Dopamin-D1-D5-Rezeptoren vermitteln eine informative Ausprägung, die eine anhaltende langanhaltende Plastizität des Hippocampus fördert (2014)

• Cereb Cortex 2014 Apr; 24 (4): 845 – 858.
• Veröffentlicht online 2012 Nov 25. doi:  10.1093 / cercor / bhs362

Niels Hansen und Denise Manahan-Vaughan

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Abstrakt

Dopamin (DA) spielt eine wesentliche Rolle bei der Ermöglichung der Erkenntnis. Sie fügt dem erfahrungsabhängigen Speichern von Informationen Farbe hinzu und verleiht den daraus resultierenden Erinnerungen mehr Bedeutung. Auf der synaptischen Ebene wird die erfahrungsabhängige Informationsspeicherung durch synaptische Plastizität ermöglicht. Angesichts ihrer Bedeutung für die Gedächtnisbildung ist es nicht überraschend, dass DA einen Schlüssel-Neuromodulator für die Ermöglichung synaptischer Plastizität und insbesondere für länger anhaltende Plastizität umfasst of time: Analog zum Langzeitgedächtnis. Der Hippocampus, eine kritische Struktur für die synaptische Verarbeitung von semantischen, episodischen, räumlichen und deklarativen Erinnerungen, ist speziell von DA betroffen, wobei der D1 / D5-Rezeptor für das Hippocampus-abhängige Gedächtnis von entscheidender Bedeutung ist. Darüber hinaus sind D1 / D5-Rezeptoren von entscheidender Bedeutung für die Vermittlung der Eigenschaften der Neuheit und der Belohnung für Informationen, die vom Hippocampus verarbeitet werden. Sie erleichtern auch den Ausdruck persistenter Formen synaptischer Plastizität. Angesichts der Berichte, dass sowohl Langzeitpotenzierung als auch Langzeitdepression verschiedene Aspekte räumlicher Repräsentationen kodieren, deutet dies darauf hin, dass D1 / D5-Rezeptoren die Natur und den qualitativen Inhalt gespeicherter Informationen bestimmen können im Hippocampus. In Anbetracht dieser Beobachtungen schlagen wir vor, dass die D1 / D5-Rezeptoren die Langzeitplastizität und das Gedächtnis des Hippocampus durchdringen und entscheidend dafür sind, dass die Informationen, die vom Hippocampus verarbeitet werden, die Neuheit und die Belohnung verleihen.

Stichwort: Erkenntnis, Hippocampus, Lernen und Gedächtnis, Rezension, synaptische Plastizität

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Einleitung

Dopamin (DA) ist ein Neurotransmitter im Zentralnervensystem, der zu den Katecholaminen (Carlsson et al. 1962). DA-Neuronen werden nach ihrem Innervationsgebiet in dopaminergen Systemen kategorisiert. Es werden vier axonale dopaminerge Wege beschrieben: 1) Nigrostriatal, 2) Mesolimbic, 3) Mesokortikal und 4) tuberoinfundibular (Vallone et al. 2000). DA spielt eine Vielzahl von Funktionen in kognitionsbezogenen Gehirnfunktionen: Es reguliert Gedächtnis, Motivation, Stimmung, motorische Aktivität und neuroendokrine Integration (Horn et al. 1979; Fluckiger et al. 1987) und erscheint nach dem Roman (Ljungberg et al. 1992), hervorstechendes sensorisches (Ungless 2004aversiv (Bromberg-Martin et al. 2010) oder verstärkungsrelevante (Belohnungs-) Reize (Schultz et al. 1993). Seit vielen Jahrzehnten wird seine Rolle bei kognitiven Störungen und Hirnkrankheiten intensiv untersucht. Dies ergab sich aus Beobachtungen, dass in den Basalganglien von Patienten mit Parkinson-Krankheit eine auffallend niedrige DA-Konzentration auftritt (Ehringer und Hornykiewicz 1960) und dass DA-Funktionsstörungen zu kognitiven Störungen wie Schizophrenie beitragen (Goto und Gnade 2007; Lodge und Grace 2011), Drogenabhängigkeit (Robinson und Berridge 1993), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung (Del Campo et al. 2011) und möglicherweise Alzheimer-Krankheit (Kumar und Patel 2007; Jürgensen et al. 2011).

Experimentelle Beweise legen nahe, dass DA für die Modulation von Hippocampus-abhängiger synaptischer Plastizität und Gedächtnis (Jay 2003; Lisman und Grace 2005; Lisman et al. 2011). Diese Effekte werden durch 2-Gruppen von DA-Rezeptoren vermittelt: Die D1 / D5 (D1-like) -Rezeptoren und die D2-like-Rezeptoren (Tiberi et al. 1991; Vallone et al. 2000; Beaulieu und Gainetdinov 2011) (Feige. 1), wobei in den letzten Jahrzehnten die D1 / D5-Rezeptoren zunehmend Beachtung fanden. Dies liegt an der bedeutenden Rolle, die sie bei der Regulierung sowohl der Hippocampus-abhängigen synaptischen Plastizität (die Mechanismen, von denen angenommen wird, dass sie dem Lernen zugrunde liegen) als auch dem Hippocampus-abhängigen Gedächtnis (Huang und Kandel 1995; Zitrone und Manahan-Vaughan 2006; Bethus et al. 2010; Clausen et al. 2011; Da Silva et al. 2012). Interessanterweise regulieren D1 / D5-Rezeptoren beide Formen der anhaltenden (> 24 h) synaptischen Plastizität und scheinen einen wichtigen Beitrag zur Kennzeichnung von Informationen als neuartig oder hervorstechend zu leisten (Daviset al. 2004; Ungless 2004; Zitrone und Manahan-Vaughan 2006, 2011), was wiederum die Hippocampus-abhängige Speichercodierung und -speicherung stark beeinflusst (Adcock et al. 2006). D2-ähnliche Rezeptoren scheinen dagegen für die Hippocampus-abhängige Informationsverarbeitung weniger wichtig zu sein, sei es auf der Ebene der synaptischen Plastizität oder der Gedächtnisbildung (Kulla und Manahan-Vaughan 2003; Xing et al. 2010). Die Aktivierung von D1 / D5-Rezeptoren verändert die Erregbarkeit im Hippocampus (Ito und Schumann 2007; Hamilton et al. 2010) und beeinflussen somit die Schwellen für die Induktion synaptischer Plastizität oder Speichercodierung. Verschiedene Hippocampus-Subregionen wie der Gyrus dentatus (DG), Cornus ammonis 1 (CA1) und Subiculum, die unterschiedliche Funktionen in der Informationsverarbeitung im Hippocampus ausüben, werden ebenfalls durch die Aktivierung von D1 / D5-Rezeptoren (Kulla und Manahan-Vaughan 2000; Zitrone und Manahan-Vaughan 2006; Othmakhova und Lisman 1996; Roggenhofer et al. 2010).

Abbildung 1.

Signalkaskaden von D1- und D5-Rezeptoren. Schematische Darstellung der verschiedenen molekularen Wege von D1 (gelbe Kästen) und D5-Rezeptoren (blaue Kästen), die in einer gemeinsamen CREB-Aktivierung (graue Kästen) enden. Übersprechen zwischen dem D1 / D5-System wird durch angezeigt ...

