Striatal Dopamin D2 / 3-Rezeptor-Verfügbarkeit bei behandlungsresistenter Depression (2015)

Plus eins. 2014; 9 (11): e113612.

Veröffentlicht online 2014 Nov 20. doi:  10.1371 / journal.pone.0113612

PMCID: PMC4239080

Huaibin Cai, Herausgeber

Dieser Artikel wurde korrigiert. Siehe PLoS One. 2015 August 13; 10 (8): e0135764.

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Abstrakt

Mehrere Studien zeigten eine Verbesserung der depressiven Symptome bei behandlungsresistenter Depression (TRD) nach Verabreichung von Dopamin-Agonisten, die auf eine abnorme dopaminerge Neurotransmission in TRD hinweisen. Die Rolle der dopaminergen Signalübertragung durch Messung des striatalen Dopamins D2/3 Rezeptor (D2 / 3R) -Bindung wurde nicht in TRD-Subjekten untersucht. Wir verwendeten [123I] IBZM-Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPECT) zur Untersuchung der striatalen D2 / 3R-Bindung bei TRD. Wir haben 6 schwere TRD-Patienten, 11 schwere TRD-Patienten mit Antipsychotika (TRD AP-Gruppe) und 15 passende gesunde Kontrollen eingeschlossen. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied (p = 0.75) in der Verfügbarkeit von striatalem D2 / 3R zwischen TRD-Patienten und gesunden Kontrollen. In der TRD AP-Gruppe war die Verfügbarkeit von D2 / 3R im Vergleich zu TRD-Patienten und gesunden Kontrollpersonen (p <2) signifikant verringert (was die Belegung von D3 / 0.001R durch Antipsychotika widerspiegelt), es gab jedoch keine Unterschiede in den klinischen Symptomen zwischen TRD AP- und TRD-Patienten. Diese vorläufige Studie liefert daher keinen Hinweis auf große Unterschiede in der Verfügbarkeit von D2 / 3 bei Patienten mit schwerer TRD und legt nahe, dass diese TRD-Untergruppe nicht durch eine veränderte dopaminerge Übertragung gekennzeichnet ist. Atypische Antipsychotika scheinen bei schweren TRD-Patienten, die trotz ihrer starken D2 / 3R-Belastung depressiv bleiben, keinen klinischen Nutzen zu haben.

Einleitung

Etwa ein Drittel der Patienten mit Major Depression (MDD) reagiert nicht auf zwei oder mehr Studien mit verschiedenen Antidepressiva-Klassen und gilt als therapieresistent [1], [2]. Treatment Resistant Depression (TRD) ist mit einer insgesamt schlechteren Prognose und hohen medizinischen Kosten verbunden [3]. Über die Pathophysiologie von TRD ist derzeit wenig bekannt, jedoch zeigten mehrere Studien bei TRD-Patienten eine Verbesserung der depressiven Symptome nach Behandlung mit Dopaminagonisten [4]-[6]. Diese Befunde legen daher nahe, dass eine abnormale dopaminerge Neurotransmission in die Pathophysiologie der TRD involviert ist [7].

Darüber hinaus ist aberrante dopaminerge Neurotransmission auch mit dysfunktionalen Belohnung / Motivationssysteme und Anhedonie verbunden; die absolute oder relative Unfähigkeit, Vergnügen zu erfahren. Anhedonie ist eines der beiden Hauptsymptome, die für die Diagnose von MDD benötigt werden [8]. In der TRD ist die Anhedonie oft tiefgründiger und langanhaltender und mit einem Mangel an Belohnungs- / Motivations-Systemen im Gehirn verbunden. Belohnung und Motivation werden durch das mesolimbische System vermittelt, das eines der wichtigsten dopaminergen Traktate im Gehirn ist [7]. Dieser mesolimbische Trakt entsteht aus dem ventralen Tegmentum (VTA) und ragt zum ventralen Striatum (einschließlich Nucleus accumbens), Hippocampus und Amygdala.

