Die Rolle von Dopamin bei der Risikobereitschaft: ein spezifischer Blick auf die Parkinson-Krankheit und das Glücksspiel (2014)

Front Behav Neurosci. 2014 Mai 30; 8: 196. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00196. eCollection 2014.

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Abstrakt

Ein einflussreiches Modell legt nahe, dass Dopamin den Unterschied zwischen vorhergesagter und erfahrener Belohnung signalisiert. Auf diese Weise kann Dopamin als Lernsignal wirken, das Verhalten beeinflussen kann, um die Belohnung zu maximieren und Strafen zu vermeiden. Es wird auch angenommen, dass Dopamin belohnungssuchendes Verhalten stärkt. Der Verlust von Dopamin-Signalen ist die Hauptanomalie bei Parkinson. Dopamin-Agonisten wurden mit dem Auftreten von Impulskontrollstörungen bei Parkinson-Patienten in Verbindung gebracht. Die häufigsten sind pathologisches Glücksspiel, zwanghaftes Sexualverhalten und Zwangskäufe. Vor kurzem wurde eine Reihe funktioneller Bildgebungsstudien veröffentlicht, die Impulskontrollstörungen bei Parkinson untersuchen. Hier überprüfen wir diese Literatur und versuchen, sie in einen Entscheidungsrahmen zu stellen, in dem potenzielle Gewinne und Verluste bewertet werden, um optimale Entscheidungen zu treffen. Wir bieten auch ein hypothetisches, aber immer noch unvollständiges Modell für die Wirkung der Behandlung mit Dopaminagonisten auf diese Wert- und Risikobewertungen. Zwei der wichtigsten Gehirnstrukturen, von denen angenommen wird, dass sie an der Berechnung von Belohnungs- und Verlustaspekten beteiligt sind, sind das ventrale Striatum (VStr) und die Insula, beides Dopamin-Projektionsstellen. Beide Strukturen sind durchgängig in funktionelle Gehirnbildstudien zum pathologischen Glücksspiel bei Parkinson involviert.

Stichwort: Impulskontrollstörungen, Impulsivität, Belohnung, Verlustaversion, Insula, ventrales Striatum

Glücksspiel als Störung der Belohnungs- und Strafverarbeitung

Pathologisches Glücksspiel kann als Störung der Belohnungs- und Bestrafungsverarbeitung aufgefasst werden, wobei der Spieler eine unmittelbare, aber riskante Gelegenheit wählt, um Geld über die größere, wahrscheinlicherere Möglichkeit zu erhalten, Geld zu sparen (Ochoa et al. 2013). In der Tat wird Glücksspiel typischerweise als eine Störung der Impulsivität verstanden, bei der die Entscheidungsfindung vorschnell und von zukünftigen Konsequenzen relativ unbeeinflußt ist. Pathologische Spieler zeigen eine erhöhte Impulsivität und eine verzögerte Rabattierung der Labormaßnahmen (Verdejo-Garcia et al., 2008). Die Kopplung von vermehrtem Belohnungssuchverhalten mit Unempfindlichkeit gegenüber negativen Folgen könnte die Persistenz des Glücksspiels angesichts der allgemeinen monetären Verluste erklären (Vitaro et al. 1999; Petry, 2001b; Cavedini et al. 2002). Dieser konzeptionelle Rahmen ähnelt demjenigen, der in der Drogensucht verwendet wird, wo die Suche nach unmittelbaren Gewinnen bei gleichzeitiger Minimierung potenzieller Risiken allgegenwärtig ist. Kennzeichen der Sucht sind Heißhunger oder Zwang, Kontrollverlust und fortwährendes Engagement in Verhaltensweisen, die die Sucht trotz wiederholter negativer Folgen aufrechterhalten (American Psychiatric Association, 2000). In ähnlicher Weise kann pathologisches Glücksspiel als Verhaltenssucht bezeichnet werden, da es viele Gemeinsamkeiten mit der Drogensucht aufweist, wie beispielsweise Zwang und Verlust der Kontrolle über das eigene Verhalten sowie die Fortsetzung des Verhaltens angesichts negativer Folgen (Grant et al al., 2006; Guter Mann, 2008). Pathologische Spieler zeigen unkontrollierbare Begierden, Toleranz, Gewöhnung und Entzugserscheinungen, ähnlich denen von Drogenabhängigen (Wray und Dickerson, 1981; Castellani und Rugle, 1995; Duvarci und Varan, 2000; Potenza et al. 2003). Sowohl das pathologische Glücksspiel als auch der Missbrauch von Substanzen sind mit den gleichen spezifischen Persönlichkeitsmerkmalen verbunden, nämlich der Suche nach Empfindungen und der Impulsivität (Zuckerman und Neeb, 1979; Castellani und Rugle, 1995), der Index erhöhte Erregung zu potenziellen Belohnungen und reduzierte Selbstkontrolle und Hemmfunktion. Die hohe Komorbidität zwischen Substanzabhängigkeit (Drogen und Alkohol) und pathologischem Glücksspiel (Petry, 2001a; Petry et al., 2005) und Belege für gemeinsame genetische Faktoren weisen auf die beiden Erkrankungen mit überlappenden Ursachen hin (Slutske et al., 2000; Guter Mann, 2008).

Ein nützliches Modell betrachtet Belohnungs- und Bestrafungslernen als inhärente Bestandteile des Entscheidungsprozesses. Die Entscheidungsfindung kann bis zur Abwägung der Wahrscheinlichkeit und des Nutzens der Vergütung in Bezug auf potenzielle Kosten (z. B. negative Folgen) unterteilt werden. Andere Faktoren wie Ergebnisambiguität und Varianz (manchmal auch als Risiko bezeichnet) wirken sich auch auf individuelle Entscheidungen aus (Huettel et al. 2006), aber hier werden nur potenzielle Gewinne und Verluste als Determinanten der Entscheidungsfindung beim Glücksspiel betrachtet. Wir werden auch ein Risiko eingehen, um den potenziellen Verlust einer Wahl zu bezeichnen. Das so definierte Risiko steigt mit der Höhe und Wahrscheinlichkeit potenzieller Verluste. Tatsächlich kann das Eingehen von Risiken als Indikator für das Gleichgewicht betrachtet werden, das zwischen der Berechnung potenzieller Gewinne und Verluste besteht. Zwei der wichtigsten Gehirnstrukturen, von denen angenommen wird, dass sie an diesen Berechnungen beteiligt sind, sind das ventrale Striatum (VStr) und die Insula, beides Dopamin-Projektionsstellen. Beide wurden mit Wertberechnungen in Verbindung gebracht, wobei der VStr besonders auf Belohnungsvorhersagefehler (RPE) ansprach, die Gewinnvoraussage positiv codierte und die Verlustvoraussage negativ war (Rutledge et al. 2010; Bartra et al. 2013), und die Insula reagierte in einigen Studien vorwiegend auf Verluste und Erwartung von Verlusten (Knutson und Greer, 2008) oder zu positiven und negativen Ergebnissen bei anderen (Campbell-Meiklejohn et al., 2008; Rutledge et al. 2010). Die Meta-Analyse von Bartra et al (Abbildung1) 1) legt nahe, dass die Insula Erregung oder Salienz im Gegensatz zum Wert kodiert, da sie sowohl auf Gewinne als auch auf Verluste positiv reagiert. Diese Meta-Analyse bietet auch die Möglichkeit, dass die Insula bei der Bewertung von Risiko und Verlust eine größere Rolle spielt als Gewinne (vergleiche die Felder A und B in Abbildung Abbildung1) .1). Die Veränderung des Gleichgewichts zwischen diesen Gewinn- und Verlustvorhersagesystemen kann dem unangemessenen Wahlverhalten zugrunde liegen, das bei Störungen wie Sucht, Glücksspiel und Impulskontrollstörungen auftritt.

