Erhöhte Serotonin- und Dopamintransporterbindung bei psychotropen Medikamenten Naiven Patienten mit generalisierter sozialer Angststörung, dargestellt durch 123I-β- (4-Iodphenyl) -Tropan-SPECT (2008)

J Nucl Med Mai 2008 Flug. 49 Nein. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 und Herman G. Westenberg1

+ Autoren-Mitgliedschaften

1Abteilung für Psychiatrie, Rudolf-Magnus-Institut für Neurowissenschaften, Universitätsklinikum Utrecht, Utrecht, Niederlande; und 2Abteilung für Nuklearmedizin, Rudolf-Magnus-Institut für Neurowissenschaften, Universitätsklinikum Utrecht, Utrecht, Niederlande

Für Korrespondenz oder Nachdrucke kontaktieren Sie bitte: Nic J. van der Wee, Abteilung für Psychiatrie, Rudolf-Magnus-Institut für Neurowissenschaften, HP B01.206, University Medical Center Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Niederlande. Email: [E-Mail geschützt]

Abstrakt

In der vorliegenden Studie untersuchten wir mithilfe der SPECT-Bildgebung das 123I-β-(4-Iodphenyl)-Tropan-Bindungspotential für die Serotonin- und Dopamintransporter bei Patienten mit einer generalisierten sozialen Angststörung und bei gesunden Kontrollpersonen gleichen Alters und Geschlechts.

Methoden: Zwölf Psychopharmaka-naive Patienten mit sozialer Angststörung vom generalisierten Typ (5 Frauen und 7 Männer) und 12 gesunde Kontrollpersonen gleichen Geschlechts und Alters wurden untersucht. Die interessierenden Volumina wurden anhand von MRT-koregistrierten SPECT-Scans erstellt. Die Bindungsverhältnisse wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Mögliche Korrelationen zwischen Bindungsmustern und Symptomatologie wurden mithilfe des Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten bewertet.

Ergebnisse: Es wurden deutlich höhere Bindungspotentiale für das Serotonin im linken und rechten Thalamus der Patienten gefunden. Die Patienten hatten außerdem ein deutlich höheres Bindungspotential für den Dopamintransporter im Striatum.

Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie lieferte direkte Hinweise auf Anomalien sowohl im dopaminergen als auch im serotonergen System bei Patienten mit generalisierter sozialer Angststörung.

Einleitung

Die soziale Angststörung (auch soziale Phobie genannt) ist eine behindernde Erkrankung, von der ein großer Teil der Bevölkerung betroffen ist. Sie verläuft tendenziell chronisch und unaufhörlich und führt oft zur Entwicklung von Alkoholismus und Depressionen. Das wesentliche Merkmal einer sozialen Angststörung ist die Angst davor, von anderen beurteilt zu werden, mit der Erwartung, dass eine solche Beurteilung negativ und peinlich ausfallen würde. Die soziale Angststörung wird in zwei Subtypen unterteilt. Der erste Subtyp, auf den im DSM-IV Bezug genommen wird (1) als generalisierte soziale Phobie beinhaltet die Angst vor einem breiten Spektrum sozialer Situationen. Der zweite Subtyp, der als diskrete oder spezifische soziale Angststörung bezeichnet wird, ist normalerweise auf ein oder zwei Auftrittssituationen beschränkt, wobei öffentliches Reden am häufigsten vorkommt (2). Angesichts der klinischen Bedeutung der sozialen Angststörung wurde der Neurobiologie dieser Erkrankung bisher wenig Aufmerksamkeit geschenkt.

