des Structured Clinical Interview für DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000). Stimmung und Verlangen während der Behandlung wurden anhand der Montgomery-Åsberg-Depressions-Selbstbewertungsskala (MADRS-S) (Svanborg und Asberg, 2001) und der Penn Alcohol Craving Scale (PACS) (Flannery et al., 1999), beziehungsweise. Der Alkoholkonsum wurde als Änderung zwischen Einschluss und Testtag in Prozent HDD (TLFB-Selbstbericht) und Phosphatidylethanol (S-PEth) -Serumspiegel (analysiert durch das Labor für klinische Chemie, KUH) quantifiziert. Das Vorhandensein illegaler Drogen, z. B. Amphetamin, Kokain, Cannabis (THC) oder Opiate, wurde bei wöchentlichen Nachuntersuchungen mit Urin-Dipsticks bewertet. Die Überprüfung der positiven Proben wurde im oben genannten Labor durchgeführt. Die Konformität mit OSU6162 wurde anhand der Plasmakonzentration gemessen (Analysemethode in SI) beim zweiten Kontrollbesuch und Testtag, und die Pille zählt bei jedem Besuch. Das EKG wurde von einem Kardiologen als Sicherheitsmaßnahme beim zweiten Kontrollbesuch und am Testtag aufgezeichnet und ausgewertet.

2.5. Verhaltensaufgabe der Impulsivität

Während des Inklusionsbesuchs (vor der Einnahme von Studienmedikamenten) führten die Teilnehmer die Stoppsignalaufgabe (SST) durch SI für methodologische Details) ein computergestützter neuropsychologischer Test, der häufig als Maß für die Impulsivität verwendet wird (Aronet al., 2003, DeVito et al., 2009). Das Ergebnis von Interesse war die Stoppsignalreaktionszeit (SSRT) - ein Maß für die Fähigkeit der Teilnehmer, eine präpotente Reaktion zu hemmen. Jeder Teilnehmer wurde als hoch oder schwach impulsiv definiert, basierend auf der mittleren Aufteilung der SSRT-Werte gemäß früheren Studien bei alkoholabhängigen Personen (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Statistische Analyse

Die primären Ergebnisse waren (i) die gesamten Short-DAQ- und (ii) VAS-Werte für das Verlangen während der Labortestsitzungen. Die Daten wurden unter Verwendung gemischter ANOVAs mit Behandlung (OSU6162 oder Placebo) als Faktor zwischen den Probanden analysiert. Innerhalb des Subjekts waren die Bedingungen (aktiv, neutral) und die Zeit (vor, unmittelbar nach und nach dem Cue) für die Cue-induzierten Sitzungen und die Zeit (vor, unmittelbar nach und nach dem Trinken) für die priming-induzierte Sitzung. Signifikante Haupteffekte der Behandlung oder des Zustands und der Wechselwirkungen wurden weiter analysiert, wobei gegebenenfalls Student-ungepaarte oder gepaarte t-Tests verwendet wurden. Die Daten der VAS-Items nach dem ersten Alkohol-Schluck (Vorbereitungssitzung) wurden durch separate Student-ungepaarte t-Tests analysiert, wobei die Bewertungen zwischen den Behandlungsgruppen verglichen wurden.

In a priori bestimmten exploratorischen Analysen wurden separate ANOVAs durchgeführt, um den potenziellen Einfluss der Grundlinienimpulsivität zu bewerten (dh hoch oder niedrig impulsiv basierend auf der mittleren Aufteilung der SSRT (Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)) zu den Ergebnissen der durch Cue- und Priming-induzierten Craving-Tests. Die Unterschiede in Bezug auf Alkoholkonsum (HDD und Peth), Verlangen (PACS) und Stimmung (MADRS-S) zwischen Aufnahme und Testtag wurden zwischen den Behandlungsgruppen unter Verwendung der ungepaarten t-Tests von Student verglichen.

