Am J Psychiatry. 2009 Juni; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 kann 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
Quelle
Abteilung für Psychologie, Harvard University, 1220, William James Hall, 33 Kirkland Street, Cambridge, MA 02138, USA. [E-Mail geschützt]
ZIEL:
Eine schwere depressive Störung zeichnet sich durch eine Beeinträchtigung der Belohnungsverarbeitung aus, möglicherweise aufgrund einer Funktionsstörung der Basalganglien. Nur wenige neuroimaging-Studien bei Depressionen haben jedoch zwischen antizipatorischen und konsumatorischen Phasen der Belohnungsverarbeitung unterschieden. Mit Hilfe der funktionellen MRI (fMRI) und einer Aufgabe, die die antizipatorischen und konsumatorischen Phasen der Belohnungsverarbeitung voneinander trennt, testeten die Autoren die Hypothese, dass Personen mit einer schweren Depression reduzierte belohnungsabhängige Reaktionen in Basalganglienstrukturen zeigen.
METHODE:
30-Patienten mit schweren Depressionen und gesunden 31-Vergleichspersonen wurden während des fMRT-Scans eine Geldanreiz-Verzögerungsaufgabe präsentiert. Ganzhirnanalysen konzentrierten sich auf neuronale Antworten auf belohnungsvorhersagende Hinweise und belohnende Ergebnisse (z. B. monetäre Gewinne). Sekundäre Analysen konzentrierten sich auf den Zusammenhang zwischen anhedonischen Symptomen und Basalganglienvolumen.
ERGEBNISSE:
Im Vergleich zu den Vergleichspersonen zeigten die Teilnehmer mit einer schweren Depression signifikant schwächere Reaktionen auf Gewinne im linken Nucleus accumbens und im Caudat bilateral. Gruppenunterschiede in diesen Regionen waren spezifisch für belohnende Ergebnisse und verallgemeinerten keine neutralen oder negativen Ergebnisse, obwohl in den anderen Caudat-Regionen relativ geringe Reaktionen auf Geldstrafen in der Gruppe der großen Depressionen auftraten. Im Gegensatz dazu waren die Anzeichen für Gruppenunterschiede während der Belohnungsvorausschau schwächer, obwohl Teilnehmer mit schwerer Depression eine verringerte Aktivierung zeigten, um Hinweise in einem kleinen Bereich des linken hinteren Putamen zu belohnen. In der Major-Depression-Gruppe waren anhedonische Symptome und der Schweregrad der Depression bilateral mit einem verringerten Volumen des Caudats assoziiert.
FAZIT:
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Dysfunktion der Basalganglien bei schweren Depressionen die Konsumierungsphase der Belohnungsverarbeitung beeinflussen kann. Darüber hinaus deuten morphometrische Ergebnisse darauf hin, dass Anhedonie bei Depressionen mit dem Volumen des Caudats zusammenhängt.
Einleitung
Anhedonia - mangelnde Reaktionsfähigkeit auf angenehme Reize - ist ein Kernsymptom einer Major Depression (MDD) (1-2). Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigen depressive Personen eine verminderte positive Vorspannung (3), schwächere positive Wirkung als Reaktion auf angenehme Reize (4) und verringerte Reaktionsfähigkeit der Belohnung (5). Neuroimaging weist darauf hin, dass diese Defizite eine Funktionsstörung der Basalganglien, einschließlich des Striatum (Nucleus Accumbens, Caudate, Putamen) und Globus Pallidus (6-11). Die funktionale Bedeutung der Basalganglien-Dysfunktion bei der MDD ist jedoch noch wenig verstanden. Ob eine Funktionsstörung stärker mit Defiziten in der vorausschauenden oder konsumierenden Phase der Belohnungsverarbeitung zusammenhängt, ist unklar.
Die Trennung dieser Phasen ist aus zwei Gründen wichtig (12). Erstens spiegeln sie unterschiedliche psychologische Zustände wider: Die Vorwegnahme ist durch zielgerichtetes Verhalten gekennzeichnet, während die Vollendung das Genusserlebnis beinhaltet (13). Zweitens leisten sie trennbare Beiträge zum zielgerichteten Verhalten (14). Bei nichtmenschlichen Primaten lösen unerwartete Belohnungen phasische Ausbrüche in Dopamin-Neuronen aus, die aus dem Mittelhirn in die Basalganglien übergehen (14). Die Bursts verschieben sich jedoch irgendwann von den Belohnungen zu belohnungsvorhersagenden Hinweisen. Weil die Basalganglien für die motorische Kontrolle entscheidend sind (15) stellt dies einen Mechanismus dar, durch den belohnungsvorhersagende Hinweise motiviertes Verhalten hervorrufen können. Angesichts der Dopamin-Abnormalitäten bei der MDD (16) kann Depression zu Beeinträchtigungen der antizipatorischen und / oder konsumatorischen Komponente dieses Mechanismus führen.
Um dieses Problem zu lösen, verwendete eine kürzlich durchgeführte Studie eine Aufschubaufgabe für monetäre Anreize, um vorausschauende und konsumatorische Phasen der Prämienverarbeitung bei 14-MDD-Teilnehmern und 12-Kontrollen (17). Überraschenderweise gab es keine Gruppenunterschiede bei den Reaktionen der Basalganglien, um Hinweise zu erhalten. Auch wenn MDD-Probanden weniger bilaterale Putamen-Reaktionen auf Gewinne zeigten, traten keine ergebnisbedingten Unterschiede in den Accumbens oder Caudaten auf.18, 19), insbesondere wenn die Belohnung nicht vorhersagbar ist (20). Es gab jedoch auch keine Gruppenunterschiede im Verhalten. Daher können diese Nullergebnisse eine intakte Belohnungsverarbeitung in dieser bestimmten MDD-Probe und / oder eine begrenzte statistische Leistung reflektiert haben.