Behandlungsstudien, die zeigen, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Monoaminoxidasehemmer bei sozialer Angststörung wirksam sind, deuten darauf hin, dass serotonerge und katecholaminerge Signalwege eine Rolle spielen, aber diese Erkenntnisse können nur ein grober Anhaltspunkt für die Bestimmung der Neurobiologie sein. Belastungstests mit Fenfluramin und m-Chlorphenylpiperazin haben weitere Indizienbeweise für die Rolle von Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT) bei sozialen Angststörungen geliefert (3,4). Eine Beteiligung des dopaminergen Systems an sozialer Angst wurde durch die Ergebnisse nahegelegt, dass der Homovanillinsäurespiegel in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit bei Patienten mit Panikstörung und komorbider sozialer Angststörung tendenziell niedriger war als bei Patienten ohne komorbide soziale Angststörung (5). Darüber hinaus ist die Prävalenz sozialer Angststörungen bei Patienten erhöht, bei denen sich die Parkinson-Krankheit entwickelt (6). In jüngerer Zeit haben zwei Neuroimaging-Studien direkte Beweise dafür geliefert, dass Dopaminsysteme eine Rolle in der Neurobiologie der sozialen Angststörung spielen könnten. Benutzen 123I-markiertes 2-β-Carbomethoxy-3-β-(4-iodphenyl)-tropan (123I-β-CIT) als Tracer und SPECT, Tiihonen et al. fanden heraus, dass die Dichte des Dopamintransporters (DAT) im Striatum bei Patienten mit generalisierter sozialer Angststörung verringert war (7). Schneier et al. verwenden 123I-Iodobenzamid SPECT ergab einen reduzierten Dopamin-D-Wert2 Bindungspotential in dieser psychiatrischen Erkrankung (8). Obwohl Neuroimaging-Studien potenziell auch direkte Beweise für eine Rolle serotonerger Systeme bei sozialen Angststörungen liefern könnten, wurde unseres Wissens bisher nur eine solche Studie veröffentlicht (9). In dieser Studie von Lanzenberger et al. wurde festgestellt, dass die Bindung des 5-HT-Rezeptors 1A in mehreren limbischen und paralimbischen Bereichen bei Patienten mit sozialer Angststörung verringert ist.

123I-β-CIT SPECT kann verwendet werden, um sowohl DAT als auch den 5-HT-Transporter (5-HTT) im menschlichen Gehirn nach einer einzigen Verabreichung des Liganden sichtbar zu machen. Bindung von 123Es wurde gezeigt, dass I-β-CIT in der Striatalregion hauptsächlich die Bindung an DAT widerspiegelt; Die Bindung im Thalamus, Mittelhirn und Pons spiegelt die überwiegende Bindung an 5-HTT wider (10,11). Die Bindung an DAT und 5-HTT kann anhand des unterschiedlichen zeitlichen Verlaufs weiter differenziert werden 123I-β-CIT-Aufnahme in DAT- und 5-HTT-reichen Gehirnregionen (10). In der vorliegenden Studie verwendeten wir diesen Ansatz, um DAT- und 5-HTT-Bindungspotenziale bei rechtshändigen, mit Psychopharmaka nicht behandelten Patienten mit generalisierter sozialer Angststörung (gemäß DSM-IV-Kriterien) und ohne Komorbidität sowie bei gesunden Kontrollpersonen, die paarweise gematcht wurden, zu untersuchen Alter, Geschlecht und Händigkeit. Wir haben das Bindungsmuster von erwartet 123I-β-CIT soll Anomalien auf der Ebene von 5-HTT und DAT widerspiegeln.

Material und Methoden

Themen

Die Studie wurde von der Ethikkommission des Universitätsklinikums Utrecht, Niederlande, genehmigt und in Übereinstimmung mit den ethischen Standards der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Nachdem den Probanden eine vollständige Beschreibung der Studie vorgelegt worden war, wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Patienten kamen über direkte ärztliche Überweisungen an unsere spezialisierte Angstklinik oder reagierten auf Werbung. Gesunde Kontrollpersonen wurden über Anzeigen in Flugblättern und Zeitungen rekrutiert oder aus einer bestehenden Datenbank abgerufen. Eingeschlossen wurden nur Probanden ohne eine lebenslange Vorgeschichte von Psychosen, Drogenmissbrauch, wiederkehrenden schweren Depressionen, bipolaren Störungen, Essstörungen, anderen Angststörungen, Tics und Stottern. Alle Teilnehmer hatten im Laufe ihres Lebens keine Krankheiten mit möglichen Folgen für das Zentralnervensystem und befanden sich in einem guten körperlichen Gesundheitszustand, was durch körperliche Untersuchungen und Laboruntersuchungen bestätigt wurde. Die Probanden konsumierten weniger als 6 Tassen Kaffee und 3 Einheiten Alkohol pro Tag und rauchten weniger als 6 Zigaretten pro Tag. Das Screening auf aktuelle und frühere Psychopathologien bei Erwachsenen erfolgte mithilfe des Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, Version 5.0.0 (13). Die Diagnosen wurden von einem erfahrenen Kliniker bestätigt. Darüber hinaus wurde die Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) verwendet, um den Schweregrad der sozialen Angstsymptome bei der Einreise zu beurteilen (14). Die Händigkeit wurde anhand der Edinburgh Handedness Scale (15).

Probanden wurden ausgeschlossen, wenn sie auf der 13-Punkte-Hamilton-Depressions-Bewertungsskala einen Wert von mehr als 17 erreichten (16). Die Probanden wurden innerhalb von 2 Wochen nach der Aufnahme einer Bildgebung unterzogen. Jede kognitive Verhaltenstherapie war mindestens 3 Monate vor der Studie beendet worden.