Diese Humanlaborstudie ist unseres Wissens die erste explorative Studie, die die Auswirkungen von OSU6162 bei alkoholabhängigen Patienten anhand zweier unterschiedlicher, aber stark abhängiger Messungen des subjektiven Verlangens bewertet. Daher wurde das Risiko eines Fehlers vom Typ 1 als weniger störend empfunden als Fehler des Typs 2, und der Alpha-Pegel wurde auf 0.05 gesetzt, zweiseitig, unkorrigiert. Die Daten wurden durch Okularuntersuchung zusammen mit dem Shapiro-Wilks-Normalitätstest auf Normalität geprüft und unter Verwendung der IBM SPSS-Statistiken (Version 21.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois) analysiert. Wurde die Gleichheit der Abweichungen verletzt (durch den Levenes-Test bewertet), wurden die Ergebnisse des Welch-t-Tests gemeldet. Gewächshaus-Geisser-Korrekturen wurden angewendet, wenn gegen die Sphärizitätsannahme verstoßen wurde (Auswertung mit dem Mauchlys-Test). Fehlende Werte wurden nicht ersetzt. Wenn nicht anders angegeben, werden Mittelwerte ± Standardabweichungen angegeben.

3. Ergebnisse

3.1. Teilnehmer

Die Studienrekrutierung begann im September 2012 und der letzte Besuch war im Dezember 2013. Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich des soziodemographischen Hintergrunds, des Alkoholkonsums, des Verlangens und der Stimmung homogen (Tabelle 1). Von den randomisierten 56-Patienten fiel ein Teilnehmer der Placebo-Gruppe am Tag 1 nach einem schweren Rückfall aus. So absolvierten die 55-Teilnehmer den 14day-Behandlungszeitraum und lieferten Daten zu Alkoholkonsum, Verlangen, Stimmung und Nebenwirkungen. Sieben Teilnehmer wurden von den Alkohol-Sehnsuchtests ausgeschlossen, weil: Alkoholkonsum am Vortag (n= 3), die während des Testtages nicht den Untersuchungsverfahren entsprechen (n= 1) oder für Opiate positive Urinprobe (n= 2) oder THC (n= 1). In der Priming-Sitzung erfüllten drei Teilnehmer nach dem ersten Schluck Alkohol die Studienverfahren nicht und legten daher nur Daten für den Basis- und den Erstschluck-Zeitpunkt vor. In der OSU6162-Gruppe hatten die analysierten Blutproben an Tag 6162 (7 ± 38.9 ng / ml) und am Testtag (24.7 ± 105.0 ng / ml) nachweisbare OSU73.8-Plasmaspiegel. In keiner Blutprobe der Placebo-Gruppe wurde zu irgendeinem Zeitpunkt OSU6162 nachgewiesen.

3.2. OSU6162 schwächte die subjektiven Einschätzungen des durch Cue induzierten Verlangens nicht ab

In den Cue-induzierten Craving-Sitzungen (Short-DAQ; Abb.. 1) gab es einen signifikanten Haupteffekt von Bedingung (F (1,45) = 76.5;p<0.001) und Zeit (F (2,90) = 21.1;p<0.001), aber kein signifikanter Haupteffekt der Behandlung (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Darüber hinaus gab es eine signifikante ZeitBedingungswechselwirkung (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), aber keine signifikante BehandlungBedingung (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) oder ZeitAnforderungenBehandlungswechselwirkung (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Aufgrund des Fehlens signifikanter Behandlungseffekte wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt, um die Unterschiede zwischen den aktiven und neutralen Sitzungen unabhängig von der Behandlung zu bewerten. Unmittelbar nach der Präsentation des aktiven Cues (24.0 ± 8.6) war das subjektive Verlangen im Vergleich zu den neutralen Stimuli (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) sowie im Vergleich zu zuvor (18.9 ± 9.2; t (46) = –6.0;p<0.001) und nach Präsentation des aktiven Cues (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Innerhalb des neutralen Zustands gab es keinen signifikanten Unterschied im Ausmaß des subjektiven Verlangens zwischen den gemessenen Zeitpunkten (vor: 17.8 ± 8.8; unmittelbar nach: 17.3 ± 8.9 und nach: 17.1 ± 8.8). Die VAS-Craving-Daten ergaben signifikante Auswirkungen auf das Cue-Craving (Abb. S1) ähnlich den Short-DAQ-Ergebnissen (siehe SI zur vollständigen Analyse).

