Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
Nationales Institut für Drogenmissbrauch, 6001 Executive Blvd, Raum 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [E-Mail geschützt]
Erratum in JAMA. 2009 Oct 7; 302 (13): 1420.
Abstrakt
HINTERGRUND:
Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) - gekennzeichnet durch Symptome von Unaufmerksamkeit und Hyperaktivitätsimpulsivität - ist die häufigste psychiatrische Störung im Kindesalter, die häufig bis ins Erwachsenenalter andauert, und es gibt zunehmend Hinweise auf Defizite bei der Belohnungsmotivation bei dieser Störung.
ZIEL:
Um biologische Basen zu bewerten, die einem Belohnungs- / Motivationsdefizit zugrunde liegen könnten, indem man Schlüsselkomponenten des Dopaminbelohnungsweges des Gehirns (Mesoaccumbens) abbildet.
Design, Einstellung und Teilnehmer:
Wir verwendeten Positronen-Emissions-Tomographie, um Dopamin-synaptische Marker (Transporter und D (2) / D (3) -Rezeptoren) in 53 nichtmedikamentösen Erwachsenen mit ADHS und 44 gesunden Kontrollen zwischen 2001-2009 am Brookhaven National Laboratory zu messen.
MAIN OUTCOME:
Wir haben die spezifische Bindung von Positronenemissionstomographie - Radioliganden für Dopamintransporter (DAT) mit [(11) C] Kokain und für D (2) / D (3) Rezeptoren mit [(11) C] Racloprid gemessen, quantifiziert als Bindungspotential (Verteilung Volumenverhältnis -1).
ERGEBNISSE:
Für beide Liganden zeigte die statistische parametrische Kartierung, dass die spezifische Bindung bei ADHS in Regionen des Dopamin-Belohnungsweges auf der linken Seite des Gehirns niedriger war als bei Kontrollen (Signifikanzschwelle bei P <005). Region-of-Interest-Analysen bestätigten diese Ergebnisse. Der Mittelwert (95% Konfidenzintervall [CI] der mittleren Differenz) für DAT im Nucleus accumbens für Kontrollen betrug 0.71 gegenüber 0.63 für diejenigen mit ADHS (95% CI, 0.03-0.13, P = 004) und im Mittelhirn für Kontrollen betrug 0.16 gegenüber 0.09 für diejenigen mit ADHS (95% CI, 0.03-0.12; P <oder = 001); für D (2) / D (3) -Rezeptoren betrug der mittlere Accumbens für Kontrollen 2.85 gegenüber 2.68 für diejenigen mit ADHS (95% CI, 0.06-0.30, P = 004); und im Mittelhirn war es für Kontrollen 0.28 gegenüber 0.18 für diejenigen mit ADHS (95% CI, 0.02-0.17, P = 01). Die Analyse bestätigte auch Unterschiede im linken Caudat: Der mittlere DAT für Kontrollen betrug 0.66 gegenüber 0.53 für diejenigen mit ADHS (95% CI, 0.04-0.22; P = 003) und der mittlere D (2) / D (3) für Die Kontrollen betrugen 2.80 gegenüber 2.47 für diejenigen mit ADHS (95% CI, 0.10-0.56; P = 005) und Unterschiede in D (2) / D (3) in der hypothalamischen Region, wobei die Kontrollen einen Mittelwert von 0.12 gegenüber 0.05 für hatten diejenigen mit ADHS (95% CI, 0.02-0.12; P = 004). Die Bewertungen der Aufmerksamkeit korrelierten mit D (2) / D (3) in den Accumbens (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = 001), dem Mittelhirn (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = 001), Caudat (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = 003) und hypothalamische (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = 003) Regionen und mit DAT in den Regionen Mittelhirn (r = 0.37; 95% CI, 0.16-0.53; P <oder = 001).
FAZIT:
Eine Verringerung der Dopamin-synaptischen Marker, die mit Unaufmerksamkeitssymptomen assoziiert sind, wurde im Dopamin-Belohnungs-Pfad von Teilnehmern mit ADHS gezeigt.
Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist durch Symptome von Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität oder Impulsivität gekennzeichnet, die Beeinträchtigungen in kognitiven, Verhaltens- und zwischenmenschlichen Bereichen hervorrufen.1 Obwohl man viele Jahre lang davon ausging, dass es sich um eine Störung der Kindheit und Jugend handelt, ist es mittlerweile bekannt, dass sie auch im Erwachsenenalter auftritt. Es wird geschätzt, dass ADHD 3% bis 5% der erwachsenen US-Bevölkerung betrifft,2 Das macht es zu einer der häufigsten psychischen Störungen.