Relativ wenige Neuroimaging-Studien untersuchten das dopaminerge System bei MDD entweder mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) und berichteten über inkonsistente Befunde [9], [10]. Studien zur Untersuchung von Dopamin D2/3 Rezeptor (D2 / 3R) Verfügbarkeit berichtete striatalen D2 / 3R Verfügbarkeit bei MDD Patienten im Vergleich zu Kontrollen erhöht [11], [12]sowie erhöhte striatale D2 / 3R-Verfügbarkeit in einer Untergruppe von MDD-Patienten mit psychomotorischer Retardierung [13], [14]. Eine erhöhte D2 / 3R-Verfügbarkeit kann entweder eine Hochregulierung von D widerspiegeln2/3 Rezeptoren, erhöhte Affinität des Rezeptors für den Radioliganden oder eine verminderte synaptische Dopaminkonzentration [7]. Daher ist der Nachweis einer veränderten dopaminergen Funktion bei MDD nicht eindeutig, da andere Studien keine Unterschiede zwischen MDD und gesunden Kontrollen zeigten [15], [16]. Eine Erklärung für diese widersprüchlichen Ergebnisse könnte sein, dass diese Studien MDD-Patienten mit heterogenen klinischen Merkmalen, die verschiedenen klinischen Untergruppen zugrunde liegen könnten, einschlossen. Interessanterweise wurde vorgeschlagen, dass TRD durch eine tiefere Dysfunktion von stimmungsregulierenden Netzwerken im Vergleich zu nicht-behandlungsresistenter Depression gekennzeichnet ist [17], [18], was nahelegt, dass TRD-Patienten am schlechtesten Ende eines kontinuierlichen Depressionsspektrums sind. Da TRD-Patienten häufig schwerer anhedonisch und psychomotorisch zurückgeblieben sind und meistens nicht auf serotonerge oder noradrenerge Medikamente ansprachen, können Abnormalitäten bei TRD-Patienten mit einer reduzierten dopaminergen Signalgebung in Verbindung gebracht werden. Bis heute wurde striatale D2 / 3R-Bindung bei TRD-Patienten nicht untersucht.

Ziel der vorliegenden Studie war es daher, die striatale D2 / 3R-Bindung bei schweren TRD-Patienten zu untersuchen, um die Hypothese zu überprüfen, ob TRD-Patienten durch verminderte dopaminerge Transmission gekennzeichnet sind, was sich in einer erhöhten D2 / 3R-Bindung widerspiegelt. Wir führten in vivo Messungen der striatalen D2 / 3-Bindung bei 6 TRD-Patienten im Vergleich zu gesunden 15-Kontrollen durch. Wir untersuchten zusätzlich die Wirkung von Antipsychotika auf striatale D2 / 3R-Verfügbarkeit bei 11-TRD-Patienten und ob diese Arzneimittel mit einer Verbesserung der Symptomatik assoziiert waren.