In der vorliegenden Studie verwendeten wir eine ähnliche Aufgabe, um die antizipatorischen und konsumatorischen Phasen der Belohnungsverarbeitung in einer größeren Gruppe von Patienten ohne medikamentöse Depression (N = 30) und gesunden Kontrollen (N = 31) zu untersuchen. Um ein ausgewogenes Design zu ermöglichen, wurde die Aufgabe dahingehend geändert, dass 50% der Belohnungs- und Verlustprüfungen mit Geldgewinnen bzw. -strafen endete (21). Angesichts der Rolle von Dopamin und der Basalganglien bei der Erwartung der Belohnung (22), prognostizierten wir, dass depressive Personen abgestumpfte Reaktionen zeigen würden, um Hinweise zu erhalten, insbesondere im ventralen Striatum. Auf der Grundlage früherer Feststellungen (17) und weil Gewinne nur bei 50% der Prämienstudien erzielt wurden (20Wir stellten die Hypothese auf, dass MDD-Patienten in erster Linie gestörte striatale Reaktionen auf belohnende Ergebnisse zeigen könnten. Schließlich angesichts der jüngsten Arbeiten (23) prognostizierten wir, dass größere anhedonische Symptome mit einem geringeren Caudatvolumen einhergehen.
Methoden
Teilnehmer
Depressive Probanden wurden aus einer Behandlungsstudie rekrutiert, in der die Wirksamkeit des Nahrungsergänzungsmittels S-Adenosyl-l-methionin mit Escitalopram verglichen wurde. Vergleichsthemen wurden aus der Community rekrutiert. MDD-Teilnehmer hatten eine DSM-IV-Diagnose der MDD (24) und eine Punktzahl ≥16 auf der Hamilton Depression Rating Scale (HRSD; 21) 25). Zu den Ausschlusskriterien gehörten psychotrope Medikamente in den letzten 2-Wochen (Fluoxetin: 6-Wochen; Dopaminerge-Medikamente oder Neuroleptika: 6-Monate), aktuelle oder vergangene MDD mit psychotischen Merkmalen sowie das Vorliegen einer anderen Axis-I-Diagnose (einschließlich lebenslanger Substanzabhängigkeit und Substanzgebrauch) Störungen im letzten Jahr), mit Ausnahme von Angststörungen. Vergleichspersonen berichteten über keine medizinischen oder neurologischen Erkrankungen, keine aktuelle oder vergangene Psychopathologie (24) und keine psychotropen Medikamente. Alle Probanden waren Rechtshänder.
Die Endprobe umfasste 30 MDD und 31 demographisch übereinstimmende Vergleichspersonen (Tabelle 1). MDD-Probanden waren gemäß Depression Inventory-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) und 17-Punkt HRSD (17.97 ± 4.19). Elf MDD-Probanden hatten eine aktuelle Angststörung und 3 hatte Angstschmerzsymptome. Unter den MDD-Probanden hatte 11 (37%) noch nie Antidepressiva erhalten und 16 (53%) berichtete über die vorherige Verwendung von Antidepressiva. Informationen zu früheren Antidepressiva-Behandlungen waren für 3-Patienten nicht verfügbar. Nur drei Patienten berichteten über Resistenzen gegenüber einem früheren Antidepressivum. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einwilligungserklärung zu einem von den lokalen IRB genehmigten Protokoll.
Soziodemographische und klinische Daten in MDD (N = 30) und Vergleichsthemen (N = 31)
Geldanreizverzögerungsaufgabe
Die Aufgabe wurde zuvor beschrieben (21). Die Studien begannen mit einem visuellen Hinweis (1.5), der das mögliche Ergebnis angibt (Belohnung: + $; Verlust: - $; kein Anreiz: 0 $). Nach einem variablen Interstimulusintervall (3-7.5 s) wurde kurz ein rotes Zielquadrat präsentiert, auf das die Probanden auf Knopfdruck reagierten. Nach einer zweiten Verzögerung (4.4-8.9 s) zeigte das visuelle Feedback (1.5 s) das Ergebnis der Studie (Gewinn, Strafe, keine Änderung) an. Ein variables Intervall (3-12 s) trennte die Versuche. Die Aufgabe umfasste fünf Blöcke mit 24-Studien (8 / cue), aus denen sich 40- und 20-Studien für Cue- bzw. Ergebnis-bezogene Analysen ergaben.
Die Teilnehmer wurden angewiesen, dass schnelle Reaktionen ihre Chancen maximierten, Gewinne zu erzielen und Strafen zu vermeiden. Gewinne und Strafen wurden jedoch tatsächlich in einem vorgegebenen Muster geliefert, um ein ausgewogenes Design zu ermöglichen. Für jeden Block ergab die Hälfte der Belohnungsversuche einen monetären Gewinn ($ 1.96-2.34; Mittelwert: $ 2.15) und die Hälfte endete mit einem Feedback ohne Änderung. In ähnlicher Weise brachte die Hälfte der Verlustprüfungen eine Geldstrafe nach sich (Bereich: $ 1.81-2.19; Mittelwert: $ 2.00), und die Hälfte führte zu keiner Änderung. No-Incentive-Tests endeten immer mit Feedback ohne Änderungen. Um die Glaubwürdigkeit des Feedbacks zu maximieren, war die Zieldauer für Studien, die als erfolgreich geplant geplant waren (z. B. Gewinne bei Prämienversuchen), länger als für Studien, die voraussichtlich nicht erfolgreich waren (z. B. keine Änderung bei Prämienversuchen). Darüber hinaus wurden die Zieldauern auf der Grundlage der während einer Übungssitzung erfassten Reaktionszeitdaten (Zusatzmaterial) individuell titriert.
Verfahren
Die Datenerhebung erfolgte vor Beginn der Behandlung. Nach den Blöcken zwei und vier bewerteten die Teilnehmer ihre affektive Reaktion auf Hinweise und Ergebnisse auf Valenz (1 = am meisten negativ, 5 = am meisten positiv) und Erregung (1 = niedrige Intensität, 5 = hohe Intensität). Die Teilnehmer wurden für ihre Zeit entschädigt ($ 80) und $ 20-22 durch die Aufgabe "verdient".