Figure 1 

Meta-Analyse von fMRI-Wertstudien (entnommen von Bartra et al., 2013). Die Autoren extrahierten Peakkoordinaten der Aktivierung aus von 206 veröffentlichten fMRI-Studien, in denen Wertberechnungen untersucht wurden. (A) Signifikantes Clustering positiver Antworten. (B) Signifikant ...

Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Unterschiede in Gehirnfunktion, -struktur und -biochemie bei denjenigen bestehen, die Glücksspiele entwickeln, wobei Dopamin ein häufiger ätiologischer Faktor ist. Imaging-Studien haben eine Zunahme der Freisetzung von mesolimbischem Dopamin bei Glücksspielen bei gesunden Probanden gezeigt (Thut et al. 1997; Zald et al., 2004; Hakyemez et al. 2008). Es ist jedoch zu beachten, dass unvorhersehbare Belohnungsaufgaben die Fähigkeit haben, eine Unterdrückung und Verstärkung der Dopaminübertragung in verschiedenen Regionen des Striatums zu bewirken (Zald et al. 2004; Hakyemez et al. 2008). Frühere Forschungen an pathologischen Spielern deuteten auf veränderte dopaminerge und noradrenerge Systeme hin, die durch eine Abnahme der Dopaminkonzentration und eine Erhöhung der Gehalte an Xeroxyphenylhydroxyphenylessigsäure und Homovanilsäure (Bergh et al.) Gefunden wurden. 1997). Es wurde auch berichtet, dass pathologische Spieler höhere Zerebrospinalflüssigkeit-Konzentrationen von 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol, einem Hauptmetaboliten von Noradrenalin, sowie signifikant höhere Harnausscheidungen von Noradrenalin im Vergleich zu Kontrollen aufweisen (Roy et al. 1988), was auf eine Funktionsstörung des noradrenergen Systems hindeutet. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass genetische Polymorphismen, die die dopaminerge Neurotransmission beeinflussen, als Risikofaktoren für problematisches Glücksspiel wirken (Lobo und Kennedy, 2006).

Dopamin zur Verstärkung

Erhebliche Belege aus Tierversuchen, die Dopamin in die Verhaltensverstärkung einbeziehen, stellen ein neurobiologisches Substrat dar, das die Verarbeitung natürlicher Belohnungen wie Nahrung und Sex sowie Missbrauchsmedikamente und pathologisches Glücksspiel umfassen könnte (Di Chiara und Imperato, 1988; Weise und Rompre, 1989; Weise, 1996, 2013). Die Beobachtungen von Schultz und anderen (Schultz et al., 1998; Schultz, 2002) bestätigte eine Rolle für Dopamin-Neuronen als Antwort auf Belohnungen; Das derzeitige Modell der Dopamin-Signalgebung kann jedoch auf eine wegweisende Arbeit von Montague, Dayan und Schultz (Schultz et al., 1997), wo argumentiert wurde, dass das Zündmuster von Dopamin-Neuronen keine Belohnung signalisiert an sich, aber ein RPE-Signal, ähnlich dem beim maschinellen Lernen verwendeten. Dieser Befund zusammen mit dem Nachweis, dass Dopamin die synaptische Plastizität modulieren könnte (Calabresi et al. 2007; Surmeier et al. 2010) führte zu der Theorie, dass Dopamin ein lernendes (oder verstärkendes) Signal ist, das zukünftiges motiviertes Verhalten beeinflusst. Nachfolgende Forschungen haben gezeigt, dass Dopamin auch Vorhersagen über kommende Belohnungen und Belohnungsraten kodieren kann, wodurch es als Wertesignal in den mesokortikalen und mesolimbischen dopaminergen Pfaden fungiert (Montague und Berns, 2002).