Methoden

Themen

Wir nahmen 6 TRD-Patienten, 11 TRD-Patienten mit Antipsychotika (TRD AP-Gruppe) und 15-gesunde Kontrollpersonen auf, die nach Alter und Geschlecht übereinstimmten. TRD Patienten wurden an der Abteilung für Psychiatrie des Academic Medical Center (AMC) in Amsterdam und St. Elisabeth Krankenhaus in Tilburg rekrutiert. Die Studie wurde vom Medical Ethical Committee des AMC der Universität von Amsterdam (METC AMC) und vom Medical Ethical Committee des St. Elizabeth Hospitals (METC St. Elisabeth) genehmigt. Alle Probanden haben eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben. Einschlusskriterien für TRD- und TRD-AP-Probanden waren: (i) Alter zwischen 18 und 65 Jahren; (ii) Gesamt-Hamilton-Depressions-Bewertungsskala (HAM-D) ≥ 18; (iii) Primärdiagnose der MDD gemäß den Kriterien der Diagnostischen und Statistischen Anleitung für psychische Störungen (DSM-IV) und beurteilt durch das strukturierte klinische Interview für DSM-IV (SCID) [19]. Um die schwersten TRD-Patienten zu erfassen, wurden nur Patienten mit einer Krankheitsdauer von> 2 Jahren eingeschlossen, die nicht auf (i) mindestens zwei adäquate Behandlungen von zwei verschiedenen modernen Antidepressiva (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) ansprachen oder noradrenerge und spezifische serotonerge Antidepressiva) und (ii) ein trizyklisches Antidepressivum und (iii) einen irreversiblen Monoaminoxidase (MAO) -Inhibitor und (iv) mindestens 6 Sitzungen einer bilateralen Elektrokrampftherapie (ECT). Ausschlusskriterien waren: (i) Parkinson-Krankheit, Demenz oder Epilepsie; (ii) bipolare Störung; (iii) Schizophrenie oder eine Vorgeschichte von Psychosen, die nicht mit MDD zusammenhängen; (iv) Alkohol- oder Drogenmissbrauch während der letzten 6 Monate; und (v) unsoziale Persönlichkeitsstörung. Gesunde Kontrollen wurden durch das strukturierte klinische Interview auf DSM-IV-Störungen untersucht, um das Fehlen einer psychiatrischen oder neurologischen Erkrankung zu bestätigen [19]. Keiner der gesunden Teilnehmer berichtete über eine Familiengeschichte von psychiatrischen Erkrankungen. Wir haben das HAM-D benutzt [20] und Montgomery Asberg Depression Rating-Skala (MADRS) [21] um die Schwere der Depression zu quantifizieren. Die Maudsley Staging Method (MSM) wurde verwendet, um das Niveau der Behandlungsresistenz zu quantifizieren [22],[23]. Der MSM-Score umfasst verschiedene klinische Parameter; Dauer der aktuellen depressiven Episode, Symptomschwere und Funktionsniveau gemessen am Global Assessment of Functioning (GAF). Für eine vollständige Liste dieser klinischen Variablen verweisen wir auf Fekadu et al [22].

Einzel-Photon-Emissions-Computertomographie-Protokoll

SPECT-Scanning wurde unter Verwendung eines 12-Detektor-Einzelschicht-Gehirn-spezifischen Scanners (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, USA) durchgeführt. Die Probanden erhielten eine Messung des Striatum D2 / 3R Bindungspotentials (BPND) mit dem selektiven D2 / 3R-Antagonisten [123I] Iodbenzamid ([123I] IBZM). Wir haben eine Bolus / konstante Infusionstechnik angewandt, die zuvor ausführlich beschrieben wurde [24], [25]. SPECT-Daten wurden für 60-Minuten erworben, beginnend 120 Minuten nach der Infusion des Radioliganden. Am Tag des Scannens durften Probanden keinen Alkohol, keinen Kaffee und keine Zigaretten verwenden, da dies mit einer veränderten Dopaminfreisetzung im Striatum verbunden war [26], [27].

Bildrekonstruktion und Analyse

SPECT-Daten wurden im 3-D-Modus rekonstruiert, und die Abschwächungskorrektur aller Bilder wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt [28]. Zur Quantifizierung wurde eine Region of Interest (ROI) -Analyse durchgeführt. Feste ROIs wurden für das Striatum und als Referenz für den occipitalen Kortex positioniert [25]. Die mittlere Striatum- und mittlere okzipitale Bindung wurde aus den rechten und linken ROIs gemittelt. Dann, BPND wurde als Verhältnis von spezifischer zu unspezifischer Bindung ((Gesamtaktivität im Striatum - Aktivität im Occipitalcortex) / Aktivität im Occipitalcortex) berechnet. Alle Scans wurden von einem Prüfer (CP) analysiert, der für die klinischen Daten blind war. Um die Interrater-Übereinstimmung zu messen, analysierten zwei Autoren (CP und BdK) unabhängig voneinander BPND in zehn Fächern. Der Intraklassenkorrelationskoeffizient (ICC) war 0.94 für linkes und 0.95 für rechtes Striatum, was eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen beiden Beurteilern anzeigt.