Datenerfassung
Die Daten wurden mit einem 1.5T Symphony / Sonata-Scanner (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) gesammelt und bestanden aus einer T1-gewichteten MPRAGE-Erfassung (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; Voxel-Abmessungen: 1 × 1 ×) 1.33-mm; 128-Schnitte) und T2 * -gewichtete Gradientenechoplanarbilder, die mit einer optimierten Pulssequenz aufgenommen wurden (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; Voxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; 35-verschachtelte Scheiben).
Datenreduktion und Statistik
Reaktionszeit und affektive Bewertungen
Nach dem Entfernen von Ausreißern (Antworten, die den Mittelwert ± 3SD überschreiten) wurden die Reaktionszeitdaten in a eingegeben Gruppe an x Stichwort x Blockieren ANOVA. Der Kürze halber nur Auswirkungen Gruppe an or Stichwort sind gemeldet. Affektive Ratings wurden über beide Bewertungen hinweg gemittelt und eingegangen Gruppe an x Stichwort or Gruppe an x Ergebnis ANOVAs.
Funktions- und Struktur-MRI
Analysen wurden mit FS-FAST durchgeführt (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) und FreeSurfer (27). Die Vorverarbeitung umfasste die Schnittzeit- und Bewegungskorrektur, das Entfernen langsamer linearer Trends, die Intensitätsnormalisierung und die räumliche Glättung (6 mm FWHM). Ein zeitlicher Aufhellungsfilter wurde verwendet, um die Autokorrelation im Rauschen zu korrigieren. Daten für vier MDD-Probanden gingen aufgrund übermäßiger Bewegung (> 5 mm) verloren, so dass 31 Vergleichs- und 26 MDD-Probanden für die fMRI-Analyse übrig blieben. Vor den Gruppenanalysen wurden die Daten erneut in den MNI305-Raum (2 mm) abgetastet3 Voxel).
Die Funktionsdaten wurden mit dem allgemeinen linearen Modell analysiert. Die hämodynamische Reaktion wurde als Gamma-Funktion modelliert und mit Stimulus-Onsets gefaltet; Bewegungsparameter wurden als störende Regressoren aufgenommen. Es wurden für alle Gruppen zufällige Effekte zwischen den Gruppen berechnet Belohnung Erwartung (Belohnung Cue vs. No Incentive Cue) und Belohnung Ergebnis (Gain vs. No-Change-Feedback bei Versuchen ohne Anreize) Kontraste. Beachten Sie, dass Cluster, die die statistische Schwelle überschreiten, aufgrund der doppelten Subtraktion einen signifikanten Wert zeigen Gruppe an x Anforderungen Interaktion. Sekundäranalysen von verlustbezogenen Kontrasten sind im Ergänzungsmaterial aufgeführt. Durch a priori Hypothesen über die Basalganglien, Aktivierungskarten wurden unter Verwendung eines Peak-Voxel-Kriteriums von p <0.005 mit einer minimalen Cluster-Ausdehnung von 12 Voxeln mit einem Schwellenwert versehen; Monte-Carlo-Simulationen wurden durchgeführt, um zu bestätigen, dass die primären Befunde nach Korrektur für Mehrfachvergleiche (Ergänzungsmaterial) erhalten blieben. Ergebnisse, die außerhalb der Basalganglien auftreten, sollten als vorläufig betrachtet werden. Um zu beurteilen, ob Befunde in a priori Regionen waren spezifisch für Belohnungen, Follow-up Gruppe an x Anforderungen ANOVAs wurden mit gemittelten Beta-Gewichten (einschließlich Strafen) durchgeführt, die aus Clustern extrahiert wurden, die Gruppenunterschiede zeigten.
Strukturelle MRI
Morphometrische Analysen verwendeten den automatisierten Parcellationsansatz von FreeSurfer (27, 28; Ergänzungsmaterial, Tabelle S1) und konzentrierte sich auf Basalganglien. Um die Unterschiede in der Schädelgröße zu berücksichtigen, wurden die Volumina durch das intrakranielle Volumen geteilt und in eine eingegeben Gruppe an x Hemisphere x Region (Nukleus accumbens, caudate, putamen, globus pallidus) ANOVA. Signifikante Effekte wurden mit post-hoc-T-Tests verfolgt. Für MDD-Teilnehmer wurden Pearson-Korrelationen und hierarchische Regressionen (Kontrolle auf Alter und Geschlecht) durchgeführt, um die Beziehungen zwischen Volumen und anhedonischen Symptomen oder den Schweregrad der Depression zu untersuchen. Wie in früheren Arbeiten (29), wurde Anhedonie durch Berechnung eines "anhedonischen" BDI-II-Subscores (Lustverlust, Interesse, Energie und Libido; Zuverlässigkeitskoeffizient: α = 0.85) bewertet.
Die Ergebnisse
Reaktionszeit (RT)
Ein Haupteffekt von Stichwort entstanden (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), was eine motivierte Reaktion (kürzere RT) auf Belohnungs- und Verlustversuche im Vergleich zu Versuchen ohne Anreiz widerspiegelt. Der Haupteffekt von Gruppe an war nicht signifikant (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), was darauf hinweist, dass Vergleichs- (350.38 ± 68.91) und MDD-Probanden (357.01 ± 75.60) eine ähnliche Gesamt-RT (Supplemental Material) zeigten. Diese Effekte wurden durch einen signifikanten qualifiziert Gruppe an x Stichwort Wechselwirkung (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Wie aus ersichtlich Abbildung 1ADie Interaktion spiegelte kleinere RT-Unterschiede bei Incentive- und No-Incentive-Studien bei MDD-Patienten wider. Im Vergleich zu Vergleichspersonen zeigte die MDD-Gruppe eine schwächere belohnungsbezogene RT-Modulation (RT ohne Anreiz - RT-Belohnung; t = -2.09, df = 59, p <0.047) mit einem ähnlichen Trend zur verlustbedingten RT-Modulation (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Abbildung 1B). Es zeigten sich jedoch keine Gruppenunterschiede bei der RT für Belohnungs-, Verlust- oder No-Incentive-Studien (ps> 0.21). Darüber hinaus zeigten beide Gruppen die kürzeste RT, um Hinweise zu belohnen, gefolgt von Verlusten und Hinweisen ohne Anreiz (ps <0.002).