Genetische und Umwelt-Ätiologien, die den Neurotransmitter Dopamin implizieren, wurden für ADHS vorgeschlagen.3 Genetische Studien haben einige Gene mit Polymorphismen identifiziert, die mit ADHS assoziiert sind, wobei die am häufigsten replizierten 2-Dopamin-Gene sind (z. B. DRD4 und DAT 1 Gene),3 und Umweltstudien haben wichtige nichtgenetische Risikofaktoren identifiziert (z. B. Rauchen von Müttern während der Schwangerschaft und Bleispiegel), die auch die Dopaminsysteme des Gehirns beeinflussen können.4 Beweise aus bildgebenden Studien im Gehirn haben gezeigt, dass die Dopamin-Neurotransmission des Gehirns bei ADHS gestört ist5-9 und dass diese Defizite Kernsymptomen der Unaufmerksamkeit zugrunde liegen können8 und Impulsivität.9
Es besteht auch ein erhöhtes Bewusstsein, dass Patienten mit ADHS Belohnungs- und Motivationsdefizite haben können.10-12 Obwohl die Sacrosstudien auf unterschiedliche Weise definiert sind, ändert sich diese Belohnungsmotivationsmangelhaftigkeit, die typischerweise durch abnormales Verhalten gekennzeichnet ist, nach Belohnungs- und Bestrafungsbedingungen. Zum Beispiel, im Vergleich zu nicht diagnostizierten Kindern, ändern diejenigen mit ADHS nicht ihr Verhalten angesichts sich ändernder Belohnungsbedingungen.13 TDer mesoaccumbens Dopaminweg, der vom ventralen Tegmentalbereich (VTA) im Mittelhirn bis zum Nucleus accumbens verläuft, ist entscheidend an der Belohnung und Motivation beteiligt14 und es wurde vermutet, dass sie den bei ADHS beobachteten Belohnungs- und Motivationsdefiziten zugrunde liegt.11,15 In der Tat zeigten kürzlich durchgeführte funktionelle Magnetresonanztomographie-Studien (fMRT) eine verminderte Nucleus accumbens-Aktivierung mit einer Belohnungsverarbeitung bei Teilnehmern mit ADHS.16,17 Nach unserer Kenntnis hat keine Studie direkt synaptische Dopaminmarker in der Accumbens-Region von Individuen mit ADHS gemessen.
Auf dieser Grundlage haben wir Anomalien im Mesoaccumbens-Dopaminweg (bestehend aus Dopaminzellen im Mittelhirn und ihren Projektionen in die Accumbens) bei ADHS vermutet. Um diese Hypothese zu testen, haben wir Dopamin D untersucht2/D3 Rezeptor (Dopamin postsynaptischer Marker) und DAT (Dopamin präsynaptischer Marker) Verfügbarkeit in diesen Hirnregionen in 53 erwachsenen Teilnehmern mit ADHS (nie medikamentiert) und 44 nicht-ADHS-Kontrollen mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und beide [11C] Racloprid und []11C] Kokain (D2/D3 Rezeptor- bzw. DAT-Radioliganden).18,19
METHODEN
Teilnehmer
Die PET-Bildgebung wurde im Brookhaven National Laboratory durchgeführt und die Patientenrekrutierung und -evaluierung erfolgte an der Duke University, dem Mount Sinai Medical Center und der University of California, Irvine, von 2001-2009. Die Zustimmung des Institutionellen Prüfungsausschusses wurde von allen teilnehmenden Institutionen eingeholt. Die schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Teilnehmern erhalten, nachdem ihnen die Studie vollständig erklärt worden war. Die Teilnehmer wurden für ihre Teilnahme bezahlt. Wir untersuchten 53 nie medikamentöse ADHS-Patienten (einschließlich 20 in einem früheren Bericht über striatale DAT und Dopamin-Freisetzung beschrieben6,8) und 44 Healthy Controls. Teilnehmer mit ADHS wurden aus klinischen Überweisungen zu den ADHS-Programmen an jeder Institution rekrutiert.
Um Verwechslungen durch frühere Arzneimittelexpositionen oder Komorbidität zu minimieren, wurden die Teilnehmer ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit Drogenmissbrauch (außer Nikotin) oder positive Ergebnisse des Urin-Drogentests, vorherige oder aktuelle Behandlung mit Psychopharmaka (einschließlich Stimulanzien) oder psychiatrische Komorbiditäten hatten ( andere Diagnose der Achse I oder II als ADHS), neurologische Erkrankung, Erkrankungen, die die Gehirnfunktion verändern können (dh kardiovaskuläre, endokrinologische, onkologische oder Autoimmunerkrankungen) oder Kopftrauma mit Bewusstseinsverlust (> 30 Minuten). Diese strengen Ausschlusskriterien trugen zur Dauer der Studie bei (von 2001 bis 2009).