Zwölf Patienten und zwölf gesunde Kontrollpersonen wurden eingeschlossen. Alle Probanden haben die Studie abgeschlossen. Die Patienten und Kontrollpersonen waren hinsichtlich ihres Geschlechts perfekt aufeinander abgestimmt und unterschieden sich nicht wesentlich in Alter und Händigkeit. Demografische und klinische Merkmale sind in dargestellt Tabelle 1.                                            

TABELLE 1 Demografische und klinische Merkmale der Studienpopulation

Bilderfassung und -analyse

Die Bilder wurden mit denselben Methoden aufgenommen und analysiert wie in unserer zuvor veröffentlichten Studie an Patienten mit Zwangsstörungen (17). Am ersten Scantag erhielten die Probanden eine intravenöse Injektion von etwa 150 MBq 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; radionuklidische Reinheit [125I/123I] von mindestens 9.5 × 10-3 zum Zeitpunkt der Kalibrierung und eine radiochemische Reinheit von mindestens 95 % aufweisen. Wir verwendeten eine Prism 3000 Dreikopf-γ-Kamera (Picker) mit ultrahochauflösenden Fächerstrahlkollimatoren und einer Halbwertsbreite von ca. 12 mm. Vier Stunden nach der Injektion wurde der erste Scan durchgeführt, um die Bindung an 5-HTT zu beurteilen. Zwischen 22 und 24 Stunden nach der Injektion wurde der zweite Scan durchgeführt, um die Bindung an DAT zu messen (18-20). Die Probanden verzichteten in den 6–10 Stunden vor jedem SPECT-Scan auf Kaffee und Nikotin. Unmittelbar nach dem ersten Scan erhielten die Probanden 20 mg Paroxetin zur Verdrängung 123I-β-CIT aus 5-HTT, sodass die Bindung an DAT genauer bestimmt werden konnte (18). Mehrere Studien haben gezeigt, dass bei moderaten Dosierungen (z. B. 10 mg) von Paroxetin und anderen wirksamen 5-HT-Wiederaufnahmeblockern die Besetzung von 5-HTT bereits praktisch maximal ist (10,21,22). Um mögliche Unterschiede im Stoffwechsel zwischen den Probanden zu kontrollieren, wählten wir eine höhere orale Dosis von 20 mg. Die 20-mg-Dosis Paroxetin wurde von allen Probanden gut vertragen. Während des Scannens befanden sich die Probanden auf dem Rücken, mit geöffneten Augen und Ohren und einem in einer Kopfhalterung fixierten Kopf. Wir stellten sicher, dass die Patienten wach blieben und sich nicht bewegten. Zur genauen Bestimmung der interessierenden Volumina (VOIs) jedes Probanden wurden alle Probanden auch einer strukturellen MRT unterzogen (dreidimensionales schnelles Feldecho; Echozeit/Wiederholungszeit 3/4.6 ms; Flipwinkel 30°; Sichtfeld 30). × 256 mm; Matrix, 256 × 128 × 128 mm; Scheibendicke, 130 mm) 2 h vor der Injektion von 123I-β-CIT. Die MRT-Scans wurden auf das standardisierte Koordinatensystem des Montrealer Standardgehirns umorientiert (23). VOIs wurden manuell auf den neu ausgerichteten MRT-Scans von einem Forscher abgegrenzt, der die Identität und Diagnose des Probanden nicht kannte, und zwar mithilfe der Anzeigesoftware des Brain Imaging Center des Montreal Neuroimaging Institute (24). Da der Schwerpunkt unserer Studie auf mutmaßlichen Anomalien auf der Ebene von 5-HTT bei sozialer Angststörung lag, umfassten die VOIs für 5-HTT den linken und rechten Thalamus sowie die Mittelhirn-/Pons-Region, während wir den VOI für DAT auf die linke Seite beschränkten und rechtes Striatum zusammengenommen. Darüber hinaus ermöglichte diese Wahl einen direkten Vergleich der DAT-Ergebnisse mit einer früheren Studie von Tiihonen et al. (7). Wir planten eine explorative Post-hoc-Analyse, bei der linke und rechte Striatum-Subregionen in Fällen abgegrenzt werden sollten, in denen der ROI-Striatum einen signifikanten Unterschied zwischen Patienten und Kontrollen aufwies. Als Referenzregion wurde das Kleinhirn verwendet, das eine unspezifische Bindung darstellt 123I-β-CIT.