Die Hauptprojektionsstelle von Dopamin-Neuronen ist das Striatum, dessen Verbindung mit dem frontalen, limbischen und insularen Kortex einen Mechanismus darstellt, durch den Dopamin als Vorhersagefehlersignal wirken kann, das sowohl das Go-Lernen, das sich auf Aktionen mit positiven Ergebnissen bezieht, als auch No Go ”oder Vermeidungslernen, das sich auf Handlungen bezieht, die zur Bestrafung oder zum Fehlen von Belohnungen führen. Erstens arbeitet die Dopamin-Signalisierung in zwei Modi (Grace, 2000): Die langsame, konstante Dopaminfreisetzung reguliert die Tonika, die meistens über Dopamin D signalisieren2 Rezeptoren auf spinalen Neuronen des Striatalmediums; Phasische Dopaminausbrüche führen zu starkem Anstieg des synaptischen Dopamins, das über beide Signale signalisiert1 und D2 Rezeptorsysteme. D1 Rezeptoren haben eine geringe Affinität für Dopamin (Marcellino et al., 2012) und nur auf einen starken Anstieg des synaptischen Dopamins reagieren, das während phasischer Dopaminneuronenausbrüche freigesetzt wird, was positive RPEs widerspiegelt und das Lernen unterstützt, um belohnende Reize zu erreichen (Frank, 2005). Dopamin D2 Rezeptoren haben dagegen eine höhere Affinität für Dopamin, wodurch sie auf das Tonic-Dopamin-Signal ansprechen und eine vorübergehende Abnahme der Tonic-Dopamin-Spiegel nach Pausen beim Abfeuern von Dopamin-Neuronen während negativer RPEs nachweisen können. Dies erleichtert das Lernen, um negative Ergebnisse zu vermeiden (Frank, 2005). Das kortiko-striatale System kann in einen direkten und einen indirekten Weg unterteilt werden (Abbildung (Figure2), 2), die entgegengesetzte Wirkungen auf den Thalamus und somit den Cortex haben (Albin et al. 1989). Im dorsalen Striatum werden die Rezeptoren mit dem D getrennt1 Rezeptoren innerhalb des direkten Weges, bezogen auf die Aktionsauswahl, während die D2 Rezeptoren steuern die Antworthemmung auf dem indirekten Weg (Mink, 1996). Diese Trennung ermöglicht es Dopamin, sowohl Belohnungen (Erhöhungen von Dopamin, die ein besseres Ergebnis als erwartet signalisieren) als auch Bestrafung zu fördern (Abnahmen von Tonic Dopamin zeigten ein schlechteres Ergebnis als erwartet). Frank schlug ein Modell vor, bei dem phasische Dopaminausbrüche nach Belohnungen die positive Verstärkung fördern, während die Verringerung der tonischen Dopaminspiegel zu einer negativen Verstärkung führt, die jeweils durch das D kontrolliert wird1/ direkter Weg und der D2/ indirekter Weg (Cohen und Frank, 2009). Dieses Rechenmodell legt nahe, dass das RPE-Dopaminsignal das Lernen aus positiven Ergebnissen durch Stimulation von D fördert1 Rezeptoren, während das Lernen, negative Ergebnisse zu vermeiden, durch die Enthemmung von Striatalneuronen des indirekten Signalwegs vermittelt wird, die auf eine Reduktion von D zurückzuführen sind2 Rezeptorstimulation in Dopaminpausen (Cohen und Frank, 2009). Ein negatives Ergebnis (Bestrafung oder das Fehlen einer erwarteten Belohnung) führt zu einer Unterbrechung der Abgabe von Dopamin-Neuronen, die zu einer vorübergehenden Verringerung des tonischen Dopamins führt. Es sei auch darauf hingewiesen, dass D2 Rezeptorstimulation verringert die Erregbarkeit von Neuronen auf dem indirekten Weg (Hernandez-Lopez et al., 2000) daher Kürzungen bei D2 Die Signalisierung des Rezeptors bewirkt die Aktivierung des hemmenden „No Go“ -Pfads. Dies ermöglicht eine bidirektionale positive und negative Signalverstärkung durch Dopamin-Neuronen. Dieses Modell wurde durch zahlreiche Experimente unterstützt. Patienten mit Parkinson-Krankheit zeigen ein verbessertes positives Lernen, wenn sie ihre Medikamente einnehmen, aber ein verbessertes negatives Lernen, wenn sie keine Medikamente mehr nehmen (Frank et al. 2004). Pharmakologische Manipulationen unterstützen auch das Modell (Frank und O'Reilly, 2006; Pizzagalli et al. 2008). Die striatale Freisetzung von Dopamin hängt mit assoziativem Lernen und der Bildung von Gewohnheiten zusammen, indem kortikostriatale synaptische Plastizität kontrolliert wird, die von D in entgegengesetzter Weise beeinflusst wird1 und D2 Signalisierung (Shen et al., 2008). D1 Dopaminrezeptorsignalisierung fördert die Langzeitpotenzierung (Reynolds et al. 2001; Calabresi et al. 2007), während D2 Rezeptorsignalisierung fördert langfristige Depression (Gerdeman et al., 2002; Kreitzer und Malenka, 2007). Beachten Sie, dass dieses Modell auf Ebene des Striatums am gründlichsten getestet wurde. Multivariate Analysen von fMRI-Daten zeigen, dass Verstärkungs- und Bestrafungssignale im Gehirn allgegenwärtig sind, vor allem im gesamten frontalen Kortex und Striatum (Vickery et al., 2011). Weniger bekannt ist die Information, die durch Dopamin-Projektionen in andere Gehirnbereiche als das Striatum, wie z. B. Frontalkortex, Insula, Hippocampus und Amygdala, signalisiert wird oder wie das RPE-Signal von diesen Bereichen verwendet wird.

Figure 2 

Basalganglien-Modell. Ein mögliches Modell, bei dem Basalganglien den Nutzen von Gewinnen und Verlusten über zwei getrennte Wege im kortikostriato-thalamokortikalen Kreis berechnen. Striatale Ausgangsneuronen des direkten Weges exprimieren D1-Rezeptoren und -Projekte ...

Striatum und Geldbelohnung

In funktionellen Neuroimaging-Studien an Menschen wurden Veränderungen der Gehirnaktivierung als Reaktion auf monetäre Belohnungen konsistent gezeigt (Thut et al. 1997; Elliott et al. 2000; Knutson et al., 2000; Breiter et al., 2001; O'Doherty et al. 2007). Darüber hinaus haben Studien die verschiedenen Hirnbereiche, die an den verschiedenen Komponenten der monetären Belohnung beteiligt sind, wie Vorfreude, Feedback, Gewinnen und Verlieren, auseinandergenommen. Es scheint eine Spezialisierung innerhalb der Dopamin-Projektionsorte in Bezug auf die monetäre Belohnung zu geben: Die Antizipation der monetären Belohnung erhöht die Aktivierung im VStr, einschließlich des Nucleus Accumbens, während belohnende Ergebnisse die Aktivierung im ventralen medialen präfrontalen Kortex, im dorsalen Striatum und im hinteren Cingulat erhöhen mit Deaktivierung in den oben genannten Bereichen während der Belohnungsauslassung (Elliott et al. 2000; Breiter et al., 2001; Knutson et al., 2001b; Tricomi et al. 2004). Neuroimaging-Experimente beim Menschen legen nahe, dass die VStr-Aktivität stark mit dem erwarteten Wert sowie der Größe und Wahrscheinlichkeit korreliert (Breiter et al. 2001; Knutson et al., 2001a, 2005; Abler et al., 2006; Yacubian et al. 2006; Rolls et al. 2008). Arbeiten von D'Ardenne et al. (2008) unterstützt eine Rolle des mesolimbischen Dopaminsystems bei der monetären RPE-Signalgebung. Die Aktivierung des ventralen tegmentalen Bereichs, dem Ursprung des mesolimbischen Dopamin-Kreislaufs, spiegelte positive RPEs wider, während das VStr positive und negative RPEs codierte. In ähnlicher Weise haben Tom et al. (2007) zeigte, dass die VStr-Aktivität bidirektional potenzielle monetäre Gewinne und Verluste widerspiegelte. Diese Studie hat auch gezeigt, dass diese neuronalen Signale individuelle Schwankungen der Verlustaversion widerspiegeln, wobei die Tendenz besteht, dass Verluste stärker wirken als potenzielle Gewinne. Schließlich das einflussreiche Schauspieler-Kritiker-Modell (Sutton und Barto, 1998schlägt vor, dass der VStr Vorhersagefehler verwendet, um Informationen über erwartete zukünftige Belohnungen zu aktualisieren, während das dorsale Striatum dasselbe Vorhersagefehlersignal verwendet, um Informationen über Aktionen zu kodieren, die wahrscheinlich zu Belohnungen führen. Diese Unterscheidung wurde von fMRI-Experimenten unterstützt (O'Doherty et al., 2004; Kahnt et al. 2009). Interessanterweise zeigte sich, dass die Fähigkeit, das Verhalten als Reaktion auf RPE zu aktualisieren, mit der funktionellen Konnektivität zwischen dorsalem Striatum und dopaminergen Mittelhirn korreliert (Kahnt et al., 2009). Die hier genannten bildgebenden Untersuchungen unterstützen die Theorie des Dopamins als RPE-Signal, zumindest in seiner Striatalprojektion.

Insula und Risiko

Die Insula wird häufig in funktionellen Neuroimaging-Experimenten aktiviert (Duncan und Owen, 2000; Yarkoni et al. 2011). Funktionell kann es in drei verschiedene Unterregionen unterteilt werden: eine mit der Chemosensorik assoziierte ventroanterior Region (Pritchard et al., 1999) und sozial-emotionale Verarbeitung (Sanfey et al., 2003; Chang und Sanfey, 2009), ein dorsoanteriorer Bereich, der mit einer höheren kognitiven Verarbeitung assoziiert ist (Eckert et al. 2009) und eine hintere Region, die mit der Schmerz- und Sensomotorik verbunden ist (Craig, 2002; Wager et al. 2004). Unterschiedliche funktionelle Insularbereiche projizieren auf unterschiedliche striatale Ziele: Der VStr erhält Insularprojektionen, die hauptsächlich mit Nahrung und Belohnung zusammenhängen, während das dorsolaterale Striatum Insulineingaben im Zusammenhang mit der Somatosensation erhält (Chikama et al., 1997).