Aktivitätsabhängige Veränderungen der synaptischen Stärke kodieren neue Informationen im Gehirn. Es können zwei Hauptformen unterschieden werden: 1) Langzeitpotenzierung (LTP; Glück und Lomo 1973; Bliss und Collingridge 1993) und 2) langfristige Depression (LTD) der synaptischen Stärke (Dudek und Bär 1992; Manahan-Vaughan 1997). LTP, das ausschließlich durch elektrische afferente Stimulation (elektrisch induzierte Plastizität) induziert wird, wurde erstmals vor etwa 40 vor Jahren in der DG des Kaninchens nach Hochfrequenzstimulation (HFS) des Perforationspfads (Glück und Lomo 1973). Hippocampal LTD wurde erstmals in Schaffer Collateral (SC) -CA1-Synapsen beschrieben (Dunwiddie und Lynch 1978) und wird durch niederfrequente Stimulation elektrisch induziert (LFS: 1 – 3 Hz für 5 – 15 min). Man nimmt an, dass beide Phänomene dem Lernen und dem Gedächtnis des Hippocampus zugrunde liegen (Bliss und Collingridge 1993; Bär 1996; Kemp und Manahan-Vaughan 2007). Diese Wahrscheinlichkeit wird durch neuere Studien gestützt, die sich auf ein Phänomen beziehen, das als lernunterstützte Plastizität bezeichnet wird. Hier führt eine schwache elektrische afferente Stimulation, die unter Kontrollbedingungen entweder keine Veränderung der basalen synaptischen Stärke oder kurzfristige Plastizität hervorruft, zu dauerhafter Plastizität, wenn sie mit einer neuartigen Lernerfahrung gekoppelt wird (Manahan-Vaughan und Braunewell 1999; Goh und Manahan-Vaughan 2012).

Studien zur lernunterstützten Plastizität legen nahe, dass LTP und LTD für die Kodierung verschiedener Elemente einer Speicherrepräsentation verantwortlich sind. Somit ist LTP mit der Kodierung des globalen Raums, der räumlichen Veränderung oder der kontextuellen Angst (Straube et al. 2003; Kemp und Manahan-Vaughan 2004; Whitlock et al. 2006), während LTD mit der Kodierung des räumlichen Kontextes (Manahan-Vaughan und Braunewell 1999; Etkin et al. 2006; Kemp und Manahan-Vaughan 2004, 2007, 2008a; Goh und Manahan-Vaughan 2012). Die genauen Beiträge von LTP und LTD zur räumlichen Darstellung sind eng mit den jeweiligen Hippocampus-Subregionen verknüpft (Kemp und Manahan-Vaughan 2008a; Hagena und Manahan-Vaughan 2011). Auffallend ist jedoch, dass D1 / D5-Rezeptoren sowohl persistente LTP (Huang und Kandel 1995; Zitrone und Manahan-Vaughan 2006) und persistente LTD (Zitrone und Manahan-Vaughan 2006), was darauf hindeutet, dass diese Rezeptoren die Art der Informationen kontrollieren, die die verschiedenen Formen synaptischer Plastizität zu Gedächtnisrepräsentationen beitragen.

LTP wurde in zeitliche Kategorien unterteilt, die als 1 bezeichnet werden. Kurzzeitpotenzierung, die typischerweise den Eintritt von Kalzium durch beispielsweise N-Methyl-d-aspartat (NMDA) -Rezeptoren (2) frühes (E) -LTP, das sowohl NMDA-Rezeptoren als auch die Aktivierung metabotroper Glutamat (mGlu) -Rezeptoren erfordert (Bashir et al. 1993) und Proteinkinasen (Malenka et al. 1989) und in geringerem Maße Phosphatasen; 3) late (L) -LTP, das auf der Expression früher Sofortgene basiert (Jones et al. 2001) erfordert Proteintranslation und (4) spätes spätes (LL) -LTP, das Proteintranskription erfordert (Nguyen et al. 1994; Villers et al. 2010) und erleichtert die LTP-Konsolidierung (Ryan et al. 2012). Ähnliche Abgrenzungen sind für LTD offensichtlich: Eine frühe LTD (E) -LTD, die auf die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren angewiesen ist (zumindest in der CA1-Region; Dudek und Bär 1992; Manahan-Vaughan 1997), mGlu-Rezeptoren (Manahan-Vaughan 1997) und Proteinphosphatasen (Mulkey et al. 1993), spätes LTD (L) -LTD, das von der Genexpression abhängig ist (Abraham et al. 1994) und Proteinübersetzung (Manahan-Vaughan et al. 2000; Parvez et al. 2010) und spätes spätes (LL) -LTD, das eine Proteintranskription erfordert (Kauderer und Kandel 2000). Obwohl elektrisch induzierte und lernunterstützte Plastizität Ähnlichkeiten in ihren zugrunde liegenden Mechanismen aufweisen (Manahan-Vaughan 1997; Popkirov und Manahan-Vaughan 2011), sie zeigen auch sehr unterschiedliche Eigenschaften. Zum Beispiel erfordert eine lernunterstützte und nicht elektrisch induzierte persistente Plastizität Beta-Adrenorezeptoren (Kemp und Manahan-Vaughan 2008b), Und Madronal et al. (2009) zeigte, dass die Paarungsimpulserleichterung durch elektrisch induzierte LTP oder Änderungen der synaptischen Stärke, die durch klassische Augenbindungskonditionierung hervorgerufen werden (dh lernunterstützte Plastizität), unterschiedlich moduliert wird. Es ist jedoch durchaus möglich, dass die lernunterstützte Plastizität empfindlicher für die Neuromodulation und mehr physiologisch ist als die durch elektrische Stimulation allein hervorgerufene Plastizität, die die oben genannten Daten erklären könnte.

Der Hippocampus trägt zu vielen Verhaltensweisen wie Angstzuständen bei (Engin und Treit 2007), zielgerichtetes Verhalten (Pennartzet al. 2011), Informationsverarbeitung, olfaktorielle Identifikation sowie räumliche Navigation und Orientierung (Hölscher 2003). Am auffälligsten ist jedoch, dass die verschiedenen Hippocampus-Subregionen unterschiedliche Aspekte bei der Erstellung einer Gedächtnisspur berücksichtigen. Während der DG postuliert wird, sich an einer Mustertrennung zu beteiligen, wodurch erkannt wird, dass ähnliche Informationen nicht gleich sind, befasst sich der CA3-Bereich mit der Mustervervollständigung, wodurch ankommende Informationen zum vollständigen Abruf einer gespeicherten Darstellung führen, falls diese Informationen zuvor dazu beigetragen haben die Schaffung einer Erinnerung (Lee et al. 2004; Goodrich-Hunsaker et al. 2008). Es wird angenommen, dass die CA1-Region Informationen aus den anderen Teilregionen integriert und auch an der Erkennung von Nichtübereinstimmungen beteiligt ist (Lismann und Otmakhova 2001). Angesichts dieser Arbeitsteilung ist es vielleicht nicht so überraschend, dass die D1 / D5-Rezeptoren einen unterschiedlichen Einfluss auf die synaptische Plastizität in diesen Strukturen ausüben. Hier muss jedoch betont werden, dass die Rolle dieser Rezeptoren in der CA3-Region noch nicht untersucht wurde.