Um eine genaue Koregistrierung von MRT- und SPECT-Scans zu ermöglichen, verwendeten wir Referenzmarker. Die Passermarken waren kegelförmig mit kreuzförmigen Füßen und wurden auf dem Nasenrücken und präaurikulär über den Unterkiefergelenken platziert. Die Position jedes Markers wurde mit 4 Punkten auf der Haut des Probanden angezeigt, um eine Neupositionierung der Marker unmittelbar vor den SPECT-Scans zu ermöglichen. Vitamin A und 57Co wurde als Kontrastmittel für die MRT- bzw. SPECT-Untersuchungen verwendet. Die Energie wurde auf einen Spitzenwert von 160 keV mit einem Fenster von 20 % eingestellt 123I-β-CIT und bei einem Spitzenwert von 120 keV mit einem Fenster von 15 % für 57Co. Nach der Standardverarbeitung wurden die SPECT-Bilder des Gehirns in isotrope Voxel mit Abmessungen von 2 mm zerlegt und weiter als dreidimensionale Volumina behandelt, um sie innerhalb der dreidimensionalen Ausrichtung der MRT-Scans zu registrieren. Die Koregistrierung wurde halbautomatisch durchgeführt und basierte auf der Position der Referenzmarkierungen unter Verwendung des Register-Multimodalitätssoftwarepakets und zusätzlicher Software, die am Brain Imaging Center des Montreal Neurologic Institute entwickelt wurde (25). Der Forscher, der die Koregistrierung durchführte, war sich der Identität und Diagnose des Probanden nicht bewusst.

Für jedes einzelne VOI beträgt das Verhältnis der spezifischen Bindung von 123I-β-CIT zu 5-HTT oder DAT wurde gemäß der in zuvor veröffentlichten Methoden verwendeten Methode berechnet 123I-β-CIT-Studien: die durchschnittliche Radioaktivitätszahl pro Voxel pro VOI minus die durchschnittliche Radioaktivitätszahl pro Voxel im Kleinhirn, geteilt durch die durchschnittliche Radioaktivitätszahl pro Voxel im Kleinhirn.

Statistische Analyse

Das Alter wurde anhand des Schülers verglichen t prüfen. Die Interrater- und Intrarater-Zuverlässigkeit für die VOI-Registrierung wurde durch Berechnung der Intraklassen-Korrelationskoeffizienten gemäß der von Bartko und Carpenter veröffentlichten Methode bewertet (26). Die spezifischen Bindungsverhältnisse für 123I-β-CIT wurden mithilfe des Mann-Whitney-Verfahrens verglichen U prüfen. Für die 5-HTT-Bindung wurden die Verhältnisse im Mittelhirn/Pons-Bereich sowie im linken und rechten Thalamus beurteilt; Für die DAT-Bindung wurde das Verhältnis im Striatum beurteilt. Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten wurden berechnet, um Korrelationen zwischen spezifischen Bindungsverhältnissen und LSAS-Scores zu bewerten. Über die zweiseitige Signifikanz wird durchgehend berichtet. Die Bonferroni-Korrektur für mehrere Vergleiche (4 interessierende Regionen) ergab eine Anpassung P Wert von weniger als 0.0125.

ERGEBNISSE

Die Intraklassen-Korrelationskoeffizienten für den Interrater und das Intrarater-Zuverlässigkeitsverfahren zur Bestimmung von VOIs lagen zwischen 0.86 und 0.99 (Mittelwert ± SD, 0.95 ± 0.05) bzw. 0.61 und 0.98 (Mittelwert, 0.81 ± 0.14). Bei einem Patienten konnte nur die 1-HTT-Aufnahme berechnet werden; Aufgrund von Bewegungsartefakten konnte der letzte SPECT-Scan nicht zuverlässig mit dem MRT-Scan mitregistriert werden.

Die VOIs für das Kleinhirn betrugen 104,208 ± 16,211 mm3 für Patienten und 93,943 ± 11,445 mm3 für Kontrollen. Die VOIs für die Mittelhirn-/Pons-Regionen betrugen 6,441 ± 1,370 mm3 für Patienten und 6,127 ± 1,455 mm3 für Kontrollen. Die VOIs für den rechten Thalamus betrugen 3,962 ± 855 mm3 für Patienten und 4,544 ± 1,678 mm3 für die Kontrollen und die VOIs für den linken Thalamus betrugen 4,051 ± 914 für Patienten und 4,610 ± 686 mm3 für Kontrollen. Die VOIs für das rechte Caudat betrugen 3,142 ± 519 mm3 für Patienten und 2,933 ± 608 mm3 für die Kontrollen und die VOIs für das rechte Putamen betrugen 2,064 ± 407 mm3 für Patienten und 1,990 ± 497 mm3 für Kontrollen. Die VOIs für den linken Schwanzschwanz betrugen 2,899 ± 598 mm3 für Patienten und 3,181 ± 573 mm3 für die Kontrollen und die VOIs für das linke Putamen betrugen 2,022 ± 478 mm3 für Patienten und 2,064 ± 407 mm3 für Kontrollen. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Größe der abgegrenzten VOIs zwischen Patienten und Kontrollpersonen.