Zwei Kliniker interviewten die Patienten, um das sicherzustellen Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(Vierte Edition) (DSM-IV) diagnostische Kriterien wurden erfüllt, einschließlich der Anwesenheit von mindestens 6 9 Unaufmerksamkeit Symptome (mit oder ohne 6 von 9 hyperaktive oder impulsive Symptome), wie mit einem semi-strukturierten psychiatrischen Interview mit Modifikationen für Erwachsenen Aufforderungen von ADHS Verhalten ermittelt. Die Skala der klinischen globalen Impressions-Schweregrade20 wurde verwendet, um über alle Wertminderungen zu bewerten. Für die Diagnose mussten ADHS-Teilnehmer mindestens einen moderaten Schweregrad von 4 oder höher haben. Darüber hinaus wurde aus der Geschichte jedes Teilnehmers nachgewiesen, dass einige Symptome von ADHS vor dem Alter von 7 Jahren begannen. Kontrollen wurden aus Anzeigen in den lokalen Zeitungen rekrutiert und erfüllten die gleichen Ausschlusskriterien, jedoch nicht die Einschlusskriterien für die Diagnose von ADHS. Kontrollen wurden ausgeschlossen, wenn sie Symptome von Unaufmerksamkeit oder Hyperaktivität beschrieben, die alltägliche Aktivitäten störten. Tabelle 1 bietet demographische und klinische Merkmale der Teilnehmer.
Tabelle 1
Klinische Skalen
Das DSM-IV ADHS-Punkte wurden mit den Stärken und Schwächen der ADHS-Symptome und Normal-Verhalten (SWAN) Rating-Skala bewertet, die eine positive Skala für Symptome (1 bis 3) und eine negative Skala für das Gegenteil der Symptome (-1 zu - 3) von weit unterdurchschnittlich bis weit über dem Durchschnitt.21 Dies ermöglicht es, den vollen Funktionsumfang in den 2-Domänen von ADHS, definiert als Dimensionen in der Population (dh Aufmerksamkeit und Aktivität oder Reflektivität), zu beurteilen, anstatt die Schwere der Psychopathologie im Zusammenhang mit Unaufmerksamkeits- und Hyperaktivitäts-Impulsivitätssymptomen zu beurteilen in denen mit ADHS. Der Bereich für die Scores von SWANis-3 bis 3. Die psychometrischen Eigenschaften der SWAN-Bewertungsskala sind denen der abgestumpften Skala für die Symptomschwere-Bewertung überlegen.22 Die Bewertungen der SWAN wurden an 46 ADHD-Teilnehmern und 38-Kontrollen durchgeführt und wurden verwendet, um die Korrelationen zwischen diesen Dimensionen über alle Teilnehmer und die PET-Dopamin-Messungen zu bewerten (Tabelle 1).
Ebenfalls erhalten wurde die Conners Adult ADHD Rating Scale Long Version, die eine Selbsteinschätzung des Schweregrades von ADHS-Symptomen auf einer 4-Punkteskala bietet (gar nicht, 0; nur ein wenig, 1; so ziemlich, 2; und sehr viel, 3). Acht Punkte werden zur Verfügung gestellt (Bereich möglicher Punktzahlen): A, Unaufmerksamkeit / Gedächtnisprobleme (0-36); B, Hyperaktivität / Ruhelosigkeit (0-36); C, Impulsivität / emotionale Labilität (0-36); D, Probleme mit dem Selbstkonzept (0-18); E, DSM-IV unaufmerksame Symptome (0-27); F, DSM-IV hyperaktiv-impulsive Symptome (0-27); G, DSM-IV Symptomsumme (0-54); und H, ADHS-Index (0-36).23 Dieses Bewertungssystem wurde in klinischen und Forschungsumgebungen häufig verwendet und verfügt über eine gut etablierte Faktorenstruktur, Zuverlässigkeit und Validität (Tabelle 1).24
PET-Scans
Ein Siemens HR+ Tomograph wurde verwendet (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; Auflösung 4.5 × 4.5 × 4.5 mm Halbwertsbreite der vollen Breite). Dynamische Scans wurden unmittelbar nach der Injektion von 4 zu 10 mCi von [11C] Racloprid (spezifische Aktivität 0.5-1.5 Ci / & mgr; M am Ende des Bombardements) und nach Injektion von 4 zu 8 mCi von [11C] Kokain (spezifische Aktivität> 0.53 Ci / μmol am Ende des Beschusses) und wurden wie zuvor beschrieben insgesamt 60 Minuten lang erhalten.18,19 Arterielles Blut wurde erhalten, um die Konzentration von unverändertem [11C] Racloprid18 und [11C] Kokain19 inplasma. Forth ist Studie, [11C] Kokain wurde als DAT-Radioligand gewählt, da seine spezifische Bindung selektiv für DAT ist (seine Bindung wird durch Medikamente gehemmt, die den DAT blockieren, aber nicht durch Medikamente, die den Noradrenalin- oder Serotonintransporter blockieren)25; es bietet reproduzierbare Maßnahmen, wenn die Teilnehmer zu unterschiedlichen Zeitpunkten getestet werden19 und seine Kinetik ist ideal für die Quantifizierung in vivo.26 Darüber hinaus ist seine Synthese sehr zuverlässig, was bei komplexen Multitracer-Studien, wie sie in dieser Studie durchgeführt wurden, wichtig ist.