Der Insularcortex ist an Entscheidungsprozessen beteiligt, die ein unsicheres Risiko und Belohnung mit sich bringen. Insbesondere in fMRI-Studien wurde über die Beteiligung von Insularcortex an risikoaversen Entscheidungen berichtet (Kuhnen und Knutson, 2005), Risikovermeidung und Darstellung der Verlustvorhersage (Paulus et al., 2003), monetäre Unsicherheit (Critchley et al., 2001) und die Kodierung eines Risikovorhersagefehlers (Preuschoff et al., 2008). Patienten mit Kortexschädigung im Insularcortex setzen höhere Einsätze im Vergleich zu gesunden Teilnehmern ein, und ihre Einsätze sind weniger anfällig für die Gewinnchancen, wobei hohe Einsätze sogar bei ungünstigen Quoten (Clark et al. 2008). Andere Forschungen legen nahe, dass optimale Entscheidungen, die ein Risiko beinhalten, von der Integrität des Insularcortex abhängen, was zeigt, dass Patienten mit Insula-Läsion die Entscheidungsfindung verändert haben, die sowohl risikoreiche Gewinne als auch risikoreiche Verluste beinhaltet (Weller et al. 2009) (Siehe jedoch Christopoulos et al. 2009). Insulinschaden war insbesondere mit einer relativen Unempfindlichkeit gegenüber erwarteten Wertunterschieden zwischen Entscheidungen verbunden. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass es eine Dissoziation zwischen Insula und VStr gibt, wobei die VStr-Aktivierung risikosuchenden Entscheidungen vorausgeht und die Aktivierung der vorderen Insula risikoaverse Entscheidungen vorhersagt (Kuhnen und Knutson, 2005) was darauf hindeutet, dass der VStr die Verstärkungsvorhersage repräsentiert (Knutson et al., 2001a), während die vordere Insula die Verlustvorhersage darstellt (Paulus et al., 2003). Während bildgebende Studien auch eine allgemeinere Rolle der vorderen Insula bei der Signalisierung der positiven oder negativen Wertigkeit potenzieller Belohnungen belegen (Litt et al. 2011; Bartra et al. 2013) Die Läsionsdaten argumentieren, dass der vordere insulare Kortex eine Rolle bei der Risikobewertung spielt, insbesondere bei risikoaversen Entscheidungen. Tatsächlich ist die Insula bei gesunden Probanden Teil eines Wertschöpfungsnetzwerks, das potenzielle Verluste in einer Weise zu verfolgen scheint, die mit dem individuellen Aversionsgrad der Verluste korreliert (Canessa et al. 2013). Es ist möglich, dass ein Ungleichgewicht zwischen präfrontal-striataler Schaltung und insularstriataler Schaltung zu suboptimalen Entscheidungen beim Abwägen potenzieller Gewinne und Verluste führen kann, wie dies bei pathologischen Spielern (Petry, 2001a; Goudriaan et al., 2005).

Pathologisches Glücksspiel bei Parkinson-Patienten

Pathologisches Glücksspiel wurde erstmals im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit und der Dopaminersatztherapie bei 2000 berichtet (Molina et al., 2000). Die Lebenszeitprävalenz von pathologischem Glücksspiel in der breiten Öffentlichkeit beträgt etwa 0.9 bis 2.5% (Shaffer et al., 1999). Bei der Parkinson-Krankheit sind die Prävalenzraten von 1.7 bis 6.1% höher (Ambermoon et al., 2011; Callesen et al. 2013). Die Risikofaktoren, die mit dem Auftreten von pathologischem Glücksspiel bei der Parkinson-Krankheit verbunden sind, sind ein junges Alter des Beginns der Parkinson-Krankheit, eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch, Depressionen sowie eine relativ hohe Impulsivität und die Suche nach Neuheiten auf der Suche nach Persönlichkeit (Voon et al. 2007b). Interessanterweise ähneln diese den Risikofaktoren für die Drogensucht und das pathologische Glücksspiel in der Allgemeinbevölkerung. Es gibt auch Berichte über eine L-Dopa-Abhängigkeit bei bestimmten Patienten (z. B. Giovannoni et al. 2000), ein Phänomen, das bereits in den 1980s beobachtet wurde. Es war vielleicht anfangs überraschend zu erfahren, dass Parkinson-Patienten abhängig von ihren eigenen Medikamenten werden können oder Verhaltensabhängigkeiten entwickeln können, da angenommen wurde, dass sie nicht den für süchtige Personen typischen Persönlichkeitstyp besitzen. Sie werden im Allgemeinen als fleißig, pünktlich, unflexibel, vorsichtig, starr, introvertiert, langsam, ohne Impulsivität und Suche nach Neuem beschrieben, und sie haben ein geringes Lebensrisiko für Zigarettenrauchen, Kaffeetrinken und Alkoholkonsum vor Beginn der Parkinson-Krankheit ( Menza et al. 1993; Menza, 2000).

Die Dopaminersatztherapie war an der Entwicklung von pathologischem Glücksspiel bei Parkinson beteiligt (Gschwandtner et al. 2001; Dodd et al. 2005) und eine Remission oder Verringerung des pathologischen Glücksspiels wird typischerweise nach einer Reduktion oder Einstellung der Dopamin-Agonisten-Medikation festgestellt (Gschwandtner et al., 2001; Dodd et al. 2005). In Zusammenhang mit einer Dopaminersatztherapie wurde über ein breiteres Spektrum an Verhaltensabhängigkeiten berichtet, die als Impulskontrollstörungen bezeichnet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf pathologisches Glücksspiel, zwanghaftes Sexualverhalten und zwanghaftes Kaufen. (Weintraub et al. 2006; Voon et al., 2007a; Dagher und Robbins, 2009). Dopamin-Agonisten (Pramipexol, Ropinirol und Pergolid) scheinen ein größeres Risiko als die L-Dopa-Monotherapie zu sein (Seedat et al., 2000; Dodd et al. 2005; Pontone et al. 2006). Die Verringerung des Dopamin-Agonisten und die Steigerung von L-Dopa, um die gleiche motorische Reaktion zu erreichen, verhinderte das pathologische Glücksspiel bei den betroffenen Individuen (Mamikonyan et al., 2008), während eine Querschnittsstudie von Patienten mit Parkinson-Krankheit über 3000 herausfand, dass die Einnahme eines Dopamin-Agonisten die Wahrscheinlichkeit einer Impulskontrollstörung durch 2.72 erhöhte (Weintraub et al. 2010). Schließlich wurden diese Nebenwirkungen der Dopamin-Agonisten-Therapie kürzlich bei anderen Krankheiten wie Restless Leg-Syndrom, Fibromyalgie und Prolaktinomen (Davie, 2007; Driver-Dunckley et al. 2007; Quickfall und Suchowersky, 2007; Tippmann-Peikert et al. 2007; Falhammar und Yarker, 2009; Holman, 2009). Es ist jedoch zu beachten, dass einige Studien über Verhaltensabhängigkeiten und / oder Impulsivität und Zwanghaftigkeit in Verbindung mit einer hochdosierten L-Dopa-Monotherapie berichtet haben (Molina et al. 2000), tiefe Hirnstimulation bei Parkinson (Smeding et al., 2007) und bei drogen-naiven Parkinson-Patienten (Antonini et al., 2011), alle ohne Dopaminagonisten. Trotzdem stützen die klinischen Beweise die Theorie, dass Dopamin-Agonismus am D2 Die Rezeptorfamilie reicht aus, um Impulskontrollstörungen zu verursachen.