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der normalisierten Bindung in der Referenzregion zwischen Patienten und Kontrollen; Die normalisierten Kleinhirnzahlen betrugen nach 4 Stunden 20.38 ± 3.70 bei den Kontrollpersonen und 20.90 ± 4.12 bei den Patienten, und nach 22–24 Stunden betrugen die Zahlen 3.75 ± 1.15 bei den Kontrollpersonen und 3.37 ± 1.02 bei den Patienten.

Der Mann-Whitney U Der Test ergab, dass das durchschnittliche Bindungsverhältnis für 5-HTT im linken und rechten Thalamus bei Patienten signifikant höher war als bei entsprechenden gesunden Kontrollpersonen (P = 0.001) (Abb.. 1). Im Bereich Mittelhirn/Pons wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Das durchschnittliche Bindungsverhältnis für DAT im Striatum war bei Patienten signifikant höher als bei entsprechenden Kontrollen (P = 0.011) (Abb.. 2). Die Bindungsverhältnisse für 5-HTT und DAT in den interessierenden Regionen bei Patienten und Kontrollen sind in zusammengefasst Tabelle 2. Es wurden keine signifikanten Korrelationen zwischen dem LSAS-Score und dem DAT- oder 5-HTT-Bindungspotential bei Patienten gefunden.

ABBILDUNG 1. Bindungsverhältnisse für 5-HTT im linken und rechten Thalamus von Psychopharmaka-naiven Patienten mit generalisierter sozialer Angststörung (n = 12) und alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen (n = 12), gemessen mit 123I-β-CIT SPECT. *P = 0.001; Zweiseitiger Mann-Whitney-U-Test.

 
ABBILDUNG 2. BIndierungsverhältnisse für DAT im Striatum von psychopharmakanaiven Patienten mit generalisierter sozialer Angststörung (n = 12) und alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen (n = 12), gemessen mit 123I-β-CIT SPECT. *P = 0.011; Zweiseitiger Mann-Whitney-U-Test.
 
TABELLE 2  Durchschnittliche Bindungspotentiale für DAT und 5-HTT in der Studienpopulation  

 
Wir führten eine explorative Post-hoc-Abgrenzung und Analyse für das rechte und linke Striatum sowie für das linke und rechte Putamen und Caudat durch. Diese Analyse ergab, dass die DAT-Bindung im rechten Putamen bei Patienten signifikant höher war als bei entsprechenden gesunden Kontrollpersonen, und zwar auf einem Signifikanzniveau, das für mehrere Vergleiche nicht korrigiert wurde (P = 0.012).

DISKUSSION

Wir fanden deutlich höher 123I-β-CIT-Bindungsverhältnisse im linken und rechten Thalamus (spezifisch für 5-HTT) und im Striatum (spezifisch für DAT) von Psychopharmaka-naiven Patienten mit generalisierter sozialer Angststörung ohne komorbide Diagnose, relativ zu den Ergebnissen in gesunde Kontrollpersonen wurden paarweise nach Alter, Geschlecht und Händigkeit abgeglichen. Es wurden keine Anomalien in den Bindungsverhältnissen in der 5-HTT-reichen Mittelhirn-/Pons-Region gefunden. Es wurden keine signifikanten Korrelationen zwischen den Bindungsverhältnissen von 5-HTT und DAT und den Ergebnissen auf der Symptombewertungsskala (LSAS) gefunden.

Nach unserem Kenntnisstand war dies die erste untersuchte Studie 123I-β-CIT-Bindungsverhältnisse sowohl an 5-HTT-reiche Regionen als auch an DAT-reiche Regionen bei Patienten mit generalisierter sozialer Angststörung. Unser Befund eines veränderten 5-HTT-Bindungspotentials im Thalamus liefert einen direkten Hinweis darauf, dass 5-HT eine Rolle in der Pathophysiologie der generalisierten sozialen Angststörung spielt. Konvergierende Daten haben gezeigt, dass ein Netzwerk von Gehirnregionen, einschließlich des präfrontalen Kortex, des Striatums, des Thalamus und der Amygdala, an der Pathophysiologie der generalisierten sozialen Angststörung beteiligt ist (27,28).