Bildanalyse und Statistik
Das[11C] raclopride und der [11C] Kokainbilder wurden in Bilder des Verteilungsvolumenverhältnisses umgewandelt, indem das Gesamtverteilungsvolumen in jedem Pixel berechnet und dann durch das Verteilungsvolumen im Kleinhirn geteilt wurde. Um das Verteilungsvolumen zu erhalten, wurden kreisförmige Regionen in den Kleinhirnhemisphären in 2-Ebenen extrahiert, die sich bei -28 mm und -36 mm von der Intercommissuralebene befanden. Die Kleinhirnregionen wurden dann auf die dynamischen Scans projiziert, um Konzentrationen von 11 C vs Zeit, die zusammen mit der Konzentration von unveränderten Tracer im Plasma verwendet wurden, um das Verteilungsvolumen im Kleinhirn zu berechnen, mit einer grafischen Analysetechnik für reversible Systeme.26 Bmax/Kd (Verteilungsvolumenverhältnis -1, für das Kd und Bmax sind die in vivo-Konstanten in Gegenwart endogener Neurotransmitter und unspezifische Bindung) wurde als Maß für D verwendet2/D3 Rezeptor- und DAT-Verfügbarkeit.26 Das Verhältnis Bmax/Kd auf diese Weise gemessen wird, wird als das Bindungspotential BP bezeichnetND. Auch gemessen wurde die Plasma-zu-Gewebe-Übertragungskonstante (K1) im Striatum und Cerebellum für beide Radioliganden mit der graphischen Analysetechnik.26
Statistische parametrische Abbildung 27 wurde verwendet, um die Unterschiede in der Verteilung Volumenverhältnis Bilder (für beide zu bewerten11C] Racloprid und []11C] Kokainbilder) zwischen Kontrollen und Teilnehmern mit ADHS ohne a priori Auswahl anatomischer Hirnregionen. Zu diesem Zweck wurden die Bilder des Verteilungsvolumenverhältnisses unter Verwendung der Schablone des Montreal Neurological Institute, die in dem statistisch parametrischen Mapping-99-Paket (Wellcome Trust Center für Neuroimaging, London, England) bereitgestellt wurde, räumlich normalisiert und anschließend mit einem isotropen Gaußschen 16-mm-Kern geglättet. Unabhängige Proben t Tests wurden durchgeführt, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu vergleichen. Die Bedeutung wurde festgelegt P<.005 (Cluster korrigiert> 100 Voxel) und statistische Karten wurden einem MRT-Strukturbild überlagert.
Die durch statistisches parametrisches Mapping nachgewiesene Signifikanz wurde durch unabhängig gezogene Region-of-Interest-Analysen unter Verwendung von Vorlagen aus der Talairach Daemon-Datenbank bestätigt.28 Figure 1 zeigt den Ort der für diese Analyse verwendeten Region von Interesse an. Unterschiede in D2/D3 Rezeptor- und DAT-Verfügbarkeit wurden mit unabhängigen Proben bewertet t Tests (2 tailed).
Figure 1
Pearson-Produkt-Moment-Korrelationen wurden verwendet, um die Beziehung zwischen DAT und D zu bewerten2/D3 Rezeptoren und die 2-Dimensionen der SWAN-Bewertung (Aufmerksamkeit und Aktivität oder Reflektivität).
Definitionen für signifikante Unterschiede für die Ergebnismaße1 waren diese statistischen parametrischen Kartierungsvergleiche für DAT und D2/D3 Bilder mussten signifikant sein P<.005 (Cluster korrigiert> 100 Voxel) und die regionalen Befunde mussten durch unabhängig gezogene Interessenregionen bestätigt werden2; Vergleiche für diese Bestätigungsmaßnahmen mussten signifikant sein P<.053; Korrelationsanalysen mussten signifikant sein P<.006, die ausgewählt wurde, um ein Gesamt-Signifikanzniveau von P<.05 basiert auf einer Bonferroni-Korrektur für 4-Regionen und 2-klinischen Maßen (Aufmerksamkeit und Aktivität oder Reflektivität). Das verwendete statistische Paket war Statview, Version 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, Kalifornien).
Die Berechnung der Stichprobengröße für diese Studie basierte auf unseren Voruntersuchungen (mit kleineren Stichprobengrößen) auf DAT6 und D2/D3 Rezeptoren,8 was einen Unterschied im Kaudat zwischen Gruppen bei einer Effektgröße (Verhältnis zwischen der mittleren Differenz und der gepoolten Standardabweichung) zwischen 0.65 und 0.80 ergab. Für solche Effektgrößen sollte mit den unabhängigen Samples eine Power von mindestens 80% erreicht werden t Bei einem Signifikanzniveau von .05 (2-seitig) mussten wir mindestens 40-Teilnehmer pro Gruppe rekrutieren. Die möglichen Stichprobengrößen von 53 in ADHS und 44 in den Kontrollgruppen erlaubten die Ermittlung der geschätzten mittleren Differenzen mit einer Potenz zwischen 88% und 97% über die unabhängigen Stichproben t Testen Sie das Signifikanzniveau von .05 (2-seitig).