Bildgebende Untersuchungen des Gehirns

Neurotransmitter-Bildgebung

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Bildgebung ermöglicht die Ableitung von Änderungen der endogenen Dopaminkonzentrationen aus Änderungen der Bindung von [11C] Racloprid zum Dopamin D2 Rezeptoren. Der Erste [11C] -Lazloprid-PET-Studie in diesem Bereich wurde an Parkinson-Patienten mit Dopamin-Dysregulationssyndrom durchgeführt. Das Dopamin-Dysregulationssyndrom ist gekennzeichnet durch die zwangsweise Einnahme von dopaminergen Medikamenten, die häufig mit Impulskontrollstörungen komorbid ist (Lawrence et al. 2003). Patienten mit Dopamin-Dysregulationssyndrom zeigten eine erhöhte L-Dopa-induzierte Freisetzung von VStr-Dopamin im Vergleich zu ähnlich behandelten Patienten der Parkinson-Krankheit, die nicht zwangsweise Dopaminerge-Medikamente einnahmen (Evans et al. 2006). Dies war die erste Studie, die Beweise für die Sensibilisierung von mesolimbischen Dopamin-Schaltkreisen bei Parkinson-Patienten lieferte, die zu einem zwanghaften Drogenkonsum neigten. Nachfolgende Studien haben einen relativen hyperdopaminergen Zustand bei Parkinson-Patienten mit pathologischem Glücksspiel unterstützt. Drei Studien, in denen die Konzentration von Dopamin-Reuptake-Transportern (DAT) gemessen wurde, haben im Vergleich zu nicht betroffenen Patienten im VStr von Parkinson-Patienten mit Impulskontrollstörungen verringerte Konzentrationen gezeigt (Cilia et al., 2010; Lee et al., 2014; Voon et al., 2014). Leider ist der Befund unspezifisch, da eine reduzierte DAT-Konzentration entweder reduzierte Nervenenden (und verringerte Dopaminsignalisierung) oder reduzierte DAT-Expression (und damit erhöhte tonische Dopaminspiegel) indizieren kann. Die letztere Hypothese stützend, zeigen Patienten mit Impulskontrolle reduzierte [11Die Bindung von C] Racloprid im VStr im Vergleich zu Parkinson-Kontrollen (Steeves et al., 2009), was in dieser Gruppe auch mit einem erhöhten Tonic Dopamin vereinbar ist. Beachten Sie jedoch, dass dieses Ergebnis in einer ähnlichen Studie nicht repliziert wurde (O'Sullivan et al. 2011).

Diese beiden [11C]-Racloprid-PET-Studien berichteten über eine stärkere Verringerung des VStr-Bindungspotenzials (ein Index der Dopaminfreisetzung) während des Glücksspiels (Steeves et al., 2009) und nachfolgende belohnungsbezogene Cue-Exposition (Bilder von Lebensmitteln, Geld, Geschlecht) im Vergleich zu neutralen Cues (O'Sullivan et al., 2011) bei Parkinson-Patienten mit Impulskontrollstörungen im Vergleich zu nicht betroffenen Patienten. Dies deutet auf eine erhöhte Reaktionsfähigkeit der striatalen Belohnungsschaltung auf das Glücksspiel und auf belohnungsbezogene Hinweise bei Patienten mit Impulskontrollstörungen hin. In O'Sullivan et al. (2011) Die Dopaminfreisetzung wurde nur im VStr nachgewiesen und nur, wenn die Probanden unmittelbar vor dem Scannen eine Dosis von oralem L-Dopa erhielten. Dies steht im Einklang mit den Post-mortem-Daten der Parkinson-Krankheit, die zeigen, dass die Dopaminspiegel im Gehirn bei Dorsalwerten viel niedriger sind als bei VStr (Kish et al., 1988). Diese Ergebnisse stimmen daher mit der von Evans et al. Vorgeschlagenen Sensibilisierungshypothese überein. (2006). Kürzlich wurde berichtet, dass Parkinson-Patienten mit pathologischem Glücksspiel eine verminderte Konzentration von Dopamin-Autorezeptoren im Mittelhirn aufweisen (Ray et al. 2012), von dem bekannt ist, dass es mit einer erhöhten dopaminergen Reaktion und einer erhöhten Impulsivität korreliert (Buckholtz et al., 2010). Schließlich wurde bei Parkinson-Patienten die Dopaminsynthesekapazität gemessen durch [18F] DOPA PET, korreliert mit einem Persönlichkeitsmass der Enthemmung, selbst ein Risikofaktor für pathologisches Glücksspiel und andere Abhängigkeiten (Lawrence et al., 2013). Zusammenfassend liefern PET-Studien konvergierende Beweise für einen erhöhten dopaminergen Tonus und eine erhöhte Dopaminreaktion, um Hinweise als die zugrunde liegende Anfälligkeit bei Parkinson-Patienten zu belohnen, die während der Behandlung mit Dopaminagonisten ein pathologisches Glücksspiel entwickeln.

Funktionellen Magnetresonanztomographie

Parkinson-Patienten mit pathologischem Glücksspiel zeigen erhöhte hämodynamische Reaktionen auf spielbezogene visuelle Hinweise im bilateralen anterioren cingulären Cortex, im linken VStr, im rechten Precuneus und im medialen präfrontalen Cortex (Frosini et al. 2010). Dies steht im Einklang mit ähnlichen Experimenten beim pathologischen Glücksspiel ohne Parkinson-Krankheit (Crockford et al. 2005; Koet al., 2009) und Drogenabhängigkeit (Wexler et al., 2001), die die Ansicht stützen, dass Impulskontrollstörungen bei der Parkinson-Krankheit als Verhaltenssucht verstanden werden können.