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DA Release im Hippocampus

DA wird von Axon-Terminals, die sich im Hippocampus befinden (Freyet al. 1990), die aus Mittelhirnquellen mit dem ventralen Tegmentbereich (VTA, A10-Zellgruppe in der Rattennomenklatur) stammt, die die Hauptquelle bilden. Die Freisetzung erfolgt im Hippocampus einige Minuten nach der Exposition der Neuheit im Hippocampus (Ihalainen et al. 1999). Dies bedeutet, dass DA eine Schlüsselkomponente für die Verarbeitung neuer Informationen im Hippocampus ist. In temporoammonischen (TA) -Synapsen wirkt DA über einen Bereich von Stimulusfrequenzen (5 – 100 Hz) als Hochpassfilter, der die Reaktionen auf Hochfrequenzeingänge verbessert und gleichzeitig den Einfluss von Niederfrequenzeingängen verringert (Ito und Schumann, 2007). Auffallend ist, dass LTP bei SC-CA1-Synapsen nicht betroffen ist, wohingegen LTP bei TA-Synapsen durch DA verbessert wird. Dies legt nahe, dass DA die Relevanz von Informationen erhöht, die vom entorhinalen Kortex über die TA-Synapsen direkt an den Hippocampus übermittelt werden, im Vergleich zu Informationen, die intern bei SC-CA1-Synapsen verarbeitet werden, was den Informationsgehalt und die Art der Informationsspeicherung verändert durch Beeinflussung der Richtung der Änderung der synaptischen Gewichte. Dies kann der Integration neuer Informationen mit zuvor codierten Informationen dienen, wenn sie den Hippocampus verlässt.

Der VTA ist nicht die einzige DA-Quelle für den Hippocampus. Neben dem VTA erhält der Hippocampus Eingaben aus dem Retrorubralbereich A8 und der Substantia Nigra Pars compacta A9 (Beckstead et al. 1979) und interagiert mit anderen dopaminergen Kernen wie dem Nucleus accumbens (NAcc; 2 und Und3) .3). Beispielsweise können mesokortikale DA-Projektionen vom VTA zum präfrontalen Kortex (PFC) eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Informationsverarbeitung durch Hippocampus-PFC-Interaktionen spielen (Seamans et al. 1998; Goto und Grace 2008a). Obwohl der NAcc nicht direkt auf den Hippocampus projiziert, dient er (zusammen mit dem ventralen Pallidum, VP) als nach unten gerichteter Arm der Hippocampal-VTA-Schleife, um das Signal der Neuheit mit Aufklärungs- und Zielinformationen zu kombinieren (Lisman und Grace 2005; Fig 2 und Und3) .3). Neben seiner Hauptrolle beim Gating von limbischen und kortikalen Inputs ist der NAcc an der Verbesserung des zielgerichteten Verhaltens beteiligt (Gruber et al. 2009) und um hippocampalabhängige räumliche Informationen in die Lage zu versetzen, die Kontrolle über appetitanregendes LernenIto und Hayen 2011). Die Rolle des NAcc bei der Informationsübermittlung wurde an anderer Stelle ausführlich geprüft (Grace et al. 2007; Goto und Grace 2008b; Yin et al. 2008).

Abbildung 2.

Anatomische Verbindungen zwischen Hippocampus und dopaminergen Kernen. VTA, Retrorubralfeld (RRF) und LC senden alle Projektionen an den Hippocampus (HPC). Der Hippocampus projiziert seinerseits zum NAcc, der mit dem VTA verbunden ist ...

Abbildung 3.

Regulation der hippocampalen synaptischen Plastizität durch den VTA und andere dopaminerge Kerne. Die dopaminerge Regulation der hippocampalen synaptischen Plastizität und des zugrunde liegenden Netzwerks wird hier dargestellt. Blaue Pfeile weisen auf die Neuheit hin, die VTA-Hippocampal aktiviert hat ...

Zusammengenommen, die bekannte Rolle der dopaminergen Kerne, die auf den Hippocampus einwirken, unterstützt die Tatsache, dass DA durch Neuheit und belohnungsbezogene Erfahrungen freigesetzt wird und dass der Hippocampus aufgrund dieser Informationen den von ihm verarbeiteten Informationen eine Bedeutung verleihen kann. Auf diese Weise wird den gespeicherten Informationen Salience verliehen. Die relative Regulierung von LTP und LTD in den verschiedenen Hippocampus-Unterfeldern ist ein mögliches Mittel, durch das der Hippocampus diese Informationen dann integriert und in ein Speicher-Engramm oder eine räumliche Darstellung codiert.

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Einfluss von D1 / D5-Rezeptoren auf LTP im DG

Das DG ist das funktionale „Gateway“ zum Hippocampus. Nach Aktivierung von D1 / D5-Rezeptoren in dieser Struktur wurden gemischte Wirkungen auf elektrisch induziertes LTP beobachtet (Tabelle 1A), aber überwiegend wurde eine Hemmung von LTP nach D1 / D5-Rezeptorantagonismus berichtet (Yanagihashi und Ishikawa 1992; Kusuki et al. 1997; Swanson-Park et al. 1999). Dies legt nahe, dass diese Rezeptoren eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung spielen, ob LTP in der GD als Reaktion auf ankommende Stimuli auftritt. Es wurde vorgeschlagen, die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors während eines "Belohnungs-" oder "Neuheit" -Signals zu erhöhen, um die Erregbarkeit der DG zu erhöhen (Hamilton et al. 2010) so dass neuartige sensorische Informationen das Informationsgateway und den Filter des DG passieren, um in die Schaltung der CA3-CA1-Region im Hippocampus einzutreten (Heinemann et al. 1992; Hamilton et al. 2010). Dies kann sich wiederum auf die Funktion des DG bei der Mustervervollständigung beziehen (Kesner et al. 2000).

Tabelle 1

D1 / D5-Rezeptoren und hippocampale synaptische Plastizität

Information Gating in einem globaleren Sinne wird auch von der DA unterstützt. Diese Art der Ansteuerung kann oszillatorische Netzwerkaktivitäten zwischen verschiedenen Gehirnbereichen ermöglichen, die am Lernen beteiligt sind (Buzsaki und Draguhn 2004). Die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors kann zum Beispiel das Theta-Burst-Feuern im medialen Septum / vertikalen Glied von Diagonalbandneuronen modulieren, die auf den Hippocampus projizieren (Fitch et al. 2006). Darüber hinaus unterdrückt DA cholinergische Gamma-Oszillationen im Bereich CA3 über die Aktivierung des D1-Rezeptors (Weiss et al. 2003). Es wurde vorgeschlagen, dass DA insbesondere das Frequenzabfeuerungsmuster von Neuronen (Theta- und Gamma-Frequenzsalys) ändert; Ito und Schumann 2007), die im Enthorinalcortex während des Erkundungsverhaltens von Nagetieren beobachtet wurden (Chrobak et al. 2000) dadurch verändert sich der Informationsgehalt.

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Einfluss von D1 / D5-Rezeptoren auf LTP in der CA1-Region

Im Gegensatz zum DG, wo nur L-LTP betroffen ist, zeigten In-vitro-Studien mit SC-CA1-Synapsen, dass sowohl E-LTP (Otmakhova und Lisman 1996) und L-LTP (Freyet al. 1991; Huang und Kandel 1995) verhindert oder reduziert werden (Swanson-Park et al. 1999) von einem D1 / D5-Antagonisten, während Agonisten von D1 / D5-Rezeptoren zu verstärktem E-LTP führen (Otmakhova und Lisman 1996). Die Größe sowohl von E- als auch von L-LTP ist in Hippocampus-Schnitten von D1-Rezeptor-Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen deutlich verringert (Granado et al. 2008). In Übereinstimmung mit diesen Befunden zeigten In-vivo-Studien, dass HFS-induzierte LTP an SC-CA1-Synapsen durch die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors bei frei verhaltenen Ratten erleichtert wird (Zitrone und Manahan-Vaughan 2006; Tabelle 1EIN). D1 / D5-Rezeptorantagonismus verhindert jedoch nur L-LTP in SC-CA1-Synapsen (Zitrone und Manahan-Vaughan 2006). Die Unterschiede zwischen den In-vitro- und In-vivo-Studien können sich auf die verschiedenen Arten von Stimulationsprotokollen beziehen, die verwendet wurden, um LTP mit unterschiedlicher Robustheit und Dauer zu erzeugen.