Verhaltensfeststellungen während der Aufgabe der Geldanreizverzögerung bei MDD- (N = 30) und Vergleichsthemen (N = 31).
Spiegelung des Mangels an Gruppe an Bei den beim Scannen gesammelten RTs unterschieden sich die Gruppen nicht hinsichtlich der Zieldauer, die mit erfolgreichen oder erfolglosen Ergebnissen in Zusammenhang stehen, die während des Trainings auf der Grundlage von RT ausgewählt wurden (zusätzliches Material). Es gab auch keine Gruppenunterschiede in Bezug auf den Prozentsatz der Belohnungsprüfungen, die in Gewinn- oder Verlustprüfungen endeten, die mit Strafen endeten, oder in Bezug auf das Gesamtgeld (ergänzendes Material, Tabelle S2). Daher wurden die fMRI-Befunde nicht durch Gruppenunterschiede bei den Aufgabenschwierigkeiten beeinträchtigt.
Affektive Bewertungen
Bewertungsdaten zeigten, dass die Hinweise und Ergebnisse die beabsichtigten Antworten hervorriefen (Zusatzmaterial, Abbildung S1). Relativ zu den Vergleichspersonen berichtete die MDD-Gruppe insgesamt über einen reduzierten positiven Einfluss auf beide Cue (Gruppe an: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) und Rückkopplung (Gruppe an: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) Stimuli sowie verringerte Erregung als Reaktion auf Gewinne (p <0.045), jedoch keine Strafen oder unveränderte Rückkopplungen (ps> 0.42); Gruppe an x Ergebnis Wechselwirkung, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Funktionelle MRI-Daten
Erwartung der Belohnung (Belohnung Queue-No-Incentive-Queue)
Eine vollständige Liste der Regionen mit Gruppenunterschieden finden Sie im Ergänzungsmaterial (Tabelle S3). Überraschenderweise zeigten beide Gruppen robuste Reaktionen der Basalganglien, um Hinweise zu belohnen (Abbildung 2A). Die MDD-Gruppe zeigte jedoch eine relativ schwächere Aktivierung im linken hinteren Putamen (Abbildung 2B / C).
Belohnungsbezogene antizipatorische Aktivierung bei Probanden mit MDD (N = 26) und Vergleich (N = 31).
Belohnungsergebnis (Gewinn-Keine-Änderung)
Im Vergleich zu den Vergleichspersonen wies die MDD-Gruppe im linken Nucleus accumbens und im bilateralen Dorsalcaudat signifikant schwächere Reaktionen auf Gain vs. No-Change-Feedback auf, darunter zwei Unterregionen im rechten Caudat und zwei im linken Caudat (Abbildung 3A / B). Beide Cluster im rechten Caudat und eines im linken Caudat blieben nach Korrekturen für mehrere Vergleiche signifikant (Supplemental Material, Tabelle S4); Dementsprechend sollten Unterschiede im Nucleus Accumbens als vorläufig betrachtet werden. Um zu testen, ob Gruppenunterschiede spezifisch für die Belohnung von Ergebnissen waren, wurden die mittleren Beta-Gewichte aus jedem Cluster extrahiert und eingegeben Gruppe an x Anforderungen (Gewinne, Strafen, keine Rückmeldung) ANOVAs; für die caudate-ROIs der Faktor Subregion wurde hinzugefügt. Der Kürze halber nur Auswirkungen Gruppe an sind gemeldet.
Belohnungsbezogene konsumatorische Aktivierung bei Probanden mit MDD (N = 26) und Vergleich (N = 31).
In den Accumbens (Abbildung 3C), eine Hauptwirkung von Anforderungen (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) wurde durch einen Trend für a qualifiziert Gruppe an x Anforderungen Wechselwirkung (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); die Hauptwirkung von Gruppe an war nicht signifikant (p> 0.085). Durch a priori Hypothesen bezüglich der Accumbens und der signifikanten Gruppe an x Anforderungen Interaktion In der Ganzhirnanalyse wurden Follow-up-Tests durchgeführt, um die Quelle der Interaktion zu klären. Im Vergleich zu Vergleichspersonen zeigten MDD-Probanden signifikant schwächere Reaktionen auf Gewinne (p <0.005), jedoch keine Strafen oder unverändertes Feedback (ps> 0.57). Darüber hinaus zeigten gruppeninterne Tests, dass die Vergleichspersonen zwar stärker auf Gewinne im Vergleich zu Strafen (p <0.004) und unverändertem Feedback (p <0.001) reagierten, während bei MDD-Probanden die Aktivierung von Accumbens nicht durch die Bedingung (ps> 0.39) moduliert wurde ).
Im kaudat (Abbildung 3D) zeigte die ANOVA signifikante Hauptwirkungen von Subregion, Bedingung und Gruppe an (ps <0.013), ein signifikanter Anforderungen x Subregion Interaktion und vor allem eine signifikante Gruppe an x Anforderungen Wechselwirkung (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Diese Interaktion war auf eine signifikant stärkere Aktivierung für den Vergleich mit MDD-Probanden als Reaktion auf Gewinne (p <0.0002) zurückzuführen, jedoch nicht auf Strafen (p> 0.11) oder Rückmeldungen ohne Anreiz (p> 0.45). Während Vergleichspersonen eine erhöhte bilaterale Caudataktivierung als Reaktion auf Gewinne und Verluste (ps <0.0002) im Vergleich zu unverändertem Feedback zeigten, zeigten MDD-Probanden keine rückkopplungsabhängige Caudatmodulation (ps> 0.17). In beiden Gruppen traten keine Korrelationen zwischen linkem Putamen, linkem Accumben oder Caudataktivierung und anhedonischen Symptomen auf.