Parkinson-Patienten mit einer Impulskontrollstörung zeigen eine verminderte BOLD-Aktivität im rechten VStr während der Risikobereitschaft und signifikant reduzierten zerebralen Blutfluss im rechten VStr im Vergleich zu ihren gesunden Gegenstücken (Rao et al. 2010). In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass Parkinson-Patienten mit Impulskontrollstörungen im Vergleich zu Kontrollpatienten eine Tendenz zu riskanten Glücksspielen aufweisen und dass Dopamin-Agonisten die Risikobereitschaft erhöhen und gleichzeitig die VStr-Aktivität verringern (Voon et al. 2011). Die Autoren schlugen vor, dass Dopamin-Agonisten die Gehirnaktivität von den Risikoinformationen bei anfälligen Patienten abkoppeln können, wodurch riskante Entscheidungen begünstigt werden. In einer anderen fMRI-Studie wurde berichtet, dass Impulskontrollstörung Parkinson-Patienten im Vergleich zu Parkinson-Kontrollen verringerte vordere insulare und orbitofrontale Cortex-RPE-Signale hatten. Sie zeigten auch, dass Dopamin-Agonisten die Lernrate aus Gewinnergebnissen und die striatale RPE-Aktivität erhöhten, was darauf hindeutet, dass Dopamin-Agonisten die neuronale Aktivität verzerren können, um bei Parkinson-Patienten, die für Impulskontrollstörungen anfällig sind, "bessere als erwartete" Ergebnisse zu kodieren (Voon et al ., 2010).

Unterschiede in der striatalen Dopamin-Signalgebung können Parkinson-Patienten unterscheiden, die pathologisches Glücksspiel betreiben und nicht entwickeln. Der Wirkmechanismus, durch den Dopamin-Agonisten die Risikobewertung ändern, bleibt jedoch unklar. Dopamin-Agonisten verändern die Art und Weise, wie das Gehirn gesunder Menschen auf die Erwartung und das Feedback von Belohnungen reagiert. Während des Feedbacks auf Belohnungen führte die Verabreichung einer Einzeldosis Pramipexol bei gesunden Erwachsenen zu einer verminderten VStr-Aktivität in einem Lotteriespiel (Riba et al., 2008). In ähnlicher Weise war die VStr-Aktivierung verringert, als Parkinson-Patienten eine Dosis von L-Dopa im Vergleich zu Placebo erhielten (Cools et al. 2007). Dieses Hypoaktivierungsmuster erinnert an dasjenige, das bei pathologischen Spielern ohne Parkinson-Krankheit gefunden wird (Reuter et al., 2005): Während einer simulierten Glücksspielaufgabe zeigten pathologische Spieler eine verminderte Aktivierung in Bezug auf Kontrollen im ventromedialen präfrontalen Kortex und im VStr. Der Schweregrad des Glücksspiels korrelierte negativ mit dem BOLD-Effekt im prätrontalen Kortex des VStr und des ventromedialen Kortex, was darauf hindeutet, dass Hypoaktivität ein Prädiktor für den Schweregrad des Spiels ist. Wie oben erwähnt, wurde bei Impulskontrollstörung festgestellt, dass Parkinson-Patienten die Ruheperfusion sowie die BOLD-Aktivität während der Risikobereitschaft im VStr im Vergleich zu Parkinson-Kontrollen verringert haben (Rao et al. 2010). Diese Studien legen nahe, dass Dopamin-Agonisten die Individuen veranlassen, Belohnungen anzustreben und riskante Entscheidungen zu treffen (Riba et al., 2008) angesichts der unterdrückten VStr-Antwort auf Belohnungen.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass eine reduzierte VStr-Aktivierung in fMRI-Experimenten nicht notwendigerweise auf eine reduzierte dopaminerge Signalgebung hinweist. Es gibt Belege dafür, dass der mesolimbische Dopamin-Signalweg als Risikofaktor für pathologisches Glücksspiel bei der Parkinson-Krankheit relativ verschont bleibt. Erstens könnte die wiederholte Einnahme eines dopaminergen Medikaments zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zu einer Sensibilisierung der Dopamin-Signalgebung führen. Eine VStr-Sensibilisierung wurde nach wiederholter Amphetamin-Verabreichung beim Menschen gezeigt (Boileau et al. 2006). Darüber hinaus wird bei der Parkinson-Krankheit der ventrale Teil des Striatum von der Krankheit im Vergleich zu den dorsalen Bereichen relativ verschont (Kish et al., 1988), und somit hat die Dopaminersatztherapie, während sie den Dopaminmangel im dorsalen Striatum auf normale Werte korrigiert, das Potenzial, die Dopaminspiegel im VStr-Kreislauf auf über die optimalen Werte anzuheben (Cools et al. 2007). Diese "Überdosis" -Theorie wurde zuerst von Gotham et al. Vorgeschlagen. (1988) zu erklären, dass die Verabreichung von L-Dopa bei Parkinson-Patienten die kognitiven Defizite verbessert und zu bestimmten Beeinträchtigungen bei anderen kognitiven frontostriatalen Aufgaben führen kann. Im Falle von Impulskontrollstörungen schlagen wir vor, dass eine übermäßige dopaminerge Stimulation im VStr die Dips in der Dopamin-Signalgebung aufgrund negativer Vorhersagefehler verdeckt.

Die Insula wurde auch bei bildgebenden Studien über pathologisches Glücksspiel bei Parkinson eingesetzt. In einer fMRI-Studie untersuchten Ye et al. (2010) stellte fest, dass während der Erwartung der monetären Belohnung eine einzige Dosis Pramipexol (im Vergleich zu Placebo) die Aktivität des VStr erhöhte, die Interaktion zwischen dem VStr und der vorderen Insula verstärkte, aber die Interaktion zwischen dem VStr und dem präfrontalen Kortex schwächte, was zu einer erhöhten Impulsivität führt. Cilia et al. (2008) fanden Parkinson-Patienten mit pathologischem Glücksspiel eine Überaktivität in Gehirnbereichen des mesocorticolimbischen Netzwerks, einschließlich der Insula. In einer fMRI-Studie hatten Patienten mit Impulskontrollstörungen im Vergleich zu Parkinson-Kontrollen eine verringerte vordere insulare und orbitofrontale Kortexaktivität (van Eimeren et al. 2009; Voon et al., 2010). Schließlich wurde in einer Studie mit Parkinson-Patienten mit und ohne Hypersexualität mit einer Einzeldosis L-Dopa die normale Insulardeaktivierung, die bei erotischen Bildern beobachtet wurde, nur bei hypersexuellen Patienten aufgehoben (Politis et al. 2013). Zusammengenommen können diese Ergebnisse auf ein Ungleichgewicht zwischen der präfrontalen-striatum-Konnektivität und der insula-striatum-Konnektivität hinweisen, was den Einfluss potenzieller Gewinne auf potenzielle Risiken (Verluste) bei der Entscheidungsfindung begünstigt.