Abb.. 1

Der Monoaminstabilisator OSU6162 schwächte die subjektiven Einschätzungen des durch Cue induzierten Verlangens bei alkoholabhängigen Patienten nicht ab. Mittlere Craving-Gesamtpunktzahl der verkürzten Version des Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) während der (A) -neutralen und (B) aktiven, durch Cue induzierten Craving-Sitzung. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den mit OSU6162 und Placebo behandelten Gruppen während der neutralen bzw. aktiven Cue-Sitzungen. Die Daten wurden zu folgenden Zeitpunkten gesammelt: vor, unmittelbar nach und bei 5 und 10 Minuten nach der Präsentation (der Mittelwert der beiden letzten Zeitpunkte wurde als "Post-Cue" -Messung definiert). Die Werte sind als Mittelwert ± Sem dargestellt

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3.3. OSU6162 schwächte die subjektiven Einschätzungen des Priming-induzierten Verlangens ab

Während der priming-induzierten Craving-Sitzung betrug die mittlere Zeit zum Beenden des alkoholischen Getränks 8.6-Minuten (im Bereich von drei bis 18-Minuten zwischen den Probanden), ohne dass zwischen den Behandlungsgruppen ein signifikanter Unterschied bestand (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Bei der Analyse der Short-DAQ-Daten gab es einen signifikanten Haupteffekt von Time (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) und Behandlung (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) aber keine signifikante ZeitBehandlungswechselwirkung (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Die Post-hoc-Analyse ergab, dass die mit OSU6162 behandelten Personen unmittelbar nach Beendigung des alkoholischen Getränks signifikant weniger subjektives Verlangen im Vergleich zu Placebo aufwiesen (im Durchschnitt dauerte es 9-Minuten, um das Getränk zu beenden).. Es wurde jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen Behandlungsgruppen vor oder nach der Fertigstellung des Getränks festgestellt (Mittelwert der Zeitpunkte 5, 10, 25 und 40 Minuten; Abb.. 2EIN). Für die VAS-Daten (Abb.. 2B) es gab einen signifikanten Haupteffekt von Zeit (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) und ein Trend zur Signifikanz für die Behandlung (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) aber keine signifikante ZeitBehandlungswechselwirkung (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Abb.. 2

Der Monoaminstabilisator OSU6162 schwächte die subjektiven Einschätzungen des Priming-induzierten Verlangens bei alkoholabhängigen Patienten ab. Mittlere Gesamtpunktzahl auf (A) der verkürzten Version des Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) und (B) VAS-Craving-Gegenstand während der priming-induzierten Craving-Sitzung sowie (C) VAS-Items von „Craving“, wie "," Angst "und" Erregung "nach dem ersten Schluck Alkohol. Die mit OSU6162 behandelte Gruppe bewertete unmittelbar nach Beendigung des alkoholischen Getränks ein signifikant geringeres Verlangen (Short-DAQ) im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Gruppe (A), und bei der mit OSU6162- behandelten Gruppe zeigte sich ein Trend zur Verringerung des Verlangens das VAS zum gleichen Zeitpunkt (B). Die OSU6162-Gruppe stufte nach dem ersten Schluck Alkohol (C) eine deutlich geringere subjektive Neigung und einen Trend zu geringerem Verlangen ein. Die Daten wurden zu den folgenden Zeitpunkten erfasst: vor dem Trinken nach dem ersten Schluck unmittelbar nach Fertigstellung des alkoholischen Getränkes sowie 5, 10, 25 und 40 Minuten nach dem Konsum des alkoholischen Getränks (Mittelwert der vier letzten Zeit) -Punkte wurden als Messungen nach dem Trinken definiert. Die Werte sind als Mittelwert ± Sem dargestellt. *p<0.05 im Vergleich zum entsprechenden Placebo.

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Nach dem ersten Schluck aus dem alkoholischen Getränk (Abb.. 2C), mit OSU6162 behandelte Personen berichteten über eine signifikant geringere subjektive Vorlieben des Alkohols (t (31) = - 2.27;p= 0.031) und ein Trend zum geringeren Verlangen (t (46) = - 1.88;p= 0.066) im Vergleich zu Placebo, während zwischen den Behandlungsgruppen kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Erregung (t (46) = - 1.29;p= 0.205) oder Angst (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Die Fähigkeit von OSU6162, das Verlangen nach Alkohol zu mildern, wurde von Personen mit hoher Ausgangsimpulsivität bestimmt