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Einfluss der D1 / D5-Rezeptoraktivität auf die Depotentiation von LTP

Obwohl es sich nicht um eine dauerhafte Form der synaptischen Plastizität handelt, wird im Zusammenhang mit der D1 / D5-Regulierung der Hippocampus-synaptischen Plastizität die Depotentierung erwähnt (Tabelle 1C). Die Depotentiation ist ein interessantes Phänomen, das auftritt, wenn LFS innerhalb eines sehr kurzen Zeitfensters (maximal 30 min) der Induktion von LTP angewendet wird (Staubli und Lynch 1990; Kulla et al. 1999) und wurde vorgeschlagen, ein funktionelles Korrelat von aktivem Vergessen oder vielleicht von Lernstörungen zu umfassen. Diese Form der synaptischen Plastizität unterscheidet sich von LTD, da sie nicht das gleiche Phosphorylierungs- / Dephosphorylierungsprofil des α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure-Rezeptorrezeptors einnimmt (Lee et al. 1998) und hat unterschiedliche Empfindlichkeiten gegenüber beispielsweise mGlu-Rezeptorliganden (Manahan-Vaughan 1997; Fitzjohn et al., 1998; Kulla et al. 1999; Kulla und Manahan-Vaughan 2008). Ein weiterer Aspekt der Depotenzierung ist die assoziative Regulierung dieses Phänomens, wie beispielsweise eine in vitro-Studie an Ratten zeigt, die zeigt, dass die Synthese von mit Plastizität in Verbindung stehenden Proteinen (PRPs) durch L-LTP in einem Input E- in L-LTD in einem anderen Input erleichterte. Langfristige Plastizität in einem synaptischen Eingang wird somit assoziativ durch PRPs eines anderen synaptischen Eingangs induziert, in einem Prozess, der als „Cross-Tagging“ bezeichnet wird (Sajikumar und Frey 2004). Die assoziative Langzeit-Plastizität und das synaptische Markieren scheinen ebenfalls von der Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors abhängig zu sein (Sajikumar und Frey 2004).

Interessanterweise beeinflusst die D1 / D5-Rezeptor-Manipulation die LFS-induzierte Depotenzierung von LTP sowohl in vitro als auch in vivo (Otmakhova und Lisman 1998; Kulla und Manahan-Vaughan 2000). D1 / D5-Rezeptoragonisten reduzieren die Depotenzierung von LTP durch LFS in CA1 und in DG, wohingegen D1 / D5-Rezeptorantagonisten diesen Effekt hemmen (Kulla und Manahan-Vaughan 2000) vermutlich über einen zyklischen 3'5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) -abhängigen Mechanismus (Otmakhova und Lisman 1998).

Wenn die Depotentiation das Vergessen umfasst, deutet dies darauf hin, dass die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors diesen Prozess behindern kann. Da die Depotentiation von LTP ein sukzessiver Prozess ist - zuerst wird LTP induziert und anschließend wird mit der Depotentiation begonnen. Dies bedeutet, dass die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors eine "Entscheidung" ablehnen kann, um Informationen zu vergessen, die ursprünglich für die langfristige Speicherung vorgesehen waren. Wiederum passt diese Möglichkeit gut in die Rolle dieser Rezeptoren bei der Vermittlung von Informationssalenz.

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Wirkung der D1 / D5-Rezeptoraktivität auf Hippocampal LTD

LTD ist zu einem gewissen Grad ein Spiegelbild von LTP, das eine anhaltende Abnahme der synaptischen Stärke umfasst, die nach einer Muster-afferenten Stimulation des Hippocampus auftritt. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass dieses Phänomen ein Informationsspeichermechanismus ist, der wahrscheinlich mit LTP zusammenarbeitet, um räumliche und / oder Speicherrepräsentationen zu erzeugen (Kemp und Manahan-Vaughan 2007). Für dieses Phänomen scheinen, wie LTP, auch D1 / D5-Rezeptoren eine entscheidende Rolle zu spielen. Im Gegensatz zu LTP, bei dem die CA1-Region und die DG intensiv untersucht wurden, liegen bislang nur Informationen zu D1 / D5-Rezeptoreffekten auf LTD in der CA1-Region vor (Tabelle 1B).

E-LTD, induziert durch LFS von CA1-Synapsen, wird durch den D1 / D5-Rezeptor-Agonismus in vitro (Chen et al. 1995; Liuet al. 2009). Im Gegensatz dazu wird E-LTD in vitro durch einen D1 / D5-Rezeptorantagonisten in CA1-Synapsen blockiert (Chen et al. 1995). In-vitro-Studien zeigten außerdem, dass sowohl E- als auch L-LTD in CA1-Synapsen von der Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors abhängig sind (Mockett et al. 2007; Liuet al. 2009). In-vivo-Daten stimmen mit diesen Ergebnissen überein, da der D1 / D5-Rezeptor-Agonismus LFS-induzierte E-LTD und L-LTD erleichtert, während der D1 / D5-Rezeptorantagonismus LFS-induzierte E-LTD und L-LTD verhindert (Zitrone und Manahan-Vaughan 2006). In einer In-vitro-Studie konnte der D1 / D5-Rezeptor-Agonismus jedoch LFS-induzierte LTD teilweise neutralisieren (Mockett et al. 2007). Diese unterschiedlichen in vitro-Effekte könnten auf die Verwendung verschiedener LFS-Protokolle zurückzuführen sein [1200 × 3 Hz (Mockett et al. 2007) vs. 450 × 1 Hz (Chen et al. 1995)], die LTD unterschiedlicher Größe und Dauer hervorrufen. In vivo löst 1-Hz-LFS mit <600 Impulsen eine sehr kurzfristige Depression (STD) an CA1-Synapsen aus (Popkirov und Manahan-Vaughan 2011), während die Stimulation mit 3-Hz länger anhaltende Wirkungen hervorruft (Manahan-Vaughan 2000). Unterschiede in der Regulation von D1 / D5-Rezeptor-Agonisten synaptischer Depression verschiedener Stärken und Dauern können funktionell mit der Relevanz dieser Formen der Plastizität für die Informationsverarbeitung zusammenhängen: Schwache Reaktionen können verstärkt werden und starke Reaktionen könnten möglicherweise geschwächt werden, so dass die Informationsverarbeitung schwächer wird ist optimiert.