Morphometrische Daten
Das Gruppe an x Hemisphere x Region ANOVA ergab keine Gruppenunterschiede (ps> 0.18; Ergänzungsmaterial, Tabelle S5). Unter den MDD-Teilnehmern wurden Korrelationen zwischen (i) proportionalen linken Accumbens und bilateralen Caudatvolumina sowie (ii) anhedonischen Symptomen und Schweregrad der Depression durchgeführt. Für die linken Accumbens zeigten sich keine signifikanten Effekte. Für das linke und rechte Caudat war das Volumen umgekehrt proportional zum Gesamt-BDI (links: r = -0.489, p <0.015; rechts: r = -0.579, p <0.002) und zum anhedonischen BDI (links: r = -0.553, p <) 0.004; rechts: r = -0.635, p <0.0001) Unterpunkte (Figure 4). Kritisch prognostizierten sowohl das linke als auch das rechte Caudatvolumen BDI-Gesamtwerte und anhedonische BDI-Subscores nach Bereinigung um Alter und Geschlecht (Gesamt-BDI-Score: linkes Caudat ΔR)2= 0.203; rechtes Caudat ΔR2= 0.309; anhedonischer BDI-Subscore: linkes Caudat ΔR2= 0.281; rechtes Caudat ΔR2= 0.387; alle ΔF> 6.09, ps <0.025).
Zusammenhang zwischen klinischen Symptomen und Caudatvolumen bei MDD-Patienten (N = 26).
Kontrollanalysen (Ergänzungsmaterial)
Im Hinblick auf Gruppenunterschiede bei den Valenzbewertungen für Belohnungsreize und bei den Valenz- und Erregungsbewertungen für Gewinne wurde in Kontrollanalysen bewertet, ob Gruppenunterschiede bei den linken Putamen Belohnungsantworten und den Accumbens und den bilateralen Caudatgewinnreaktionen nach Kontrolle für affektive Bewertungen bestehen blieben. Regressionsanalysen bestätigten, dass dies der Fall war. Darüber hinaus blieben die Gruppenunterschiede bei Accumbens- und Caudate-Gain-Antworten erhalten, nachdem die Volumina dieser Strukturen und die Gruppenunterschiede bei der belohnungsabhängigen RT-Modulation kontrolliert wurden. Darüber hinaus zeigten sich keine signifikanten Korrelationen zwischen belohnungsbedingten Accumbens und Caudataktivierung und dem Volumen dieser Regionen. Schließlich gab es keine Unterschiede bei der Basalganglienaktivierung bei MDD-Patienten mit (N = 14) vs. ohne (N = 16) Komorbidität.
Diskussion
Diese Studie untersuchte vorausschauende und konsumatorische Phasen der Belohnungsverarbeitung bei Depressionen. Die MDD-Gruppe wies verhaltensbedingt Anzeichen einer Anhedonie auf, wobei im Allgemeinen der positive Effekt auf Belohnungsreize und die geringere Erregung nach Gewinnen reduziert wurden. Diese Befunde spiegelten sich in Gruppenunterschieden bei den Reaktionen der Basalganglien auf positive Ergebnisse wider, da die MDD-Teilnehmer eine schwächere Reaktion auf Gewinne im bilateralen Caudat und im linken Nucleus Accumbens zeigten. Im Gegensatz dazu gab es weniger Belege für Unterschiede bei der Erwartung der Belohnung. Beide Gruppen zeigten robuste Reaktionen auf Basalganglien, um Hinweise zu erhalten, und obwohl Vergleichspersonen das linke hintere Putamen stärker als MDD-Subjekte aktivierten, war die Größe des Clusters relativ gering. Auch unterschieden sich die Gruppen in der Reaktionszeit nicht als Funktion der Stimmung, obwohl bei MDD-Probanden eine relativ schwächere Belichtungsmodulation beobachtet wurde (siehe Differenzwerte). Schließlich traten bei MDD-Patienten negative Korrelationen zwischen anhedonischen Symptomen (und dem Schweregrad der Depression) und dem Volumen des Caudats auf. Diese Ergebnisse erweitern frühere Berichte über Dysfunktion der Basalganglien bei MDD (6-11, 30) weisen darauf hin, dass diese Dysfunktion eher mit konsumatorischen als mit antizipatorischen Defiziten verbunden ist, und betonen die Rolle, die bei Anhedonien zu einer Verringerung des Caudatvolumens führt.
Reduzierte Reaktion der Basalganglien auf lohnende Ergebnisse bei MDD
Die starke Reaktion des Caudats auf Gewinne bei Vergleichsthemen passt zum Menschen (18, 20, 31) und Tier (32) Studien, die die Empfindlichkeit dieser Struktur gegenüber belohnungsbezogenen Informationen belegen. Wichtig ist, dass das Caudat maximal reagiert, wenn Belohnungen unvorhersehbar sind (z. B. bei 50% der Belohnungsstudien, wie hier durchgeführt) und die Probanden glauben, dass die Ergebnisse von ihren Aktionen abhängen (31). Dementsprechend deutet der Caudatunterschied zwischen den Gruppen auf eine schwächere wahrgenommene Beziehung zwischen Aktion und Ergebnis und / oder eine schwächere Reaktion auf unvorhersehbare Belohnungen bei Depressionen hin.