Bei Einzelpersonen mit Highs Grundlinienimpulsivität ergab die Analyse der Short-DAQ-Daten aus den Cue-induzierten Craving-Sitzungen einen signifikanten Haupteffekt der Behandlung (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), jedoch keine signifikante BehandlungBedingungswechselwirkung (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) oder ZeitAnforderungenBehandlungswechselwirkung (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass die hoch impulsiven mit OSU6162 behandelten Personen das subjektive Verlangen unmittelbar nach und nach (Mittelwert der 5- und 10-Minutenzeitpunkte) der Präsentation des neutralen Queues im Vergleich zu Placebo-behandelten Personen signifikant niedriger bewerteten (Abb.. 3A, linkes Feld). In der aktiven Cue-Sitzung gab es einen signifikanten Rückgang des subjektiven Verlangens bei OSU6162-, verglichen mit Placebo-behandelten Personen nur nach der Präsentation des aktiven Cue (Abb.. 3A, rechtes Feld). Bei Einzelpersonen mit niedrig Grundlinienimpulsivität gab es jedoch keinen signifikanten Haupteffekt der Behandlung (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) und keine signifikante BehandlungBedingung (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) oder ZeitAnforderungenBehandlung (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) Wechselwirkungen (Abb.. 3B). Die VAS - Daten ergaben ähnlich wie die Short - DAQ - Ergebnisse signifikante Auswirkungen auf das Queue - induzierte Verlangen bei Individuen mit hoher und niedriger Impulszahl (siehe Details in SI; Abb. S2).

Abb.. 3

Der Monoaminstabilisator OSU6162 verringerte das durch Cue induzierte Verlangen bei alkoholabhängigen Personen mit hoher Ausgangsimpulsivität. Mittlere Craving-Gesamtpunktzahl der verkürzten Version des Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) in (A) hoch und (B) niedrig impulsive alkoholabhängige Personen während einer durch Cue induzierten Craving-Sitzung. (A) OSU6162 reduzierte signifikant das Verlangen bei den Personen mit stark impulsiver Alkoholabhängigkeit im Vergleich zu Placebo unmittelbar nach und nach der Präsentation des neutralen Cues sowie nach der Präsentation der Präsentation des alkoholischen Cues. (B) Bei den Personen mit niedrigem impulsiven Alkoholkonsum wurde kein Unterschied beim Verlangen zwischen OSU6162 und der Placebo-Gruppe festgestellt. Die Daten wurden zu folgenden Zeitpunkten gesammelt: vor, unmittelbar nach und bei 5 und 10 Minuten nach der Präsentation (der Mittelwert der beiden letzten Zeitpunkte wurde als "Post-Cue" -Messung definiert). Die Werte sind als Mittelwert ± Sem dargestellt. *p<0.05 im Vergleich zum entsprechenden Placebo.

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In der priming-induzierten Craving Session Analyse der Short-DAQ-Daten von Personen mit Highs Grundlinienimpulsivität zeigte einen signifikanten Haupteffekt der Behandlung (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) und Zeit (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) aber keine signifikante ZeitBehandlungswechselwirkung (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Die Post-hoc-Analyse ergab, dass die OSU6162-Gruppe zu allen gemessenen Zeitpunkten ein signifikant geringeres subjektives Verlangen als die Placebo-Gruppe hatte (Abb.. 4A, linkes Feld). Im Gegensatz dazu bei Personen mit niedrig Grundlinienimpulsivität (Abb.. 4B, linkes Feld), gab es einen Haupteffekt der Zeit (F (2,42) = 4.3;p= 0.021), jedoch kein signifikanter Haupteffekt der Behandlung (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) oder ZeitBehandlungswechselwirkung (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Die VAS-Daten zeigten signifikante Auswirkungen auf das Priming-induzierte Verlangen bei Personen mit hohem und niedrigem Impuls, ähnlich den Short-DAQ-Ergebnissen (Abb.. 4A und B, mittlere Platten; Sehen SI für eine vollständige statistische Analyse).