ERGEBNISSE
Dopamin D2/D3 Rezeptoren
Statistische parametrische Mapping-Analyse der [11C] raclopride-Verteilung-Volumen-Verhältnis-Bilder zeigten 1-Cluster mit niedrigerem D2/D3 Verfügbarkeit bei ADHS-Teilnehmern als Kontrollen in der linken Hemisphäre. Dieser Cluster umfasste Hirnregionen des Dopamin-Belohnungswegs - ventraler Caudatus, Accumbens und Mittelhirnregionen sowie die hypothalamische Region (Figure 2 und für eTabelle verfügbar bei http://www.jama.com). Diese Befunde wurden durch unabhängig voneinander ausgewählte Regionen bestätigt, die ebenfalls ADHS-Kontrollunterschiede in linken Accumbens, Mittelhirn, Caudat und im Hypothalamus zeigten (Tabelle 2). Es gab keine Regionen, die bei ADHS-Teilnehmern höher waren als bei Kontrollen. Im Gegensatz dazu ist die K1 Maßnahmen für [11C] racloprid (Transport von Radioliganden von Plasma zu Gewebe) unterschied sich weder im linken Caudat noch in den beiden Gruppen mit einem mittleren 0.11 (95% Konfidenzintervall [CI], - 0.01 zu 0.006 mittlerer Differenz) oder in der linken accumbens Region mit dem Kontrollen mit einem Mittelwert von 0.12 gegenüber einem Mittelwert von 0.11 für Personen mit ADHS (95% CI, -0.01 bis 0.005).
Figure 2
Tabelle 2
Dopamintransporter
Statistische parametrische Mapping-Analyse der [11C] Kokainverteilung Volumenverhältnis Bilder ergab eine Cluster an der gleichen Stelle wie in der [11C] Raclopride-Bilder. Dieser Cluster umfasste den linken ventralen Nucleus caudatus, den akkumulierten Bereich, das Mittelhirn und den Hypothalamus, und in diesen Regionen war die mittlere DAT-Verfügbarkeit bei ADHS-Teilnehmern niedriger als bei den Kontrollpersonen (Figure 2 und eTabelle). Es gab keine Regionen, die bei ADHS-Teilnehmern höher waren als bei Kontrollen. Unabhängig voneinander gezogene Region von Interesse erhärtete signifikant die DAT-Verfügbarkeit in linkem Accumbens, Mittelhirn und Caudat bei Teilnehmern mit ADHS als bei Kontrollen, aber die Reduktionen in der linken Hypothalamusregion waren nicht signifikant verschieden (Tabelle 2). Der Mittelwert (95% CI für die mittlere Differenz) der K1 Maßnahmen für [11C] Kokain unterschied sich im linken Caudat nicht mit 0.49 unter den Kontrollen vs 0.48 unter denen mit ADHD (95% CI, -0.05 bis 0.03) oder in der linken Accumbens Region mit einem entsprechenden Unterschied von 0.49 vs 0.51 unter denen mit ADHS (95 % CI, -0.02 bis 0.07).
Korrelation mit ADHS Symptome Dimensionen
Die Dimension der Aufmerksamkeit (aus dem SWAN) war negativ mit D korreliert2/D3 Rezeptorverfügbarkeit in der linken accumbens Region (r= 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P=.001), linkes Mittelhirn (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = .001), linker Schwanz (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P=.003) und linke hypothalamische Region (r= 0.31; 95% CI, 0.10-0.49; P=.003) und mit DAT - Verfügbarkeit im linken Mittelhirn (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Figure 3). Da die SWAN-Skala Symptome mit einer positiven Skala (von 1 bis 3) und das Gegenteil von Symptomen mit einer negativen Skala (von -1 bis -3) bewertet, weist die negative Korrelation darauf hin, dass die Symptome der Unaufmerksamkeit umso größer sind, je niedriger die Dopaminwerte sind . Keine der Korrelationen mit der Dimension der Aktivität oder Reflektivität war signifikant.
Figure 3
WIE
Tseine Studie liefert Beweise für die vorhergesagte Störung des Mesoaccumbens-Dopamin-Signalweges bei ADHS. Mit PET-Bildgebung, niedriger D2/D3 Rezeptor-und DAT-Verfügbarkeit bei ADHS als in der Kontrollgruppe wurde in 2 Gehirnregionen für Belohnung und Motivation (Accumbens und Mittelhirn) dokumentiert.29 Es bestätigt auch die Störung der synaptischen Dopamin-Marker im Caudat bei Erwachsenen mit ADHS und liefert vorläufige Beweise, dass der Hypothalamus auch betroffen sein kann.