Die meisten Regionen dieses mutmaßlich an der sozialen Angststörung beteiligten Netzwerks sind dicht von serotonergen oder dopaminergen Neuronen innerviert. Eine beeinträchtigte striatal-thalamische Filterung von für die soziale Bewertung relevanten Informationen und eine übermäßige Konditionierbarkeit der striatal-amygdalalen Schaltkreise könnten eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der sozialen Angststörung spielen (29).

Unser Befund höherer Bindungspotentiale von 123I-β-CIT für 5-HTT im Thalamus von Patienten mit sozialer Angststörung kann als Folge einer verringerten extrazellulären 5-HT-Konzentration in der Nähe des Transporters interpretiert werden (was dies zulässt). 123I-β-CIT bindet mit höherer Dichte), von einer erhöhten Dichte von 5-HTT oder von einer Kombination aus beidem.

Verminderte extrazelluläre 5-HT-Spiegel im Gehirn von Patienten mit sozialer Angststörung scheinen mit der Tatsache vereinbar zu sein, dass SSRIs bei sozialer Angststörung wirksam sind (30). In Übereinstimmung mit dieser Annahme wurde berichtet, dass die wiederholte Verabreichung von SSRIs an gesunde Freiwillige die soziale Zugehörigkeit erhöhen kann (31). In jüngerer Zeit haben Argyropoulos et al. zeigten, dass die Verringerung der 5-HT-Verfügbarkeit im Gehirn durch Tryptophanmangel bei erfolgreich behandelten Patienten mit sozialer Angststörung zu einem signifikanten Anstieg der herausforderungsbedingten Angst führte (32). Die Hypothese einer verringerten serotonergen Übertragung bleibt im Gegensatz zu anderen Berichten, die darauf hindeuten, dass eine erhöhte 5-HT-Neurotransmission anxiogen ist. Harmer et al. berichteten kürzlich über eine beeinträchtigte Erkennung ängstlicher Gesichtsausdrücke bei weiblichen Freiwilligen nach Tryptophanmangel, wohingegen die akute Verabreichung des SSRI Citalopram an gesunde Freiwillige die Erkennung ängstlicher Gesichtsausdrücke erhöhte (33,34). Bemerkenswerterweise zeigen SSRIs häufig eine akute anxiogene Wirkung, die bei wiederholter Verabreichung in Anxiolyse übergeht. Der für diese Umkehrung verantwortliche Mechanismus ist unbekannt, könnte aber durch adaptive Veränderungen (Dämpfung) im serotonergen System oder in anderen weiter entfernten neuronalen Netzwerken erklärt werden.

Das erhöhte 5-HTT-Bindungspotential kann auch das Ergebnis einer erhöhten 5-HTT-Dichte bei Patienten mit sozialer Angststörung sein, Dies spiegelt einen höheren homöostatischen Tonus des serotonergen Systems wider (mit gleichzeitig geringerer Dichte von 5-HT-Rezeptoren). Diese Möglichkeit stünde im Einklang mit den Ergebnissen von Lanzenberger et al., die bei sozialer Angststörung verringerte 5-HT-Rezeptor-1A-Spiegel fanden (9). Schließlich kann das erhöhte 5-HTT-Bindungspotential auch genetisch bedingt sein. Arbelle et al. berichteten kürzlich über einen Zusammenhang zwischen der 5-Basenpaar-Insertion/Deletion der 44-HTT-Promotorregion und Schüchternheit in einer nichtklinischen Stichprobe von Kindern der zweiten Klasse (35). Die Forscher berichteten über einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem 5-Basenpaar-Insertions-/Deletionspolymorphismus der langen 44-HTT-Promotorregion und der Schüchternheit in ihrer Probe. Kinder, die homozygot für das lange Allel waren, das nachweislich eine höhere Gentranskription und vermutlich eine höhere Dichte an 5-HTT erzeugt, hatten deutlich höhere Werte auf der Schüchternheitsskala (36). Da Schüchternheit ein Endophänotyp der sozialen Angststörung ist, kann die höhere 5-HTT-Dichte als Risikofaktor für die Entwicklung der Störung interpretiert werden, was wiederum unsere Feststellung eines erhöhten 5-HTT-Bindungspotentials erklären könnte. Leider ist die Genetik der sozialen Angststörung noch nicht ausreichend erforscht. Interessanterweise ergab eine Studie von van Dyck et al. deuteten nicht auf einen direkten Zusammenhang zwischen höheren zentralen 5-HTT-Spiegeln und dem 5-HTT-Polymorphismus hin, sondern legten eine komplexere Beziehung nahe (37).