Abb.. 4

Die Fähigkeit des Monoaminstabilisators OSU6162, das Priming-induzierte Verlangen bei alkoholabhängigen Personen zu mildern, wurde von Personen mit einer hohen Ausgangsimpulsivität bestimmt. Mittlerer Craving-Gesamtwert der verkürzten Version des Desire for Alcohol Questionnaire (kurz DAQ) und des VAS-Craving-Elements in (A) hoch und (B) mit niedrigem impulsiven Alkoholabhängigen während der priming-induzierten Craving-Sitzung. (A) OSU6162 verringerte signifikant das Verlangen bei den Personen mit stark impulsiver Alkoholabhängigkeit im Vergleich zu Placebo während der priming-induzierten Craving-Sitzung, einschließlich des Craving nach dem ersten Schluck Alkohol (rechtes Feld). (B) Zu keinem Zeitpunkt wurde zwischen den mit OSU6162 und der mit Placebo behandelten Gruppe bei den Personen mit niedrigem impulsiven Alkohol ein signifikanter Unterschied beim Verlangen festgestellt. Die Daten wurden zu den folgenden Zeitpunkten erfasst: vor dem Trinken nach dem ersten Schluck unmittelbar nach Fertigstellung des alkoholischen Getränkes sowie 5, 10, 25 und 40 Minuten nach dem Konsum des alkoholischen Getränks (Mittelwert der vier letzten Zeit) -Punkte wurden als "Post-Drink" -Messungen definiert.) Werte werden als Mittelwert ± Sem dargestellt. *p<0.05 und **p<0.01 im Vergleich zum entsprechenden Placebo.

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Nach dem ersten Schluck Alkohol wurden die mit OSU6162 behandelten Personen mit hoher, aber nicht niedriger Ausgangsimpulsivität im VAS-Verlangen im Vergleich zu Placebo signifikant niedriger eingestuft (Hoch: t (22) = 2.9, Abb.. 4A, rechte Platte; Niedrig: t (22) = - 0.45, Abb.. 4B, rechtes Feld). Bei keinem der anderen VAS-Gegenstände, die nach dem ersten Schluck Alkohol untersucht wurden, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, weder bei den hoch- noch bei den schwach impulsiven Personen (Abb.. 4A und B, rechte Platten).

3.5. OSU6162 hatte während der Behandlung keinen signifikanten Einfluss auf das Trinken, das Verlangen oder die Stimmung

Während des 14-Tagesbehandlungszeitraums reduzierte die OSU6162-Gruppe ihren Alkoholkonsum signifikant von 73 auf 19 Prozent HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) parallel zu einer signifikanten Verringerung der PEth-Spiegel im Serum von 0.83 auf 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Die Placebo-Gruppe reduzierte ihren Alkoholkonsum signifikant von 68 auf 10 Prozent HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) und 0.69 bis 0.54 in Serum-PEth-Spiegeln (t (26) = 2.5;p= 0.020). Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der prozentualen Veränderung der HDD (OSU6162: -54.6 ± 0.29; Placebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), Serum-PEth-Spiegel (OSU6162: -0.23 ± 0.45; Placebo: -0.15 ± 0.31; t (48.4) = -0.77;p= 0.447), PACS-Score (OSU6162: -4.9; Placebo: -4.2; t (53) = -0.541;p= 0.591) oder MADRS-S-Score (OSU6162: -3.6; Placebo: -2.9; t (53) = -0.641;p= 0.524) während des Behandlungszeitraums. Schließlich gab es keine signifikanten Auswirkungen auf die Behandlung von Alkoholkonsum, Verlangen oder Stimmungsschwankungen während des Behandlungszeitraums, wenn die Teilnehmer in hoch - und schwach impulsive Personen eingeteilt wurden (vgl SI für statistische Angaben).

3.6. Nebenwirkungen

Die OSU6162-Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen, ohne dass Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen und keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen (z. B. Kopfschmerzen, gastrointestinale Symptome, Müdigkeit und Schwindel) im Vergleich zur Placebogruppe auftraten (Tabelle S2). Ein Vergleich des EKGs beim Screening im Vergleich zum Testtag zeigte, dass die OSU6162-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine signifikant stärkere Abnahme hatte (OSU6162: -7.6; Placebo: -0.15; t (52) = -2.6; p= 0.013). Es wurde kein signifikanter Unterschied in den QTc-Änderungen zwischen den Behandlungsgruppen gefunden (OSU6162: -1.8 ms; Placebo: -3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Diskussion

Die vorliegende Humanlaborstudie ist unseres Wissens die erste Bewertung des Einflusses des Monoaminstabilisators OSU6162 auf die klinisch relevanten Ergebnisse des Alkoholkonsums, wie etwa das Verlangen nach Alkoholabhängigen. Die Hauptergebnisse waren, dass OSU6162 im Vergleich zu Placebo die subjektive „Vorliebe“ des konsumierten Alkohols und das Priming-induzierte Verlangen signifikant abschwächte, ein Effekt, der von Personen mit hoher Ausgangsimpulsivität ausgelöst wurde. Zusammen mit unseren früheren Ergebnissen, die zeigen, dass OSU6162 das alkoholvermittelte Verhalten bei langzeitig trinkenden Ratten abschwächt (Steensland et al., 2012) zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass die pharmakologische Stabilisierung des Dopaminsystems sich als nützlich erweisen kann, um einige der belohnungsgesteuerten Verhaltensweisen bei der Alkoholabhängigkeit zu modulieren, und dass OSU6162 ein Potenzial als neuartiges Medikament für die Alkoholabhängigkeit haben könnte.