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D1 / D5-Rezeptoren und Plastizität mit Lernkomfort

In-vivo-Studien zeigten, dass lernunterstütztes E-LTP und L-LTP durch Erkundung neuartiger leerer Räume durch D1 / D5-Rezeptorantagonismus in CA1-Synapsen verhindert werden kann (Li et al. 2003; Zitrone und Manahan-Vaughan 2006). Darüber hinaus ahmt die pharmakologische Aktivierung von D1 / D5-Rezeptoren die durch räumliche Neuheit induzierte Erleichterung von LTP nach (Li et al. 2003). D1 / D5-Rezeptor-Agonismus erleichtert STD in LTD bei CA1-Synapsen in vivo (Zitrone und Manahan-Vaughan 2006). Dies unterstützt die Möglichkeit, dass die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors den Schwellenwert für CA1 LTD senkt. Darüber hinaus wurde über eine Rolle für D1 / D5-Rezeptoren in Lernunterstützten LTD berichtet. Hier wurde L-LTD, das durch neuartige räumliche Exploration erleichtert wurde, durch einen D1 / D5-Rezeptorantagonismus verhindert (Zitrone und Manahan-Vaughan 2006). Eine neuartige räumliche Exploration, die mit einer afferenten Stimulation einhergeht, kombiniert mit der Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors, ermöglicht auch eine langsame Depression in den CA1-Synapsen.Zitrone und Manahan-Vaughan 2011; Tabelle 1B). So können lernunterstützte E- und L-LTP durch Aktivierung von D1 / D5-Rezeptoren moduliert werden (Tabelle 1EIN). Wiederum verbindet dieser Befund die D1 / D5-Rezeptoren stark mit neuartigen Erfahrungen und legt nahe, dass diese Rezeptoren einer der Faktoren sein können, die der ankommenden sensorischen Information, die den Hippocampus erreicht, Bedeutung und Relevanz verleihen.

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Was macht die Unterschiede bei der D1 / D5-Regulation der hippocampalen synaptischen Plastizität aus?

Zusammengenommen unterstützen diese Studien, dass D1 / D5-Rezeptoren keine identischen Auswirkungen auf LTP in der CA1-Region und der DG haben. Die CA1-Region scheint empfindlicher zu sein, wobei sowohl E-LTP als auch L-LTP durch D1 / D5-Rezeptoren reguliert werden. Im DG dagegen ist nur L-LTP betroffen. Zu diesem Funktionsspektrum kommt die Regulierung durch D1 / D5-Rezeptoren von LTD, Depotentiation und lernunterstützte Plastizität hinzu. Diese gezielte Regulation so vieler unterschiedlicher Facetten synaptischer Plastizität durch D1 / D5-Rezeptoren kann sich auf die relative Expression von D1 / D5-Rezeptoren im Hippocampus und die relative Kopplung dieser Rezeptoren an Signalkaskaden beziehen. Sowohl D1- als auch D5-Rezeptoren sind in Pyramiden des Hippocampus bei Affen beide prominent (Bergsonet al. 1995) und pyramidale Neuronen im CA1-3, einschließlich Zellen in den Stratum oriens und Radiatum, exprimieren D1 / D5-Rezeptoren in Ratten (Fremeau et al. 1991). D1 / D5-Rezeptor-mRNA ist auch in Granulazellen der DG dorsal und ventral in den meisten Neuronen des Subiculumkomplexes lokalisiert (Fremeau et al. 1991). Darüber hinaus werden D5-Rezeptoren in den Hilus- und Granulazellen der DG, in Pyramiden des Subiculums und in der CA1-CA3-Region von Ratten, Menschen und Affen exprimiert (Ciliax et al. 2000; Khan et al. 2000). Daher kommt es im Hippocampus zu einer relativ gleichmäßigen Verteilung von D1 / D5-Rezeptoren. Einige Unterschiede in der neuronalen Lokalisation der D1- und D5-Rezeptoren scheinen jedoch zu bestehen: D1-Rezeptoren in der Großhirnrinde werden hauptsächlich an dendritischen Stacheln gefunden, wohingegen D5-Rezeptoren überwiegend an dendritischen Schäften in der PFC vorkommen (Bergsonet al. 1995). Diese subzellulären Unterschiede in der Lokalisation von D1 / D5-Rezeptoren können funktionelle Auswirkungen haben (Bergsonet al. 1995). Da die pyramidenförmigen dendritischen Stacheln exzitatorische Glutamatergie erhalten (Harris und Kater 1994) und die dendritischen Schäfte inhibieren die Gamma-Aminobuttersäure (GABA)Jones 1993) ist es möglich, dass D1-Rezeptoren hauptsächlich an der Erregung beteiligt sind und die D5-Rezeptoren an der inhibitorischen Neuromodulation (Bergsonet al. 1995).

Immunhistochemische Untersuchungen lokalisierten den D1-Rezeptor auf glutamatergische exzitatorische Projektionsneuronen der Granulazellschicht der DG und auf mehrere Arten von inhibitorischen GABAergen-Interneuronen der Hilus- und CA3 / CA1-Felder im Maus-HippocampusGangarossa et al. 2012). Diese GABAergeninternone können die synchronisierte Ausgabe der Granulazellen regulieren (Miles et al. 1996), was darauf hinweist, dass die auf diese Interneurone wirkende DA die Informationsverarbeitung im Hippocampus-Kreislauf beeinflussen kann. In der CA1-Region des Hippocampus und der PFC des Affen sind D1 / D5-Rezeptoren prä- und postsynaptisch lokalisiert (Bergsonet al. 1995), die auf prä- und postsynaptische DA-vermittelte Mechanismen hinweisen, induzieren die Modulation der synaptischen Stärke. Eine strikte Regulierung der Erregbarkeit durch das GABAerge System ist nicht nur ein wichtiger Faktor, um zu verhindern, dass LTP-Phänomene zu epileptiformen Ereignissen eskalieren, sondern auch für LTD und die Aufrechterhaltung der synaptischen Erregbarkeit innerhalb eines Funktionsbereichs (Baudry 1986; Wagner und Alger 1995; Kullmann et al. 2000).

Paradoxerweise, Gangarossa et al. (2012) zeigten, dass es im CA1-Stratum radiatum der Maus keine D1-Rezeptoren gibt, obwohl in diesem Teilbereich die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors für das Hippocampus-abhängige Lernen erforderlich ist (O'Carroll et al. 2006; Bethus et al. 2010) und dauerhafte Plastizität bei SC – CA1-Synapsen (Zitrone und Manahan-Vaughan 2006). Dies lässt vermuten, dass D5-Rezeptoren die Hauptvermittler für die Auswirkungen auf die Plastizität bei SC-CA1-Synapsen sein können. D1-Rezeptoren wurden jedoch auf TA-CA1-Synapsen gefunden (Gangarossa et al. 2012), was darauf schließen lässt, dass die Plastizität bei TA-CA1-Synapsen im Gegensatz zu SC-CA1-Synapsen durch D1-Rezeptoren reguliert werden kann.

Es ist auch wichtig darauf hinzuweisen, dass ein Missverhältnis zwischen der Verteilung des dopaminergen D1 / D5-Rezeptors und den dopaminergen Faserinnervationen des Hippocampus besteht. Studien an Ratten zeigten, dass der dorsale Hippocampus dichte noradrenerge Innervationen erhält, aber selten dopaminerge Innervationen vom VTA (Swanson und Hartman 1975; Scatton et al. 1980). Darüber hinaus wurde eine Diskrepanz zwischen der robusten Immunfärbung von D1 / D5-Rezeptoren im Hippocampus und nahezu abwesenden dopaminergen Fasern (Smith und Greene 2012). dopaminerge Fasern projizieren vom VTA zum Hippocampus (Scatton et al. 1980; Gasbarri et al. 1994, 1997), aber dieser dopaminerge Input aus dem VTA zielt in erster Linie auf den ventralen Hippocampus ab und versorgt Strukturen wie das Stratum radiatum des dorsalen Hippocampus nicht mit Innervation (Swanson 1982; Gasbarri et al. 1994, 1997). Dies wirft die Frage auf, wie DA die dorsale Hippocampusfunktion überhaupt beeinflussen kann. Die DA-Spiegel im Hippocampus hängen jedoch nicht nur von dopaminergen Innervationen ab, da Läsionen in zum Beispiel noradrenergen Hippocampus-Neuronen die DA-Spiegel signifikant senken (Bischoff et al. 1979). Locus coeruleus (LC) -Fasern innervatieren die Hippocampusformation einschließlich des Stratum radiatum (Moudy et al. 1993) und ermöglichen eine direkte Freisetzung von DA aus noradrenergen LC-Fasern in der CA1-Region (Smith und Greene 2012). Es ist daher möglich, dass DA aus noradrenergen Faserterminals freigesetzt wird, um die begrenzte oder fehlende VTA-vermittelte Freisetzung von DA an das Stratum radiatum und andere dorsale Hippocampus-Subregionen zu „kompensieren“, wodurch DA synaptische Plastizität und Lernprozesse regulieren kann die durch dorsale Hippocampusstrukturen vermittelt werden.