statistische Analyse

Altersunterschiede, HAM-D- und MADRS-Scores wurden mit einer Einweganalyse der Varianz (ANOVA) und Geschlechtsunterschieden mit einem Chi-Quadrat-Test bewertet. Der Vergleich der striatalen D2 / 3R-Verfügbarkeit zwischen TRD, TRD AP und gesunden Kontrollpersonen wurde ebenfalls mit einer ANOVA durchgeführt. Unter Verwendung eines Post-hoc-Tests mit LSOV-ANOVA (Least Significant Difference) wurden Unterschiede in der D2 / 3R-Verfügbarkeit zwischen TRD-Patienten und gesunden Kontrollen, zwischen TRD-AP-Patienten und gesunden Kontrollpersonen sowie zwischen TRD-AP- und TRD-Patienten untersucht. Da D2 / 3R Verfügbarkeit von Alter beeinflusst wird [29] und Geschlecht [30], haben wir diese Variablen zusätzlich als Kovariaten in die Gruppenanalysen mit einer Einweganalyse der Kovarianz (ANCOVA) aufgenommen. Ein zweiseitiger Wahrscheinlichkeitswert von 0.05 wurde als Signifikanzniveau ausgewählt.

Die Ergebnisse

Patientencharakteristika

TRD, TRD AP und Kontrollpersonen waren vergleichbar für Alter und Geschlecht (Tabelle 1). Die HAM-D- und MADRS-Werte unterschieden sich nicht zwischen TRD- und TRD-AP-Patienten, was keinen Unterschied in der Schwere der Depression zwischen beiden Gruppen anzeigt. Die mittleren MSM-Scores von TRD-Patienten waren 11.8 (± 1.0) und für TRD-AP-Patienten 11.8 (± 0.5), was auf eine hohe Behandlungsresistenz in beiden Gruppen hinweist. Eine Übersicht über die Medikamentenverwendung jedes TRD- und TRD-AP-Patienten wird in veröffentlicht Tabelle 2.

Tabelle 1 

Demographische und klinische Messungen von TRD, TRD AP und gesunden Kontrollpersonen.
Tabelle 2 

Psychopharmakologische Medikamente bei TRD und TRD AP Patienten.

SPECT-Bildgebung

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der mittleren striatalen D2 / 3R-Verfügbarkeit zwischen TRD-Patienten und gesunden Kontrollpersonen (p = 0.75), was darauf hindeutet, dass die dopaminerge Neurotransmission bei TRD-Patienten nicht signifikant verändert war (Tabelle 1, Figure 1 und Und2) .2). Die standardisierte Effektgröße betrug 0.21. Darüber hinaus war die mittlere D2 / 3R-Verfügbarkeit der TRD-AP-Gruppe im Vergleich sowohl zur TRD (p = 0.001) als auch zur gesunden Kontrollgruppe (p <0.001) signifikant niedriger. Da die von den TRD AP-Patienten verwendeten Antipsychotika alle Dopaminrezeptorantagonisten waren, zeigt dies eine starke Belegung von striatalen D2 / 3Rs (Tabelle 1, Figure 2; Belegung von 50% ± 20%). Korrektur für Alter und Geschlecht hatte keinen signifikanten Einfluss auf diese Ergebnisse.

Figure 1 

Transversale Bilder der Verfügbarkeit von D2 / 3R.
Figure 2 

Striatal D2 / 3R Verfügbarkeit für TRD, TRD AP und gesunde Kontrollpersonen.

Diskussion

Diese Vorstudie ist nach unserem besten Wissen die erste, die striatale Verfügbarkeit von D2 / 3R in TRD untersucht. Wir schlossen eine einzigartige Gruppe schwerer TRD-Patienten ein, die für eine Tiefenhirnstimulation geeignet waren, mit einer Krankheitsdauer von mehr als 2 Jahren, definiert als Nicht-Reaktion auf mindestens vier adäquate Behandlungen verschiedener Antidepressiva und mindestens 6-Sitzungen mit bilateraler ECT. Wir zeigten keine signifikanten Unterschiede in der striatalen Verfügbarkeit von D2 / 3R bei TRD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen, was darauf hindeutet, dass die dopaminerge Neurotransmission in TRD nicht signifikant verändert ist. Darüber hinaus zeigten die TRD-AP-Patienten eine signifikant verringerte striatale D2 / 3R-Verfügbarkeit im Vergleich zu TRD und gesunden Kontrollpersonen, was eine signifikante Besetzung von D2 / 3Rs (geschätzt auf etwa 50%) durch diese atypischen Antipsychotika widerspiegelt. Interessanterweise waren die depressiven Symptome trotz der großen Unterschiede in der Rezeptorbelegung bei den TRD-AP-Probanden nicht verbessert.