OSU6162 hatte keinen signifikanten Effekt auf das Queue-induzierte Alkohol-Verlangen, aber das abgestimmte Priming-induzierte Verlangen bei abhängigen Personen. Die mangelnde Wirkung der Behandlung auf das durch Cue hervorgerufene Verlangen könnte möglicherweise durch die methodischen Herausforderungen erklärt werden, dass das subjektive Verlangen nach dem Verlangen nach Alkohol auf Alkohol weniger robust ist als auf andere Drogenmissbrauch (Lingford-Hughes et al., 2006). Nach der Behandlung mit OSU6162 wurde im Vergleich zu Placebo eine signifikante Abnahme des subjektiven Priming-induzierten Verlangens beobachtet, die durch Short-DAQ ermittelt wurde, unmittelbar nachdem die Teilnehmer das alkoholische Getränk beendet hatten. Es sollte jedoch darauf hingewiesen werden, dass bei der Beurteilung des Verlangens mit einem VAS kein signifikanter Effekt auftrat (wenn auch ein Trend). Die Feststellungen, dass OSU6162 das Priming-induzierte Verlangen sowie den Alkoholgenuss stumpfte, zeigen, dass die Dopamin-stabilisierenden Eigenschaften dieses Mittels beim Konsum von Alkohol offensichtlich sind.

Der Mechanismus hinter OSU6162s Fähigkeit, alkoholvermitteltes Verhalten bei Nagetieren abzuschwächen (Steensland et al., 2012) und alkoholabhängige Personen, wie sie in der aktuellen Studie vorgestellt werden, sind derzeit nicht vollständig verstanden. Es ist möglich, dass OSU6162 unspezifisch zu einer allgemeinen emotionalen Stumpfheit geführt hat. Dies ist jedoch unwahrscheinlich, da OSU6162 keine signifikanten Auswirkungen auf die Angst oder Erregung hatte. Unsere vorherige Mikrodialyse-Studie hat gezeigt, dass OSU6162 die alkoholinduzierte Dopamin-Produktion im Nucleus accumbens von alkohol-naiven Ratten stumpft (Steensland et al., 2012), was darauf hindeutet, dass OSU6162 die lohnenden Eigenschaften von Alkohol abschwächen kann. Dieser Vorschlag wird durch unsere derzeitigen Erkenntnisse gestützt, dass OSU6162 die "Vorliebe" des konsumierten Alkohols abgeschwächt hatl. Unsere neuere Mikrodialyse-Studie an Langzeittrinkern (Feltmann et al. In press) zeigt an, dass OSU6162 möglicherweise die Fähigkeit besitzt, den hypo-dopaminergen Zustand im mit Alkoholabhängigkeit assoziierten Striatum zu bekämpfen (Narendranet al., 2014, Tupalaet al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). Die unterschiedlichen Auswirkungen der Behandlung mit OSU6162 auf den Dopaminausstoß als Reaktion auf eine Alkoholbelastung in alkoholnaiver Form (Steensland et al., 2012) im Vergleich zu langfristig trinkenden Ratten mit einem etablierten hypodopaminergen Zustand (Feltmann et al. In press), unterstreicht die Fähigkeit von OSU6162, Dopamin je nach vorherrschendem Ton zu stimulieren oder abzuschwächen. Die Fähigkeit von OSU6162, die Dopaminaktivität zu stabilisieren, wird durch eine PET-Studie an Rhesusaffen (Tedroff et al., 1998). Obwohl die Stabilisierungsfähigkeit von OSU6162 beim Menschen nach wie vor gezeigt werden muss, ist es verführerisch zu spekulieren, dass eine durch OSU6162 induzierte Normalisierung eines Dopaminmangels möglicherweise die vorliegenden Ergebnisse erklären könnte, die zeigen, dass OSU6162 einen abgestumpften Priming-induzierten Alkoholwunsch bei abhängigen Personen verursacht, wie dies bei Dopaminmangel der Fall ist wurde vorgeschlagen, das Verlangen zu steigern und zum Rückfall beizutragen (Koob, 2013).