Der niedrigere als normal D2/D3 Rezeptor- und DAT-Verfügbarkeit in den Accumbens- und Mittelhirnregionen unterstützt die Hypothese einer Beeinträchtigung des Dopaminbelohnungsweges bei ADHS.30 Da Messungen der Belohnungsempfindlichkeit nicht gemessen wurden, können wir nur folgern, dass die Beeinträchtigung des Dopaminbelohnungsweges dem klinischen Beweis von abnormalen Reaktionen auf Belohnung bei ADHS zugrunde liegen könnte. Die Belohnungsdefizite bei ADHS sind dadurch gekennzeichnet, dass die Befriedigung nicht verzögert wird, die Reaktion auf Teilzeitpläne der Verstärkung beeinträchtigt ist und kleine unmittelbare Belohnungen gegenüber größeren verzögerten Belohnungen bevorzugt werden.31 In Übereinstimmung mit diesem wichtigen klinischen Merkmal des ADHD-Syndroms berichtete eine kürzlich veröffentlichte fMRI-Studie über eine verminderte Aktivierung des ventralen Striatums (wobei der Nucleus accumbens lokalisiert ist) für sofortige und verzögerte Belohnung bei erwachsenen Teilnehmern mit ADHS im Vergleich zu Kontrollen.17
In unserer Studie hat die D2/D3 Die Rezeptor-Messungen in Accumbens korrelierten mit der Aufmerksamkeitsdimension, die den Dopamin-Belohnungs-Pfad in den Symptomen der Unaufmerksamkeit bei ADHS implizieren würde. Dies könnte eine Erklärung dafür liefern, warum die Aufmerksamkeitsdefizite bei Personen mit ADHS am offensichtlichsten bei Aufgaben sind, die als langweilig, wiederholend und uninteressant angesehen werden (dh Aufgaben oder Aufgaben, die nicht von Natur aus lohnenswert sind).32 Schließlich, weil eine geringe Anzahl von Dopamin D2/D3 Rezeptoren im Nucleus Accumbens wurden mit einem größeren Risiko für Drogenmissbrauch in Verbindung gebracht,33 zukünftige Arbeit sollte bestimmen, ob der niedrigere als normal D2/D3 Die Verfügbarkeit von Rezeptoren in der Accumbens-Region bei ADHS führt zu der höheren Anfälligkeit für Substanzmissbrauch in dieser Population.34
Der niedrigere D2/D3 Die Verfügbarkeit von Rezeptoren und DAT im Mittelhirn, das die meisten Dopamin-Neuronen im Gehirn enthält, stimmt mit Ergebnissen früherer Bildgebungsstudien von Kindern und Jugendlichen mit ADHS überein, die Mittelhirn-Anomalien dokumentieren.5,35 Dies könnte der verminderten Dopaminfreisetzung zugrunde liegen, die bei Erwachsenen mit ADHS berichtet wurde8 weil das Feuern von Dopamin-Neuronen im Mittelhirn für die Freisetzung von Dopamin im Striatum verantwortlich ist. Die negative Korrelation zwischen Dopaminmarkern im Mittelhirn und der Aufmerksamkeitsdimension (DAT und D2 Rezeptoren) legt nahe, dass eine beeinträchtigte Signalübertragung von Dopaminzellen zur Schwere der Symptome von Unaufmerksamkeit bei ADHS beitragen kann.
Niedriger als normal D2/D3 Rezeptoren und DAT-Verfügbarkeit bei ADHS im Caudat wurde ebenfalls gezeigt. Frühere Bildgebungsstudien hatten kleinere Caudatvolumina berichtet36-40 und caudate funktional unter Aktivierung41,42 bei ADHS-Teilnehmern im Vergleich zu Kontrollen. Im Gegensatz dazu waren DAT-Befunde im Striatum (einschließlich des Caudatus) in Studien von Teilnehmern mit ADHS im Vergleich zu Kontrollen inkonsistent, wobei einige Studien hohe43 andere niedrig,6 und andere keine Unterschiede.44 Grund (e) für die Diskrepanzen wurden wo anders angegeben6 und könnte Unterschiede bei Radiotracern, den angewandten Methoden (Radiotracer; PET vs. Einzelphotonenemissions-Computertomographie), Unterschiede in Patientencharakteristika (einschließlich früherer Medikamentenanamnese; Komorbiditäten und Alter der Teilnehmer) und Probengrößen, die von 6 bis 53 variieren, widerspiegeln (in dieser Studie). Diese Befunde unterscheiden sich von denen bei Jugendlichen mit ADHS, die einen höheren D-Wert aufwiesen2/D3 Rezeptorverfügbarkeit im linken Striatum (einschließlich Caudat) als bei jungen Erwachsenen, die so interpretiert wurde, dass sie eine mangelhafte Dopaminbesetzung dieser Rezeptoren widerspiegelte.7 Bei diesen Jugendlichen mit ADHS stieg der striatale D am stärksten2/D3 Rezeptor-Verfügbarkeit wurden bei den Patienten, die bei der Geburt die niedrigsten zerebralen Durchblutungsmessungen hatten, gesehen, die interpretiert wurde, um die negativen Folgen der neonatalen Notlage auf Dopamin-Gehirn-Funktion widerzuspiegeln.9