Zuvor wurde vorgeschlagen, dass insbesondere TRD mit dopaminerger Dysfunktion assoziiert ist [7]. Seit TRD zeichnet sich eine tiefere Dysfunktion stimmungsregulierender Netzwerke aus [17], [18], erwarteten wir, dass sie eine schwerere dopaminerge Dysfunktion zeigten und somit eine erhöhte D2 / 3R-Verfügbarkeit im Vergleich zu Kontrollen aufwiesen. Nichtsdestoweniger beobachteten wir keinen signifikanten Unterschied in der striatalen D2 / 3R-Verfügbarkeit bei TRD-Patienten im Vergleich zu Kontrollen. Wir schlagen mehrere Erklärungen für dieses Ergebnis vor. Erstens berichteten andere Studien über Unterschiede in der Verfügbarkeit von D2 / 3R bei Patienten mit psychomotorisch retardiertem Syndrom [13], [14]. In unserer Stichprobe verwendeten wir den Artikel 8 (Bereich 0 bis 4) der HAM-D-Scores, um die psychomotorische Retardierung zu messen, die zeigte, dass diese TRD-Patienten nur mäßig an psychomotorischer Retardierung litten. Leider fehlen in unserer Studie empfindlichere Tests zur Messung der motorischen Retardierung, z [14]. Wir können daher die Option nicht ausschließen, dass unsere Patienten weniger psychomotorisch zurückgeblieben waren als in früheren Studien [13], [14]. Zweitens wurden in der vorliegenden Probe TRD-Patienten nur nach einer Nicht-Reaktion auf MAO-Inhibitoren eingeschlossen. Da MAO-Hemmer die Dopaminkonzentrationen erhöhen, könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass speziell in einer Untergruppe von Patienten mit einer guten Reaktion auf MAO-Hemmer ein hypodopaminerger Zustand existieren könnte. Dies könnte erklären, warum in der aktuellen Stichprobe von Non-Respondern auf MAO-Inhibitoren keine Unterschiede in der striatalen D2 / 3R-Verfügbarkeit gefunden wurden. Diese Hypothese wurde jedoch noch nicht untersucht. Drittens könnte die vorliegende Probe zu klein sein, um Unterschiede in der striatalen Verfügbarkeit von D2 / 3R zwischen TRD und Kontrollpersonen zu erkennen. Wichtig war jedoch, dass die standardisierte Effektgröße klein war (d = 0.21). Dies bedeutet, dass mindestens 343-Patienten eingeschlossen werden sollten, um einen signifikanten Gruppenunterschied zu zeigen (bei einer statistischen Potenz von 0.8). Daher scheint die Wahrscheinlichkeit, dass zukünftige größere Studien eine erhöhte D2 / 3R-Verfügbarkeit in dieser Untergruppe von TRD-Patienten finden werden, gering zu sein. Darüber hinaus stimmen unsere vorliegenden Ergebnisse mit mehreren MDD-Studien überein, die ebenfalls keine Unterschiede in der striatalen D2 / 3R-Verfügbarkeit im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigten [15], [16]. Diese Studien umfassten jedoch verschiedene klinische Gruppen mit meist behandlungssensitiven Patienten und einer kürzeren Krankheitsdauer, was direkte Vergleiche erschwert.