In der vorliegenden Studie haben wir festgestellt, dass die Fähigkeit von OSU6162, das durch Priming hervorgerufene Verlangen nach Alkohol abzumildern, nur bei Personen mit einem hohen Basiswert der Impulsivität gefunden wurde. Es wurde eine neurobiologische Überschneidung zwischen Impulsivität und Alkoholabhängigkeit vorgeschlagen (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) und kortikale Dopamin-Defizite, die möglicherweise im Zusammenhang mit dem langfristigen Alkoholkonsum stehen, tragen zur Beeinträchtigung der Impulskontrolle bei alkoholabhängigen Personen bei (Goldstein und Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Darüber hinaus lässt die Feststellung, dass sowohl das Impulsivitätsmerkmal als auch die gestörte Antworthemmung ein höheres durch Cue induziertes Verlangen nach Alkohol vorhersagen (Papachristou et al., 2013) wird durch die vorliegende Studie untermauert, die zeigt, dass Placebo-behandelte hochimpulsive Teilnehmer eine durchgängig höhere Bewertung ihres subjektiven Verlangens (dh bevor sie den Cue- oder Priming-Expositionen ausgesetzt waren) als das niedrig impulsive hatten. Angesichts der Rolle von Dopamin bei der Regulierung des impulsiven Verhaltens und des einzigartigen pharmakologischen Profils von OSU6162 zur Regulierung der Dopaminaktivität basierend auf dem vorherrschenden dopaminergen Tonus (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998), ist es möglich, dass die günstigeren Wirkungen von OSU6162 auf das Verlangen nach stark impulsiven Alkoholabhängigen durch die Funktion eines potenziellen hypodopaminergen Zustands in dieser spezifischen Gruppe auf Individuen erklärt werden. Diese Hypothese wird weiter durch die Feststellungen gestützt, dass die mit OSU6162 behandelten hoch impulsiven Teilnehmer eine signifikant niedrigere Bewertung des subjektiven Verlangens im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten auch zu Beginn, dh vor Beginn der Priming-Sitzung, hatten. Die vorliegenden Ergebnisse legen ferner nahe, dass alkoholabhängige Personen mit niedrigen Dopaminspiegeln wahrscheinlich stärkere Beeinträchtigungen der Impulskontrolle erfahren und daher eher von einem dopaminergen Wirkstoff wie OSU6162 profitieren. Obwohl die Fähigkeit von OSU6162, die Impulsivität zu beeinflussen an sich müssen Untersuchungen durchgeführt werden, zeigen frühere Studien, dass Modafinil die Leistung neuropsychologischer Aufgaben verbessert, einschließlich der Stop-Signal-Reaktionszeit bei freiwilligen Probanden (Turner et al., 2003) sowie Antworthemmung (Schmaal et al., 2013) und Verlängerung der Rückfallzeit (Joos et al., 2013) bei alkoholabhängigen Personen mit hoher (jedoch nicht niedriger) Basisimpulsivität (SSRT). Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse die potenziellen Vorteile einer gezielten Ausrichtung des Dopaminsystems in Bezug auf impulsives Verhalten und zeigen, dass Impulsivität einen klinisch wichtigen Phänotyp der Alkoholabhängigkeit darstellt und bei der Beurteilung von dopaminergen Wirkstoffen in dieser Patientengruppe berücksichtigt werden muss.