TDer vorläufige Befund, der hier berichtet wird, ist niedriger als normales Dopamin D2/D3 Die Verfügbarkeit von Rezeptoren im hypothalamischen Bereich von ADHS-Teilnehmern ist faszinierend, da sie, wenn sie repliziert werden, hypothetisch eine neurobiologische Grundlage für die hohe Komorbidität von ADHS mit Anzeichen und Symptomen liefern könnte, die auf eine hypothalamische Pathologie hindeuten45 wie Schlafstörungen,46 Übergewicht oder Fettleibigkeit,47 und abnormale Reaktionen auf Stress.48 Mehrere hypothalamische Kerne exprimieren Dopamin D2 Rezeptoren,49 aber die begrenzte räumliche Auflösung eines PET-Scans erlaubt keine Lokalisierung, wo die Unterschiede zwischen den Gruppen auftraten. Relevant für die Rolle des Hypothalamus bei ADHS ist die Assoziation einer Mutation im Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) Gen, in mehreren hypothalamischen Kernen, die zu Fettleibigkeit führt, mit ADHS.50
Unsere Ergebnisse einer Assoziation des Mesoaccumbens-Dopamin-Signalweges mit ADHS-Unaufmerksamkeitssymptomen können klinische Relevanz haben. Dieser Weg spielt eine Schlüsselrolle in der Verstärkungsmotivation und in Lernreizen-Belohnungs-Assoziationen,51 und seine Beteiligung an ADHS unterstützt die Verwendung von Interventionen, um die Ausstrahlung von Schul- und Arbeitsaufgaben zu verbessern, um die Leistung zu verbessern. Es wurde gezeigt, dass sowohl motivationale Interventionen als auch das Notfallmanagement die Leistungsfähigkeit von ADHS-Patienten verbessern.52 Es wurde auch gezeigt, dass stimulierende Medikamente die Ausprägung einer kognitiven Aufgabe (Motivation, Interesse) im Verhältnis zu den drogeninduzierten Dopamin-Erhöhungen im Striatum erhöhen.53
Einschränkungen
[11C] Racloprid-Messungen werden durch extrazelluläres Dopamin beeinflusst (je höher das extrazelluläre Dopamin, desto geringer die11C] Racloprid zu D2/D3 Rezeptoren), und somit könnte ein niedriges Bindungspotential ein niedriges D widerspiegeln2/D3 Rezeptor-Level oder erhöhte Dopamin-Freisetzung.54 Letzteres ist jedoch unwahrscheinlich, da wir zuvor berichtet hatten, dass die Dopaminfreisetzung in einer Untergruppe unserer ADHS-Teilnehmer niedriger war als in der Kontrollgruppe.8 Auch wenn [11C] die Bindung von Kokain an DAT wird nur minimal von der Konkurrenz mit endogenem Dopamin beeinflusst,55 Die DAT-Verfügbarkeit reflektiert nicht nur die Dichte der Dopamin-Endgruppen, sondern auch den synaptischen Dopamin-Tonus, da DAT hochreguliert, wenn synaptisches Dopamin hoch ist, und herunterreguliert, wenn Dopamin niedrig ist.56 Daher könnte eine niedrige DAT-Verfügbarkeit weniger Dopaminterminale oder eine verringerte DAT-Expression pro Dopaminterminal widerspiegeln.
Die relativ geringe Affinität von [11C] Racloprid und []11C] Kokain für ihre Ziele macht sie besser geeignet, um Regionen mit hohem D zu messen2/D3 Rezeptor- oder DAT-Dichte (dh Caudat, Putamen und Accumbens) und weniger empfindlich für Regionen mit niedrigeren Spiegeln wie Hypothalamus und Mittelhirn. Trotz dieser Einschränkung wurden signifikante Unterschiede in den letztgenannten Regionen zwischen Kontrollen und Teilnehmern mit ADHS gezeigt.
Eine weitere Einschränkung der Studie bestand darin, dass Messungen der Belohnungsempfindlichkeit nicht durchgeführt wurden. Daher können wir nur folgern, dass die Abnahme der Dopaminmarker in der Accumbens-Region den Belohnungsdefiziten zugrunde liegen könnte, die bei Patienten mit ADHS berichtet wurden.
Morphologische MRT-Bilder wurden nicht erhalten, und daher konnten keine volumetrischen Unterschiede im Striatum bei ADHS gefunden werden, die diese Befunde erklären könnten, da bei ADHS volumetrische Unterschiede im Striatum berichtet wurden.36-40 Es gab jedoch keine Gruppenunterschiede in den Messungen von K1 (Transport von Radiotracer aus Plasma zu Gewebe) im Striatum, das auch von volumetrischen Veränderungen betroffen gewesen wäre, deutet darauf hin, dass diese Befunde eine verminderte Verfügbarkeit von DAT und D widerspiegeln2/D3 eher als sekundär zu partiellen Volumeneffekten abnimmt.