Wie erwartet, zeigten die TRD-AP-Patienten eine signifikant verringerte striatale D2 / 3R-Verfügbarkeit im Vergleich zu TRD-Patienten (was die Besetzung von D2 / 3Rs durch die Antipsychotika widerspiegelt). Die derzeitige D2 / 3R-Belegung (etwa 50%) in der TRD-AP-Gruppe ist vergleichbar mit der von atypischen Antipsychotika bei Schizophrenie-Patienten [31], [32]. Da wir bei adäquater Belegung keine signifikanten Unterschiede in den depressiven Symptomen zwischen diesen Gruppen zeigten, deutet dies darauf hin, dass entweder eine Monotherapie oder eine Augmentation mit atypischen Antipsychotika keinen klinischen Nutzen in dieser spezifischen TRD-Gruppe erbringt, was darauf hindeutet, dass diese Antipsychotika bei diesen Patienten nachlassen könnten. Wichtig ist, dass alle Antipsychotika, die von den TRD-AP-Patienten verwendet werden, nennenswerte 5-HT aufweisen2A Rezeptorbelegung, von der gezeigt wurde, dass sie die depressiven Symptome verbessert [33]. Das 5-HT2A Die Rezeptorbelegung bei diesen Patienten kann daher das Fehlen klinischer Verbesserungen in dieser Gruppe nicht erklären. Eine Erklärung für das Nicht-Ansprechen könnte sein, dass diese atypischen Antipsychotika alle Dopamin-Rezeptor-Antagonisten sind. Interessanterweise zeigten mehrere Studien, dass adjunktive Dopaminagonisten wie Pramipexol bei TRD-Patienten wirksam sind [6], [34], [35] was darauf hindeutet, dass die Dopaminagonisten-Augmentationstherapie auch bei den gegenwärtigen schweren TRD-Patienten wirksam sein könnte. Wir vermuten, dass die direkte Stimulation von Dopamin D2 / 3-Rezeptoren hilfreich sein könnte, um die Motivationsprozesse im Gehirn zu steigern [36].

Trotz der häufigen Verwendung von atypischen Antipsychotika bei psychotischer Depression [37], [38]Es hat sich gezeigt, dass eine niedrig dosierte Verstärkung dieser Medikamente bei (nichtpsychotischen) TRD-Patienten wirksam ist [39], [40]. In diesen Augmentationsstudien wurde die TRD jedoch hauptsächlich als Non-Response auf nur zwei Studien mit Antidepressiva definiert. Die vorliegenden TRD-Patienten reagierten zudem nicht auf weitere Klassen von Antidepressiva wie trizyklische Antidepressiva und MAO-Hemmer, die das Nicht-Ansprechen auf atypische Antipsychotika, die bei schwereren TRD-Patienten keinen klinischen Nutzen haben könnten, weiter erklären könnten. Allerdings wäre eine randomisierte kontrollierte Studie notwendig, um definitiv zu entscheiden, ob eine antipsychotische Augmentation bei schwerer TRD klinisch sinnvoll ist.

Wir erkennen einige Einschränkungen der vorliegenden Studie an. Zunächst zeigten mehrere Studien, dass das Striatum nicht nur D2 / 3-Rezeptoren enthält, sondern auch Dopamin-D1-Rezeptoren, die über verschiedene intrazelluläre Wege wirken [41]. Der Dopamin-D1-Rezeptor ist Teil einer D1-ähnlichen Unterfamilie, die auch den Dopamin-D5-Rezeptor umfasst [41]. Striatal-D1-Rezeptoren sind Teil des direkten nigrostriatalen Ausgangsweges, während D2-Rezeptoren im indirekten Weg häufiger vorkommen [42]. Trotz dieser funktionellen Unterschiede zeigte eine Tierstudie, dass die gleichzeitige Aktivierung von D1- und D2-Rezeptoren in der Schale des Nucleus accumbens einen kooperativen Effekt auf die Regulation der Motivation, dopaminvermittelte Belohnungsprozesse, bewirkt [43]. Seit Depression wurde mit einem dysfunktionalen Belohnung / Motivationssystem verbunden [44], [45]Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine veränderte Expression von D1-Rezeptoren zu Störungen im Motivationssystem bei MDD-Patienten führen könnte. Soweit wir wissen, hat jedoch keine Studie am Menschen die striatale Verfügbarkeit von D1 bei MDD und TRD untersucht. Der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Radioligand11C] SCH23390 bindet an Dopamin D1-ähnliche Rezeptoren [46]und in geringerem Maße D5-Rezeptoren. Da die Expression der D5-Rezeptoren im Striatum geringer ist, [11C] SCH23390-Bindung wird hauptsächlich D1-Rezeptor-Verfügbarkeit widerspiegeln. [11C] SCH23390, aber auch andere Liganden wie [11C] NNC 756 [47] oder [11C] SKF 82957 [48] könnte daher verwendet werden, um striatale Dopamin D1-Rezeptor-Verfügbarkeit in MDD und TRD Patienten zu untersuchen.