Der Nachweis für die erste Interpretation ist gemischt. Obwohl sich die Gruppen hinsichtlich der belohnungsbezogenen Reaktionszeitmodulation (Reaktionszeitdifferenzwerte) unterschieden, gab es bei den Belohnungsstudien keine Gruppenunterschiede bei den Reaktionen, und beide Gruppen reagierten schneller auf Belohnungsstudien als auf Verlust- oder Nichtanreizversuche. So verhielten sich beide Gruppen so, als ob ihre Antworten die Chance auf Gewinne beeinflussen würden. Alternativ waren die Auswirkungen der Zuwächse bei MDD-Patienten möglicherweise schwächer ausgefallen. Dies steht im Einklang mit der Tatsache, dass MDD-Patienten insgesamt abgestumpfte affektive Reaktionen berichteten und die Erregung der Gewinne abnahmen. Darüber hinaus wurden Gruppenunterschiede auch im linken Nucleus accumbens beobachtet, einer Region, die stark auf lohnende Reize reagiert (33). Es ist wichtig, dass die Aktivitäten in den Accumbens den hedonischen Wert der Ergebnisse (31, 34). Während der Gruppenunterschied bei den Caudatreaktionen auf ein Depressionendes Defizit beim Ausdruck zielgerichtetem Verhalten hindeutet, deutet der Befund in den Accumbens auf ein stärkeres Primärdefizit bei der hedonischen Codierung hin. Diese Ergebnisse stimmen mit Beweisen überein, die darauf schließen lassen, dass eine tiefe Hirnstimulation der Accumbens (35) und ventrale Kapsel / ventrales Striatum (36) Die Symptomschwere und Anhedonie bei behandlungsresistenten MDD-Patienten wurden signifikant reduziert. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass Dysfunktionen in Regionen, die hedonische Wirkungen (Accumbens) vermitteln und Maßnahmen verstärken (Caudat), eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von MDD spielen.
Die Gruppenunterschiede bei den Verstärkungsreaktionen sind angesichts der Berichte über die reduzierte Fähigkeit zur Verhaltensmodulation als Funktion der intermittierenden Belohnungen bei der MDD (5). Anhand einer probabilistischen Belohnungsaufgabe stellten wir fest, dass depressive Probanden, insbesondere diejenigen, die anhedonische Symptome berichteten, eine verringerte Reaktionstendenz auf einen häufiger belohnenden Stimulus im Vergleich zu Kontrollen zeigten. Darüber hinaus erzeugten gesunde Kontrollen mit stumpfer Reaktionsverzerrung bei der probabilistischen Aufgabe auch schwache Basalganglienreaktionen auf Gewinne in der hier verwendeten fMRI-Aufgabe (37). Diese Überlegungen legen nahe, dass schwache Basalganglien als Reaktion auf unvorhersehbare Belohnungen dazu beitragen können, dass die Notfallbelastung bei MDD schlecht gelernt wird.
Intakte Basalganglien Antworten auf Belohnungsmerkmale in MDD
Überraschenderweise zeigten beide Gruppen robuste Reaktionen der Basalganglien, um Hinweise zu belohnen. Im Gegensatz zu einer früheren Studie (17), zeigte die aktuelle MDD-Gruppe im Vergleich zu den Vergleichspersonen eine schwächere reaktionsabhängige Reaktionszeitmodulation und affektive Reaktionen auf belohnungsbezogene Stimuli. Daher können Verhaltensnachweise für Belohnungsverarbeitungsdefizite mit signifikanten Basalganglienreaktionen auf belohnungsvorhersagende Hinweise einhergehen.
Die Art der intakten Basalganglienreaktion, um Hinweise bei MDD-Patienten zu belohnen, ist unklar. Bei Anreizverzögerungsaufgaben wird die antizipatorische ventrale Striatalaktivität typischerweise als mit dem Dopaminsignal in Verbindung stehend betrachtet, das als Antwort auf Belohnungshinweise in elektrophysiologischen Studien beobachtet wird (38). Bei nichtmenschlichen Primaten wird dieses Signal zuerst durch unvorhergesehene Belohnungen ausgelöst und kehrt erst dann zu Hinweisen zurück, wenn eine Kontingenz für das Ergebnis eines Ereignisses erlernt wird (14). In unserer Studie zeigten Vergleichspersonen eine signifikant stärkere Basalganglienreaktion auf Gewinne als MDD-Probanden, jedoch zeigten die beiden Gruppen nur wenige Unterschiede in der Reaktion auf Belohnungsreize. Dies deutet auf zwei Möglichkeiten hin: (i) die unwahrscheinliche Möglichkeit, dass das Dopaminsignal bei MDD-Patienten schneller von den Gewinnen (Konsumationsphase) zu den Queues (Vorwegsphase) wanderte, oder (ii) die wahrscheinliche Möglichkeit, dass die Belohnung durch Hinweise hervorgerufen wird ventrale striatale Reaktion für sich allein, die in allen Gruppen ähnlich war und möglicherweise unabhängig von der Übertragung des Dopamin-Signals war, das durch Gewinne hervorgerufen wurde. Diese Möglichkeit wird in Studien mit Incentive-Delay-Aufgaben nur selten in Betracht gezogen. Da die Teilnehmer jedoch wissen, dass Belohnungs-Queues zu Gewinnen führen können, ist es möglich, dass die Queues von Anfang an eine ventrale striatale Aktivierung auslösen können. Selbst wenn dies der Fall ist, kann dennoch ein Gruppenunterschied in der ventralen striatalen Reaktion auf Belohnungsmerkmale erwartet werden (8). Zukünftige Studien, in denen die Teilnehmer im Laufe der Zeit Cue-Reward-Assoziationen lernen, sind notwendig, um dieses Problem zu untersuchen.
Reduziertes Caudatvolumen und Anhedonien
Wiederholung von Befunden mit nicht-klinischen Probanden (23), MDD-Probanden mit erhöhten anhedonischen Symptomen zeigten ein verringertes bilaterales Caudatvolumen. Diese Beziehung gibt Anstoß für die weitere Erforschung depressiver Endophenotypen (1, 2), weil unklar ist, ob ein reduziertes Caudatvolumen Individuen zu anhedonischer oder schwererer Depression prädisponiert oder stattdessen ein zustandsbezogenes Korrelat dieser Symptome darstellt.