Das in dieser Studie beobachtete höhere DAT-Bindungspotential im Striatum steht im Widerspruch zu den zuvor von Tiihonen et al. berichteten Daten, die bei Verwendung desselben Tracers ein verringertes striatales Dopamin-Bindungspotential bei sozialer Angststörung feststellten (7). Der Unterschied im Ergebnis zwischen den beiden Studien kann nicht ohne weiteres erklärt werden. Die offensichtlichsten Unterschiede zwischen den beiden Studien sind unsere genauere Bewertung der VOIs durch die Verwendung der MRT-Scan-Koregistrierung und die Einbeziehung von Psychopharmaka-naiven Patienten ohne Komorbidität in die vorliegende Studie. Beide Studien hatten jedoch eine geringe Teilnehmerzahl – eine Einschränkung, die immer das Risiko falsch positiver Ergebnisse birgt. Wie oben erläutert, muss man bei der Interpretation der Daten unserer Studie berücksichtigen, dass die Wechselwirkung zwischen Radiotracer und Transporter durch die Menge an Radiotracer, die Menge an Transporter und seine Affinität sowie die Menge an konkurrierenden Liganden, d. h. endogenem Dopamin, bestimmt wird . Somit Der vorliegende Befund kann entweder als niedrigerer extrazellulärer Dopaminspiegel oder als erhöhte DAT-Dichte bei Patienten mit sozialer Angststörung oder als eine Kombination aus beidem interpretiert werden.

Im Großen und Ganzen scheinen frühere Studien, die das dopaminerge System bei sozialer Angststörung untersuchten, auf eine verminderte dopaminerge Aktivität hinzuweisen. Schneier et al. meldete einen niedrigeren Wert 123I-Iodbenzamid-Bindungspotential für Dopamin D2 Rezeptoren bei Patienten mit sozialer Angststörung. Die Autoren führten diesen Befund auf eine geringere Dopaminaktivität zurück (8). Das geringere Bindungspotential wäre jedoch auch mit entweder einer erhöhten dopaminergen Aktivität oder (vorübergehend) hohen Dopaminspiegeln in der Nähe der Rezeptoren oder einer veränderten Affinität des Rezeptors vereinbar, wie von Mathew et al. diskutiert wurde. (28). Erhöht dopaminerge Aktivität kann die Dichte oder Affinität von D verringern2 Rezeptoren und gleichzeitig die DAT-Dichte hochregulieren, während hohe Dopaminspiegel damit konkurrieren können 123I-Iodbenzamid zur Rezeptorbindung.

Daten aus Tiermodellen haben gezeigt, dass eine erhöhte dopaminerge Aktivität im Striatum während Stress D. verringern kann2 Rezeptordichte (38). Im Einklang mit der Vorstellung einer erhöhten dopaminergen Aktivität haben Barnett et al. berichteten kürzlich über positive Wirkungen des atypischen Antipsychotikums Olanzapin bei Patienten mit sozialer Angststörung (39). Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass unsere Beobachtung einer erhöhten DAT-Dichte im Striatum wahrscheinlich am besten durch eine erhöhte dopaminerge Übertragung erklärt werden kann. Interessanterweise zeigte eine kürzlich durchgeführte funktionelle MRT-Studie, bei der eine implizite Lernaufgabe als Sonde für die Funktion des Striatums verwendet wurde, eine verringerte aufgabenbezogene Aktivierung des Striatums bei Patienten mit sozialer Angststörung (40). Obwohl in mehreren Studien eine Beteiligung des Striatums an saisonalen affektiven Störungen festgestellt wurde, wurde die Beteiligung spezifischer striataler Subregionen weniger gründlich untersucht. Mit unserer explorativen Post-hoc-Analyse fanden wir eine erhöhte DAT-Bindung im rechten Putamen bei saisonaler affektiver Störung. Dieser Anstieg war jedoch auf einem Niveau signifikant, das für mehrere Vergleiche nicht korrigiert wurde, und die Beteiligung des Putamen an saisonalen affektiven Störungen sollte in anderen Studien mit anderen Methoden bestätigt werden.

Offensichtlich muss die mögliche Rolle von Anomalien im dopaminergen und serotonergen System weiter geklärt werden. Sowohl Dopamin (über D1 und D2 Rezeptoren) und 5-HT (über 5-HT-Rezeptor 2) modulieren bekanntermaßen die Aktivität von erregenden (d. h. Glutamat) und hemmenden (d. h. γ-Aminobuttersäure) Neurotransmittern im Striatum und den damit verbundenen kortikothalamolimbischen Schaltkreisen. Daten über die genaue Art dieser Wechselwirkungen sind noch nicht schlüssig.