Obwohl die vorliegende exploratorische Humanlaborstudie mit einer 14-Behandlungstagesdauer nicht darauf ausgelegt war, die Wirkung von OSU6162 auf den Alkoholkonsum nachzuweisen, induzierten sowohl die OSU6162- als auch die Placebo-Behandlung an Tagen mit starkem Alkoholkonsum mehr als 50. Das Fehlen signifikanter Unterschiede zwischen den Gruppen OSU6162 und Placebo wird höchstwahrscheinlich auf die Teilnahme an einer Forschungsstudie zurückgeführt an sich hat vorteilhafte Auswirkungen auf den Alkoholkonsum (Weiss et al., 2008) und dass eine Behandlungsdauer von mindestens drei bis sechs Monaten erforderlich ist, um die Wirksamkeit verlässlich zu überprüfen und zu überprüfen, ob potenzielle Medikamente nicht verträglich sind (Europäische Arzneimittel-Agentur, 2010). Aktuelle Ergebnisse bei Patienten mit psychischer Ermüdung zeigen, dass der Behandlungseffekt von OSU6162 in den ersten Behandlungswochen langsam titriert wird und erst nach mehrwöchiger Behandlung eine maximale Wirkung erreicht (unveröffentlichte Ergebnisse von Co-Autor Dr. Carlsson). Im Einklang mit früheren Studien bei anderen Patientengruppen (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999) Die Behandlung mit OSU6162 wurde im Allgemeinen gut vertragen und keiner der Teilnehmer brach die Studie wegen unerträglicher Nebenwirkungen ab. Daher unterstützen die vorliegenden positiven Erkenntnisse zur Sicherheit und zu den Auswirkungen auf das Verlangen nach Alkohol die Unterstützung einer größeren placebokontrollierten klinischen Studie zur Wirksamkeit, um die Wirkung von OSU6162 auf die Trinkergebnisse zu bewerten.

Zusammenfassend zeigt diese frühe Phase-II-Laborstudie an alkoholabhängigen Personen, dass der Monoaminstabilisator OSU6162 sicher und gut verträglich war und das durch Priming hervorgerufene Verlangen nach Alkohol sowie den Gefallen in einer kontrollierten Laborumgebung abschwächt. Die Auswirkungen von OSU6162 wurden von Individuen mit hohen Impulseniveaus zu Beginn der Erkrankung bestimmt. Dies unterstreicht die Bedeutung der Impulstypisierung der Grundlinien bei der Beurteilung von dopaminergen Wirkstoffen bei alkoholabhängigen Individuen. Eine größere Placebo-kontrollierte klinische Studie zur Wirksamkeit ist erforderlich, um das Potenzial von OSU6162 als neuartiges Medikament zur Alkoholabhängigkeit weiter zu untersuchen.

Finanzierung und Offenlegung

Dr. Carlsson ist Inhaber der A. Carlsson Research AB und Miterfinder eines Gebrauchspatents für (-) - OSU6162. Dr. Carlsson erklärt keine anderen biomedizinischen finanziellen Interessen oder Interessenkonflikte. Die Autoren Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck und Jayaram-Lindström erklären keine biomedizinischen finanziellen Interessen oder Interessenkonflikte.

Mitwirkende

Lotfi Khemiri¹, Pia Steensland¹Joar Guterstam¹Olof Beck², Arvid Carlsson³Johan Franck¹*, Nitya Jayaram-Lindström¹

¹Abteilung für Klinische Neurowissenschaften, Abteilung für Psychiatrie, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

² Medizinische Klinik, Abteilung für Klinische Pharmakologie, Karolinska University Hospital, Stockholm, Schweden

³ Sahlgrenska Academy, Universität Göteborg, Göteborg, Schweden

* korrespondierender Autor:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Korrespondierender Autor:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Department of Clinical Neuroscience

Abteilung für Psychiatrie

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Schweden

E-Mail: [E-Mail geschützt]

Fax: + 46-8-12349602

Finanzierungsquelle

Die Studie wurde finanziell durch die Forschungsfonds des Karolinska Institutet, den Forschungsrat des schwedischen Alkoholeinzelhandelsmonopols (FO2012-0053), der Torsten Söderberg-Stiftung (M203 / 12) und der schwedischen Brain Foundation (FO2011-0106, FO2012-0083, FO2013) unterstützt -0042).

Anerkennungen

Die Studie wurde finanziell durch die Forschungsfonds des Karolinska Institutet, den Forschungsrat des schwedischen Alkoholeinzelhandelsmonopols (FO2012-0053), der Torsten Söderberg-Stiftung (M203 / 12) und der schwedischen Brain Foundation (FO2011-0106, FO2012-0083, FO2013) unterstützt -0042) alle auf PS. Wir bedanken uns bei PhD Anders Hammarberg für seinen bedeutenden Beitrag zum menschlichen Labordesign, den Forschungsschwestern Margareta Gard-Hedander und Else-Britt Hillner, der Psychologin Angela Stünkel und der Studentin Maria Östman für die hervorragende Unterstützung bei der Datenerfassung und beim Umgang mit Studienmedikamenten.

Anhang A. Ergänzungsmaterial

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