D1 / D5-Rezeptoren regulieren E-LTP und -LTP abhängig von den betroffenen Hippocampus-Subregionen unterschiedlich (Huang und Kandel 1995; Otmakhova und Lisman 1996; Kulla und Manahan-Vaughan 2000; Zitrone und Manahan-Vaughan 2006; Granado et al. 2008). Eine relativ unterschiedliche Expression von D1- und D5-Rezeptoren könnte diesen Effekt teilweise durch Beeinflussung der verschiedenen LTP-Phasen aufgrund der Tatsache vermitteln, dass die Rezeptoren unterschiedliche Signalkaskaden einnehmen. Die Signalisierung des D1-Rezeptors wird durch positive Kopplung an Adenylcyclase (AC) ermöglicht, wohingegen D5-Rezeptorantworten vorwiegend durch positive Kopplung an Phosphoinositid (Undieh 2010; Feige. 1). Daher führt die Aktivierung eines der beiden Rezeptoren unweigerlich zu Phosphorylierungsprozessen, wenn auch möglicherweise unterschiedlichen Proteinen. Beide Signalkaskaden (D1- und D5-Rezeptoren) konvergieren letztendlich auf einem gemeinsamen Weg, der auf dem cAMP-Response-Element-Bindungsprotein (CREB) konvergiert, das eine langfristige synaptische Plastizität im Hippocampus unterstützt (Barco et al. 2002).

Die Aktivierung von AC über D1-Rezeptoren katalysiert die Umwandlung von Adenosintriphosphat in den intrazellulären Second Messenger cAMP. Als Ergebnis steigt die Proteinkinase A (PKA) -Aktivität, ein Ziel von cAMP, an (Vallone et al. 2000; Undieh 2010). Ein Ziel der PKA-Phosphorylierung ist das DA- und cAMP-regulierte 32-kDa-Phosphoprotein (DARPP-32), das in der DG des Hippocampus (DARPP-32; Undieh 2010), deren Aktivierung zur Potenzierung der NMDA-Rezeptorfunktion führt (Cepeda und Levine 2006). Die DA-sensitive PKA-Aktivierung reguliert auch das Ca vom T-Typ²⁺ Strömungen (Drolet et al. 1997) und Aktivierung des kernreaktiven Transkriptionsfaktors Calcium-Response-Element und der CREB-Proteine, die zur Expression des CREB-Proteins führenUndieh 2010; Feige. 1).

Im Gegensatz zu D1-Rezeptoren aktiviert die Signalisierung über den Phosphoinositid-Weg der D5-Rezeptoren Phospholipase C (PLC), die die Hydrolyse des Phosphotidylinosit-4,5-Biphosphonats induziert, um die zweiten Botenstoffe Diacylglycerol und Inosit-1,4,5-Trisphosphat zu erzeugen.Berridge und Irvine 1984). Die Aktivierung von D5-Rezeptoren kann jedoch auch cAMP und den PKA-Weg stimulieren (Beaulieu und Gainetdinov 2011; Feige. 1). Die Bildung von Inositphosphaten bewirkt eine Mobilisierung intrazellulärer Kalziumspeicher (Undieh 2010), das ist wiederum ein entscheidender Schritt zur Ermöglichung synaptischer Plastizität. Ein erhöhtes intrazelluläres Calcium aktiviert die Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ II und führt zur Aktivierung von CREB (Abb. 1). Daher kann die Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren zur Aktivierung von CREB über 2-Signalwege führen (Undieh 2010). Es gibt mehrere Kreuzkopplungen zwischen den AC- und SPS-Systemen (Undieh 2010, Feige. 1). Die Kopplung verschiedener Signalkaskaden der D1 / D5-Rezeptoraktivierung unterstützt somit möglicherweise nicht nur unterschiedliche Funktionen hinsichtlich der Regulation von LTP-Phasen, sondern auch von LTD (Centonzeet al. 2003) zusammen mit Wechselwirkungen mit anderen Rezeptoren oder Neuromodulatoren (Liuet al. 2000) das wiederum die Lebensdauer dieser Plastizitätsphänomene beeinflussen kann.

Da D1 / D5-Rezeptoren die lokale Proteinsynthese in den Dendriten von Hippocampus-Neuronen stimulieren (Smith et al. 2005), ist es wahrscheinlich, dass D1 / D5-Rezeptoren an der für L-LTP erforderlichen Proteintranslation beteiligt sind. Dementsprechend blockiert die Blockade der hippocampalen D1 / D5-Rezeptoren (innerhalb von 15 min der Neuheitsexploration) L-LTP und verhindert das Platzieren von Speicher (Wang et al. 2010). Die Exploration von Neuheiten induziert die DA-Freisetzung und löst eine Hochregulierung des unmittelbaren frühen Gen-Arc in der CA1-Region aus (Guzowski et al. 1999). Die Aktivierung des D1-Rezeptors kann auch zu einer Erhöhung der Zif268- und Arc / Arg3.1-Expression im DG führen, und beide Gene sind an der Transkriptionsregulation und der synaptischen Plastizität beteiligt (Gangarossa et al. 2011). Dies legt nahe, dass DA über D1 / D5-Rezeptoren Transkriptionsprozesse stimuliert, die zu langfristiger Plastizität führen. Hippocampale D1 / D5-Rezeptoren sind speziell erforderlich, um die Synthese von Proteinen, die mit der Plastizität zusammenhängen, zu induzieren, die zur Konsolidierung der langfristigen Plastizität und des Gedächtnisses erforderlich sind (Moncada et al. 2011). Das Setzen eines "synaptischen Tags" an einer bestimmten Synapse für nachfolgende PRPs wie Proteinkinase M zeta (Navakkode et al. 2010) ist wichtig für anhaltendes LTP (Frey und Morris 1997). In-vitro-Experimente legen nahe, dass die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors an diesem Prozess beteiligt sein kann (Sajikumar und Frey 2004; siehe Tabelle 1). Die L-LTP-Inhibierung durch D1 / D5-Rezeptorantagonismus kann somit auf molekularer Ebene durch inhibierte Proteinsynthese erklärt werden, die durch den Antagonismus dieser Rezeptoren induziert wird.