Risikobereitschaft und Verlustaversion

Ein einflussreicher Rahmen für das Studium riskanter Entscheidungen ist die von Kahneman und Tversky (1979). Eine Schlüsselfeststellung ihrer Arbeit ist die Verlustaversion, eine Tendenz, dass Verluste über dem potenziellen Gewinn liegen, und dass Einzelpersonen normalerweise auf riskante Entscheidungen verzichten, wenn weniger wertvolle sicherere Alternativen existieren. Zum Beispiel lehnen die meisten Menschen das Angebot eines Münzwürfels ab, es sei denn, der potenzielle Gewinn ist erheblich größer als der potenzielle Verlust. Impulsivität kann, zumindest im Zusammenhang mit Glücksspielen, als Umkehrung der Verlustaversion und als Überbewertung potenzieller Gewinne im Verhältnis zu Verlusten bezeichnet werden. Es bleibt abzuwarten, ob sich die Verlustaversion aus einer asymmetrischen Gewichtung von Gewinnen und Verlusten entlang einer einzigen Werteachse ergibt (Tom et al. 2007) oder aus einer wettbewerblichen Interaktion zwischen getrennten Systemen für Gewinne und Verluste (Kuhnen und Knutson, 2005; De Martino et al. 2010). Möglicherweise sind beide Modelle korrekt: Aktuelle fMRI-Beweise (Canessa et al., 2013) zeigt bidirektionale Reaktionen auf Verluste und Gewinne im prätrontalen Kortex von VStr und ventromedial (positiv für Gewinne) und für Amygdala und Insula (positiv für Verluste). In beiden Fällen gibt es eine stärkere Aktivierung potenzieller Verluste, die mit der anhand der Prospekttheorie gemessenen individuellen Verlustaversion korrelieren (Kahneman und Tversky, 1979). Es gibt jedoch auch Gehirnregionen, die eindeutig auf potenzielle Verluste reagieren, nämlich die rechte Insula und die Amygdala, was wiederum die individuelle Variation der Verlustaversion widerspiegelt (Canessa et al. 2013). Zusammengefasst scheint ein Netzwerk von Regionen, die sich auf VStr, Insula und Amygdala konzentrieren, die Erwartung von Gewinn und Verlust auf eine Weise zu berechnen, die typischerweise zu Verlustaversion führt. Interessanterweise bilden diese Strukturen zusammen mit dem dorsalen anterioren Cingulat ein intrinsisches Konnektivitätsnetzwerk, das durch den Ruhezustand fMRI identifiziert wird. Es wird vermutet, dass dieses Netzwerk an der Erkennung und Verarbeitung emotional auffälliger Ereignisse beteiligt ist (Seeley et al. 2007).

Die Verlustaversion kann auf emotionaler Basis erklärt werden, wobei sowohl potenzielle Gewinne als auch Verluste das Verhalten durch verschiedene Emotionen beeinflussen (Loewenstein et al. 2001), nämlich Motivation auf der Gewinnseite und Angst vor Verlusten. Ein solches Modell könnte den ersteren an den Nucleus accumbens und den letzteren an die Amygdala und die Insula binden. In beiden Fällen ist es denkbar, dass Personen, die relativ verlustunempfindlich sind, aufgrund der relativen Bewertung von Verlusten auch einem Risiko impulsiven Verhaltens wie Drogensucht und Glücksspiel ausgesetzt sind, obwohl dies überraschenderweise noch nicht formell geprüft worden ist.

Es gibt einige Beweise, die das Striatum zur Umkehrung der normalen Verlustaversion bei pathologischen Spielern implizieren. Der Verlust von striatalen Dopaminneuronen bei Parkinson ist im Vergleich zu Kontrollpersonen mit einem verminderten Risikoverhalten verbunden (Brand et al. 2004; Labudda et al., 2010), während die chronische Verabreichung von Dopamin-Agonisten, insbesondere in hohen Dosen, diese Tendenz umkehrt und riskantes Verhalten und Impulsivität fördert (Dagher und Robbins, 2009). Im gesunden Gehirn, akute Verabreichung von D2 Dopaminagonisten können auch zu einer Zunahme riskanter Entscheidungen beim Menschen führen (Riba et al. 2008) und Ratten (St Onge und Floresco, 2009). Akut D2/D3 Es hat sich gezeigt, dass die Stimulation des Rezeptors komplexe Veränderungen des Wertes von verlustreichen Verlusten hervorruft (Chasing ist das fortgesetzte Glücksspiel, um Verluste wiederzugewinnen) (Campbell-Meiklejohn et al., 2011). Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass Dopamin, das auf das Striatum wirkt, und möglicherweise andere mesolimbische Strukturen die Verlustaversion modulieren kann. Zwei Studien bei Parkinson-Patienten, die nicht von Impulskontrollstörungen betroffen waren, fanden heraus, dass eine einzige Dosis des Dopamin-Agonisten Pramipexol in einem Fall die Codierung der Verlustvorhersage-Vorhersage im orbitofrontalen Kortex reduzierte (van Eimeren et al. 2009) und der orbitofrontale Kortex und Insula in der anderen (Voon et al., 2010). Zusammengefasst scheint die tonische Dopaminaktivität die Signalisierung der Verlustvorhersage zu reduzieren und kann daher die Verlustaversion reduzieren.

Wir schlagen einen allgemeinen Rahmen vor, der auf der Prospekttheorie basiert, in dem die Erwartung potenzieller Verluste und Chancen möglicherweise zunächst in separaten Gehirnregionen berechnet und zur Berechnung eines Entscheidungswerts integriert wird (Abbildung (Abbildung3) .3). Wir vermuten, dass die Vorwegnahme des Gewinns im ventralen medialen präfrontalen Kortex berechnet werden könnte, basierend auf zahlreichen bildgebenden Studien, die diesen Bereich in die Berechnung des Wertes einbeziehen (Kable und Glimcher, 2007; Plassmann et al. 2007; Bartra et al. 2013). Wie oben beschrieben, können die Amygdala und die Insula an der Berechnung der Verlustvorausschätzung beteiligt sein. Ein möglicher Ort für die endgültige Wertberechnung, zumindest für die Aktualisierung von Auswahl- und Aktionsplänen, ist das Striatum, das recht direkten Zugang zu den an der Aktionsplanung beteiligten Gehirnregionen hat (van der Meer et al., 2012). Das Striatum hat inhärente Rollen in beiden Antwort-Belohnungs-Assoziationen (dorsales Striatum) (Alexander und Crutcher, 1990) und die Schaffung von Anreiz-Belohnung-Kontingenzen (VStr), die ihm die einzigartige Gelegenheit zur Berechnung des Wertes bieten (Packard und Knowlton, 2002). Striatale Wertsignale können Verstärkungsprozesse fördern, die zur Aktualisierung zukünftiger Handlungen, Strategien und Gewohnheiten führen, die durch das dorsale Striatum vermittelt werden, und darüber hinaus über den VStr zu einem appetitlichen belohnungssuchenden Verhalten führen. Für einen Überblick über die Rolle des Striatums bei der Wertkodierung siehe Knutson et al. (2008); Bartra et al. (2013). Das Gleichgewicht zwischen Gewinn- und Verlustbewertungssystemen kann zumindest teilweise durch Dopamin moduliert werden. Wir schlagen ein Modell vor, bei dem Tonic Dopamin über den indirekten Basalganglienweg wirkt (Abbildung (Abbildung2) 2) reguliert die inhibitorische Kontrolle, die sich als Verlustaversion manifestiert. Hier würden niedrigere Konzentrationen von Tonic Dopamin mit einer erhöhten Verlustaversion einhergehen. Umgekehrt würde phasisches Dopamin, das über den direkten Weg wirkt, den Wert der Gewinne erhöhen. Dies beruht auf der Feststellung, dass junge gesunde Probanden, denen eine Einzeldosis des Dopaminagonisten Cabergolin verabreicht wurde, in Reaktion auf Gewinne (positives Feedback) ein reduziertes Lernen zeigen, was vermutlich auf einen präsynaptischen Effekt zurückzuführen ist (in niedrigen Dosen Cabergolin, a2 Agonist, reduziert phasisches Dopamin-Neuron-Feuern durch Einwirkungen auf die hohe Affinität D2 Autorezeptor, vorsynaptisch auf Dopamin-Neuronen lokalisiert) (Frank und O'Reilly, 2006). Umgekehrt ist Haloperidol ein D2 Antagonist, vermehrtes Lernen aus Gewinnen, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, das phasische Dopaminbrennen zu verbessern. In Bezug auf die Parkinson-Krankheit, wenn ein Patient eine individuelle Anfälligkeit hat, um Verluste zu unterbieten, dann wird die Dopamin-Agonist-Therapie stimuliert, die tonisch D stimuliert2 Rezeptoren und Blockierungen der mit negativen Belohnungen verbundenen phasischen Dopamin-Dips (Frank et al. 2004, 2007) könnte zu einer noch geringeren Verlustaversion führen. Eine Interpretation ist, dass die Intensität der phasischen Aktivität den Gewinn auf den Wert potenzieller Belohnungen einstellt, während die tonische Stimulation von D2 Rezeptoren blockieren die mit Verlusten verbundene negative Rückkopplung.