Schließlich ist es auf der Grundlage der Ergebnisse der vorliegenden Studie nicht möglich, herauszufinden, ob die gefundenen dopaminergen und serotonergen Anomalien ursächlich oder epiphänomenal für die soziale Angststörung sind. In unserer Studie fanden wir keine signifikanten Korrelationen zwischen den Ergebnissen auf der klinischen Bewertungsskala und Anomalien im serotonergen und dopaminergen System. Im Allgemeinen neigen Neuroimaging-Studien in der Psychiatrie dazu, keine oder nur schwache Korrelationen zwischen der oft heterogenen Symptomatik und Neuroimaging-Messungen zu finden. Der Vorherige 123Die I-β-CIT-Studie zur sozialen Angststörung fand ebenfalls keine Korrelationen zwischen Bindungsverhältnissen und Symptomatologie (7). Das Fehlen jeglicher Korrelation in unserer und der vorherigen Studie kann auf die psychometrischen Eigenschaften der verwendeten klinischen Skala und die Heterogenität der sozialen Angststörung gemäß DSM-IV zurückzuführen sein, kann aber auch als Hinweis auf die Tatsache interpretiert werden, dass die Phänomene von Soziale Angststörungen stehen nicht in direktem Zusammenhang mit den festgestellten Auffälligkeiten. Es ist auch wichtig, die Überschneidungen zwischen den Bindungsmustern bei Patienten und Kontrollpersonen zu beachten, was darauf hindeutet, dass die gefundenen Anomalien möglicherweise eher mit Verletzlichkeit oder Persönlichkeitsmerkmalen zusammenhängen. Eine andere Erklärung könnte sein, dass die gefundenen Anomalien eine Folge einer sozialen Angststörung sind (dh eine „Narben“-Hypothese).

Unsere Studie hatte mehrere Stärken. Die Patienten und Kontrollen wurden paarweise zugeordnet. Die Patienten waren naiv gegenüber Psychopharmaka und hatten keine komorbide Diagnose auf Achse I, und die meisten hatten zuvor keine Psychotherapie erhalten. Darüber hinaus wurden die SPECT-Daten mithilfe koregistrierter MRT-Scans analysiert, was eine genauere Bestimmung von VOIs ermöglichte. Es gab einige potenzielle Einschränkungen der vorliegenden Studie. Die Stichprobengröße war relativ klein und wir verwendeten eine begrenzte Anzahl von VOIs.

Wir konnten die Bindung an 5-HTT erst 4 Stunden nach der Verabreichung des Liganden sichtbar machen. Dieser Zeitpunkt der Visualisierung könnte jedoch die Möglichkeit eingeschränkt haben, weitere Anomalien auf der Ebene von 5-HTT zu finden, wie die Studie von Willeit et al. zeigt. zur saisonalen affektiven Störung (20). In dieser Studie wurde 5-HTT 4 Stunden nach der Injektion sichtbar gemacht 123I-β-CIT und auch nach 24 Stunden, wenn ein Pseudogleichgewichtszustand erreicht ist. Unterschiede wurden nur bei den SPECT-Aufnahmen 24 Stunden nach der Injektion festgestellt. Wir folgten der von Kuikka et al. beschriebenen Methode. und verwendete Paroxetin, 20 mg, um das vollständig zu verdrängen 123I-β-CIT aus 5-HTT (18). Die Verabreichung von Paroxetin könnte möglicherweise zu einer Zunahme der Symptome von (sozialer) Angst führen, eine solche (leichte) Zunahme wurde jedoch nur von einem Patienten berichtet.

Schließlich ist SPECT zwar einfacher anzuwenden, kostengünstiger und weist einen höheren Sicherheitsindex als PET auf, verwendet jedoch auch semiquantitative Techniken und weist eine schlechtere anatomische Auflösung auf.

FAZIT

Unsere Daten liefern direkte Belege für die Beteiligung sowohl des dopaminergen als auch des serotonergen Systems an der Pathophysiologie sozialer Angststörungen. Diese Erkenntnisse müssen repliziert und in Studien weiter untersucht werden, die die Wirkung von Pharmakotherapie und Psychotherapie sowohl auf die serotonergen als auch auf die dopaminergen Transporter- und Rezeptorbindungskapazitäten bei generalisierter sozialer Angststörung untersuchen.

Anerkennungen

Wir danken Alice van Dongen, klinische Forschungsassistentin an der Abteilung für Nuklearmedizin, für ihre Unterstützung und Ideen zur Studie.

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  • Zur Veröffentlichung erhalten Juli 24, 2007.
  • Akzeptiert zur Veröffentlichung Januar 16, 2008.