Die Korrelationen mit der Reflektivität oder Impulsivität und den PET-Dopaminwerten waren nicht signifikant, was darauf hindeuten könnte, dass die Scores niedrig waren und somit die Sensitivität für die Beobachtung einer solchen Korrelation fehlte. Alternativ könnte es die Einbeziehung von frontalen Regionen in die Impulsivität reflektieren,57 was mit aktuellen PET-Radioliganden nicht gemessen werden konnte; D2/D3 Rezeptoren und DAT-Werte in Frontalregionen sind sehr niedrig.
Obwohl die signifikanten Befunde in dieser Studie auf die linke Hemisphäre beschränkt sind, könnte eine geringe statistische Aussagekraft dazu beigetragen haben, dass keine signifikanten ADHS-Normalunterschiede in den rechten Gehirnregionen aufgetreten sind. Da außerdem eine A-priori-Lateralitätshypothese fehlte und nach unserer Kenntnis in der Literatur keine soliden Beweise vorliegen, die die Lateralität für die Belohnung unterstützen, sollten die Lateralitätseffekte als vorläufig und replikationsbedürftig interpretiert werden.
Diese Studie wurde ursprünglich nicht entwickelt, um die Beteiligung von Hypothalamus Dopamin bei ADHS zu bewerten. Daher ist dieser Befund vorläufig und bedarf der Replikation. Darüber hinaus sollten zukünftige Studien zur Bewertung der Hypothalamuspathologie bei ADHS und ihrer potenziellen klinischen Bedeutung die Schlafpathologie bewerten und adipöse Teilnehmer nicht ausschließen, wie dies bei der aktuellen Studie der Fall war.
Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse eine Verringerung der Dopamin-Synapsenmarker in der Dopamin-Belohnungsbahn-Mittelhirn- und Accumbens-Region von Teilnehmern mit ADHS, die mit Maßen der Aufmerksamkeit assoziiert waren. Es liefert auch vorläufige Beweise für die Beteiligung des Hypothalamus bei ADHS (niedriger als normal D2/D3 Rezeptorverfügbarkeit).
Anerkennungen
Finanzierung / Unterstützung: Diese Forschung wurde am Brookhaven National Laboratory (BNL) durchgeführt und wurde teilweise durch das Stipendium MH66961-02 aus dem Intramural Research Program der National Institutes of Health (NIH), dem National Institute of Mental Health und der Infrastrukturunterstützung des Departments of Health unterstützt Energie.
Rolle des Sponsors: Die Fördereinrichtungen haben sich nicht an der Gestaltung und Durchführung der Studie beteiligt; Sammlung, Verwaltung, Analyse und Interpretation der Daten; und Vorbereitung, Überprüfung oder Genehmigung des Manuskripts.
Fußnoten
Autorenbeiträge: Dr. Volkow hatte vollen Zugriff auf alle Daten der Studie und übernimmt die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse.
Studienkonzept und Design:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Datenerfassung: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Analyse und Interpretation von Daten: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
Ausarbeitung des Manuskripts: Volkow, Wang, Fowler.
Kritische Überarbeitung des Manuskripts für wichtige intellektuelle Inhalte: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Statistische Analyse: Zhu, Wong, Swanson.
Erhaltene Finanzierung: Volkow, Wang, Newcorn.
Administrative, technische oder materielle Unterstützung: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Studienaufsicht: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Finanzangaben: Dr. Kollins berichtete, dass er Forschungsunterstützung, Beratungsgebühren oder beides von den folgenden Quellen erhielt: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr. Newcorn berichtete, dass er Forschungsunterstützung von Eli Lilly und Ortho-McNeil Janssen erhalten hat, als Berater, Berater oder beides für Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen und Shire und als Sprecher dient für Ortho-McNeil Janssen. Dr. Swanson berichtete von Unterstützung von Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen und McNeil; war in Beiräten von Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil und Eli Lilly; war auf den Rednern Büros von Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen und McNeil; und hat zu Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil und Eli Lilly befragt. Dr. Wigal berichtete von Unterstützung von Eli Lilly, McNeil, Novartis und Shire. Es wurden keine weiteren finanziellen Angaben gemeldet.
Zusätzliche Information: Das eTabelle finden Sie unter http://www.jama.com.
Zusätzliche Beiträge: Wir danken den folgenden BNL-Mitarbeitern: Donald Warner für den PET-Betrieb; David Schlyer und Michael Schueller für Zyklotron-Operationen; Pauline Carter, Millard Jayne und Barbara Hubbard für die Pflege; Payton King für die Plasmaanalyse; und Lisa Muench, Youwen Xu und Colleen Shea für die Herstellung von Radiotracern; und Karen Appelskog-Torres für die Protokollkoordination. Wir danken auch den Duke-Mitarbeitern Joseph English und Allan Chrisman für die Rekrutierung und Bewertung der Teilnehmer; und NIH-Mitarbeiterin Linda Thomas für die redaktionelle Unterstützung. Wir danken auch den Personen, die sich freiwillig für diese Studien gemeldet haben. Keiner der Autoren oder der anerkannten Personen wurde für ihre Beiträge außer ihren Gehältern entschädigt.
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