Figure 3 

Ein Modell der Entscheidungsfindung basierend auf der Prospekttheorie. (EIN) Der Nutzen potenzieller Gewinne und Verluste ergibt sich aus der folgenden Gleichung: u(x) = (x)α für mögliche Gewinne und u(x) = -λ · (-x)β für Verluste (Kahneman ...

Patienten mit Parkinson-Krankheit zeigen ein verbessertes positives Lernen bei dopaminergen Medikamenten und ein verbessertes negatives Lernen bei Medikamentenabgabe im Vergleich zu altersgerechten Kontrollen (Frank et al. 2004). Behandlung mit Dopamin D2 Agonisten werden heute als Ursache von Impulskontrollstörungen bei Parkinson-Krankheit akzeptiert, bei denen das Glücksspiel in der Phase der Medikamenteneinnahme liegt. In dem hier vorgeschlagenen Modell ist D2 Stimulation würde die Verlustaversion über den indirekten kortikostriatalen Weg reduzieren. Wir schlagen das unter D vor2 Bei einer agonistischen Behandlung neigen diese Patienten dazu, Verluste zu unterschätzen und risikofreudiger zu sein. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, dass die Defizite bei Parkinson-Patienten bei riskanten Entscheidungen durch die eingeschränkte Fähigkeit zur Verwendung von negativem Feedback dominiert werden (Labudda et al. 2010). Die Auswirkung der Signalübertragung auf Dopamin auf Gewinn, Risiko und Verlust in anderen Teilen des mesolimbischen und mesokortikalen Systems, insbesondere auf vmPFC, OFC, Insula und Amygdala, muss noch eingehender untersucht werden.

Das Verlusttoleranzprofil kann auch durch die Signalgebung von Noradrenalin beeinflusst werden. Bei gesunden Freiwilligen reduzierte eine einzige Dosis des zentral wirkenden Betablockers Propranolol die wahrgenommenen Verluste (Rogers et al. 2004) und normale Veränderungen des Noradrenalin-Wiederaufnahmetransporters im Thalamus, die von PET beurteilt werden, korrelieren mit der Verlustaversion (Takahashi et al., 2013). Eine Erklärung dafür ist, dass Noradrenalin die Erregungsreaktion auf potenzielle Verluste erhöht und ein niedriges Signal von Noradrenalin die Verlustaversion reduzieren kann. Obwohl Noradrenalin-Neuronen auch bei der Parkinson-Krankheit betroffen sind, muss ihre Rolle in den motivationalen und impulsiven Aspekten der Krankheit noch untersucht werden (Vazey und Aston-Jones, 2012).

Zusammenfassung

Der Kausalzusammenhang zwischen Dopamin D2 Rezeptor-Agonismus und Impulskontrollstörungen bei Parkinson-Krankheit haben allgemeinere Auswirkungen auf die Sucht. Erstens entwickeln nicht alle Individuen nach einer Dopaminersatztherapie süchtig machende Syndrome. Personen, die scheinbar ein relativ erhaltenes Dopamin-Signal auf dem mesolimbischen Weg haben, möglicherweise durch eine Kombination aus ihrem spezifischen Muster der Neurodegeneration, Sensibilisierung und prämorbider Anfälligkeit (was durch die Tatsache belegt wird, dass eine familiäre Abhängigkeitssucht ein Risikofaktor ist). Es ist denkbar, dass eine verstärkte mesolimbische Übertragung auch ein Risikofaktor in der Allgemeinbevölkerung ist (Buckholtz et al. 2010). Zweitens ist es klar, dass D2 Der Rezeptor-Agonismus allein ist ausreichend für die Entwicklung des Sucht-Syndroms. Während kombiniert D1/D2 Agonisten wie L-Dopa können selbst süchtig machen (Lawrence et al. 2003), D2 Agonisten werden normalerweise nicht zwangsweise verabreicht. Sie haben vielmehr die Fähigkeit, andere Abhängigkeiten wie das pathologische Glücksspiel zu fördern (O'Sullivan et al., 2011). Dies wird durch Tierversuche unterstützt (Collins und Woods, 2009), Modelle der Computational Neuroscience (Cohen und Frank, 2009) und molekularbiologische Beweise (Shen et al., 2008) was darauf hindeutet, dass D1 Rezeptorstimulation verstärkt sich, während D2 Rezeptorstimulation hemmt den inhibitorischen indirekten Weg. Wir schlagen vor, dass D2 Agonismus bewirkt bei schutzbedürftigen Personen das „Lösen der Bremse“ auf Verstärkungssysteme, wodurch die Entwicklung von Impulskontrollstörungen erleichtert wird. Der zeitlich gesperrte Charakter des D2 und die Tatsache, dass Suchtverhalten normalerweise nach Absetzen des Dopamin-Agonisten abklingt, steht im Einklang mit der Theorie, dass Tonic Dopamin eine belebende Wirkung auf das Verhalten der Sucht hat (Niv et al. 2007; Dagher und Robbins, 2009).

Wir stellen jedoch fest, dass andere Mechanismen neben der Dopamin-vermittelten Unterbrechung der Reaktionen auf verstärkende Ereignisse und Stimuli eine Rolle spielen können. Zum Beispiel haben Averbeck et al. (2014) haben vorgeschlagen, dass Parkinson-Patienten mit Impulskontrollstörungen sich nicht sicher sind, ob sie künftige Informationen zur Steuerung von Verhalten verwenden sollen, was zu Impulsivität führen könnte (eine Tendenz, unmittelbare Maßnahmen zu bevorzugen). Auch Defizite im Frontallappen (Djamshidian et al., 2010) könnte auch durch gestörte Selbstkontrolle zu Impulsivität führen. Diese Mechanismen müssen sich nicht gegenseitig ausschließen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch Stipendien der kanadischen Institute of Health Research und der Parkinson Society Canada an Alain Dagher sowie durch Stipendien des National Sciences and Engineering Research Council of Canada an Crystal A. Clark unterstützt.

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