Die doppelte Wirkung von DA bei der Induktion von LTD oder LTP kann auf eine konzentrationsabhängige Wirkung auf verschiedene Phosphorylierungsprozesse zurückzuführen sein, die entweder in LTD oder in LTP führen (Saijkumar und Frey 2004). Die Modulation einer NMDA-Rezeptor-abhängigen Form sowohl von E-LTP als auch von E-LTD über die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors in der CA1-Region kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass das DA-Signal auf dem NMDA-Rezeptor konvergiert, um die Aktivierung von ERK2 in dieser Hippocampus-Subregion zu induzieren (Kaphzan et al. 2006). D1 / D5-Rezeptoren regulieren auch den NMDA-Rezeptor direkt (Cepedaet al. 1998; Stramiello und Wagner 2008; Varela et al. 2009) und könnte sowohl LTP- als auch LTD-Induktionsschwellen beeinflussen (Cummings et al. 1996) und Signalkaskaden, die durch die D1 / D5-Rezeptoren aktiviert werden, die zur Aktivierung der CREB- und Proteinsynthese führen (Smith et al. 2005; Moncada et al. 2011; Sarantis et al. 2012). LTD ist abhängig von der Proteinsynthese (Manahan-Vaughan et al. 2000). Da Antagonismus von D1 / D5-Rezeptoren die LTD-Wartung verhindert (Sajikumar und Frey 2004) ähnlich wie Proteinsyntheseinhibitoren (Sajikumar und Frey 2003) ist es verführerisch anzunehmen, dass DA möglicherweise direkt in Prozesse involviert ist, die für die Synthese von mit der Plastizität zusammenhängenden Proteinen erforderlich sind, die sich nicht nur auf LTP beziehen, sondern auch auf LTD (Sajikumar und Frey 2004).

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Einfluss der D1 / D5-Rezeptoraktivität auf das Hippocampus-abhängige Lernen

Die vorgenannten Befunde legen nahe, dass ein sehr enger Zusammenhang zwischen der Regulierung synaptischer Plastizität durch D1 / D5-Rezeptoren und ihrer Rolle beim Hippocampus-abhängigen Lernen besteht. Der Hippocampus spielt beim Lernen und beim Gedächtnis eine entscheidende Rolle (Eichenbaum et al. 1990; Mishkin et al. 1998) und ist am räumlichen und episodischen Gedächtnis beteiligt (Burgess et al. 2002). Das dopaminerge Mittelhirn ist an der episodischen Gedächtnisbildung beim Menschen beteiligt (Schott et al. 2006). Darüber hinaus erfordert das Langzeitgedächtnis der Hippocampus-vermittelten Akquisition neuer gepaarter Assoziate (episodische Gedächtnisaufgabe) bei Nagetieren die Aktivierung von D1 / D5-Rezeptoren. Im Gegensatz dazu ist das frühe Gedächtnis vom D1 / D5-Rezeptorantagonismus nicht betroffen (Bethus et al. 2010) und DA hat keine Auswirkungen auf bereits bestehende Speicher oder auf das Abrufen (O'Caroll et al. 2006; Tabelle 2).

Tabelle 2

D1 / D5-Rezeptoren und Hippocampus-abhängiges Lernen

Die Behandlung mit D1-Agonisten bei Ratten verbessert das Hippocampus-abhängige räumliche Gedächtnis (Bach et al. 1999; da Silva et al. 2012) ohne Auswirkungen auf das nicht räumliche Gedächtnis (da Silva et al. 2012). D1 / D5-Rezeptorantagonisten beeinträchtigen dagegen das kurz- und langfristige räumliche Gedächtnis (Clausen et al. 2011; da Silva et al. 2012). Studien an transgenen Mäusen legen nahe, dass der D1-Rezeptor (El-Gundi et al. 1999) und nicht der D3- oder D5-Rezeptor sind für das räumliche Lernen wesentlich (Granado et al. 2008; Xing et al. 2010). Der D1-Rezeptor ist auch für die Kodierung neuer Umgebungen und Hippocampus-Darstellungen der Plastizität (Tran et al. 2008). Der D1-Rezeptor ist entscheidend für die Induktion von Zif268 und arc, Proteinen, die für den Übergang von E-LTP in L-LTP und die Gedächtniskonsolidierung bei Säugetieren erforderlich sind (Granado et al. 2008) und die Aktivierung von D1 / D5-Rezeptoren ist während der Speichercodierung erforderlich, um eine permanente Speicherverfolgung im Hippocampus zu erzeugen (O'Carroll et al. 2006). Lernabhängige Änderungen der synaptischen Stärke anderer Formen des Hippocampus-abhängigen Lernens, wie z. B. der klassischen Augenklinkenkonditionierung (Kuo et al. 2006, Suzuki 2007; Madronal et al. 2009), werden auch durch die Aktivierung des D1-Rezeptors moduliert (Ortiz et al. 2010). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors ein entscheidender Faktor für die Bildung des räumlichen Langzeitgedächtnisses im Gehirn von Säugetieren ist.

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Die Rolle des Neuheitssignals

Diese Beobachtungen werfen die Frage auf, welche Veränderungen der DA-Spiegel im Hippocampus und der relative Beitrag der D1 / D5-Rezeptoren zur synaptischen Plastizität und zur Gedächtnisbildung bewirken. Ein wesentlicher Faktor ist die Reaktion auf die Neuheit. Eine hochsignifikante Quelle für DA-Freisetzung im Hippocampus stammt von der VTA, deren dopaminerge Neuronen als Antwort auf neue Stimuli entladen werden (Ljunberg et al. 1992; Grenhoff et al. 1993) mit einem phasischen Burstmuster (Ljunberg et al. 1992). Da die Latenzen der Reaktion auf einen neuen Stimulus zwischen VTA und Hippocampus (50 – 200 ms) recht ähnlich sind, schlugen Lisman und Grace ein theoretisches Modell vor, das veranschaulicht, wie neuartige Informationen zuerst vom Hippocampus verarbeitet werden, und zweitens führen sie zu einer indirekten Aktivierung der VTA über die NAcc und VP. Die indirekte Aktivierung des VTA erfolgt durch eine exzitatorische glutamatergische Projektion vom Subikulum zum NAcc, eine inhibitorische GABAerge Projektion des NAcc auf den VP und schließlich eine inhibitorische GABAergic Projektion des VP auf den VTA (Legault et al. 2000; Floresco et al. 2001, Legault und Wise 2001; Fig 2 und Und33).

Es wurde vorgeschlagen, dass gespeicherte sensorische Informationen im DG-CA3-System "prädiktive" Informationen über den SC an den CA1 senden, der die tatsächlich neuartigen sensorischen Daten aus dem Perforationspfad "vergleicht". Dieses resultierende "Mismatch" -Signal aktiviert den VTA über den indirekten Weg (NAcc und VP) der Hippocampal-VTA-Schleife (Lisman und Grace 2005). Neuroimaging-Studien am Menschen unterstützen die Hippocampus-VTA-abhängige Kodierung neuer Stimuli (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). Weitere Neuroimaging-Daten bei Menschen zeigten die Koaktivierung von VTA, Hippocampus und VP durch Stimulusneuheit (Bunzeck und Düzel 2006) und eine In-vivo-Studie an Ratten zeigte, dass neuartige Stimuli einen Anstieg der DA in der NAc induzierten, der von der Informationsverarbeitung aus dem ventralen Subiculum des Hippocampus abhängt (Legault und Wise 2001).