Einschränkungen
Einige Einschränkungen sollten hervorgehoben werden. Erstens trotz klarer a priori Hypothesen über den Nucleus Accumbens (8, 10, 11), Die Gruppe an x Anforderungen Die Wechselwirkung in dieser Region trat bei p <0.005 auf, und dieser Unterschied war nach Korrektur für Mehrfachvergleiche aufgrund der geringen Clustergröße (Ergänzungsmaterial) nicht signifikant. Darüber hinaus zeigten sich keine Korrelationen zwischen striataler Aktivierung und anhedonischen Symptomen. Folglich sind zukünftige Studien erforderlich, um die Rolle des Nucleus accumbens bei der Belohnungsstörung bei MDD zu bestätigen. Angesichts des wachsenden Interesses an der Rolle von Accumbens in der Pathophysiologie der MDD, wie jüngste Studien zur Tiefenhirnstimulation in dieser Region zeigen (35, 36), ist der derzeitige Befund mit reduzierten belohnungsbezogenen Accumbal-Antworten dennoch faszinierend. Zweitens zeigten sich für den BDI Korrelationen zwischen dem Volumen des Caudatvolumens und dem Schweregrad der Depression, nicht jedoch die HRSD. Obwohl der Grund für diese Diskrepanz unklar ist, könnte es möglich sein, dass mehrere BDI-Punkte, die Anhedonie erschließen, zu dieser Feststellung beigetragen haben. Trotz dieser Einschränkungen zeigt diese Studie, dass Anhedonie - eine Kernkomponente von MDD - schwache Belohnungsreaktionen in den Basalganglien, insbesondere im Nucleus accumbens und im Caudat, widerspiegelt und auf eine verringerte Caudatgröße zurückzuführen ist.
Ergänzungsmaterial
Ergänzung
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Anerkennungen
Offenlegungen und Bestätigungen. Dr. Pizzagalli erhielt Forschungsunterstützung von GlaxoSmithKline und Merck & Co., Inc. Dr. Dougherty erhielt Forschungsunterstützung von Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon und McNeil. Er erhielt Honorare von Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience und McNeil und war Berater von Jazz Pharmaceuticals und Transcept Pharmaceuticals. Dr. Iosifescu erhielt Forschungsunterstützung von Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica und Honorare von Aspect Medical Systems, Cephalon, der Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories und Pfizer, Inc. Dr. Rauch hat Forschung erhalten Unterstützung von Medtronics, Cyberonics und Cephalon sowie Honorare von Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia und Medtronics, Inc. Dr. Fava erhielt Forschungsunterstützung von Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca und Bristol-Myers Squibb Unternehmen, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc., Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo und Wyeth-Ayerst Laboratories. Er erhielt Beratungs- / Beratungsgebühren von Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best-Practice-Projektmanagement, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc., Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc., PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc. und Wyeth-Ayerst Laboratories. Darüber hinaus erhielt Dr. Fava Redegebühren von Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, der Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc., PharmaStar, Primedia, Reed-Elsevier und Wyeth-Ayerst Laboratories. Schließlich ist Dr. Fava an Compellis und MedAvante beteiligt, hält Patentanmeldungen für SPCD und für eine Kombination von Azapironen und Bupropion bei MDD und erhält Urheberrechtsgebühren für MGH CPFQ, DESS und SAFER. Herr Holmes, Herr Dr. Dillon, Frau Goetz, Herr Birk und Herr Bogdan melden keine konkurrierenden Interessen.
Dieses Projekt wurde unterstützt von Grant Number R01 MH68376 (DAP) des National Institute of Mental Health (NIMH) und von Grant Numbers R21 AT002974 (DAP) und R01 AT1638 (MF) vom National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM). Für den Inhalt sind ausschließlich die Autoren verantwortlich und geben nicht unbedingt die offiziellen Ansichten des NIMH, des NCCAM oder der National Institutes of Health wieder. Die Autoren danken Allison Jahn und Kyle Ratner für ihre Unterstützung in frühen Phasen dieses Projekts, James O'Shea und Decklin Foster für fachkundige technische Unterstützung sowie Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz und Adrienne Van Nieuwenhuizen , Carrie Brintz, Sunny Dutra und Mariko Jameson für Unterstützung bei der Rekrutierung von Probanden.
ClinicalTrials.gov-Nummer: NCT00183755
Fußnoten
Vorherige Präsentation
Die Daten in diesem Artikel wurden vorläufig auf der 22nd-Jahrestagung der Society for Research in Psychopathology, Pittsburgh, Pennsylvania, USA, September 25-28, 2008, präsentiert.
Bibliographie
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Endophenotypen für Depressionen entdecken. Neuropsychopharmakologie. 2004; 29: 1765 – 1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Auf dem Weg zu einer objektiven Charakterisierung eines anhedonischen Phänotyps: Ein Ansatz zur Signalerkennung. Biol Psychiatrie. 2005; 57: 319 – 327. [PMC freier Artikel] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Selektive Aufmerksamkeit für emotionale Gesichter nach der Erholung von Depressionen. J Abnorm Psychol. 2007; 116: 80 – 85. [PubMed]
4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Emotionale Erfahrung und Ausdruck bei Schizophrenie und Depression. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 37 – 44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett, LA, Ratner KG, Fava M. Reduzierte hedonische Kapazität bei Depressionen mit Major Depression: Nachweis einer probabilistischen Belohnungsaufgabe. J Psychiatr Res. 2009; 43: 76 – 87. [PMC freier Artikel] [PubMed]
6. Drevets WC, Videen TO, Preis JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Eine funktionelle anatomische Studie der unipolaren Depression. J Neurosci. 1992; 12: 3628 – 3641. [PubMed]
7. Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Abnormale neuronale Reaktion auf Feedback zu Planungs- und Schätzaufgaben bei Patienten mit unipolarer Depression. Psychol Med. 1998; 28: 559 – 571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Fehlende ventrale Striatumreaktion auf positive Stimuli bei depressiven Patienten im Vergleich zu normalen Probanden. Bin J. Psychiatrie. 2006; 163: 1784 – 1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C., Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. Die neuronalen Korrelate der Anhedonie bei schwerer Depression. Biol Psychiatrie. 2005; 58: 843 – 853. [PubMed]
10. Kumar P, Kellner G, Ahearn T, Milders M, Reid I., Steele JD. Ungewöhnliche zeitliche Unterschiede belohnen Lernsignale bei Depressionen. Gehirn. in der Presse.