Zweitens verwendeten drei von sechs TRD-Patienten psychotrope Medikamente, die die striatale Verfügbarkeit von D2 / 3R beeinflusst haben könnten. Einer dieser Patienten verwendete einen MAO-Hemmer, der die synaptische Dopaminkonzentration im Striatum erhöht [49]. Daher könnte die Verwendung dieses Arzneimittels die striatale D2 / 3R-Verfügbarkeit bei diesem Patienten durch erhöhte Konkurrenz mit dem Radioliganden reduziert haben. Der Ausschluss dieses Patienten veränderte jedoch nicht die Ergebnisse. Tatsächlich sind große Erhöhungen der Dopaminkonzentrationen erforderlich, um die123I] IBZM-Bindung in vivo. Ein anderer TRD-Patient verwendete Mirtazapin, ein noradrenerges und spezifisches serotonerges Antidepressivum (NaSSA). Obwohl Mirtazapin keine Affinität zu Dopaminrezeptoren aufweist, erhöht es durch die Aktivierung des 5-HT die Dopaminfreisetzung im präfrontalen und occipitalen Kortex1A Rezeptor und Blockade der α2-adrenergen Rezeptoren [50], [51]. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Mirtazapin die striatale Dopaminfreisetzung erhöht, was darauf hindeutet, dass die striatale D2 / 3R-Bindung durch die Verwendung von Mirtazapin nicht verändert wird. Drittens, mit [123I] IBZM sind wir in der Lage striatale D2 / 3Rs in vivo zu messen. Folglich können wir Unterschiede in extrastriatalen D2 / 3Rs in TRD nicht ausschließen, die nicht quantifiziert werden können. Schließlich haben wir TRD-Patienten aufgrund von Symptomen wie psychomotorischer Retardierung und / oder Anhedonie nicht ausgewählt, die eine Untergruppe mit einer verminderten D2 / 3R-Verfügbarkeit darstellen könnten.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die vorliegende Studie keine Unterschiede in der striatalen D2 / 3R-Rezeptor-Verfügbarkeit bei schwer behandlungsresistenten MDD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen aufdeckte. Dies widerspricht der Hypothese, dass TRD durch eine veränderte dopaminerge Transmission gekennzeichnet ist. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass eine zusätzliche Behandlung mit Antipsychotika die striatale D2 / 3R-Rezeptor-Verfügbarkeit (aufgrund der Besetzung von D2 / 3R durch die Antipsychotika) in TRD verringerte. Da die depressiven Symptome bei diesen TRD-AP-Patienten nicht vermindert waren, lässt dies darauf schließen, dass atypische Antipsychotika bei Patienten, die verschiedene Antidepressiva erhalten haben und depressiv bleiben, keinen klinischen Vorteil haben.

Anerkennungen

Wir danken Elsmarieke van de Giessen und Evelien Zoons für die Bereitstellung gesunder Kontrollen sowie für Patienten und gesunde Kontrollen für die Teilnahme am SPECT-Scanning. Vorausgesetzt, gesunde Kontrollen: EvdG, EZ.

Finanzierungsbescheinigung

Dr. HG Ruhé wird von einem NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059 unterstützt. Die Geldgeber hatten keine Rolle beim Studiendesign, bei der Datensammlung und -analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Vorbereitung des Manuskripts.

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