Zusammengenommen stützen diese Befunde, dass neuartige Informationen zuerst vom Hippocampus registriert werden können, der wiederum den VTA aktiviert, um das Neuheitssignal zu erzeugen, das anschließend die qualitative Hippocampus-Informationscodierung beeinflusst. Dementsprechend wird eine Verbesserung der Langzeitplastizität in der DG durch HFS beobachtet, wenn eine Ratte in eine neuartige Umgebung gebracht wird (Daviset al. 2004), was darauf hindeutet, dass die Neuheit einen deutlichen Einfluss auf die Erregbarkeit des Hippocampus hat. Dementsprechend führt Neuheit zu einem Anstieg der Hippocampus-Aktivität bei Kaninchen (Vinogradova 2001), Ratten (Jenkinset al. 2004) und Menschen (Tulving et al. 1996; Seltsam und Dolan 2001). Darüber hinaus scheint es der Hippocampus und nicht der VTA zu sein, der die Neuheitsreaktion zu initiieren scheint: Ereignisbezogene Potentiale im Hippocampus der Katze (Ruusurvita et al. 1995) und Ratte (Brankack et al. 1996) weisen darauf hin, dass der Hippocampus das VTA mit Neuheiten auslöst. Dementsprechend erfolgt die DA-Freisetzung nach neuen Stimuli im Maus-Hippocampus (Ihalainen et al. 1999) und Hippocampus-Neuheitssignale erhöhen die Anzahl der tonisch aktivierten DA-VTA-Neuronen (Floresco et al. 2003; Fig 2 und Und3) .3). Der Dialog zwischen Hippocampus und VTA erscheint für die langfristige Speicherung von Informationen unerlässlich. Somit ermöglicht eine wechselseitige Interaktion der VTA / Hippocampus-Schaltung die Kodierung neuartiger Informationen in den Langzeitspeicher durch VTA-DA-Freigabe (Mizumori et al. 2004; Lisman und Grace 2005; Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006).

Die Verarbeitung der Neuheit durch den Hippocampus kann jedoch durch andere Strukturen als die VTA unterstützt werden. Zum Beispiel schießt die noradrenerge LC rhythmisch als Reaktion auf neuartige Erfahrungen (Sara et al. 1994). Die Aktivierung dieser Struktur verändert die Erregbarkeit des Hippocampus (Kitchigina et al. 1997) und erleichtert die synaptische Plastizität (Lemon et al. 2009). LC und VTA sind jedoch sowohl auf funktionaler als auch auf anatomischer Ebene miteinander verbunden. Eine Studie mit anterograden und retrograden Tracing-Techniken zeigte, dass LC und VTA anatomische Verbindungen haben (Simon et al. 1979). Der VTA projiziert direkt auf den LC und wird dort wahrscheinlich DA freigeben, was auf eine Vorwärtskopplungsverbindung zwischen dem VTA und dem LC hinweist (Ornstein et al. 1987; Sara 2009). Darüber hinaus kann der VTA die PFC-Aktivierung über die DA-Freisetzung induzieren, die wiederum die neuronale LC-Aktivität über die Glutamatfreisetzung verändert (Sara 2009) und VTA DA-Neuronen werden über Noradrenalin moduliert, das als Folge einer elektrischen Stimulation der LC freigesetzt wird (Grenhoff et al. 1993). Läsionsstudien von LC-Noradrenalin-Neuronen und VTA-DA-Neuronen legen nahe, dass LC-Noradrenalin-Neuronen und VTA-DA-Neuronen einen hemmenden Einfluss auf DA-Neuronen ausüben, die in den VTA bzw. Noradrenalin-Neuronen in der LC abfeuern (Guiard et al. 2008). Ein α1-Rezeptor-Antagonismus durch Prazosin in der LC zeigte jedoch eine Abnahme der DA-Neuronen, die in der VTA ausgelöst wurden, was auf eine erregende Wirkung von LC-Noradrenalin-Neuronen auf die VTA-DA-Neuronen hinweist (Grenhoff und Svensson 1993). Der LC steht somit in einem komplexen Funktionsdialog mit dem VTA.

Sowohl die LC (Vankovet al. 1995) und VTA (Schultz et al. 1993) Neuronen werden durch Neuheit aktiviert und fungieren als komplementäre Lernsignale (Harley 2004). Während die LC sofort aktiv wird, wenn neue Erfahrungen beginnen (Aston-Jones und Bloom 1981; Sara et al. 1994), wird der VTA nach Hunderten von Millisekunden später aktiv (Ljungberg et al. 1992). Dies legt nahe, dass der LC entweder über eine direkte Kommunikation mit dem VTA oder über die Hippocampus-VTA-Schleife die DA-Freisetzung aus dem VTA an den Hippocampus regulieren kann. Entsprechend dieser Möglichkeit sind D1 / D5-Rezeptoren an der Regulierung des Hippocampus-LTD beteiligt, das durch LC-Stimulation induziert wird (Lemon et al. 2009; Zitrone und Manahan-Vaughan 2011). Hier verhindert der D1 / D5-Rezeptorantagonismus die LC-CA1 LTD. Darüber hinaus erleichtert die Anwendung eines D1 / D5-Rezeptor-Agonisten die LC-induzierte CA1 E-LTD in L-LTD, die über 24 h dauert (Zitrone und Manahan-Vaughan 2011; Tabelle 1B). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das D1 / D5-Rezeptorsystem dazu dient, den Schwellenwert für die dauerhafte Speicherung von Informationen unter Neuheitsbedingungen oder erhöhter Erregung unabhängig von der Quelle des Neuheitssignals zu senken (Zitrone und Manahan-Vaughan 2011).

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D1 / D5-Rezeptoren sind für das Speichern von Hippocampus-Informationen von entscheidender Bedeutung

Nach heutigem Wissen ist es klar, dass D1 / D5-Rezeptoren eine faszinierende und entscheidende Rolle bei der Ermöglichung der Kodierung und Speicherung von Informationen im Hippocampus spielen. Sie können die Expression sowohl von LTP als auch von LTD erleichtern und unter Berücksichtigung der sich ansammelnden Beweise dafür, dass LTP verschiedene Aspekte räumlicher Repräsentationen kodiert (Kemp und Manahan-Vaughan 2007, 2008a; Goh und Manahan-Vaughan 2012), deutet dies darauf hin, dass D1 / D5-Rezeptoren die Art und den qualitativen Inhalt der im Hippocampus gespeicherten Informationen beeinflussen können. Auf funktioneller Ebene und in Übereinstimmung mit diesem Postulat führt die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors zu einer erhöhten Verarbeitung innerhalb der trisynaptischen DG-CA3-CA1-Schaltung, was den direkten Entorhinal-CA1-Eingang (Varela et al. 2009), um den Einfluss der Fehlanpassungserkennung zu minimieren (Lismann und Otmakhova 2001) zugunsten der Priorisierung der Informationsspeicherung. Dies wiederum ist höchst wahrscheinlich für die Kopplung von Informationsspeicher und -speicher mit Belohnungserfahrungen relevant.

Zusammen mit den Beobachtungen, dass die Aktivierung des D1 / D5-Rezeptors den Hippocampus-abhängigen episodischen und räumlichen Langzeitgedächtnis moduliert, deuten diese Daten darauf hin, dass die D1 / D5-Rezeptoren die Hippocampus-Langzeitplastizität und das Gedächtnis im Säugetiergehirn ankoppeln Eigenschaften der Neuheit und Belohnung für Informationen, die vom Hippocampus verarbeitet werden.

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Förderung

Diese Arbeit wird durch ein Stipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Deutsche Forschungsgemeinschaft, www.dfg.de) an Denise Manahan-Vaughan (Ma1843 / 6-2).

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Notizen

Conflict of Interest: Keine deklariert.

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