11. Steele JD, Kumar P., Ebmeier KP. Abgestumpfte Reaktion auf Feedback-Informationen bei depressiver Erkrankung. Gehirn. 2007; 130: 2367 – 2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Welche Rolle spielt Dopamin bei der Belohnung: hedonische Wirkung, Belohnungslernen oder Incentivierung? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
13. Gard DE, Deutsche Gard M, Kring AM, John OP. Antizipatorische und konsumatorische Komponenten der Genusserfahrung: eine Skalenentwicklungsstudie. J Res Person. 2006; 40: 1086 – 1102.
14. Schultz W. Mehrere Belohnungssignale im Gehirn. Nat Rev Neurosci. 2000; 1: 199 – 207. [PubMed]
15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallele Organisation von funktionell getrennten Kreisläufen zwischen Basalganglien und Cortex. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357 – 381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Die Rolle von Dopamin in der Pathophysiologie von Depressionen. Arch Gen Psychiatrie. 2007; 64: 327 – 337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Neuronale Reaktionen auf monetäre Anreize bei Depressionen. Biol Psychiatrie. 2008; 63: 686 – 692. [PMC freier Artikel] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Verfolgung der hämodynamischen Reaktionen auf Belohnung und Bestrafung im Striatum. J Neurophysiol. 2000; 84: 3072 – 3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Reaktionen des Dorsalstriatum auf Belohnung und Bestrafung: Auswirkungen von Valenz- und Größenmanipulationen. Cognit Affect Behav Neurosci. 2003; 3: 27 – 38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. Eine fMRI-Studie zum belohnungsbezogenen Wahrscheinlichkeitslernen. NeuroImage. 2005; 24: 862 – 873. [PubMed]
21. DG Dillon, Holmes AJ, AL Jahn, Bogdan R., Wald LL, Pizzagalli DA. Dissoziation neuronaler Regionen im Zusammenhang mit antizipatorischen und konsumatorischen Phasen der Anreizverarbeitung. Psychophysiologie. 2008; 45: 36 – 49. [PMC freier Artikel] [PubMed]
22. Knutson B, Cooper JC. Funktionelle Magnetresonanztomographie der Belohnungsvorhersage. Curr Opin Neurol. 2005; 18: 411 – 417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individuelle Unterschiede im Merkmal Anhedonie: Eine strukturelle und funktionelle Magnetresonanztomographie-Studie bei nicht-klinischen Probanden. Mol Psychiatrie. 2007; 12: 767 – 775. [PubMed]
24. Erster MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Strukturiertes klinisches Interview für DSM-IV-TR-Achsen-I-Erkrankungen, Forschungsversion, Patientenedition. (SCID-I / P) Biometrics Research, Psychiatrisches Institut des Staates New York; New York, NY: 2002.
25. Hamilton M. Eine Bewertungsskala für Depressionen. J Neurol Neurosurg Psychiatrie. 1960; 23: 56 – 62. [PMC freier Artikel] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck Depression Inventory Manual. 2nd ed. The Psychological Corporation; San Antonio, TX: 1996.
27. B. Fischl B., Salat DH, Busa E., Albert M., M. Dieterich, C. Haselgrove, A. van der Kouwe, Killiany R., Kennedy D., Klaveness S., A. Montillo, A. A. Makris, B. B. Rosen, Dale AM. Ganze Gehirnsegmentierung: Automatisierte Markierung neuroanatomischer Strukturen im menschlichen Gehirn. Neuron. 2002; 33: 341 – 355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Validierung des Hippocampusvolumens, gemessen mit einer manuellen Methode und zwei automatisierten Methoden (FreeSurfer und IBASPM) bei chronisch schweren depressiven Störungen. Neuroradiologie. 2008; 50: 569 – 581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, M Ostacher, Iosifescu D, Perlis RH. Euthymische Patienten mit bipolarer Störung zeigen bei einer probabilistischen Belohnungsaufgabe ein verringertes Belohnungslernen. Biol Psychiatrie. 2008; 64: 162 – 168. [PMC freier Artikel] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N., Mayberg HS, Hevenor S., Busto UE. Funktionelle neuroanatomische Substrate mit veränderter Belohnungsverarbeitung bei schwerer depressiver Störung, die durch eine dopaminerge Sonde gezeigt wurden. Arch Gen Psychiatrie. 2005; 62: 1228 – 1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulation der Caudate-Aktivität durch Aktionskondition. Neuron. 2004; 41: 281-292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Erwartung der Belohnung moduliert kognitive Signale in den Basalganglien. Nat Neurosci. 1998; 1: 411 – 416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G., Montague PR. Vorhersagbarkeit moduliert die Reaktion des menschlichen Gehirns zur Belohnung. J Neurosci. 2001; 21: 2793 – 2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Dissoziierbare Rollen des ventralen und dorsalen Striatum bei der instrumentellen Konditionierung. Wissenschaft. 2004; 304: 452 – 454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, M Kosel, D Brodesser, N Axmacher, Joe AY, M Kreft, D Lenartz, Sturm V. Eine tiefe Hirnstimulation zur Belohnung von Schaltkreisen lindert Anhedonie bei refraktärer Depression. Neuropsychopharmakologie. 2008; 33: 368 – 377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr., Dougherty DD, Rezai AR, Zimmermann LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Preis LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Tiefe Hirnstimulation der ventralen Kapsel / des ventralen Striatum für behandlungsresistente Depressionen. Biol Psychiatrie. 2008 Okt 6; Epub vor dem Druck.
37. Santesso DL, DG Dillon, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E., Bogdan R., Pizzagalli DA. Individuelle Unterschiede beim Verstärkungslernen: Verhaltensbedingte, elektrophysiologische und Neuroimaging-Korrelate. NeuroImage. 2008; 42: 807 – 816. [PMC freier Artikel] [PubMed]
38. Knutson B, Gibbs SE. Verknüpfung von Nucleus Accumbens Dopamin und Blutoxygenierung. Psychopharmakologie. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
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